CN1522706A - 含大环内酯类抗寄生虫药物的固体分散体的制备 - Google Patents

Abstract

一种含大环内酯类驱虫药和水溶性载体的固体分散体的制备；优选水溶性载体材料聚乙吡咯烷酮、聚乙二醇、糖醇类化合物与大环内酯类驱虫药物组成固体分散体。该固体分散体可用于兽用抗寄生虫制剂的制备，可制备成固体制剂、半固体制剂或液体制剂；用该固体分散体制备的混悬注射剂，生物相容性好，缓释效果显著；用该固体分散体可与盐酸左旋咪唑组成溶悬注射剂，可与盐酸丙硫咪唑亚砜组成粉针注射剂或口服粉剂。该固体分散体用于动物寄生虫防治，还可直接口服使用。

Description

含大环内酯类抗寄生虫药物的固体分散体的制备

本发明是一种含兽用抗寄生虫药物的固体分散体，具体的说是一种以水溶性载体为分散介质制备的含大环内酯类驱虫药的固体分散体。

大环内酯类驱虫药物包括：阿维菌素abamectin、伊维菌素ivermectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin、爱普瑞菌素eprinomectin、爱玛菌素emamectin。它们对寄生于动物体内的线虫和体外寄生虫都有很好的驱杀作用。已市售的产品有粉剂、片剂、注射液、口服液等。实验表明：大环内酯类驱虫药物易氧化、易光解，其原药和所制备的常规粉剂一般保质期不到6个月，如阿维菌素粉，在暴露于空气的条件下，每个月降解2％左右，5-6个月的降解率就达10％以上，远超出了质量标准所允许的范围。如将大环内酯类驱虫药物制备成固体分散体，则保存期可显著延长。如以1∶2-3的比例(活性成份/固体分散介质)制备的含阿维菌素的固体分散体，其中阿维菌素在一年之内的降解率小于标示量的10％。因此，将大环内酯类驱虫药制成固体分散体，可增加其稳定性，延长保存期，对于商品来说，这一点是很重要的，药品保质期过短或要求有特殊的保存方法，都会大大降低其商品价值。

实验表明，用由水溶性载体和大环内酯类驱虫药制备的固体分散体，去制备口服固体制剂，具有促进活性成份吸收的作用，从而提高了药物的生物利用度。

用水溶性载体制备的含大环内酯类驱虫药的固体分散体，还可制备成口服水悬剂，制剂中可不加入其它任何有机溶剂，制剂稳定、生物相容性好，使用方便，生产成本低，优于用有机溶剂制备的口服液体制剂(如用1，2-丙二醇、甲醛缩甘油等)。

用水溶性载体制备的含大环内酯类驱虫药物的固体分散体，还可制备成兽用水悬注射剂，该制剂的特点是因不含有其它有刺激性的有机溶剂(仅由活性成份、水、PEG和少量的甘油组成)，因此，生物相容性好、可皮下注射、也可肌肉注射，并且具有很好的缓释作用，于皮下一次注射，持效期可达80余天。因此，该固体分散体可用于制备含大环内酯类驱虫药物的长效注射剂。

实验表明，含盐酸丙硫咪唑亚砜的水溶液或有机溶液的pH在3以下；大环内酯类驱虫药物因含有糖苷键，所以在较低的pH(小于3-4)条件下，易水解；因此，很难将大环内酯类驱虫药物与盐酸丙硫咪唑亚砜组合到一起，配制成液体复方制剂。而两者的复方制剂，尤其是复方注射液具有很好的市场前景。将大环内酯类驱虫药物与水溶性载体制备成固体分散体，而后与盐酸丙硫咪唑亚砜组合成固体制剂，如粉针剂，使用时兑水制备成混悬液(盐酸丙硫咪唑亚砜为溶解状态，大环内酯类驱虫药以悬浮颗粒状态存在)，这样可以克服复方液体制剂的缺陷，并且，制剂具有很好的缓释作用，皮下注射，一次用药，对线虫和外寄生虫的持效期可达80天左右。

综上所述，由水溶性载体材料与大环内酯类驱虫药制备的固体分散体具有很好的商业性开发价值。

关于含大环内酯类驱虫药和水溶性载体的固体分散体的应用，我们在相关专利中都有描述，本发明重点描述含大环内酯类驱虫药和水溶性载体的固体分散体的组成和制备方法。

本发明的含大环内酯类驱虫药物的固体分散体的特征在于：

1、组成固体分散体的载体材料为水溶性载体材料；

2、该固体分散体适用于制备兽用抗寄生虫制剂，可制备成液体制剂，也可制备成半固体或固体制剂。

所述的水溶性载体材料为40℃以下为固体状态的、遇水可溶解或可均匀分散的医用载体材料。

选择的水溶性载体材料包括：糖类；糖醇类(如木糖醇、山梨醇、二水合乳糖醇)；尿素；季戊四醇四乙酸酯；聚乙烯醇；常温下为固体状态的聚乙二醇(PEG)；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；亲水-疏水平衡值(HLB值)大于10、并且在常温下是固体状态的非离子表面活性剂和两性离子表面活性剂，它们可一种以上混合使用。

特别优选PVP、PEG、木糖醇为载体材料，来制备含大环内酯类驱虫药的固体分散体。

优选的固体分散体组成为：

a、大环内酯类驱虫药                        2-80％(W/W)

b、PVP或PEG或木糖醇或它们一种以上一起使用至100％(W/W)

进一步优化的固体分散体组成为：

a、大环内酯类驱虫药    20-50％(W/W)

b、木糖醇              0-30％(W/W)

c、PVP或聚乙二醇10000至100％(W/W)

选择的制备方法如下：

方法(1)：将大环内酯类药物用低沸点(小于100℃)的有机溶剂溶解，之后与融(熔)化的PEG混合均匀，冷却，干燥或减压干燥，除去溶剂，即得含大环内酯类驱虫药和PEG的固体分散体，粉碎，过筛，即得一定细度的固体分散微粉。

方法(2)：将大环内酯类药物和PVP用低沸点(小于100℃)的有机溶剂溶解，混匀，之后降温，使之半固化时，在减压干燥或常温干燥，除去溶剂，即得含大环内酯类药物和PVP的固体分散体，粉碎，过筛，即得一定细度的固体分散体微粉。

本发明的含大环内酯类驱虫药物的固体分散体有以下用途：

(1)、用于兽用混悬剂的制备，该混悬剂可口服给药，也可注射给药。

(2)、用于动物寄生虫防治，可直接口服或在使用时兑水或注射用水，使之分散均匀后以口服或注射方式给药。

(3)、用于制备兽用固体制剂，如注射用粉针剂，口服粉剂、片剂、胶囊剂和颗粒剂。

(4)、可与其它驱虫药组成复方固体制剂或液体制剂，或在使用时与其它驱虫药一起用水或其它溶剂分散或溶解，制备成液体后，口服或注射给药。

(5)、可与含其它驱虫药的液体制剂一起使用，方法是，使用时，将含大环内酯类驱虫药物的固体分散体与含其它驱虫药的液体制剂混匀，口服或注射给药。

所述的其它驱虫药是：四咪唑类驱虫药、丙硫咪唑亚砜及其盐类化合物、奥芬哒唑、氯氰碘柳胺钠、碘醚柳胺、吡喹酮。

下面用实例说明本发明制剂，但实例不限制本发明的权利要求范围。

实例1、制备含伊维菌素/PEG的固体分散体

将伊维菌素用2-3倍(W/V)的乙醇加热溶解，之后加入1.5-3倍(W/V)的已熔化的PEG 4000-20000，搅拌，混匀，迅速冷却，固化后，减压干燥或自然干燥，粉碎，过筛，即得含伊维菌素/PEG的固体分散体。

实例2、制备含伊维菌素/PVP的固体分散体

将伊维菌素与PVP按1∶1.5-3的比例投入溶解罐中，加入2-4倍(与伊维菌素的重量/体积之比)的乙醇，回流溶解后，在搅拌条件下，迅速冷却，使之成粘稠状，或半固体状态，取出干燥或减压干燥，除去乙醇，粉碎，过筛即得。

实例3、制备含伊维菌素/PEG/木糖醇的固体分散体

(1)、将100g PEG 4000-20000加热熔化，得(A)

(2)、将50g木糖醇加热熔化，得(B)

(3)、将100g伊维菌素用250ml乙醇回流溶解，得(C)

(4)、先将(A)与(B)混匀，再加入(C)，混匀，得(D)

(5)、迅速将(D)冷却，使之半固化，得(E)

(6)、将(E)减压干燥，取出粉碎，即得。

Claims (10)

1、一种制备兽用抗寄生虫制剂的固体分散体，其特征在于该固体分散体是由水溶性载体材料与大环内酯类驱虫药物组成。该固体分散体可制备成液体制剂、半固体制剂或固体制剂。

2、按权利要求1所述的固体分散体，其特征在于所述的水溶性载体材料是指在40℃以下为固体状态的医用载体材料。

3、按权利要求2所述的载体材料，其特征在于选择的水溶性载体材料包括：糖类、糖醇类、(如木糖醇、山梨醇、二水合乳糖醇)、尿素、季戊四醇四乙酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、常温下为固体状态的聚乙二醇(PEG)、常温下为固体状态的亲水-疏水平衡值(HLB值)大于10的非离子表面活性剂和两性离子表面活性剂，它们可一种以上混合使用。

4、按权利要求3所述的载体材料，其特征在于选择PVP、PEG、木糖醇来制备含大环内酯类驱虫药物的固体分散体。

5、按权利要求4所述的固体分散体，其特征在于组成为：a、大环内酯类驱虫药物2-80％(W/W)；b、PVP或PEG或木糖醇或它们一种以上一起使用至100％(W/W)。

6、按权利要求5所述的固体分散体，其特征在于组成为：a、大环内酯类驱虫药物10-60％(W/W)；b、木糖醇0-30％(W/W)；c、PVP或PEG 10000至100％(W/W)。

7、按权利要求6所述的固体分散体，其特征在于选择的制备方法如下：将大环内酯类药物用低沸点(小于100℃)的有机溶剂溶解，之后与融(熔)化的PEG混合均匀，冷却，干燥或减压干燥，除去溶剂，即得含大环内酯类驱虫药和PEG的固体分散体，粉碎，过筛，即得一定细度的固体分散微粉。

8、按权利要求6所述的固体分散体，其特征在于选择的制备方法如下：将大环内酯类药物和PVP用低沸点(小于100℃)的有机溶剂溶解，混匀，之后降温，使之半固化后，在减压干燥或常温干燥，除去溶剂，即得含大环内酯类药物和PVP的固体分散体，粉碎，过筛，即得一定细度的固体分散体微粉。

9、按权利要求5-8所述的固体分散体，其特征在于该固体分散体有以下用途：

(1)、用于兽用混悬剂的制备，该混悬剂可口服给药，也可注射给药。

(2)、用于动物寄生虫防治，可直接口服或在使用时兑水或注射用水，使之分散均匀后以口服或注射方式给药。

(3)、用于制备兽用固体制剂，如注射用粉针剂，口服粉剂、片剂、胶囊剂和颗粒剂。

(4)、可与其它驱虫药组成复方固体制剂或液体制剂，或在使用时与其它驱虫药一起用水或其它溶剂分散或溶解，制备成液体后，口服或注射给药。

(5)、可与含其它驱虫药的液体制剂一起使用，方法是，使用时，将含大环内酯类驱虫药物的固体分散体与含其它驱虫药的液体制剂混匀，口服或注射给药。

10、按权利要求9所述的制剂，其特征在于所述的其它驱虫药选择四咪唑类驱虫药、丙硫咪唑亚砜及其盐类化合物、奥芬哒唑、氯氰碘柳胺钠、碘醚柳胺、吡喹酮。