KR100772948B1

KR100772948B1 - 주입을 위한 서방성 약품 제형물

Info

Publication number: KR100772948B1
Application number: KR1020027004641A
Authority: KR
Inventors: 사노아끼히꼬; 가지하라마사꼬; 마에다히로
Original assignee: 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 1999-11-10
Filing date: 2000-10-31
Publication date: 2007-11-02
Also published as: BR0015422B1; BR0015422A; CN1170523C; ZA200202402B; TW524696B; NZ518252A; CN1387428A; DE60020871D1; US7601363B2; MXPA02004711A; AU7963900A; EP1229900B1; KR20020059617A; ES2243311T3; US7247312B1; DE60020871T2; US20070166377A1; CA2384301A1; PT1229900E; CA2384301C

Abstract

본 발명은 유효 성분의 제어된 방출을 달성하는, 신규 구성을 가지는 주입을 위한 제형물에 관한 것이다. 이 제형물은 소수성 중합체를 함유하는 담체, 및 하기 조합 (a), (b) 및 (c) 중 하나를 함유하고, 여기에서 입자 조합은 담체내로 분산되어 있다: (a) 유효 성분을 함유하는 입자, 탄산염을 함유하는 입자, 및 수용액중에서 탄산염과 반응하여 이산화탄소를 발생시키는 물질 (산 등의 물질) 을 함유하는 입자 ; (b) 유효 성분 및 탄산염을 함유하는 입자, 및 산 등의 물질을 함유하는 입자; 및 (c) 탄산염을 함유하는 입자, 및 유효 성분 및 산 등의 물질을 함유하는 입자.

Description

주입을 위한 서방성 약품 제형물 {SUSTAINED-RELEASE DRUG FORMULATIONS FOR IMPLANTATION}

본 발명은 의약품 및 수의약품의 장기 지속 효과 (long-acting effect) 를 위한 서방성 약품 제형물에 관한 것이다.

약품의 장기 지속 효과, 부작용의 경감, 투여 빈도의 감소 등의 달성을 위해 제형물의 담체로서 소수성 중합체를 사용하는 유효 성분의 서방성에 관한 연구가 수행되어 왔다. 유효 성분의 방출 속도를 제어하는 것은 이러한 연구에서 가장 중요한 주제 중 하나이며, 제형물 형태 또는 구조의 변형, 첨가제의 사용 등이 제어된 방출을 달성하기 위해 시도되어 왔다 [US 3,279,996, Contraception, 27(5), 483-495, 1983, 일본 특허 공보 (공개) 제 45694 호/1980, 일본 특허 공보 (공개) 제 174007 호/1987, WO95/17881].

난용성 유효 성분이 분산된 소수성 중합체를 함유하는 생체내 주입을 위한 제형물에 있어서, 정해진 시간 동안 방출되는 유효 성분의 양은 주위 체액에서의 유효 성분의 낮은 용해성으로 인해 더욱 작으며, 따라서 그 제형물은 유효 성분의 허용 가능한 효능을 얻을 수 없게 된다. 소수성 중합체 중에 분산된 유효 성분을 함유하고 유효 성분의 방출 속도를 감소시키는 제형물에 대하여, 유효 성분의 방출 속도를 제어하기 위한 방법으로, 미네랄 오일, 글리세롤, 알코올 등을 첨가제로 사용하는 것을 포함하는 방법들이 보고되었다 (Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater.,14,223-224(1987), Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater.,12,145-146(1985), 및 일본 특허 공보 (공개) 제 100315 호/1980). 이러한 방법의 기본적 요지는 유효 성분의 용해성 및 방출양을 증가시키는 것을 확보하기 위해 미네랄 오일, 글리세롤 또는 알코올 같은 양쪽친화성 용매를 난용성 유효성분과 함께 중합체내에 분산시키는 것이다. 그러나, 이 방법에 따른 제형물은 난용성 성분, 첨가제 및 소수성 중합체 사이의 조합에 따라 다양한 방출 속도를 제공할 수 있으므로, 일정한 실용적인 용도에 한정된다.

유기 용매 및 물 모두에 불용성인, 생백신 및 비활성 백신 등의 유효 성분의 경우, 유효 성분이 소수성 중합체로부터 방출될 수 있는 지에 대해 알려져 있지 않다.

발명의 개요

본 발명의 목적은 유효 성분의 방출 속도를 제어할 수 있는 신규 구성을 가지는 생체내 주입을 위한 제형물을 제공하는 것이다.

본 발명자들은 용해성의 증가에 의해 유효 성분의 방출을 촉진시키는 통상적인 방법들은 일정한 실용적 용도에는 한정된다고 이해하여, 유효 성분의 방출을 촉진시키기 위해 제형물 내부로부터 물리적으로 유래된 돌출력을 생성시키는 새로운 개념을 떠올리게 되었다. 이 새로운 개념을 근거로 하여, 본 발명자들은 조사를 계속하여, 소수성 중합체로부터 유효 성분의 서방성이 목적인 다양한 경우에 적용 할 수 있는 매우 신규한 방출 제어 기술을 완성하였다. 구체적으로, 방출 제어 기술은 탄산염을 함유하는 입자 및 수용액 중에서 탄산염과 반응하여 이산화탄소를 발생시키는 물질을 함유하는 입자를 유효 성분과 함께 소수성 중합체내에 혼입시키는 것을 포함한다. 이 기술은 모든 종류의 유효 성분에 적용할 수 있으며, 특히 난용성 또는 불용성 성분에 유용하다.

본 발명은 하기를 제공한다:

(1) 소수성 중합체를 함유하는 담체, 및 하기 (a),(b) 및 (c) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 입자 조합들 중의 하나를 함유하고, 여기서 입자 조합은 담체내로 분산되어 있는 주입을 위한 제형물:

(a) 유효 성분을 함유하는 입자, 탄산염을 함유하는 입자, 수용액중에서 탄산염과 반응하여 이산화탄소를 발생시키는 물질을 함유하는 입자를 포함하는 입자 조합;

(b) 유효 성분 및 탄산염을 함유하는 입자, 및 수용액중에서 탄산염과 반응하여 이산화탄소를 발생시키는 물질을 함유하는 입자를 포함하는 입자 조합; 및

(c) 탄산염을 함유하는 입자, 유효 성분 및 수용액중에서 탄산염과 반응하여 이산화탄소를 발생시키는 물질을 함유하는 입자를 포함하는 입자 조합:

(2) 제 (1) 항목에 있어서, 유효 성분이 난용성 또는 불용성 성분을 함유하는 제형물.

(3) 제 (2) 항목에 있어서, 불용성 성분이 생백신 또는 비활성 백신을 함유하는 제형물.

(4) 제 (1) 내지 (3) 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 소수성 중합체가 비생분해성 중합체를 함유하는 제형물.

(5) 제 (4) 항목에 있어서, 소수성 중합체가 실리콘을 함유하는 제형물.

본 발명의 제형물을 체내에 투여했을 때, 체액이 제형물내로 침투하여 탄산염을 함유하는 입자 및 수용액중에서 탄산염과 반응하여 이산화탄소를 발생시키는 물질을 함유하는 입자중 하나 이상을 용해시키고, 그들 사이의 반응을 유도하여, 제형물로부터의 이산화탄소 가스의 내부 발생을 초래한다. 가스가 제형물의 외부로 돌출하는 힘은 제형물내의 유효 성분의 방출을 증가시킨다. 즉, 본 발명은 불용성 성분에 적용가능한데, 그 이유는 본 발명에 따라 체액 중에서의 유효 성분의 용해성와 관계없이 방출 속도가 증가되기 때문이다.

도 1 은 시험예 2 의 결과를 포함하고, 마우스에 피하 투여되는 본 발명의 제형물 중의 잔류 이버멕틴 % 의 감소를 표시하는 그래프를 나타낸다. 본 발명의 제형물 4 는 실시예 4 에 따라 제조되는 반면, 참조 제형물 3 은 참조예 3 에 따라 제조되었다.

더욱 구체적으로, 본 발명은 하기를 특징으로 한다:

(1) 제형물을 체내에 투여하면, 체액이 제형물내로 침투하여 탄산염을 함유하는 입자 및 수용액중에서 탄산염과 반응하여 이산화탄소를 발생시키는 물질을 함유하는 입자중 하나 이상을 용해시키고, 이 둘이 반응하여, 제형물로부터의 이산화탄소 가 스의 내부 발생을 초래하고; (2) 발생된 이산화탄소 가스의 압력은 제형물 중에 분산된 유효 성분을 외부로 밀어내고, 이로 인해 유효 성분의 방출을 촉진시킨다. 또한, 가스 압력은 제형물내에 미세한 균열을 일으켜서 제형물내로의 물의 침투 속도를 증가시키고, 이에 유효 성분의 방출을 촉진시킨다. 그러한 사정하에, 본 발명은 방출 속도가 더욱 낮은 난용성 성분, 및 불용성 성분에 대해 특히 유용하다. 본 발명에 따라, 제형물의 외부로 유효 성분을 밀어내는 압력, 및 균열 형성은 탄산염 및, 수용액중에서 탄산염과 반응하여 이산화탄소를 발생시키는 물질 사이의 조합 또는 함량을 선택함으로써, 발생되는 가스의 양 및 속도에 따라 변화할 수 있으며, 따라서 본 발명은 유효 성분의 방출 속도의 제어를 가능하게 한다.

탄산염과의 조합에서 사용되는 "수용액중에서 탄산염과 반응하여 이산화탄소를 발생시키는 물질" 로서 바람직한 물질은 하기에 기재된 산이며, 필요하면, "산 (들) 등의 물질(들)" 로 약술될 수 있다.

본 발명의 제형물 중에 함유되는 유효 성분, 탄산염, 산 등의 물질은 하기의 (a), (b) 및 (c) 중 임의의 하나의 방식으로 조합될 수 있다:

(a) 유효 성분을 함유하는 입자, 탄산염을 함유하는 입자, 및 산 등의 물질을 함유하는 입자;

(b) 유효 성분 및 탄산염을 함유하는 입자, 및 산 등의 물질을 함유하는 입자;

(c) 탄산염을 함유하는 입자, 산 등의 물질 및 유효 성분을 함유하는 입자.

일반적으로, 탄산염은 알카리성인 반면, 산 등의 물질은 산성이다. 그들의 조합은 유효 성분의 pH 안정도에 따라 선택될 수 있다.

유효 성분을 함유하는 입자, 탄산염을 함유하는 입자, 산 등의 물질을 함유하는 입자, 유효 성분 및 탄산염을 함유하는 입자, 및 산 등의 물질 및 유효 성분을 함유하는 입자 (이하, 이들을 일반적으로 "유효 성분을 함유하는 입자 등" 으로 약술한다) 는 유효 성분, 탄산염, 산 등의 물질, 유효 성분과 탄산염, 산 등의 물질과 유효 성분을 각각 단독으로 함유할 수 있거나, 부형제, 안정화제, 가용화제, 방부제 및 진정제 (soothing agent) 와 같은 생리적으로 허용가능한 첨가제를 하나 이상 포함할 수 있다.

유효 성분을 함유하는 입자 등은 각기 고형 분말로 형성될 수 있는 한, 임의의 특정한 종류에 대해 한정이 없다. 그 입자들은 투여되는 동물 (바람직하게는 포유류) 또는 인간의 체온에서 제형물내 고체 형태를 유지하는 것일 수 있다. 특히, 입자들은 동물 또는 인간의 정상 온도보다 약 1 ℃ 이상 높은 체온에서 고체 형태를 바람직하게 유지하며, 치료할 질병이 고열과 관련되는 경우, 입자들은 정상 온도보다 훨씬 더 높은 온도에서 미립자의 고체 형태로 유지될 필요가 있다.

구체적으로, 동물 또는 인간의 정상 체온보다 약 1 ℃ 이상 높은 온도는 인간에게 투여되는 제형물의 경우에는 38 ℃ 로, 고열과 관련된 인간의 질병에 사용되는 제형물의 경우에는 43 ℃ 로, 동물 (예를 들면, 개, 고양이, 돼지, 소) 에 투여되는 제형물의 경우에는 40 ℃ 로, 그리고 고열과 관련된 동물의 질병에 사용되는 제형물의 경우에는 45 ℃ 로 일반적으로 예시된다.

동물의 체온은 예를 들면, RINSHO KACHIKU NAIKA SHINDAN-GAKU (Rhoichi Nakamura, Yokendo, 일본, 1982) 에 기재되어 있으며, 그러한 기록을 참조하여, 고체 형태를 유지하기 위한 최저 온도를 결정하는 것이 가능하다.

상기에서 결정된 체온을 고려하여, 50 ℃ 에서 고체 형태를 유지할 수 있는 유효 성분을 함유하는 입자 등은 대부분의 동물 또는 인간에 적용할 수 있다.

소수성 중합체는 생체에 적합한 한 임의의 특정한 중합체에 한정되지 않으며, 소수성 중합체 중의 하나는 단독으로, 또는 하나 이상의 다른 종류의 중합체와 조합하여 사용될 수 있다. 소수성 중합체는 대략 비생분해성 및 생분해성 중합체로 나눌 수 있으며, 하기와 같이 예시되지만, 그들에 한정되는 것은 아니다. 비생분해성 소수성 중합체는 실리콘, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리우레탄, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트 등을 포함한다. 바람직하게는 실리콘, 보다 바람직하게는 실라스틱

의료용 (Silastic

Medical Grade) ETR 엘라스토머 Q7-4750 또는 다우 코닝

MDX 4-4210 의료용 엘라스토머 등이 이용된다. 생분해성 소수성 중합체로는 폴리에스테르, 폴리아미노산, 폴리무수물 (polyanhydride) 등을 예로 들 수 있으며, 폴리(락트산-글리콜산) 공중합체(PLGA), 폴리락트산 등을 포함한다.

탄산염은 생리학적으로 허용가능하고 수용액에서 산 등의 물질과 반응하여 이산화탄소를 발생시키는 한, 임의의 특정한 종류로 한정되지 않으며, 탄산염은 일반적으로 산성 상태에서 반응하여 이산화탄소를 발생시킨다. 특히, 탄산염으로는 탄산 수소 나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 수소 칼륨, 탄산 암모늄, 탄산 리튬 등을 예로 들 수 있으나, 여기에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 탄산 나 트륨 또는 탄산 수소 나트륨이 이용된다. 탄산염의 임의의 한 종류를 단독으로, 또는 한 종 이상의 탄산염과 조합하여 이용할 수 있다.

수용액중에서 탄산염과 반응하여 이산화탄소를 발생시키는 물질 (산 등의 물질) 은 생리학적으로 허용가능하고 탄산염과 반응하여 이산화탄소를 발생시키는 한, 임의의 특정한 종류로 한정되지 않는다. 특히, 이 물질은 산을 포함하며, 더욱 구체적으로는, 시트르산, 타르타르산, 말산, 글루콘산, 푸마르산, 이타콘산, 프탈산, 락트산, 아스코르빈산 등의 유기산, 및 인산이수소나트륨, 인산이수소칼륨 등의 무기산염, 및 붕산과 같은 무기산을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는다. 시트르산 또는 타르타르산을 이용하는 것이 바람직하다. 이 물질의 임의의 한 종류를 단독으로, 또는 하나 이상의 다른 종류의 물질과 조합하여 이용할 수 있다.

탄산염 또는 산 등의 물질은 수용성이어야 한다.

유효 성분은 생리학적으로 허용가능한 한 임의의 특정한 종류에 한정되지 않으며, 본 발명에 따라 바람직하게는 난용성이거나 불용성일 수 있다. 임의의 한 종류의 난용성이거나 불용성인 성분을 단독으로, 또는 하나 이상의 다른 종류의 물질과 조합하여 이용할 수 있다. 또한, 난용성 성분 및 수용성 성분, 또는 불용성 성분 및 수용성 성분, 또는 난용성 성분, 불용성 성분 및 수용성 성분의 임의의 조합을 이용할 수 있다.

성분에 대하여 여기서 언급하는 "난용성" 이라는 것은 그 성분의 물에 대한 용해성이 낮다는 의미이며, 예를 들면, 물에 대한 용해도의 척도는, 일본 약전 개정 13 판 (1996) 을 참조하여, " 불용성" (용질 1 g 또는 1 ml 이 용해되는데 요구 되는 용매의 양이 10,000 ml 이상임), "매우 난용성" (용질 1 g 또는 1 ml 이 용해되는데 요구되는 용매의 양이 1,000 ml 내지 10,000 ml 임), 및 "난용성" (용질 1 g 또는 1 ml 이 용해되는데 요구되는 용매의 양이 100 ml 내지 1,000 ml 임) 이라는 기준이 사용될 수 있다.

난용성 성분은 아버멕틴, 이버멕틴 및 스피라마이신 등의 항생제 (antibiotics); 아목시실린, 에리스로마이신, 옥시테트라사이클린 및 린코마이신 등의 항세균제 (antibacterials): 덱사메타손 및 페닐부타존 등의 항염증제; 레보티록신 등의 호르몬; 덱사메타손 팔미테이트, 트리암시놀론 아세토니드, 및 할로프레돈 아세테이트 등의 코르티코스테로이드; 인도메타신 및 아스피린 등의 비스테로이드성 항염증제; 프로스타글란딘 E₁ 등의 동맥 폐색증 치료제; 액티노마이신 및 다우노마이신 등의 항암제; 아세토헥사미드 등의 당뇨병 치료제; 에스트라디올 등의 뼈질환 치료제에 의해 예시된다. 유효 성분은 치료 활성을 가지는 약제 뿐만 아니라, 비타민 D₃등의 생리 활성을 지지하거나 또는 유도하는 약제, 또는 백신에 사용되는 보조제 (뮤라밀 디펩티드와 같은 소수성 보조제 포함) 를 함유한다.

여기에서 언급되는 "수용성" 에 대하여, 물에 대한 용해도의 척도는, 일본 약전 개정 13 판 (1996) 에 따라, "조금 녹는다" (용질 1 g 또는 1 ml 이 용해되는데 요구되는 용매의 양이 30 ml 내지 100 ml 임), "녹는다" (용질 1 g 또는 1 ml 이 용해되는데 요구되는 용매의 양이 10 ml 내지 30 ml 임), "잘 녹는다" (용질 1 g 또는 1 ml 이 용해되는데 요구되는 용매의 양이 1 ml 내지 10 ml 임), "썩 잘 녹 는다" (용질 1 g 또는 1 ml 이 용해되는데 요구되는 용매의 양이 1 ml 미만임) 라는 기준이 사용될 수 있다.

수용성 성분은 인터페론 및 인터루킨 등의 사이토카인; 콜로니 자극 인자 (colony-stimulating factors) 및 에리스로포이에틴 (erythropoietin) 등의 조혈인자 (hematopoietic factors); 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 인자, 칼시토닌, 황체형성 호르몬, 황체형성 호르몬 방출 호르몬 및 인슐린 등의 호르몬; 소마토메딘 (somatomedin), 신경 성장 인자, 신경 인자, 섬유아세포 성장 인자 및 간세포 성장 인자 등의 성장 인자; 세포 부착 인자; 면역 억제제; 아스파라기나아제, 수퍼옥시드 디스뮤타아제, 조직 플라스미노겐 활성화 인자, 유로키나아제 및 프로유로키나아제 등의 효소; 혈액 응고 인자 Ⅷ 과 같은 혈액 응고 인자; BMP (뼈 형태형성 단백질) 와 같은 뼈 대사 관련 단백질; 인간 및/또는 동물용 백신에 사용될 수 있는 항원; 보조제; 암 항원; 핵산; 항체; 아드리아마이신, 블레오마이신, 미토마이신, 플루오로우라실, 페플로마이신 술페이트, 다우노루비신 히드로클로라이드, 히드록시우레아, 네오카르지노스타틴, 시조피란, 소듐 에스트라무스틴 포스페이트, 카르보플라틴, 포스포마이신, 세프티오푸르 소듐, 세프티오푸르 히드로클로라이드 등의 항암제 ; 항생제; 항염증제; 및 알킬화제에 의해 예시된다. 상술한 인터페론은 α, β, γ 또는 임의의 다른 인터페론 또는 그들의 임의의 조합일 수 있다. 이와 같이, 인터루킨도 IL-1, IL-2, IL-3 또는 임의의 다른 것일 수 있으며, 콜로니 자극 인자는 멀티-CSF (멀티포텐셜 CSF), GM-CSF (과립구-단구 마크로파지 CSF), G-CSF (과립구 CSF), M-SCF (단구 마크로파지 CSF), 또는 임의의 다른 것일 수 있 다.

성분에 대하여 "불용성" 은 성분의 물중에 용해될 수 없는 성질을 의미한다.

불용성 성분의 예는 바이러스 또는 박테리아를 포함하는 백신 (생백신, 비활성 백신) 을 포함한다. 불용성 물질은 치료 활성을 가지는 성분뿐만 아니라, 생리 활성을 지지하거나 또는 유도하는 성분, 예컨대 일반적으로 수산화알루미늄을 포함하는, 백신에 사용되는 보조제 등을 포함한다.

본 발명에 따른 제형물은 안정화제, 가용화제, 방부제 및 진정제 등의 생리학적으로 허용가능한 첨가제를 포함할 수 있다. 또한, 제형물은 유효 성분의 방출을 제어하는 첨가제를 포함할 수 있다. 첨가제가 유효 성분을 함유하는 입자 등에 첨가되든 아니든, 첨가제는 담체내에 혼입될 수 있다.

유효 성분 및 탄산염을 함유하는 입자 조합을 제조하는 방법은 예를 들면, 유효 성분 및 탄산염의 균질 용액을 만들고 (필요하면, 첨가제를 첨가할 수 있다), 용액을 건조시켜 고체를 형성한 후, 원하면, 고체를 분쇄하거나 체질하는 것을 포함한다. 건조 방법은 임의의 특정한 방법에 한정되어 있지 않으며, 건조시 일반적으로 사용되는 건조 방법일 수 있다. 그 방법은 일반적으로 질소, 헬륨 또는 공기에 의한 가스 흐름에 의한 건조; 진공 건조; 동결 건조; 자발적 건조; 과립화; 분무 건조기에 의한 분무 건조; 및 그들의 임의의 조합을 포함한다. 유효 성분 및 산 등의 물질을 함유하는 입자는 상기 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 유효 성분을 함유하는 입자, 탄산염을 함유하는 입자, 및 산 등의 물질을 함유하는 입자를 별도로 제조하는 경우에는, 각각의 입자의 제조에 그 유사한 방법을 적용할 수 있다.

본 발명을 수행하기 위한 최선의 형태

본 발명의 제형물 중의 유효 성분의 방출 속도는 하기 인자에 의해 제어될 수 있다:

(1) 탄산염, 또는 산 등의 물질의 화학적 또는 물리적 성질;

(2) 탄산염, 및 산 등의 물질의 양 비;

(3) 제형물의 총 양 중의 유효 성분을 함유하는 입자 등 및 다른 첨가제의 양 비;

(4) 유효 성분을 함유하는 입자 등, 및 다른 첨가제의 입자의 입자 크기 등.

탄산염이 더욱 강한 염기일 때, 그리고 산 등의 물질이 더욱 강한 산일 때, 이산화탄소 가스는 짧은 기간 동안 더욱 강력하게 발생된다. 탄산염, 및 산 등의 물질의 양 비가 동등할 때, 이산화탄소 가스는 가장 효율적으로 발생된다. 유효 성분을 함유하는 입자 등, 및 첨가제의 총 양은, 사용되는 소수성 중합체의 화학적 및/또는 물리적 성질에 좌우된다 하여도, 그들이 담체내로 분산될 수 있고, 제형물을 형성할 수 있으며, 입자 및 첨가제의 총 양이 전체 제형물 중량의 70% 미만, 바람직하게는 50% 미만, 더욱 바람직하게는 30% 미만일 수 있는 한, 임의의 특정한 값에 한정되지 않는다. 유효 성분의 함량은 성분의 종류, 치료되는 질병 및 그 심각성에 따라 자연적으로 변할 수 있다. 유효 성분, 등의 입자 크기는, 그 크기가 입자를 담체내로 분산시켜 제형물을 형성할 수 있는 한, 임의의 특정한 크기에 한정되지 않는다. 입자 크기는 사용되는 소수성 중합체의 화학적 및/또는 물리적 성질에 좌우되어 변할 수 있으며, 직경 1700 ㎛ 이하, 바람직하게는 500 ㎛ 이하, 및 더욱 바람직하게는 300 ㎛ 로 예시된다. 유효 성분이 불용성일 때, 불용성 성분의 입자 크기는 유효 성분 등의 입자 크기, 및 사용된 소수성 중합체의 화학적 및/또는 물리적 성질에 좌우되며, 불용성 성분 자체의 입자 크기는 직경 50 ㎛ 이하, 바람직하게는 20 ㎛ 이하, 및 더욱 바람직하게는 1 ㎛ 이하로 예시된다.

본 발명의 제형물의 형태는 제형물이 안전하게 생체내로 투여될 수 있는 한, 임의의 형태로부터 선택될 수 있으며, 특히, 원기둥 모양, 다면적인 원기둥 모양, 타원기둥 모양, 테이블 모양, 원 모양을 포함한다. 주사바늘로 투여되는 경우에는, 원기둥 모양의 제형물이 바람직하다. 원기둥 모양 또는 테이블 모양의 제형물인 경우에는, 제형물의 측벽을 소수성 중합체만을 함유하는 외층으로 도포할 수 있다. 이 경우, 내층은 단일 또는 다중일 수 있다. 다중층으로 된 내층을 가진 제형물의 경우, 단면의 측면에서, 층들이 단일 중심의 동심원을 형성하도록 위치할 수 있거나, 여러 다른 중심을 가진 원들을 형성하도록 각기 위치할 수 있다. 다중층으로 된 내층의 각각은 동일한 유효 성분, 또는 상이한 성분들을 포함할 수 있다. 이러한 모양은 특히, 예를 들면, 일본 특허 공보 (공개) 제 187994 호/1995 에 기재되어 있다.

본 발명의 제형물은 예를 들면, 하기 (a), (b), (c) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 입자 조합들 중의 하나와 소수성 중합체를 경화전에 혼합하고, 노즐을 통해 혼합물을 압출시키거나, 또는 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다:

(a) 유효 성분을 함유하는 입자, 탄산염을 함유하는 입자, 및 수용액중에서 탄산염과 반응하여 이산화탄소를 발생시키는 물질을 함유하는 입자를 포함하는 입 자 조합;

(b) 유효 성분 및 탄산염을 함유하는 입자, 및 수용액중에서 탄산염과 반응하여 이산화탄소를 발생시키는 물질을 함유하는 입자를 포함하는 입자 조합;

(c) 탄산염을 함유하는 입자, 및 수용액중에서 탄산염과 반응하여 이산화탄소를 발생시키는 물질 및 유효 성분을 함유하는 입자를 포함하는 입자 조합.

경화 방법은 실리콘의 제조, 유기 용매 중에의 용해 및 그 후의 건조와 같은 중합 공정, 예컨대 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체의 제조에 의해 예시된다. 외층 및 내층은 별도로, 또는 함께 제조될 수 있다. 예를 들면, 단면에서 단일 중심을 가지는 원기둥 모양의 제형물은 처음에 내층을 제조하고, 이어서 용해된 외층 재료를 함유하는 액체로 그 층을 도포하고, 건조시키거나; 또는 외층 재료로부터 별도로 제조된 튜브내로 내층을 삽입하거나; 외층 재료로부터 제조된 튜브내로 내층을 성형하거나; 노즐을 사용하여 내층 및 외층을 동시에 압출시킨다. 그러나, 제조 방법은 이러한 예들에 한정되지 않는다.

본 발명의 추가적인 설명을 위해, 하기 실시예 및 시험예를 제시하였으나, 이러한 실시예 및 시험예가 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예 1

불용성 성분의 모델인 형광-표지 라텍스 비드 (Polyscience; 직경 1 ㎛) 를 물로 세척하고, 0.22 ㎛ 필터로 여과시킨 후, 진공 건조시켰다. 시트르산 수용액 (3.63 g, 100 mg/ml) 및 60 mg 의 형광-표지 라텍스 비드를 함께 혼합하고, 그 혼 합물을 동결 건조시켰다. 동결 건조된 케이크를 300 ㎛ - 메시 체에 통과시켜서, 분말 1 을 수득하였다. 추가적으로, 탄산수소나트륨 분말을 300 ㎛ -메시 체에 통과시켜서, 분말 2 를 수득하였다. 한편, 실라스틱

의료용 ETR 엘라스토머 Q7-4750 의 성분 A 및 B 0.70 g 을 함께 혼합하고, 즉시 그 혼합물을 282.25 mg 의 분말 1 및 317.75 mg 의 분말 2 와 함께 혼련하였다. 혼련된 재료를 주사기에 충진하여, 압력의 적용에 의해 1.6 mm 의 직경을 가진 노즐을 통해 압출시키고, 경화를 위해 37℃ 에서 하루 동안 정치시켰다. 이것을 잘라서 원기둥 모양의 형태를 가진 제형물 1 (10 mm 의 길이 및 1.7 mm 의 직경을 가짐) 을 수득하였다.

실시예 2

형광-표지 라텍스 비드 (Polyscience; 직경 20 ㎛ ) 를 물로 세척하고, 0.22 ㎛ 필터로 여과시킨 후, 진공 건조시켰다. 시트르산 수용액 (3.63 g, 100 mg/ml) 및 60 mg 의 형광-표지 라텍스 비드를 함께 혼합하고, 그 혼합물을 동결 건조시켰다. 동결 건조된 케이크를 300 ㎛ - 메시 체에 통과시켜서, 분말 3 을 수득하였다. 이어서, 실라스틱

의료용 ETR 엘라스토머 Q7-4750 의 성분 A 및 B 0.70 g 을 함께 혼합하고, 즉시 그 혼합물을 282.25 mg 의 분말 3 및 실시예 1 에서 제조된 317.75 mg 의 분말 2 와 함께 혼련하였다. 혼련된 재료를 주사기에 충진하여, 압력의 적용에 의해 1.6 mm 의 직경을 가진 노즐을 통해 압출시키고, 경화를 위해 37℃ 에서 하루 동안 정치시켰다. 이것을 잘라서 원기둥 모양의 형태를 가진 제형물 2 (10 mm 의 길이 및 1.7 mm 의 직경을 가짐) 를 수득하였다.

실시예 3

실시예 1 과 유사한 방법에 따라, 형광-표지 라텍스 비드를 포함하는 실라스틱

엘라스토머를 함유하는 혼련 재료를 제조하고, 주사기에 충진하였다. 한편, 실라스틱

의료용 ETR 엘라스토머 Q7-4750 의 성분 A 및 B 50 g 을 함께 혼합하고, 그 혼합물을 제 2 의 주사기에 충진하였다. 1.6 mm 및 1.9 mm 의 직경을 가지는 노즐을 사용하여 압력의 적용에 의해 엘라스토머 두가지 모두를 압출시키고, 이것을 모아서 실라스틱

엘라스토머를 함유하는 형광-표지 라텍스 비드는 내부에 위치하는 한편, 실라스틱

엘라스토머는 외부에 위치할 수 있도록 동일 중심의 동심원을 형성시켰다. 생성된 재료는 경화를 위해 37℃ 에서 하루 동안 정치시키고, 이것을 잘라서 원기둥 모양의 형태를 가진 제형물 3 (10 mm 의 길이, 2 mm 의 직경, 및 1.6 mm 의 내층 직경을 가짐) 을 수득하였다.

참조예 1

실라스틱

의료용 ETR 엘라스토머 Q7-4750 의 성분 A 및 B 0.98 g 을 함께 혼합하고, 즉시 그 혼합물을 40 mg 의 형광-표지 라텍스 비드 (Polyscience; 직경 1 ㎛) 와 함께 혼련하였다. 혼련된 재료를 주사기에 충진하여, 압력의 적용에 의해 1.6 mm 의 직경을 가진 노즐을 통해 압출시키고, 경화를 위해 37℃ 에서 하루 동안 정치시켰다. 이것을 잘라서 원기둥 모양의 형태를 가진 참조 제형물 1 (10 mm 의 길이 및 1.7 mm 의 직경을 가짐) 을 수득하였다.

참조예 2

형광-표지 라텍스 비드 (Polyscience; 직경 1 ㎛ ) 를 물로 세척하고, 0.22㎛ 필터로 여과시킨 후, 진공 건조시켰다. 글리신 수용액 (8.4 g, 100 mg/ml) 및 60 mg 의 형광-표지 라텍스 비드를 함께 혼합하고, 그 혼합물을 동결 건조시켰다. 동결 건조된 케이크를 300 ㎛ - 메시 체에 통과시켜서, 분말 4 를 수득하였다. 이어서, 실라스틱

의료용 ETR 엘라스토머 Q7-4750 의 성분 A 및 B 0.70 g 을 함께 혼합하고, 즉시 그 혼합물을 600 mg 의 분말 4 와 함께 혼련하였다. 혼련된 재료를 주사기에 충진하여, 압력의 적용에 의해 1.6 mm 의 직경을 가진 노즐을 통해 압출시키고, 경화를 위해 37℃ 에서 하루 동안 정치시켰다. 이것을 잘라서 원기둥 모양의 형태를 가진 참조 제형물 2 (10 mm 의 길이 및 1.7 mm 의 직경을 가짐) 를 수득하였다.

시험예 1

실시예 1 및 2 에서 제조한 각각의 제형물 1 및 2, 그리고 참조예 1 및 2 에서 제조한 각각의 참조 제형물 1 및 2 를 각각 37 ℃ 에서 0.1% 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 공중합체 (ADEKA

Pluronic, Asahidenka Kogyo, 일본) 및 0.01% 아지드화 나트륨을 함유하는 2 ml 의 인산염 완충액 (pH 7.4) 에 넣고, 제형물 및 완충액을 함유하는 튜브를 부드럽게 진탕하였다. 각각의 제형물에서 방출된 라텍스 비드의 양은 누적된 방출 양을 산출하기 위해 형광분광기 (여기 파장: 485 nm, 방출 파장 : 538 nm) 로 결정하였다. 이 결과는 표 1 에 나타나 있다. 표 1 은 본 발명에 따른 제형물 1 및 2 가 불용성 성분의 모델인 라텍스 비드의 방출을 증가시키는 반면, 참조 제형물 1 및 2 는 라텍스 비드를 전혀 방출시키지 않거나 아주 소량 방출시킴을 드러냄으로써, 효과에 있어서의 본 발명의 탁월함을 나타내었다.

제형물	15일 동안의 누적 방출 양 (㎍/ml)
제형물 1	32.4 ±0.8
제형물 2	36.7 ±3.2
참조 제형물 1	0.0 ±0.0
참조 제형물 2	0.1 ±0.0

실시예 4

110 mg 의 이버멕틴, 275 mg 의 탄산수소나트륨 및 275 mg 의 시트르산을 각각 분쇄하여, 212 ㎛ 체에 통과시키고, 서로 완전히 조합시켰다. 조합의 일부 (600 mg) 를 실라스틱

의료용 ETR 엘라스토머 Q7-4750 의 성분 A 및 B 700 mg 과 함께 혼합하고, 그 혼합물을 내층의 재료로 사용하였다. 한편, 실라스틱

의료용 ETR 엘라스토머 Q7-4750 의 성분 A 및 B 50 g 을 함께 혼합하고, 그 혼합물을 외층의 재료로 사용하였다. 단일 중심의 동심원의 방식으로 내층을 외층으로 덮을 수 있도록 압출을 수행하는 압출기 (외측 노즐의 구멍: 1.9 mm, 내측 노즐의 구멍: 1.6 mm) 를 사용하여 상기에서 제조한 재료를 압출시켰다. 압출된 재료는 경화를 위해 37℃ 에서 하루 동안 정치시킨 후, 잘라서 원기둥 모양의 형태를 가진 제형물 4 (5 mm 의 길이, 1.9 mm 의 직경 및 1.5 mm 의 내부 직경을 가짐) 를 수득하였다.

참조예 3

150 mg 의 이버멕틴 및 750 mg 의 수크로스를 각각 분쇄하여, 212 ㎛ 체에 통과시키고, 서로 완전히 조합시켰다. 조합의 한 부분 (600 mg) 을 실라스틱

의료용 ETR 엘라스토머 Q7-4750 의 성분 A 및 B 700 mg 과 함께 혼합하고, 그 혼 합물을 내층의 재료로 사용하였다. 한편, 실라스틱

의료용 ETR 엘라스토머 Q7-4750 의 성분 A 및 B 50 g 을 함께 혼합하고, 그 혼합물을 외층의 재료로 사용하였다. 단일 중심을 가진 동심원의 방식으로 내층을 외층으로 덮을 수 있도록 압출을 수행하는 압출기 (외측 노즐의 구멍: 1.9 mm, 내측 노즐의 구멍: 1.6 mm) 를 사용하여 상기에서 제조한 재료를 압출시켰다. 압출된 재료는 경화를 위해 37℃ 에서 하루 동안 정치시킨 후, 잘라서 원기둥 모양의 형태를 가진 참조 제형물 3 (5 mm 의 길이, 2.0 mm 의 직경, 1.5 mm 의 내부 직경을 가짐) 을 수득하였다.

시험예 2

실시예 4 에서 제조된 제형물 4, 및 참조 3 에서 제조된 참조 제형물 3 각각을 마우스에 피하로 투여하였다. 분석일에 에테르 마취 하에서 동물을 도살시키고, 투여된 제형물을 회수하였다. 그 제형물을 메탄올에 넣고, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 메탄올중에 용해된 이버맥틴을 결정하여, 동물에 투여된 제형물 중에서의 잔류 이버맥틴의 퍼센트를 산출하였다. 결과는 도 1 에 나타나 있다.

도 1 은 제형물 4 중의 잔류 이버맥틴의 퍼센트는 참조 제형물 3 보다 더욱 현저하게 감소됨을 드러내며, 제형물 4 로부터의 이버맥틴의 방출은 참조 제형물 3 에 비해 증가됨을 보이며, 따라서 이는 본 발명의 탁월함을 나타낸다.

발명의 효과

상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 생체내 주입을 위한 제형물은 제형물의 내부에서 물리적으로 유래된 돌출력을 기초로 하여 유효 성분의 제어된 방출 속도를 제공한다. 본 제형물은 유효 성분의 종류에 상관없이 모든 유효 성분에 적용 할 수 있으며, 난용성 성분 또는 불용성 성분에 특히 유용하다.

Claims

실리콘, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리우레탄, 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 비생분해성 소수성 중합체, 또는 폴리에스테르, 폴리아미노산, 폴리(락트산-글리콜산) 공중합체(PLGA) 및 폴리락트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 생분해성 소수성 중합체를 포함하는 담체, 및 하기 (a), (b) 및 (c) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 입자 조합들 중 하나를 함유하고, 그 입자 조합은 담체내로 분산되어 있는 주입을 위한 제형물:

(a) 유효 성분을 함유하는 입자, 탄산염을 함유하는 입자, 및 수용액중에서 탄산염과 반응하여 이산화탄소를 발생시키는 물질을 함유하는 입자를 포함하는 입자 조합;

(b) 유효 성분 및 탄산염을 함유하는 입자, 및 수용액중에서 탄산염과 반응하여 이산화탄소를 발생시키는 물질을 함유하는 입자를 포함하는 입자 조합; 및

(c) 탄산염을 함유하는 입자, 및 유효 성분 및 수용액중에서 탄산염과 반응하여 이산화탄소를 발생시키는 물질을 함유하는 입자를 포함하는 입자 조합.
제 1 항에 있어서, 유효 성분이 난용성 성분 또는 불용성 성분을 포함하는 제형물.
제 2 항에 있어서, 불용성 성분이 생백신 또는 비활성화 백신을 포함하는 제형물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 소수성 중합체로서 실리콘, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리우레탄, 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 비생분해성 소수성 중합체를 포함하는 제형물.
제 4 항에 있어서, 소수성 중합체가 실리콘을 포함하는 제형물.