JP4913321B2 - 徐放性医薬組成物 - Google Patents

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Description

本発明は、徐放性医薬組成物、特にタブレット成形された、好ましくはミニタブレット型の徐放性組成物に関する。更に具体的には、本発明は、医薬の負荷量の有意な増大を提供する徐放性医薬組成物に関する。
多くの薬物送達系が当業界で知られている。しかしながら、疾患の兆候が高閾値の血漿レベルの達成を必要とし、そして／あるいは複数の医薬の送達を必要とし、そして／あるいは長期間にわたり高レベルで持続されるべき徐放を必要とする場合、当業界で知られている薬物送達系は、通常、不十分な薬物担持能力を示す。
１又は複数の寸法（例えば、長さ又は直径）における薬物送達系のサイズを増大させることによって送達される活性成分の量を増大させることも理論的には可能であるが、このことは、例えば、処置される動物にとって有害であり、又は致死的でさえあり得る「過量放出(dose dumping)」に至ることがあるので、期待される結果を達成し得ない。あるいは、当該装置の大きなサイズは、比較的大きい動物、特にウシでも、その使用を妨げることがある。
例えば、そのような薬物送達インプラントは、動物の耳に皮下から据えられることがある。これは、当該インプラントのサイズが大きくなりすぎる場合には物理的に不可能である。
更に、複数のインプラントの使用が、処置される疾患の兆候を首尾よく処置するのに必要とされる医薬の、必要とされる閾値の血液レベルを提供しないことが明らかとなっている。このことも、使用されるインプラントの全体のかさに起因する制限となっている。
したがって、本発明の目的は、従来技術に関連する１又は複数の困難及び欠陥を克服し、又は少なくとも緩和することである。
したがって、第一の観点において、少なくとも１つの徐放性ミニタブレットインプラントを含む徐放装置であって；
当該ミニタブレットインプラント又は各ミニタブレットインプラントが
少なくとも１つの医薬として活性な成分；及び
その担体；並びに
任意に徐放性支持材、を含む医薬として活性な組成物であって、存在している場合には徐放性支持材内又は徐放性支持材上に担持されている医薬として活性な組成物、
を含み；
当該インプラント又は各インプラントが共に同等の即時放出処置と比較して有意に減少したサイズ及び／又は負荷量のものである、
装置、が提供される。
本出願人は、驚くべきことに、本発明に従う徐放装置が、同等の即時放出処置よりも有意に少ない医薬活性成分を必要とすることを発見した。
好ましくは、当該インプラント又は各インプラントは、同等の即時放出処置の負荷量の、重量当たり約３０〜７０％、好ましくは約３０〜５０％の負荷量を有する。例えば、ブタソマトトロピン(rPST)によるブタの処置の場合、成長ホルモンの注射に関して推奨されている一日量の投与計画は、一週間の間に約5mg/日又は35mgであることがある。本発明に従う徐放装置は、約12mgのrPSTを含むミニタブレットインプラントにより同等の結果を提供しうる。このことは、約１週間の徐放プロファイルを提供し得る。
同様に、本発明の好ましい態様において、多数の徐放性ミニタブレットインプラントが含まれる場合、各ミニタブレットは、選択された兆候の処置のための医薬活性成分の、既定の必要とされる閾値の血液レベルを個別に提供するのに不十分なサイズ及び／又は負荷量のものであることがある。
出願人は、驚くべきことに、この態様において、特定の兆候、例えば疾患の兆候を処置するのに必要とされる医薬活性成分の閾値の血液レベルが、当該兆候を処置するのに個別にはほとんど又は全く価値のない、多数のミニタブレットインプラントを利用して達成されうることを発見した。
好ましくは、当該徐放装置は、医薬活性成分のほぼゼロ次放出を提供しうる。
本発明に従う各徐放性ミニタブレットは、生分解性であってもよい。
本発明に従う各徐放性ミニタブレットインプラントは、コーティングされてない、又はコーティングされたタブレット（カプレット）、被覆されてない、又は被覆されたロッド(covered rod)又はマトリックス型のものであってもよい。タブレット又はロッド様の形状が好ましい。上にシリコンコーティングを担持している圧縮タブレット又は押出しロッドが使用され得る。圧縮タブレットが特に好ましい。
例えば、各徐放性ミニタブレットインプラントは、選択した医薬活性成分に依存して、所望の閾値の血液レベルを提供することができる単一の即時放出タブレットの長さ及び／又は直径の約０．１〜０．５倍、好ましくは約０．２０〜０．２５倍であってもよい。
好ましい態様において、徐放性キットであって、
一回の処置の送達のために梱包される、少なくとも１つの徐放性ミニタブレットインプラントを含み；
当該インプラント又は各インプラントが、
少なくとも１つの医薬として活性な成分；及び
その担体；並びに
任意に徐放性支持材、を含む医薬として活性な組成物であって、存在している場合には徐放性支持材内又は徐放性支持材上に担持されている医薬として活性な組成物、
を含み；
当該ミニタブレットインプラント又は各ミニタブレットインプラントが共に同等の即時放出処置と比較して有意に減少したサイズ及び／又は負荷量のものである、
キット、が提供される。
好ましくは、各ミニタブレットインプラントは、同等の期間の同等の即時放出処置の全負荷量の、重量当たり約３０〜７０％の負荷量を有する。
好ましい態様において、多数の徐放性ミニタブレットインプラントが存在している場合、各ミニタブレットインプラントは、選択された兆候の処置のための医薬活性成分の、既定の所望な閾値の血液レベルを個別に提供するのに不十分なサイズ及び／又は負荷量のものである。
任意に、本発明の観点に従う徐放性キットは、更に送達装置を含む。
例えば、獣医学的な利用において、標準サイズのペレットの皮下送達のための注射器具が、徐放性送達装置として使用され得る。
複数のミニタブレットインプラントは、処置される動物の体内で個々のミニタブレットとして順次分散する、標準的な注射器具における使用のために、単一のカートリッジ内に梱包され得る。
本発明の更に好ましい形態において、複数のミニタブレットインプラントは、生分解シース内に供され得る。生分解シースは、水溶性材料から形成されうる。
生分解シース内で利用される水溶性材料は、後述する１又は複数の水溶性物質から選択されうる。
そのような複数のミニタブレット系は、有効であるために必要とされる閾値の血漿レベルに達し、且つ長期間に及んでそれらの血液レベルを維持することが困難であったような疾患にこれまで利用不可能であった医薬として活性な成分を用いて、長期間に及ぶ疾患又は他の兆候の処置を可能にする。
例えば、獣医学的な利用において、医薬として活性な成分は、駆虫薬、好ましくは大環状ラクトン、例えばイベルメクチン、モキシデクチン、エプリノメクチン、ドラメクチン及びそれらの混合物であってもよい。イベルメクチンが好ましい。
イベルメクチンは、９０％以上のイベルメクチンH2B1aと、５％未満のイベルメクチンH2B1bの、それぞれ分子量が875.10と861.07の混合物である。イベルメクチンは、動物の寄生虫感染症を予防し、且つ処置するために使用される強力な大環状ラクトンの二糖類の抗寄生虫薬である。当該化合物は、内部寄生虫及び外部寄生虫の両方に対する活性を有するだけでなく、節足動物、昆虫、線虫、フィラリア上科、扁形動物及び原虫に対しても有効である。
上述の医薬として活性な組成物は、少なくとも１つの医薬として活性な成分を含む。医薬として活性な成分は、限定しないが：
アセトン体調製物 タンパク質同化剤
麻酔薬 鎮痛剤
制酸剤 抗関節炎薬
抗体 抗痙攣薬
抗菌剤 抗ヒスタミン剤
抗感染症薬 抗炎症薬
抗微生物薬 抗寄生虫薬
抗原虫薬 抗潰瘍薬
抗ウイルス薬 行動改善薬
生物学的製剤 血液及び血液代替物
気管支拡張薬及び去痰薬 癌治療薬及び関連薬
心血管薬 中枢神経薬
コクシジウム抑止薬及び抗コクシジウム薬 避妊薬
造影剤 糖尿病治療薬
利尿薬 排卵促進薬
成長ホルモン 成長促進物質
造血剤 止血薬
ホルモン補充療法薬 ホルモン及び類似体
免疫賦活剤 鉱物
筋肉弛緩剤 天然物
栄養補助食品及び栄養素 肥満治療薬
点眼薬 骨粗鬆症薬
鎮痛薬 ペプチド及びポリペプチド
呼吸器系の医薬 鎮痛剤及び精神安定剤
移植術の産物 尿酸化剤(Urinary acidifier)
ワクチン及びアジュバント ビタミン
から成る群から選択される１又は複数のものによっても例示されうる。
医薬として活性な成分は、不水溶性薬、水溶性薬又はそれらの混合物を含んでもよい。
本発明に従う徐放性組成物に有用な水溶性の医薬活性成分は、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、糖タンパク質、多糖類、及び核酸のような薬物を含む。
本発明は、極端に少量でも非常に活性で、且つ持続される長期の投与が求められる医薬に特に適している。実質的に増大した量で使用される場合、そのような医薬は、従来長期間に及ぶ処置が不可能であった疾患の兆候にも適用されうる。当該医薬は、限定しないが、サイトカイン（例えば、インターフェロン及びインターロイキン）、造血因子（例えば、コロニー刺激因子及びエリスロポエチン）、ホルモン（例えば、成長ホルモン、例えば組換えブタソマトトロピンrPST、成長ホルモン放出因子、カルシトニン、黄体形成ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、及びインスリン）、成長因子（例えば、ソマトメジン、神経成長因子、神経栄養因子、線維芽細胞増殖因子、及び肝細胞増殖因子）；細胞接着因子；免疫抑制剤；酵素（例えば、アスパラギナーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、組織プラスミノーゲン活性因子、ウロキナーゼ、及びプロウロキナーゼ）、血液凝固因子（例えば、血液凝固因子VIII）、骨代謝に関与するタンパク質（例えば、BMP（骨形成タンパク質））、並びに抗体、から成る群から選択される１又は複数のものによって例示されうる。
成長ホルモン、例えば組換えブタソマトトロピンは特に好ましい。
サイトカイン、例えばインターフェロンも特に好ましい。
インターフェロンは、アルファ、ベータ、ガンマ、又はあらゆる他のインターフェロン、あるいはあらゆるそれらの組み合わせ、を含んでもよい。同様に、インターロイキンは、IL-1、IL-2、IL-3、又はその他のもの、であってもよく、そしてコロニー刺激因子は、multi-CSF（多能性CSF）、GM-CSF（顆粒球−マクロファージCSF）、G-CSF（顆粒球CSF）、M-CSF（マクロファージCSF）、又はその他のもの、であってもよい。
ワクチンも特に好ましい。本発明に従う徐放送達装置において有用なワクチンは、限定しないが：
アデノウイルス 炭疽菌
BCG クラミジア
コレラ サーコウイルス
古典的なブタコレラ コロナウイルス
ジフテリア−破傷風菌（小児用DT) ジフテリア−破傷風菌（成人用tD）
ジステンパーウイルス DTaP
DTP E.コリ(E. coli)
アイメリア（コクシジウム症） ネコ免疫不全ウイルス
ネコ白血病ウイルス 口蹄病
ヘモフィルス A型肝炎
B型肝炎 B型肝炎/Hib
ヘルペスウイルス Hib
インフルエンザ 日本脳炎
らい病 はしか
はしか−風疹 髄膜炎菌
MMR おたふく風邪
マイコプラズマ パラインフルエンザウイルス
パルボウイルス パスツレラ
百日咳 ペスチウイルス
疫病 肺炎球菌
ポリオ(IPV) ポリオ(OPV)
仮性狂犬病 狂犬病
呼吸性シンシチアルウイルス ロタウイルス
風疹 サルモネラ
破傷風 腸チフス
水痘 黄熱病
から成る群から選択される１又は複数のものによって例示されうる。
本発明に従う医薬として活性な組成物において利用され得る医薬は、更に低分子量薬、例えば水溶性抗がん剤、抗生物質、抗炎症薬、アルキル化剤、及び免疫抑制剤、によっても例示されうる。これらの薬物の例は、アドリアマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、フルオロウラシル、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、ヒドロキシウレア、ネオカルチノスタチン、シゾフィラン、リン酸エストラムスチンナトリウム、カルボプラチン、ベータラクタム、テトラサイクリン、アミノグリコシド、及びホスホマイシン、を含む。
本発明の医薬として活性な組成物は、疾患又は他の兆候及び利用方法に依存して、２又はそれ以上の薬物を含み得る。
例えば、寄生虫感染の制御のための獣医学的な利用において、イベルメクチンとプラジカンテルの組み合わせ、又はゼラノールとトレムボロン(trembolone)の組み合わせも使用され得る。
本発明に従う徐放送達装置において利用され得る、不水溶性の医薬として活性な成分は、親油性の医薬を含む。
親油性の医薬は、それが調製物の形態として、当該調製物が投与されうる動物又はヒトの体温で固体である限り、あらゆる親油性の物質でありうる。用語「親油性」は、本明細書で使用される場合、水における物質の溶解度が低いことを意味し、これは具体的には、Pharmacopeia of Japan 13th Edition (1996)に記載のように、以下の性質：実質的に不溶性（10000ml以上の量の溶媒が1g又は1mlの溶質を溶解するのに必要とされる）、溶解するのが非常に困難（1000ml以上で、且つ10000ml未満の量の溶媒が1g又は1mlの溶質を溶解するのに必要とされる）、又は溶解するのが困難（100ml以上で、且つ1000ml未満の量の溶媒が1g又は1mlの溶質を溶解するのに必要とされる）、を含む。
親油性医薬の具体例は、限定しないが、抗寄生虫薬（例えば、アベルメクチン、イベルメクチン、スピラマイシン）、抗微生物薬（例えば、セフチオフル；アモキシシリン、エリスロマイシン、オキシテトラサイクリン、及びリンコマイシン）、抗炎症薬（例えば、デキサメタゾン及びフェニルブタゾン）、ホルモン（例えば、レボチロキシン）、副腎皮質ステロイド（例えば、パルミチン酸デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、及び酢酸ハロプレドン）、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、インドメタシン及びアスピリン）、動脈閉塞の治療薬（例えば、プロスタグランジンE1）、抗ガン薬（例えば、アクチノマイシン及びダウノマイシン）、糖尿病の治療薬（例えば、アセトヘキサミド）、及び整骨療法のための治療薬（例えば、エストラジオール）、から成る群から選択される１又は複数のものを含む。
疾患又は利用方法に依存して、複数の親油性薬物が含まれることがある。直接的な治療効果を有する親油性薬物に加え、当該薬物は、生体活性を有する物質、及び生体活性を促進し、又は誘導するような物質であってもよく、これはワクチンのためのアジュバント、例えばサポニンを含む。そのような場合において、インプラント内へのワクチンの組込みは、アジュバントを有するワクチンの徐放調製物をもたらす。
上述のように、本発明に従う医薬として活性な組成物は、医薬として活性な成分のための担体を更に含む。
医薬担体は、当該組成物からの長期間の医薬として活性な成分の放出を可能にするものが選択されうる。
当該担体は、水溶性物質を含んでもよい。
水溶性物質は、薬物分散系の内側への水の浸潤を制御する役割を果たす物質である。投与されうる動物又はヒトの体温で固体（調製物の形態として）である限り、水溶性の物質の観点で、且つ、生理学的に許容される水溶性物質の観点で、制限はない。
１つの水溶性物質、あるいは２又はそれ以上の水溶性物質の組み合わせも使用され得る。水溶性物質は、具体的には、合成ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール、ポリエチレンポリプロピレングリコール）、糖類（例えば、スクロース、マンニトール、グルコース、コンドロイチン硫酸ナトリウム）、多糖類（例えば、デキストラン）、アミノ酸（例えば、グリシン及びアラニン）、無機塩（例えば、塩化ナトリウム）、有機塩（例えば、クエン酸ナトリウム）及びタンパク質（例えば、ゼラチン及びコラーゲン並びにそれらの混合物）、から成る群のうちの１又は複数のものから選択されうる。
更に、水溶性物質が有機溶媒及び水の両方の中で溶解する両親媒性物質である場合、それは、例えばその溶解性を変化させることによって親油性医薬の放出を制御する作用を有する。両親媒性物質は、限定しないが、ポリエチレングリコール又はその誘導体、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール又はその誘導体、脂肪酸とアルキル硫酸ナトリウムの糖エステル、そして更に具体的には、ポリエチレングリコール、ポリオキシステアラート４０、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、脂肪酸のスクロースエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、デソキシコール酸ナトリウム（デオキシコール酸ナトリウム(DCA)）、から成る群から選択される１又は複数のものを含んでもよい。
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、スクロース、又はスクロースとデソキシコール酸ナトリウム（又はデオキシコール酸ナトリウム（DCA)）の混合物が好ましい。
尚、水溶性物質は、水溶性であり、且つin vivoでなんらかの活性を有する物質、例えば低分子量薬、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、糖タンパク質、多糖類、又はワクチンとして使用される抗原性物質、すなわち水溶性薬、を含むことがある。
医薬担体は、医薬として活性な組成物の全重量の重量当たり約１％〜３０％、好ましくは重量当たり約１０％〜２０％を構成しうる。
各徐放性ミニタブレットインプラントは、追加の担体又は賦形剤、潤滑剤、充填剤、可塑剤、結合剤、色素及び安定剤を含むことがある。
適当な充填剤は、タルク、二酸化チタン、デンプン、カオリン、セルロース（ミクロクリスタリン又は粉末状のもの）及びそれらの混合物から成る群から選択されうる。
適当な結合剤は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース並びにそれらの混合物を含む。
徐放性支持材は、それが存在する場合、支持マトリックス、タブレット又はロッド、好ましくはコーティングされたタブレット構造の形態をとりうる。
当該徐放性支持材は、生分解性又は生体適合性の材料、好ましくは生分解性疎水性材料から形成されうる。当該生分解性材料は、ポリエステル、ポリアミノ酸、シリコン、エチレンビニルアセテートコポリマー及びポリビニルアルコールから成る群から選択されうる。好ましくは、徐放性支持材は、シリコン材料である。シリコンロッドが好ましい。当該シリコン材料は、多孔性シリコン又はバイオシリコン材料、例えば全体の開示が引用によって本明細書に組み入れられる、国際特許出願PCT/GB99/01185に記載のものであってもよい。メソ多孔性、マイクロ多孔性又は多結晶シリコンあるいはそれらの混合物が使用されてもよい。
本発明の好ましい観点において、徐放性支持材は、
固体の吸収媒体；及び任意に
粘性ポリマー成分、
を含むことがある。
固体の吸収媒体は、シリコン材料、例えば１又は複数のフュームドシリカ及び多孔性シリカを含むシリコン材料であってもよい。医薬活性成分は、溶液の形態で固体の吸収媒体上に導入されてもよく、この後溶媒が除去されうる。
粘性ポリマー成分は、それが存在する場合、シロキサンポリマーを含むことがある。
本発明において適用されうる生分解性ポリマーは、限定しないが、ポリエステル、例えばポリ乳酸グリコール酸コポリマー(PLGA)等、疎水性ポリアミノ酸、例えばポリアラニン、ポリロイシン等、ポリ無水物(polyanhydride)、ポリグリセロールセバシン酸(PGS)、Biopol等によって例示されうる。疎水性ポリアミノ酸は、疎水性アミノ酸から調製されるポリマーを意味する。
本発明において適用され得る非生分解性ポリマーは、限定しないが、シリコン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリアクリラート、ポリメタクリラート、例えばポリメチルメタクリラート等、エチレンビニルアセテートコポリマー等によって例示されうる。
本発明に従う徐放性インプラントは、本出願人が同時継続出願しているオーストラリアの仮特許出願PR7614（この中の開示全体が引用によって本明細書に組み入れられる）に従い製造されうる。
本発明に従う徐放性インプラントは、好ましくは、長期のゼロ次放出を達成するために、二層構造を有することがある。
横断面から見た、本発明の医薬製剤の内層は、異なる水溶性の医薬を含む２又はそれ以上の層を含むことがある。これらの層は、単一の重心を有する同心円の形態をとることがあり、又は各重心が断面の異なる点に位置する多数の内層として現れることもある。医薬製剤が１より多い内層を含む場合、内層には１又は複数の医薬が存在することがある。例えば、医薬は、各層が異なる医薬を含むか、又は１又は全ての内層に１より多い医薬が存在するように、存在し得る。
本発明の医薬製剤のサイズは、例えば、筋肉内投与の場合、比較的小さく、例えば通常サイズの０．１〜０．５倍であってもよい。例えば、注射型の器具を用いる場合、構造は円筒であってもよく、そしてこの場合の横断面の直径は、好ましくは約０．１〜４ｍｍであり、軸方向の長さは、好ましくは約０．１〜２０ｍｍ、好ましくは約０．２５〜５ｍｍ、更に好ましくは約１〜５ｍｍである。
外層の厚さは、材料の特性及び所望の放出層速度に応じて選択されるべきである。外層の厚さは、外層の特定の機能が満たされる限り、重要ではない。外層の厚さは、好ましくは０．０５ｍｍ〜３ｍｍ、更に好ましくは０．０５ｍｍ〜０．２５ｍｍ、そして最も好ましくは０．０５〜０．１ｍｍである。
本出願人は、更に驚くべきことに、単位剤形、例えばタブレット又はインプラント形の、ある大環状ラクトン、例えばイベルメクチンを調製することができることを発見した。
従って、本発明の更なる観点において、
駆虫成分；及び
その非シリコン担体、
を含む、単位剤形の駆虫性医薬組成物、が提供される。
駆虫性医薬組成物は、単独で、又は好ましくは上述の徐放装置との組み合わせで利用され得る。
駆虫性医薬組成物は、上述の徐放性キット内に追加の成分として含まれ得る。
駆虫成分は、好ましくは昆虫成長制御因子又は大環状ラクトン、更に好ましくはイベルメクチンである。
本出願人は、驚くべきことに、医薬組成物が、シリコン成分を含む必要無しに、圧縮又は押出しタブレット／インプラント形で調製されうることを発見した。
医薬担体は、上述のミニタブレットインプラントの調製で利用した医薬担体と同一、又は類似のものであってもよい。
水溶性物質、あるいは２又はそれ以上の水溶性物質の組み合わせが好ましい。スクロース、アルカリ金属塩化物（例えば、塩化ナトリウム）又はデオキシコール酸ナトリウムあるいはそれらの混合物が好ましい担体である。スクロースとデオキシコール酸ナトリウム（DCA）の混合物が好ましい。
駆虫性医薬組成物は、圧縮タブレット又は押出しロッド、任意に被覆されたロッド又はタブレットの形態をとることがある。シリコンコーティングがタブレット又はロッドに適用され得る。被覆されたロッドと被覆されてないロッドの混合物は、即時放出及び徐放特性の両方を提供し、そして／あるいは一回の処置で、初回及び追加の処置、例えばワクチン化のためのものを提供するために利用され得る。
本出願人は、更に驚くべくことに、徐放プロファイルを示す単位剤形、例えばタブレット又はインプラント形のある成長促進材料を調製することができることを発見した。
したがって、本発明の更に追加の観点において、徐放性の成長促進組成物であって、
成長促進成分；及び
その非シリコン担体、
を含む単位剤形の組成物、
が提供される。
本出願人は、驚いたことに、徐放性の成長促進組成物が、シリコン成分を含む必要無しに、圧縮又は押出しタブレット／インプラント形で調製されうることを発見した。
徐放性の成長促進組成物は、単独で、又は好ましくは上述の徐放装置との組み合わせで利用されうる。
徐放性の成長促進組成物は、上述の徐放性キット内に追加の成分として含まれ得る。
成長促進成分は、ホルモン（例えば、成長ホルモン、例えば組換えブタソマトトロピンrPST、成長ホルモン放出因子、カルシトニン、黄体形成ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、及びインスリン）、成長因子（例えば、ソマトメジン、神経成長因子、神経栄養因子、線維芽細胞増殖因子、及び肝細胞増殖因子）から成る群からのうちの１又は複数のものから選択されうる。
医薬担体は、上述のミニタブレットインプラントの調製で利用した医薬担体と同一、又は類似のものであってもよい。
水溶性物質、あるいは２又はそれ以上の水溶性物質の組み合わせが好ましい。スクロース、塩化ナトリウム又はデオキシコール酸ナトリウムあるいはそれらの混合物が好ましい担体である。スクロースとデオキシコール酸ナトリウム（DCA）の混合物が好ましい。
徐放性成長促進組成物は、圧縮タブレット又は押出しロッド、任意に被覆されたロッド又はタブレットの形態をとることがある。シリコンコーティングがタブレット又はロッドに適用され得るが、必須ではない。
圧縮タブレット製剤は、上述の適当な充填剤又は賦形剤を含むことがある。潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムが特に好ましい。
従って、成長促進組成物は、
重量当たり約１％〜２０％のアルカリ金属塩化物；
重量当たり約０．５％〜５％の潤滑剤；及び
重量当たり約７５％〜９７．５％の成長ホルモン、
を含むことがある。
好ましくは、成長促進組成物は、
重量当たり約５％〜１５％の塩化ナトリウム；
重量当たり約０．５％〜５％のステアリン酸マグネシウム；及び
重量当たり約８０％〜９４．５％の組換えブタソマトトロピン、
を含むことがある。
本発明のより更に好ましい観点において、徐放性キットは、更に、
一回の処置の送達のために梱包される、多数の徐放性ミニインプラント又はペレットを含んでもよく；、
各徐放性ミニインプラント又はペレットは、
徐放性支持材；及び
徐放性支持材内又は徐放性支持材上に担持される医薬として活性な組成物；
を含み；
医薬として活性な組成物は
少なくとも１つの医薬として活性な成分；及び
その担体、
を含み；
各インプラントは任意に、選択された、例えば疾患の兆候の処置のための医薬活性成分の、既定の所望な閾値の血液レベルを個別に提供するのに不十分なサイズのものである。
徐放性ミニインプラント又はペレットは、本出願人が同時継続出願している、表題「Sustained release pharmaceutical composition」の、オーストラリア仮特許出願番号PR6025（この中の開示全体が引用によって本明細書に組み入れられる）に記載のようなものであってもよい。
徐放性ミニインプラント又はペレットは、別々の成分として徐放性キット内に組み込まれることがあり、そして／あるいは単一成分として徐放性ミニタブレット内に組み込まれることがある。
本発明の更なる観点において、処置を必要とする動物（ヒトを含む）の兆候、好ましくは疾患の兆候の治療的又は予防的処置のための方法であって、少なくとも１つの徐放ミニタブレットインプラントを含む徐放送達装置を当該動物に対し投与することを含み；
当該インプラント又は各インプラントが、
少なくとも１つの医薬として活性な成分；及び
その担体；並びに
任意に徐放性支持材、を含む医薬として活性な組成物であって、存在している場合には徐放性支持材内又は徐放性支持材上に担持されている医薬として活性な組成物、
を含み；
当該インプラント又は各インプラントが共に同等の即時放出処置と比較して有意に減少したサイズ及び／又は負荷量のものである、方法、
が提供される。
好ましくは、当該ミニタブレットインプラント又は各ミニタブレットインプラントは、同等の期間、同等の即時放出処置の全負荷量の、重量当たり約３０〜７０％、好ましくは約３０〜５０％の負荷量を有する。
更に好ましい態様において、多数の徐放性ミニタブレットインプラントが使用される場合、各インプラントは、選択された兆候の処置のための医薬活性成分の、既定の必要とされる閾値の血液レベルを個別に提供するのに不十分なサイズ及び／又は負荷量のものであってもよい。
上述のように、医薬の負荷量は、従来技術と比較して、本発明に従う徐放送達装置によって増大しうることが明らかとなっている。これまで処置不能であった疾患は、現在では本発明の装置を用いて長期間にわたり処置され得る。
例えば、寄生虫感染、例えばダニに苦しんでいる動物において、当該動物は、抗寄生虫薬、例えばイベルメクチンを含む徐放送達装置を利用して処置されうる。これまで、寄生虫の疾患の処置を可能にするために必要とされる血液濃度の閾値を徐放のアプローチを利用して達成することは、必要な血液濃度の閾値がそのような機構を利用して達成されえなかったので、不可能であった。
同様に、成長に関連する兆候について、動物は、成長促進成分、例えば、ヒト、ブタ、ヒツジ及びウシ成長ホルモンを含む成長ホルモンを含む徐放送達装置を利用して処置されうる。
これまで、長期間に及んで促進される成長を達成するために必要とされる血液濃度の閾値を達成することは不可能であった。
投与方法は、皮下又は筋肉内注射、皮内注射、腹腔内注射、眼内又は耳内、鼻内挿入又は留置、膣内又は硬膜内、直腸内挿入又は留置、例えば、座薬としての、又は経口投与を利用してのものを含むことがある。
投与方法は、上述の徐放性キットの使用を介してなされうる。
処置されうる動物は、ヒツジ、ウシ、ヤギ、ウマ、ラクダ、ブタ，イヌ、ネコ、フェレット、ウサギ、有袋類、バッファロー、ヤク、霊長類、ヒト、鳥類、例えばニワトリ、ガチョウ及びシチメンチョウ、げっ歯類、例えばラット及びマウス、魚類、爬虫類等から成る群から選択されうる。
本発明に従う方法は、高い投与量レベルが、選択された疾患の兆候の処置の成功のために必須の閾値の医薬の活性成分の血液レベルを達成するのに必要とされる、より大きな動物、例えばウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ及びヒトに特に適用可能である。
本発明は、続いて、以下の付随の実施例を参照して更に完全に説明される。しかしながら、以下の説明は単に例示であり、そして上述の発明の一般性に対する限定としてなんら解されるべきではないと理解されるはずである。
実施例１
イベルメクチン−スクロース並びにタブレット成形のためのスクロース及びステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）の研究室規模の調製が以下のように実施された：
・「基礎の製剤」がポリエチレンテレフタラート容器（及びポロエチレンの蓋）の中に量りとられ、そして重量が記録され；
・必要な量のステアリン酸マグネシウムが算出され、そしてポリエチレンテレフタラート容器内に量りとられ；
・当該製剤が約１５分間回転させることによって混合され；
・タブレットが調製され（後述）；そして
・タブレット成形（後述）に続いて、タブレットが、ポリエチレン試料溶液内に据えられ、密封され、ラベルされ（試料番号、研究番号、試料の型、回収したデータ、及び保存条件を付す）、貯蔵庫内に据えられた（４℃）。
タブレット成形プロトコールは：
・タブレット成形ダイキャビティの粉末による充填；
・当該粉末の圧縮；
・必要な負荷量（約５、１０、３０、４０、６０及び７０ｍｇ）に達するまでの上記段階の繰り返し；
・ロアパンチを隆起させることによるダイキャビティからの完全なタブレット（又はその一部）の突出し、
を伴った。
加圧 ： 約１２００psi（８２７３．７kPa）
条件 ： 温度＝２０℃
湿度＝周囲
錠剤特性：
寸法 ： 公称２．９５mm直径ｘ必要な長さ（ｍｍ）
錠剤当たりの重量： 公称１．０ｍｍの錠剤当たり５ｍｇ
結果及び結びの言葉：
タブレットバッチの詳細は表１中に示す。
Figure 0004913321
全てのタブレットが、Scientec Tabletプレス(Tool #11)を用いて調製された。幾つかのタブレットは、一般的に長さが短いほど、圧縮過程からの弾性記憶を示し、そして上記プレスからの緩和／突出し後の指定の長さより大きかった。
上記基礎製剤に対するステアリン酸マグネシウムの添加は、前記ダイ（２．０ｍｍの長さより長い長さ）及びイジェクションパンチ（１及び２ｍｍの長さの錠剤）のカップからのタブレットの素早い放出を可能にするのに必要であった。業としての製造の場合、調剤及び「錠剤」の製造の慣習的な方法は、この製剤に適しているとして予想される必要なものである。
全ての錠剤が、周囲条件のもとでオフホワイトであり、そして「固体」であった。
続いて、多数の錠剤が、筋肉内注射を介してヒツジ内にインプラントされた。結果、特にイベルメクチンの血清レベル(mg/ml)を表２に示す。
Figure 0004913321
 １２グループ −３匹のヒツジ／グループ（全て筋肉内）
−４匹のヒツジ／EAR
１匹のヒツジ−５個のペレットｘ１．９ｍｍのタブレット
１匹のヒツジ−２個のペレットｘ４．８ｍｍのタブレット
１匹のヒツジ−１個のペレットｘ１０ｍｍのタブレット
１匹のヒツジ−真の「ゼロ」コントロール
実施例２
実施例１が、ウシでの使用に適したサイズ及び負荷量の一連の錠剤を製造するために繰り返された。
当該タブレットバッチの詳細を表３に示す。
Figure 0004913321
続いて、多数の錠剤が、筋肉内注射を介してウシにインプラントされた。特にイベルメクチンの血清レベル(mg/ml)の結果を表４に示す。
Figure 0004913321
実施例３
組換えブタソマトトロピン(rPST)の圧縮タブレットインプラントの研究室規模の調製。
タブレット成形手順は、実施例１に記載のものと同様とした。塩化ナトリウム(NaCl)は、タブレット成形の前に乳鉢及び乳棒を利用して細かくすりつぶされた。
当該タブレットバッチの詳細を表５に示す。
Figure 0004913321
多数の圧縮タブレットが、ブタにおける皮下注射を介してインプラントされた。向上した飼料転換効率、脂肪の低下等を例示する結果を表６に示す。
Figure 0004913321
実施例３
実施例２で例示したブタの実験を７、１４及び２１日の間、インプラントの数を変えて繰り返した。
結果を表７及び８に示す。
Figure 0004913321
Figure 0004913321
驚いたことに、Smart Tab製剤の場合、単一の13mgのインプラントを利用する飼料転換率は、毎日注射する療法とほぼ同等である。
最良の脂肪の低下（P2で測定した場合）は、Smart Tab M製剤を利用して達成される。
本明細書に記載し、そして限定した発明が、本文又は図面で言及し、又はそれらから自明の個々の特徴のうちの２又はそれ以上のあらゆる別の組み合わせに及ぶことは理解されるだろう。これらの異なる組み合わせの全てが、本発明の種々の別の観点を構成する。
また、用語「含んで成る」（又はその文法的な変形）は、本明細書で使用する場合、用語「含む」と同じであり、そして交換可能に使用されることがあり、且つ他の要因又は特徴の存在を排除するものと解されるべきでないと解されるだろう。

Claims (28)

  1. 多数の徐放性タブレットインプラントを含む徐放装置であって；
    各タブレットインプラントが
    少なくとも１つの医薬として活性な成分；及び
    その担体；
    を含み、
    各タブレットインプラントがコーティングされたタブレット型のものであり；
    当該タブレットインプラント又は各タブレットインプラントが、選択した医薬活性成分に依存して必要とされる閾値の血液レベルを提供することができる、単一の即時放出タブレットの長さ及び／又は直径の０．１〜０．５倍であり、且つ同等の期間実施される同等の即時放出処置の全負荷量の重量当たり３０〜７０％の負荷量を有し；
    当該徐放装置が使用の際に医薬活性成分のゼロ次放出を提供し；
    各インプラントが、選択された兆候の処置のための医薬活性成分の、既定の必要とされる閾値の血液レベルを個別に提供するのに不十分なサイズ及び／又は負荷量のものである、徐放装置。
  2. 負荷量が、同等の即時放出処置のものの重量当たり３０〜５０％である、請求項１に記載の徐放装置。
  3. 各タブレットインプラントが更に徐放性支持材を含み、医薬として活性な組成物が徐放性支持材内又は徐放性支持材上に担持されている、請求項１に記載の徐放装置。
  4. 各タブレットインプラントが、コーティングされた圧縮タブレットの形態をとる、請求項１に記載の徐放装置。
  5. 各タブレットインプラントが、選択した医薬活性成分に依存して必要とされる閾値の血液レベルを提供することができる、単一の即時放出サイズタブレットの長さ及び／又は直径の０．２〜０．２５倍である、請求項１に記載の徐放装置。
  6. 各徐放性タブレットインプラントが、０．１〜４ｍｍの横断面の直径を有し、且つ０．１〜２０ｍｍの軸方向の長さを有する、通常円筒の構造のものである、請求項５に記載の徐放装置。
  7. タブレットインプラントの軸方向の長さが０．２５〜５ｍｍである、請求項６に記載の徐放装置。
  8. 医薬として活性な組成物が、アセトン体調製物、タンパク質同化剤、麻酔薬、鎮痛剤、制酸剤、抗関節炎薬、抗体、抗痙攣薬、抗菌剤、抗ヒスタミン剤、抗感染症薬、抗炎症薬、抗微生物薬、抗寄生虫薬、抗原虫薬、抗潰瘍薬、抗ウイルス薬、行動改善薬、生物学的製剤、血液及び血液代替物、気管支拡張薬及び去痰薬、癌治療薬及び関連薬、心血管薬、中枢神経薬、コクシジウム抑止薬及び抗コクシジウム薬、避妊薬、造影剤、糖尿病治療薬、利尿薬、排卵促進薬、成長ホルモン、成長促進物質、造血剤、止血薬、ホルモン補充療法薬、ホルモン及び類似体、免疫賦活剤、鉱物、筋肉弛緩剤、天然物、栄養補助食品及び栄養素、肥満治療薬、点眼薬、骨粗鬆症薬、鎮痛薬、ペプチド及びポリペプチド、呼吸器系の医薬、鎮痛剤及び精神安定剤、移植術の産物、尿酸化剤、ワクチン及びアジュバント並びにビタミンから成る群から選択される少なくとも１つの医薬として活性な成分を含む、請求項１に記載の徐放装置。
  9. 成長ホルモンが、天然又は合成のヒト、ウシ、ヒツジ又はブタの成長ホルモンである、請求項８に記載の徐放装置。
  10. 医薬として活性な成分が、大環状ラクトンである抗寄生虫薬、又は昆虫成長制御因子、あるいはそれらの混合物を含む、請求項８に記載の徐放装置。
  11. 大環状ラクトン成分がイベルメクチンを含む、請求項１０に記載の徐放装置。
  12. 医薬担体が、医薬として活性な組成物中で、それが投与される動物又はヒトの体温で固体である水溶性物質を含む、請求項１に記載の徐放装置。
  13. 医薬担体が、糖類又は無機塩あるいはそれらの混合物である、請求項１２に記載の徐放装置。
  14. 徐放性支持材がシリコン材料を含む、請求項３に記載の徐放装置。
  15. 固体の吸収媒体が、フュームドシリカ又は多孔性シリカあるいはそれらの混合物であり、医薬として活性な成分が当該シリカ内に導入されている、請求項１４に記載の徐放装置。
  16. 一回の処置の送達のために梱包される、多数の徐放性タブレットインプラントを含む徐放性キットであって、
    各タブレットインプラントが
    少なくとも１つの医薬として活性な成分；及び
    その担体；
    を含む医薬として活性な組成物を含み、
    各タブレットインプラントがコーティングされたタブレット型のものであり；
    各タブレットインプラントが、選択した医薬活性成分に依存して必要とされる閾値の血液レベルを提供することができる、単一の即時放出タブレットの長さ及び／又は直径の０．１〜０．５倍であり、且つ同等の期間実施される同等の即時放出処置の全負荷量の重量当たり３０〜７０％の負荷量を有し；
    当該徐放送達装置が使用の際に医薬活性成分のゼロ次放出を提供する、キット。
  17. インプラントの皮下又は筋肉内送達のための注射器具を含む送達装置を更に含む、請求項１６に記載の徐放性キット。
  18. 医薬として活性な成分が、サイトカイン、造血因子、ホルモン、成長因子、神経栄養因子、線維芽細胞増殖因子、及び肝細胞増殖因子；細胞接着因子；免疫抑制剤；酵素、血液凝固因子、骨代謝に関与するタンパク質、ワクチン及び抗体、から成る群から選択される１又は複数のものを含む、請求項１６に記載の徐放性キット。
  19. 多数の徐放性圧縮タブレットインプラントを含む徐放性駆虫装置であって；
    各タブレットインプラントが、
    駆虫成分；及び
    その非シリコン担体、
    を含む駆虫性医薬組成物を含み、且つ
    少なくとも１つの駆虫性医薬成分；及び
    その担体を含む駆虫性医薬組成物を含み、
    当該タブレットインプラント又は各タブレットインプラントがコーティングされたタブレット型のものであり；
    当該タブレットインプラント又は各タブレットインプラントが、選択した駆虫性医薬に依存して必要とされる閾値の血液レベルを提供することができる、単一の即時放出タブレットの長さ及び／又は直径の０．１〜０．５倍であり、且つ同等の期間実施される同等の即時放出処置の全負荷量の重量当たり３０〜７０％の負荷量を有し；
    当該徐放装置が使用の際に駆虫性医薬のゼロ次放出を提供する、徐放性駆虫装置。
  20. 駆虫成分が大環状ラクトン若しくは昆虫成長制御因子、又はそれらの混合物を含む、請求項１９に記載の徐放性駆虫装置。
  21. 大環状ラクトンがイベルメクチンを含む、請求項２０に記載の徐放性駆虫装置。
  22. 少なくとも１つの徐放性タブレットインプラントを含む徐放性装置であって；
    当該タブレットインプラント又は各タブレットインプラントが
    成長促進成分；及び
    その非シリコン担体、
    を含む成長促進組成物を含み、
    前記担体が水溶性物質又は２若しくはそれ以上の水溶性物質の組み合わせを含んで成り；
    各タブレットインプラントが、選択した医薬活性成分に依存して必要とされる閾値の血液レベルを提供することができる、単一の即時放出タブレットの長さ及び／又は直径の０．１〜０．５倍であり、そして
    各インプラントが、選択された兆候の処置のための医薬活性成分の、既定の必要とされる閾値の血液レベルを個別に提供するのに不十分なサイズ及び／又は負荷量のものであり、
    当該タブレットインプラント又はタブレットインプラントが圧縮タブレット型又は押出しタブレット型である、徐放装置。
  23. 成長促進成分が、ホルモン、成長因子及び細胞接着因子から成る群のうちの１又は複数のものから選択される、請求項２２に記載の徐放装置。
  24. 成長ホルモンが、天然又は合成のヒト、ブタ、ウシ又はヒツジの成長ホルモンである、請求項２３に記載の徐放装置。
  25. 担体が、スクロース、アルカリ金属塩化物又はデオキシコール酸ナトリウムあるいはそれらの２又はそれ以上の混合物を含む、請求項２２に記載の徐放装置。
  26. 前記成長促進組成物が、
    重量当たり５％〜１５％の塩化ナトリウム；
    重量当たり０．５％〜５％のステアリン酸マグネシウム；及び
    重量当たり８０％〜９４．５％の組換えブタソマトトロピン、
    を含む、請求項２５に記載の徐放装置。
  27. 処置を必要とする動物（ヒトを除く）の兆候の治療的又は予防的処置のための方法であって、多数の徐放タブレットインプラントを含む徐放送達装置を当該動物に対し投与することを含み；
    各タブレットインプラントが、
    少なくとも１つの医薬として活性な成分；及び
    その担体；
    を含み、
    当該タブレットインプラント又は各タブレットインプラントがコーティングされたタブレット型のものであり；
    各タブレットインプラントが、選択した医薬活性成分に依存して必要とされる閾値の血液レベルを提供することができる、単一の即時放出タブレットの長さ及び／又は直径の０．１〜０．５倍であり、且つ同等の期間実施される同等の即時放出処置の全負荷量の重量当たり３０〜７０％の負荷量を有し；
    当該徐放装置が使用の際に医薬活性成分のゼロ次放出を提供し；
    各インプラントが、選択された兆候の処置のための医薬活性成分の、既定の必要とされる閾値の血液レベルを個別に提供するのに不十分なサイズ及び／又は負荷量のものである、方法。
  28. 処置されうる動物が、ヒツジ、ウシ、ヤギ、ウマ、ラクダ、ブタ，イヌ、ネコ、フェレット、ウサギ、有袋類、バッファロー、ヤク、霊長類、ニワトリを含む鳥類、ガチョウ及びシチメンチョウ、ラット及びマウスを含むげっ歯類、魚類及び爬虫類から成る群から選択されうる、請求項２７に記載の方法。
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