CN101001640A - 缓释组合物 - Google Patents

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Abstract

包括至少一种缓释小型植入物或微丸的缓释装置；所述小型植入物或微丸或者每个小型植入物或微丸包括：缓释载体材料；和包括促黄体激素释放激素(LHRH)激动剂和/或拮抗剂组分在内的药物组合物；小型植入物或微丸的大小和/或数量和/或载药量以期望的阈值水平或高于期望的阈值水平释放LHRH激动剂和/或拮抗剂，用以治疗所选的适应症。该装置提供了LHRH激动剂和/或拮抗剂的近似零级释放。

Description

缓释组合物
发明领域
本发明涉及缓释装置，尤其是植入物或微丸形式的缓释装置。更明确地说，本发明涉及用于治疗与包括人的动物的激素生成相关的各种适应症的缓释装置。
发明背景
在现有技术中，很多药物递送系统是已知的。
例如，使用对活体给药后不降解的疏水性聚合材料作为载体的控释药物制剂。控制药物从这样的制剂中释放有两种方法：其一，使用添加剂如白蛋白(日本专利公开(Tokkohei)第61959/1995号)；其二，通过形成由疏水性聚合物单独组成的外层(日本专利公开(Tokkohei)第187994/1995号)。
然而，当疾病指征需要达到高血浆水平阈值和/或需要递送多种药物和/或需要以较高水平维续一段时间持续释放时，现有技术已知的药物递送系统通常表现得药物负载能力不足，并且释放率太慢，不能在所维持的期间内达到高血药水平。
虽然，通过增大药物递送系统在一个或多个维度(例如长度或直径)方面的大小来增加所递送的活性成分的量在理论上是可能的，但这样做可能达不到预期的效果，例如因为这可能会导致″剂量倾泄(dosedumping)″，这对于所治疗的动物可能是有害的，或者甚至是致命的。又或，装置的尺寸较大可能会限制其应用，即使是用于相对大型的动物，尤其是牛。
例如，这样的药物递送植入物可能会放置在动物耳朵的皮下。当植入物的尺寸过大时，这样的放置方法在身体上是行不通的。
从20世纪70年代早期开始就已经证明了对抗例如下丘脑激素促黄体激素释放激素(在本文中被称为″LHRH″，也被称为GnRH)的接种是控制生殖的免疫学方法。
在兽医学和家畜管理中，阉割手术是应用最为广泛的外科手术方法。在两种性别的家畜和伴侣动物中有很大比例都进行常规的外科阉割，以防止性成熟所带来的各种不希望出现的特征。这些特征包括好斗、流浪、性行为、体质下降、生殖器官肿瘤和妊娠。
类似地，控制和治疗人和动物的生殖腺和其它生殖器官病症，例如，睾丸癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、前列腺增生或子宫内膜异位症是极其重要的。
对于家畜例如狗来说，需要有比性腺切除术更安全和侵入较少的抗生育剂，需要对于潜在的生育品种来说则是完全可逆转的抗生育剂。为了被接受，动物用避孕药必须能干扰生育，同时在使用过程中副作用必须是可忽略不计的。可逆的避孕药在停药以后其副作用对于被治疗的动物及其幼仔来说还必须是可忽略不计的。尤其是对于雄性来说，目前只有极少数满足大部分这些标准的避孕药选项是可利用的。
由于其长期给药显著减少了促黄体激素的分泌，因此促性腺激素释放激素(GnRH)的超激动剂长期以来已被看成是一个避孕药选项。
同样地，在性发育过程中和当性成熟时，公猪在它们的脂肪组织中蓄积物质，主要是雄烯酮和粪臭素，这些物质被看作是猪肉膻味的主要原因。为了避免肉膻味，直到近些年，用于鲜肉消费的公猪在性成熟前就已经被屠宰了。在其它国家则通过在断奶前阉割公猪来克服膻味。然而，阉割导致发育性能显著下降和肥肉大量沉积。由于膻味随着性成熟而加重，屠宰重量的增大伴随着膻味风险的增大。抑制性发育和膻味的一种方法是对抗LHRH的免疫接种。然而，迄今为止报道的大部分疫苗给药方案都是不合适的，因为它们需要多次注射，或者注射佐剂之后出现位置反应，这需要很长的接种-屠宰间隔期间。此外，疫苗给药方案需要长期治疗，这会导致动物睾酮水平长期低下。对于家畜例如公猪来说，这会导致生长性能显著下降，从而导致屠宰时屠体重量和品质的下降。
此外，这样的疫苗给药方案不能递送足够的抗体反应来确保处理过的动物不会出现膻味。
例如，在一项研究中，公猪的疫苗接种导致了睾丸发育的可调控的抑制，和公猪猪肉膻味的抑制。用于疫苗接种的LHRH缀合物只在20只已接种过的猪中的90％中引起了抗体应答。
模拟法已提出，为了被大部分消费者接受，需要寻找的雄烯酮和粪臭素的阈值分别是：0.5-1.0μg/g脂肪和0.20μg/g脂肪(Bonneau等人，″An international study on the importance ofandrostenone and skatole for boar taint：IV.Simulation studieson consumer dissatisfaction with entire male pork and the effectof sorting carcasses on the slaughter line，main conclusionsand recommendations″-Meat Sci(2000)54：285-295.)。
如果药物组合物可提供具有成功治疗100％动物的效果，则在现有技术中是非常有意义的进步。
此外，在现有技术中，在治疗和响应之间存在显著的时滞现象。如果有可能产生更快的活性起效和活性响应更持久，那么可被治疗的潜在适应症的性质和范围将会显著扩大。
因此，本发明的目的是克服或至少部分减少与现有技术有关的一个或多个困难和缺陷。
发明内容
本发明第一方面提供了包括至少一种缓释小型植入物或微丸的缓释装置；
小型植入物或每个小型植入物包括：
缓释载体材料；和
包括促黄体激素释放激素(LHRH)激动剂和/或拮抗剂组分在内的药物组合物；
小型植入物或微丸的大小和/或数量和/或有效载药量以期望的阈值水平或高于期望的阈值水平释放LHRH激动剂和/或拮抗剂，用以治疗所选的适应症，该装置提供了LHRH激动剂和/或拮抗剂的近似零级释放。
申请人出人意料地发现了缓释装置使用时可产生活性的快速起效以及活性响应持久。
因此，该缓释装置尤其适用于控制人和动物的生殖，及控制和治疗性腺和其它生殖器官，包括前列腺癌、睾丸癌、前列腺增生、卵巢癌和子宫内膜异位症等。
缓释装置可进一步用于调控与雄性或雌性动物性成熟相关的特征，和/或雄性或雌性动物在季节性繁殖周期过程中出现的特征，例如抑制身体和/或行为特征，包括例如，包括数量和好斗在内的攻击、流浪、体质下降、性行为、动情周期、生育力和妊娠。
通过控制生殖，尤其是经过较短的持续时间，控制不希望的器官感觉特征包括肉膻味现象，尤其是来自公猪猪肉的膻味，是有可能的。此外，由于治疗持续时间短，该方法可用于改进被治疗动物的屠体品质。
大部分睾酮的产生发生在睾丸中，在肾上腺内产生了极少量的睾酮。申请人出人意料地发现了缓释装置可导致激动剂和/或拮抗剂的血浆水平足以降低睾丸和肾上腺产生的睾酮水平。
不希望受制于理论，申请人相信，睾丸生成的睾酮和肾上腺生成的睾酮的减少都会导致粪臭素水平同时降低。
优选地，缓释小型植入物或微丸的联用可使药物活性成分的血浆水平至少等于预定阈值持续一段时间，例如使所选的活性成分持续大约1-52周，优选2-48周，更优选2-4周，最优选1-2周。
优选地，缓释装置可使激动剂和/或拮抗剂的血浆水平足以减小或消除膻味。
优选地，LHRH激动剂和/或拮抗剂含量大约是1-20mg，更优选2-10mg，最优选2-6mg。
优选地，小型植入物或微丸的长度大约是0.05-1.5cm，更优选0.1-1cm，最优选0.1-0.5cm。
优选地，小型植入物或微丸的内径大约是0.5-2.0mm，更优选0.75-1.75mm，最优选0.8-1.4mm。
优选地，小型植入物或微丸的外径大约是0.5-3.0mm，更优选1.0-2.0mm，最优选1.0-1.6mm。
本发明的各个缓释小型植入物或微丸是生物相容的且可生物可降解的。
上述组合物包括至少一种LHRH激动剂和/或拮抗剂组分。
LHRH激动剂和/或拮抗剂组分可为任何合适的类型。可使用LHRH的活性衍生物。衍生物包括天然、合成或重组来源的前体片段、局部、部分、化学等价物、盐、突变体、同系物和类似物，包括编码活性成分的融合蛋白和DNA/RNA序列的上述衍生物。已发现LHRH激动剂[D-Trp6]LHRH、曲普瑞林、醋酸亮丙瑞林、Zolandex、布舍瑞林或地洛瑞林(D-Trp6-Pro9-des-Gly10-LHRH乙酰胺)及其盐是适合的。
已发现LHRH拮抗剂加尼瑞克、阿巴瑞克、醋酸西曲瑞克(Ac-D-Nal(2)(4Cl)，D-Pal(3)3，D-Cit6，D-Ala10)LHRH或双羟萘酸西曲瑞克及其盐是适合的。
LHRH激动剂/拮抗剂可以相对大的含量在药物组合物中存在。根据药物组合物的总重量，LHRH激动剂/拮抗剂可以大约40-70％，优选大约40-60％的重量含量存在。
药物组合物可进一步包括第二药用活性成分。第二药用活性成分例如可为一种或多种选自以下的成分，但不限于这些成分：
丙酮血症制剂           同化激素类药
麻醉药                 镇痛药
抗酸剂                 抗关节炎药
抗体                   抗惊厥剂
抗真菌药               抗组胺药
抗感染药               抗炎药
抗微生物剂             抗寄生虫药
抗原虫药               抗溃疡药
抗病毒药物                  行为调节药
生物制品                    血液和血液代用品
支气管扩张剂和祛痰剂        癌症疗法和相关药物
心血管药物                  中枢神经系统药物
抗球虫药和
杀球虫药(coccidiocidals)    避孕药
造影剂                      糖尿病疗法
利尿剂                      致育药物
生长激素                    生长促进剂
补血药                      止血剂
激素替代疗法                激素和类似物
免疫兴奋剂                  矿物
肌松药                      天然产物
营养制品和营养药            肥胖疗法
眼药                        骨质疏松症药
疼痛疗法                    肽和多肽
呼吸药物                    镇静药和安定药
移植产品                    尿道酸化剂
疫苗和佐剂                  维生素
第二药用活性成分可包括水不溶性药物、水溶性药物或其混合物。
在整只雄性动物中使用的缓释装置可提供足以显著降低粪臭素水平的LHRH激动剂和/或拮抗剂的血浆水平。优选地，粪臭素水平被降低至低于0.2μg/g脂肪。
术语″显著降低″当用于本文中时指的是足以减小或消除膻味的降低。
在整只雄性动物中使用的缓释装置可提供足以同时显著降低睾酮水平的LHRH激动剂和/或拮抗剂的血浆水平。优选地，睾酮水平被降低至低于大约1ng/mL血清。最优选地，睾酮水平被降低至低于0.2ng/mL血清。
在整只雄性动物中使用的缓释装置可提供足以同时显著降低雄烯酮水平的LHRH激动剂和/或拮抗剂的血浆水平。优选地，雄烯酮水平被降低至低于大约0.5μg/g脂肪。最优选地，雄烯酮水平被降低至低于0.2g/g脂肪。
用于本发明缓释装置的水溶性药物活性剂包括如下药物，如肽、多肽、蛋白质、糖蛋白、多糖、激素和核酸。
LHRH激动剂/拮抗剂组分和生长激素组分的联合是特别优选的。
可使用合成的生长激素，例如重组猪生长激素(rPST)。
第二药用活性成分可以任何适当的量存在于药物组合物中。第二药用活性成分可基于药物组合物总重量以大约8-50％重量，优选大约15-30％重量的量存在。
在优选的形式中，缓释装置可包括两种或多种类似大小或不同大小的小型植入物，以及类似配方或不同配方的小型植入物。
小型植入物可在单次治疗中同时给药。小型植入物可经由单次治疗给药，例如单次注射或像以下讨论的那样。
本发明的药物组合物可进一步包括LHRH激动剂/拮抗剂组分的载体。
可选择药物载体以经过缩短的时间期间或延长的时间期间从组合物中释放药学活性成分。
载体可包括水溶性或水不溶性物质。
水溶性物质是起到控制水渗透到药物分散体内部的作用的物质。对于水溶性物质没有严格限制，只要它在所给药的动物或人的体温下是固态(作为制剂的形式)，且是生理学可接受的水溶性物质就可以了。
可使用一种水溶性物质，或两种或多种水溶性物质的组合。水溶性物质尤其可选自一种或多种下列物质：合成聚合物(例如聚乙二醇、聚乙烯聚丙二醇)，糖(例如蔗糖、乳糖、甘露醇、葡萄糖、硫酸软骨素钠)，多糖(例如右旋糖酐)，氨基酸(例如甘氨酸和丙氨酸)，无机盐(例如氯化钠)，有机盐(例如柠檬酸钠)和蛋白质(例如明胶和胶原及其混合物)。
另外，水溶性物质可包括水溶性的和在体内具有任何活性的物质，例如低分子量药物、肽、蛋白质、糖蛋白、多糖，或用作疫苗的抗原物质，即水溶性药物。
另外，当水溶性物质是既溶于有机溶剂又溶于水的两亲性物质时，它通过改变例如亲脂性药物的溶解度而具有控制其释放的作用。两亲性物质包括但不限于一种或多种选自以下的物质：聚乙二醇或其衍生物、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇或其衍生物、糖的脂肪酸酯和烷基硫酸钠，更明确地说，聚乙二醇、聚氧乙烯40硬脂酸、聚氧乙烯[196]聚氧丙烯[67]二醇、聚氧乙烯[105]聚氧丙烯[5]二醇、聚氧乙烯[160]聚氧丙烯[30]二醇、脂肪酸蔗糖酯、月桂硫酸钠、油酸钠、氯化钠、去氧胆酸钠(或脱氧胆酸钠(DCA))，其平均分子量大于1500。
优选聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、蔗糖、乳糖、甘露醇、右旋糖酐、氯化钠或DCA或其两种或多种的混合物。
水不溶性载体可选自一种或多种水不溶性聚合物，树脂和胶乳，包括水不溶性丙烯酸酯，甲基丙烯酸酯和其它羧基聚合物，蜡，脂质，包括磷脂和脂蛋白。
药物载体可占药物活性组合物总重量的大约1％-30％重量，优选大约1％-15％重量。
各个缓释小型植入物或微丸可包括另外的载体或辅料、润滑剂、填充剂、增塑剂、粘合剂、着色剂和稳定剂。
适当的填充剂可选自滑石粉、二氧化钛、淀粉、高岭土、纤维素(微晶纤维素或粉状纤维素)及其混合物。
本发明的各个缓释小型植入物或微丸可为包衣杆状物或基质型。优选包衣的杆状形状。
小型植入物或微丸的大小、数量和载药量根据所选的药物活性组分和/或抗原/佐剂而改变。
通过简单的实验可确定大小、数量和载药量的最佳组合。
例如，根据所选的药物活性成分，各个缓释小型微丸可为单个杆状植入物长度的大约0.1-0.5倍，优选大约0.20-0.40倍，且能提供所需的血浆阈水平。
例如，在兽医应用中，本发明的典型的猪用植入物可具有大约1.5mm外径×1cm长度的尺寸，它作为0.25cm长度的4个植入物施用。
缓释递送装置可采用包衣杆状物或分散基质结构的形式。这样的多小型微丸系统可允许用药物活性组分经过一段延长的时间来治疗疾病，所述药物活性组分迄今还没有应用于该疾病，因为它不可能在足够的时间期间内达到所需的血浆阈水平来保持有效和维持该血浆水平。
优选地，缓释递送装置可提供LHRH激动剂/拮抗剂的近似零级释放。
缓释载体材料可采用载体基质或杆状物的形式，优选包衣杆状物结构。缓释载体材料可采用末端开口的圆柱形杆状物的形式。
缓释载体材料可由生物可降解的或生物相容的材料形成，优选生物相容的疏水材料。生物相容的材料可选自聚酯、聚氨基酸、硅酮、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物和聚乙烯醇。优选地，缓释载体材料是硅酮材料。优选硅酮杆状物。硅酮材料可为多孔硅或Biosilicon材料，例如如国际专利申请PCT/GB99/01185中所述，其全部公开内容都引入本文作为参考。可使用中孔硅、微孔硅或多晶硅或其混合物。
可用于本发明的生物可降解聚合物可举例如下，但不限于，聚酯，如聚(乳酸-乙醇酸)共聚物(PLGA)，疏水性聚氨基酸，如聚精氨酸(polyaranin)、聚亮氨酸，聚酐，聚(甘油-癸二酸酯)(PGS)，Biopol，Pluronic多元醇(泊洛沙姆)等。疏水性聚氨基酸指的是由疏水性氨基酸制备的聚合物。
可用于本发明的生物不可降解的聚合物可举例如下，但不限于，硅酮，聚四氟乙烯，聚乙烯，聚丙烯，聚氨酯，聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸酯，如聚甲基丙烯酸甲酯等，乙烯-醋酸乙烯共聚物，和其它。
更优选地，可使用本申请人在国际专利申请PCT/AU02/00865中描述的硅酮弹性体(其全部公开内容都引入本文作为参考)。例如，硅酮弹性体可由包括烟雾硅胶作为增强填充剂的甲基-乙烯基硅氧烷聚合物制成。缓释载体材料可包含大约40-65％重量，优选大约45-60％重量的缓释装置，剩余部分由药物组合物构成。
适当的粘合剂包括聚乙烯吡咯烷、羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素及其混合物。
本发明的缓释植入物可具有杆状形状，例如该形状选自圆柱、棱柱和椭圆柱。当使用注射器施用该装置时，优选圆柱形装置，这是因为注射器体和注射针头通常都是圆柱形的。
可根据本申请人的题为″缓释药物组合物的制备″的共同待审国际专利申请PCT/AU2002/000868制备本发明的缓释植入物，其全部公开内容都引入本文作为参考。
本发明药物制剂的内层(从右剖面看)可包含含不同水溶性药物的2层或多层。这些层可采取具有单个重心的同心圆的形式，或具有复数内层，其各自的重心位于横断面的不同点。当该药物制剂包含不止一个内层时，各内层中可存在一种或多种药物。例如，可存在药物使得各层包含不同药物，或在一个或所有内层中存在不止一种药物。
例如在皮下给药的情况下，本发明药物制剂的大小可相对较小，例如1/4-1/10正常大小。例如使用注射器型仪器时，构型可为圆柱形，这种情况下的横断面直径优选为0.2-16mm，轴长度优选大约0.2-7.5mm，优选大约0.5-5mm，更优选大约1-4mm。
本发明的缓释植入物可优选具有双层结构，以实现长期零级释放。双层结构可包括：
含LHRH激动剂和/或拮抗剂的内层；和
水不可渗透的外层。
水不可渗透的外层可由硅酮材料制成。更优选水不可渗透的外层可由包括液体硅氧烷组分的液体包衣组合物制成。
本申请人已经出人意料地发现了具有双层结构的缓释小型植入物具有意想不到的释放曲线。与预期相反，最大血清水平随植入物的长度而变化，而不仅仅是缓释持续的时间(参见表4A和4B)。同时不希望被理论所束缚，尤其是对于小分子来说，假设释放不仅仅是从包衣杆状植入物的开口端发生，还通过水不可渗透的外层发生。
希望杆状植入物包括外部包衣层。可选择外层的厚度作为材料性质和预期释放率的函数。不严格要求外层厚度，只要能满足外层的指定功能即可。外层厚度优选大约是0.05mm-3mm，更优选0.05mm-0.25mm，且最优选0.05mm-0.1mm。
只在一端具有开口端的药物制剂可通过以下方法制造，将药物制剂的一端浸入会溶解外层材料的溶液中，并干燥，或用由外层材料制造的帽子覆盖住药物制剂的一端。另外，制造过程可包括将内层插入其一端被封闭端罩住的外层中，它们被分别制造，还在所述罩内形成内层。
在本发明该方面的优选实施方案中，缓释装置可进一步包括标记组分。
本申请人发现了当希望在屠宰之前或屠宰之时去除缓释装置时，则标记组分是理想的。
标记组分可包括染料组分或金属标记组分。标记组分可包括不透射线的组分，例如本申请人的国际专利申请PCT/AU02/01661中所述的类型，其全部内容都引入本文作为参考。
在本发明进一步的方面中，提供了包括至少一种缓释小型植入物或微丸的缓释装置；
小型植入物或微丸或者每个小型植入物或微丸包括：
缓释载体材料；和
包括促黄体激素释放激素(LHRH)激动剂和/或拮抗剂组分在内的药物组合物；
小型植入物或微丸的大小和/或数量和/或载药量以期望的阈值水平或高于期望的阈值水平释放LHRH激动剂和/或拮抗剂，用以调节与动物性成熟开始和/或季节性繁殖活动相关的特征，该装置提供了足以显著降低粪臭素水平的LHRH激动剂和/或拮抗剂的血浆水平。
优选地，LHRH激动剂和/或拮抗剂的血浆水平足以同时显著降低粪臭素和睾酮的水平。更优选地，LHRH激动剂和/或拮抗剂的血浆水平足以同时显著降低粪臭素、睾酮和雄烯酮的水平。
优选地，LHRH激动剂和/或拮抗剂含量是大约1-20mg，更优选大约2-6mg。
在更进一步优选的实施方案中，提供了包括大量缓释小型植入物或微丸的缓释药盒，该药盒被包装以在单次治疗中递送；
每个小型植入物或微丸包括：
缓释载体材料；和
包括LHRH激动剂和/或拮抗剂组分在内的药物组合物；
小型植入物或微丸的大小和/或数量和/或载药量以期望的阈值水平或高于期望的阈值水平释放LHRH激动剂和/或拮抗剂，用以治疗所选的适应症，多个缓释小型植入物或微丸提供了LHRH激动剂和/或拮抗剂的近似零级释放。
优选地，小型植入物或微丸的数量是3个或更多，更优选4个或更多。
在进一步优选的实施方案中，每个小型植入物或微丸包括含LHRH激动剂/拮抗剂的内层；和水不渗透的外层。
任选地，缓释药盒进一步包括缓释递送装置。例如，在兽医应用中，用于皮下递送标准大小微丸的注射型仪器可用作缓释递送装置。
可利用标准注射型仪器递送大量小型微丸，优选地，在用于标准注射型仪器中的单个药筒中，其依次分散单独的小型微丸在被治疗的动物体内。
在本发明进一步优选的形式中，多个缓释小型植入物或微丸可在生物可降解的外壳中提供。生物可降解的外壳可由水溶性材料制成。
在生物可降解的外壳中利用的水溶性材料可选自一种或多种下述水溶性物质。
在本发明进一步的方面中，提供了治疗或预防需要该治疗的动物(包括人)的适应症的方法，该方法包括给动物施用包括一种或多种缓释小型植入物或微丸的缓释装置；
小型植入物或微丸或每个小型植入物或微丸包括：
缓释载体材料；
包括LHRH激动剂和/或拮抗剂组分在内的药物组合物；
小型植入物或微丸的大小和/或数量和/或载药量以期望的阈值水平或高于期望的阈值水平释放LHRH激动剂和/或拮抗剂，用以治疗所选的适应症，该装置提供了LHRH激动剂和/或拮抗剂的近似零级释放。
优选地，缓释装置包括多个小型植入物或微丸，其联合提供LHRH激动剂和/或拮抗剂的血液水平至少等于预定的阈值一段延长的时间。
优选地，治疗提供了激素生成的减少和/或与激素相关的化合物生成的减少。
如上所述，已发现使用中的缓释装置可提供活性的快速起效和效果的持续。这可通过在一次冲击性治疗中施用缓释装置来实现，而不需要后继治疗。
给药方法可包括口服，皮下或肌内注射，皮内注射，腹膜内注射，眼内或耳内、鼻内插入或留置，阴道内插入或留置、直肠内插入或留置，例如作为栓剂或利用口服给药。
待治疗的动物可选自羊，牛，山羊，马，骆驼，猪，狗，猫，雪貂，兔，有袋类动物，水牛，牦牛，灵长类，人类，鸟类，包括小鸡、鸭、鹅和火鸡，啮齿类，包括大鼠和小鼠，鱼，爬行类动物等。
本发明的方法特别应用于较大型的动物，例如牛、羊、猪、狗和人，在这些动物中，需要高剂量水平来达到必须的药物活性血液水平阈值，用以成功治疗所选的适应症。
进一步如上所述，缓释装置特别适合于调节人和动物的生殖，及控制和治疗其生殖腺和其它生殖器官，包括治疗疾病适应症，包括前列腺癌、睾丸癌、前列腺增生、卵巢癌和子宫内膜异位症等。
缓释装置进一步适合于调节与动物性成熟开始和/或季节性繁殖活动相关的特征。
通过控制生殖，尤其是经过很短的持续时间，有可能控制不希望的器官感觉特征，包括肉膻味现象，尤其是来自公猪的猪肉膻味。而且由于治疗是在这么短的时间内，因此该方法可用于改善所治疗的动物的屠体质量。
相应地，在本发明该方面的优选实施方案中，提供了调节动物(包括人)有性生殖的方法，该方法包括给待治疗的动物施用包括至少一种缓释小型植入物或微丸的缓释装置；
小型植入物或每个小型植入物包括：
缓释载体材料；和
包括LHRH激动剂和/或拮抗剂组分在内的药物组合物；
小型植入物的大小和/或数量和/或载药量以期望的阈值水平或高于期望的阈值水平释放LHRH激动剂和/或拮抗剂，用以治疗所选的适应症，该装置提供了LHRH激动剂和/或拮抗剂的近似零级释放。
该方法可用于临时或长期控制动物尤其是雄性动物的生殖能力。当需要临时治疗时，中断治疗通常会回复所治疗动物的正常性活动。
对于临时应用来说，当需要时，小型植入物可很容易地移除(例如通过外科手术)，因为它们不在体内移动且不导致药物活性的组织蓄积。
该方法可进一步用于调节雄性和雌性动物与性成熟开始相关的身体和/或行为模式，或在季节性繁殖周期期间调节上述身体和/或行为模式。
在进一步优选的实施方案中，提供了抑制受LHRH直接或间接调控的细胞生长的方法，该方法包括给待治疗的动物施用包括至少一种缓释小型植入物或微丸的缓释装置；
小型植入物或微丸或者每个小型植入物或微丸包括：
缓释载体材料；和
包括LHRH激动剂和/或拮抗剂组分在内的药物组合物；
小型植入物的大小和/或数量和/或载药量以期望的阈值水平或高于期望的阈值水平释放LHRH激动剂和/或拮抗剂，用以治疗所选的适应症，该装置提供了LHRH激动剂和/或拮抗剂的近似零级释放。
待治疗的细胞可选自睾丸细胞、乳腺细胞、前列腺细胞、卵巢细胞或癌胚细胞，尤其是所述细胞的恶性型。
待治疗的细胞可为包括前列腺细胞或子宫内膜细胞在内的增生细胞。
待治疗的细胞可为动物(包括人)来源的。
本发明的缓释装置可优选用于改善家畜的屠体质量，尤其包括消除肉膻味，尤其是公猪猪肉的膻味。
相应地，在本发明该方面更进一步的实施方案中，提供了改善动物屠体质量的方法，包括：
在所建议的时间和经过预选的短持续时间给待治疗的整只动物施用包括至少一种缓释小型植入物或微丸的缓释装置；
小型植入物或微丸或者每个小型植入物或微丸包括：
缓释载体材料；和
包括LHRH激动剂和/或拮抗剂组分在内的药物组合物；
小型植入物或微丸的大小和/或数量和/或载药量以期望的阈值水平或高于期望的阈值水平释放LHRH激动剂和/或拮抗剂，用以治疗所选的适应症，该装置提供了LHRH激动剂和/或拮抗剂的近似零级释放。
申请人已经出人意料地发现，假设LHRH激动剂活性快速起效和活性的持续时间延长，用缓释装置治疗可缩短至一个短持续时间，例如大约1-2周。而且，治疗起始可被延迟至例如屠宰前大约2-4周。申请人已经进一步证实了给药可在单次治疗基础上进行，而不需要进一步的治疗，且基本上会使100％的动物出现预期效果。
目前，当阉割用于家畜管理时，种畜是在未成熟的年龄被挑选出来，随后可能与动物群体的剩余部分分离开来，这会增加畜牧成本。本发明可使种畜的挑选被延迟至动物已经接近性成熟，因此不需要分离种畜。另外，在选择种畜时可考虑成熟动物的体格特征。的确，甚至在治疗之后都可进行选择，因为本发明装置的效应是可逆的。
在本发明该方面更进一步的实施方案中，提供了抑制或消除膻味的方法，该方法包括在所建议的时间和经过预选的短持续时间给待治疗的整只公猪施用包括至少一种缓释小型植入物或微丸的缓释装置；
小型植入物或微丸或者每个小型植入物或微丸包括：
缓释载体材料；和
包括LHRH激动剂和/或拮抗剂组分在内的药物组合物；
小型植入物或微丸的大小和/或数量和/或载药量以足以产生显著降低粪臭素水平的血液水平释放LHRH激动剂和/或拮抗剂。
优选地，该装置提供了LHRH激动剂和/或拮抗剂的零级释放。
该方法可提供足以显著降低粪臭素水平的LHRH激动剂和/或拮抗剂的血浆水平。优选地，粪臭素水平被降低至低于大约0.2μg/g脂肪。
该方法可提供足以同时显著降低睾酮水平的LHRH激动剂和/或拮抗剂的血液水平。优选地，睾酮水平被降低至低于大约1ng/mL血清。最优选地，睾酮水平被降低至低于0.2ng/mL血清。
该方法可提供足以同时显著降低雄烯酮水平的LHRH激动剂和/或拮抗剂的血液水平。优选地，雄烯酮水平被降低至低于大约0.5μg/g脂肪。最优选地，雄烯酮水平被降低至低于0.2μg/g脂肪。
在本发明该方面的另一个实施方案中，提供了调控与动物性成熟开始和/或季节性繁殖活动相关的特征的方法，该方法包括给待治疗的动物施用包括至少一种缓释小型植入物或微丸的缓释装置；
小型植入物或微丸或者每个小型植入物或微丸包括：
缓释载体材料；和
包括LHRH激动剂和/或拮抗剂组分在内的药物组合物；
小型植入物或微丸的大小和/或数量和/或载药量以足以产生显著降低粪臭素水平的血液水平释放LHRH激动剂和/或拮抗剂。
优选地，LHRH激动剂和/或拮抗剂的血液水平足以同时显著降低粪臭素和睾酮水平。更优选地，LHRH激动剂和/或拮抗剂的血液水平足以同时显著降低粪臭素、睾酮和雄烯酮水平。
在本发明进一步的方面中，提供了基本上无膻味的通过上述方法生产的猪屠体或其部分。
应当理解的是，通过缩短治疗时间，整只动物通常将比阉割过的动物生长得显著更快和更有效率(具有更多的肌肉生产和更少的肥肉)，和具有更大的喂养效率。
如上所述，膻味现象部分与公猪脂肪组织内包括雄烯酮和粪臭素的物质的堆积有关。膻味基本上消除需要睾酮水平通常要降低到低于大约2ng/mL血清，和信息素雄烯酮和粪臭素分别降低到低于0.5-1.0μg/g和0.2μg/g脂肪组织(参考J Animal Science，2001 79：2524-2535)。申请人已经出人意料地发现了用本发明的缓释装置治疗可使效果迅速起效至达到和维持预期的低水平，比先前在公开文献中报道的水平维持在显著更低的水平。
可以理解的是，在本说明书中公开和定义的发明可扩展至从文本或附图中提及或显而易见的两个或多个单独特征的所有可选择的组合。所有这些不同的组合构成了本发明各种可选择的方面。
现在将参考所附的实施例更全面地描述本发明。然而可以理解的是，后面的说明仅仅是用于解释说明，而不应该看作是以任何方式限制上述本发明的一般原则。
具体实施方式
实施例1
对醋酸地洛瑞林从猪体内固体缓释植入物中释放的研究
研究编号：DSL-P-03-001
研究地点：猪研究和训练中心(Pig Research and TrainingCentre，PRTC)
维多利亚动物科学研究所(Victorian Institute of AnimalScience)
第一产业部(Department of Primary Industries)
600 Sneydes Road
Werribee Victoria Australia 3030
植入物：
评价三种不同的植入物配方。
剂型编号1由醋酸地洛瑞林以及作为添加剂的DOC和甘露醇组成。
剂型编号2由醋酸地洛瑞林以及作为添加剂的NaCl和右旋糖酐组成。
剂型编号3由醋酸地洛瑞林组成，不含添加剂。
植入物的大小和治疗的持续时间：
用不同长度的植入物和经过不同的持续时间治疗各组猪。
用长度为1cm、0.5cm或0.25cm的植入物治疗猪。所有植入物都具有1.5mm的直径。猪在14、18或20周龄时接受治疗。所有的猪都在22周龄被处死。因此猪被治疗了8、4或2周。
测量：
主要测量的是体脂肪中的膻味物质——雄烯酮和粪臭素水平。在治疗后不同时间收集外周血样，用于测定血清睾酮。还测量每日饲料摄入、每周体重增加和屠宰时的睾丸大小。
用VIAS Endocrinology HPLC Service VIAS SOP Number 840测量猪体脂肪内的雄烯酮和粪臭素水平(其最低检测限是雄烯酮0.2μg/g脂肪，粪臭素0.3μg/g脂肪)。
用美国加利福尼亚洛杉矶诊断用品公司(Diagnostic ProductsCorporation，Los Angeles，California，United States of America)提供的Coat-A-Count总睾酮放射免疫测定(Coat-A-CountTotalTestosterone radioimmunoassay)，通过Fiona Armour，Universityof Melbourne Veterinary Clinic and Hospital进行血清睾酮测量(其最低检测限是0.2ng/mL血浆)。
治疗组：
                         植入时的年龄
治疗 治疗编号 141、4、5、6周 182、4、5、6周 203、4、5、6周
                         植入物长度
1cm 1cm 0.5cm 0.5cm 0.25cm
醋酸地洛瑞林DOC甘露醇 1 3 3 3 3 3
醋酸地洛瑞林NaCl右旋糖酐 2 3 3 3 3 3
醋酸地洛瑞林 3 3 3 3 3 3
对照7 3
注意：
1.在14、18、20和22周龄采集的猪血样。
2.在18、20和22周龄采集的猪血样。
3.在20和22周龄采集的猪血样。
4.在22周龄测得的膻味物质。
5.在22周龄测得的睾丸大小。
6.要测量的每日饲料摄入和每周体重增加。
7.对照的猪——只将针头插入耳内，但未使用植入物。
动物和组：
动物来自PRTC，由雄性大白猪/长白猪组成。公猪选自第23、24和25分娩周，在挑选时分别是15、14和13周龄。
根据治疗时间将猪分成4组。
第1组-在第14周治疗。
·在挑选时，12只猪选自分娩周25-13周龄。
·在14周龄时猪被植入植入物。
·猪编号指定为31-42。
第2组-在第18周治疗。
·在挑选时，9只猪选自分娩周24-14周龄。
·在18周龄时对猪进行治疗。
·猪编号指定为10-18。
第3组-在第20周治疗。
·在挑选时，18只猪选自分娩周24-14周龄。
·在20周龄时对猪进行治疗。
·猪编号指定为19-30、43-48。
第4组-在第18周治疗。
·在挑选时，9只猪选自分娩周23-15周龄。
·在18周龄时对猪进行治疗。
·猪编号指定为1-9。
在实验生长实验室(Experimental Grower Facility)-PRTC中，在单独的猪圈内圈养猪。
识别-通过耳朵切口(分娩时作标记)和通过耳朵标签识别猪。
结果
在表1A-1D和表2A-2F中列出了醋酸地洛瑞林对消除猪脂肪内膻味物质和对猪血浆内睾酮水平的影响。
表1A
    猪编号     治疗 雄烯酮μg/克脂肪 粪臭素μg/克脂肪
    40     对照 0.84 0.604
    41     对照 4.1 0.194
    42     对照 2.1 1
    平均值 2.35 0.60
表1B
1.0cm植入物      14周        18周
猪编号   治疗 雄烯酮 粪臭素 猪编号   治疗 雄烯酮 粪臭素
31   1 5.0 0.697 1   1 4.95 0.379
32   1 1.1 0.145 2   1 5.0 0.22
33   1 1.7 0.405 3   1 5.0 0.186
平均值 2.60 0.42 4.98 0.26
34   2 2.4 0.10 4   2 5.0 0.3852
35   2 2.6 0.06 5   2 5.0 0.07
36   2 2.5 0.087 6   2 3.2 1
平均值 2.50 0.08 4.40 0.48
37   3 0.8 0.069 7   3 5.0 0.459
38   3 1.4 0.043 8   3 5.0 0.144
39   3 2.0 0.216 9   3 5.0 0.278
平均值 1.40 0.11 5.0 0.29
表1C
0.50cm 植入物      18周      20周
猪编号   治疗 雄烯酮 粪臭素 猪编号   治疗 雄烯酮 粪臭素
16   1 1.9 1.0 20   1 0.84 0.063
17   1 1.3 0.12 24   1 5.0 0.452
18   1 3.7 1.0 26   1 1.8 0.852
平均值 2.3 0.71 平均值 2.55 0.46
13   2 2.1 0.136 21   2 1.4 0.143
14   2 1.7 0.499 46   2 1.2 0.12
15   2 3.0 0.288 47   2 4.1 0.098
平均值 2.37 0.31 平均值 2.23 0.12
10   3 5.0 0.241 29   3 1.2 0.417
11   3 5.0 0.180 44   3 2.5 0.846
12   3 0.37 0.074 45   3 0.95 0.061
平均值 3.46 0.17 平均值 1.55 0.441
表1D
0.25cm 植入物    20周
猪编号   治疗 雄烯酮 粪臭素
25   1 0.63 0.049
28   1 2.4 0.743
43   1 0.68 0.06
平均值 1.24 0.28
22   2 3.2 0.212
23   2 2.4 0.213
30   2 1.3 0.35
平均值 2.30 0.26
19   3 1.1 0.125
27   3 1.2 0.188
48   3 1.6 0.252
平均值 1.30 0.19
表2A
包含醋酸地洛瑞林的硅酮植入物对猪血清睾酮的影响
                                   血清睾酮-ng/ml
                                        周龄
猪编号   治疗 14 15     16 17 18 20 22
40   对照 0.4 1.39     4.45 2.39 0.85 1.13 4.53
41   对照 3.9 2.05     1.42 1.63 1.39 3.77 2.98
42   对照 2.35 1.38     2.08 2.31 3.03 2.44 5.41
平均值 2.22 1.61     2.65 2.11 1.76 1.45 4.31
表2B
                                         血清睾酮-ng/ml
1.0cm植入物                                          在第14周龄时治疗
31     1     1.76     1.48     1.72     2.01     1.47     3.29     5.26
32     1     1.42     1.05     1.83     1.01     1.3     3.3     2.35
33     1     2.21     1.25     1.16     1.41     0.78     2.72     2.53
平均值     1.80     1.26     1.57     1.48     1.18     3.10     3.38
34     2     1.26     0.82     2.08     2.58     1.71     6.03     4.92
35     2     3.37     1.63     4.96     2.73     1.63     5.65     6.94
36     2     2.28     1.62     2.84     1.79     2.9     4.52     6.57
平均值     2.30     1.36     3.29     2.37     2.08     5.4     6.14
37     3     1.59     1.03     1.8     1.71     1.03     1.22     2.08
38     3     1.76     0.68     2.76     1.53     0.68     2.41     2.28
39     3     1.79     0.87     2.14     1.5     0.87     2.42     2.47
平均值     1.71     0.86     2.23     1，.58     0.86     2.02     2.28
表2C
                  血清睾酮-ng/ml
1.0cm植入物                  在第18周龄时治疗
1     1     2.72     1.72     2.87
2     1     3.37     2.49     4.51
3     1     1.8     2.07     1.78
平均值     2.63     2.09     3.05
4     2     5.02     2.57     5.65
5     2     3.22     1.2     3.37
6     2     3.21     1.58     2.86
平均值     3.82     1.78     3.96
7     3     5.52     2.32     6.24
8     3     1.09     1.76     2.18
9     3     4.47     2.35     4.85
平均值     3.69     2.14     4.42
表2D
                   血清睾酮-ng/ml
0.5cm植入物                    在第18周龄时治疗
10 1 3.27 3.79 3.54
11 1 6.21 4.41 3.79
12 1 3.72 1.67 1.03
平均值 4.4 3.29 2.79
13 2 3 3.29 2.56
14 2 2.52 5.77 1.96
15 2 2.22 1.25 2.62
平均值 2.58 3.16 2.38
16 3 4.93 3.93 2.72
17 3 6.62 4.82 3.69
18 3 4.06 5.28 4.37
平均值 5.02 4.68 3.59
表2E
                            血清睾酮-ng/ml
                            周龄
14 15 16 17 18 20 22
0.5cm植入物-在第20周龄时治疗
20 1     5.89     0.87
24 1     2.54     1.17
26 1     11.3     0.15
平均值     6.58     0.73
21 2     4.1     1.22
46 2     1.7     0.8
47 2     2.68     2
平均值     2.83     1.34
29 3     3.84     1.39
44 3     4.59     1.89
45 3     4.2     0.8
平均值     4.21     1.36
表2F
                 血清睾酮-ng/ml
0.25cm植入物                  在第20周龄时治疗1.44
25 1 4.9 1.35
28 1 8.06 1.44
43 1 3.57 1.33
平均值 5.51 1.37
22 2 5.07 2.57
23 2 7.92 1.44
30 2 4.41 1.57
平均值 5.80 1.86
19 3 5.69 3.76
27 3 1.22 1.74
48 3 2.79 3.09
平均值 3.23 2.86
结论：实施例1
从该试验可得出如下结论：治疗3的制剂是最有希望的，尤其是当只有25％的1cm剂量用于治疗20到22周龄之间的猪2周时，用0.25cm的植入物时。
设计新的实验评价地洛瑞林的剂量增加，通过使用多个植入物，而集中于0.25cm长度。
如下表3所述改良实施例1的疫苗制剂。
实施例2
对醋酸地洛瑞林从猪缓释植入物中释放的研究
研究编号：DSL-P-04-001
研究地点：猪研究和训练中心(Pig Research and TrainingCentre，PRTC)
维多利亚动物科学研究所(Victorian Institute of AnimalScience)
第一产业部(Department of Primary Industries)
600 Sneydes Road
Werribee Victoria Australia 3030
植入物：
评价三种不同的植入物。
植入物编号3由36％醋酸地洛瑞林组成，不含添加剂，外径1.5mm。
植入物编号4由54％醋酸地洛瑞林组成，不含添加剂，内径1.5mm。
植入物编号5由36％醋酸地洛瑞林组成，不含添加剂，外径2.0mm。
植入物的大小和治疗的持续时间：
用不同长度的植入物治疗各组猪，但所有的治疗都总计有1cm总植入物。治疗猪2周或4周。
用测量长度为1cm(分为1cm、2×0.5cm和4×0.25cm)的植入物治疗猪。猪在18或20周龄时接受治疗。所有的猪都在22周龄被处死。因此猪治疗了2周或4周。
测量：
主要测量的是体脂肪中的膻味物质——雄烯酮和粪臭素水平。在治疗后不同时间收集外周血样，用于测定血清睾酮。还测量每日饲料摄入、每周体重增加和屠宰时的睾丸大小。
用VIAS Endocrinology HPLC Service VIAS SOP Number 840测量猪体脂肪内的雄烯酮和粪臭素水平(其最低检测限是雄烯酮0.2μg/g脂肪，粪臭素0.3μg/g脂肪)。
用美国加利福尼亚洛杉矶诊断用品公司(Diagnostic ProductsCorporation，Los Angeles，California，United States of America)提供的Coat-A-Count总睾酮放射免疫测定(Coat-A-CountTotalTestosterone radioimmunoassay)，通过Fiona Armour，Universityof Melbourne Veterinary Clinic and Hospital进行血清睾酮测量(其最低检测限是0.2ng/mL血浆)。
治疗组：
                               植入时的年龄
治疗组                181、3周             202、3周
                               植入物长度
植入编号 4×0.25cm 2×0.5cm 1×1.0cm 4×0.25cm 2×0.5cm 1×1.0cm
3 1.5mm直径，36％醋酸地洛瑞林 3 3 3 3 3 3
4 1.5mm直径，54％醋酸地洛瑞林 3 3 3 3 3 3
5 2.0mm直径，36％醋酸地洛瑞林 3 3 3 3 3 3
注意：
1.在18、20、21和22周龄采集的猪血样。
2.在20、21和22周龄采集的猪血样。
3.在22周龄测得的膻味物质。
动物和组：
动物来自PRTC，由雄性大白猪/长白猪组成。在实验生长实验室(Experimental Grower Facility)-PRTC中，在单独的猪圈内圈养猪。
识别-通过耳朵切口(分娩时作标记)和通过耳朵标签识别猪。
结果
在表4A-4E中列出了醋酸地洛瑞林对消除猪脂肪内膻味物质和对猪血清内睾酮水平的影响。
表4A
Figure A20058002488800361
表4B
Figure A20058002488800371
表4C
持续时间：2周
治疗
Figure A20058002488800381
表4D
持续时间：4周
治疗
表4E
DSL-P-04-001的总结
醋酸地洛瑞林控制公猪肉膻味的应用
治疗 睾酮(ng/mL) 雄烯酮μg/克脂肪 粪臭素μg/克脂肪
持续2周 第0周 第1周 第2周 第3周 第4周
0.25cm×41.5mm(54％) 3.0 0.5 0.1 0.0 0.09
持续4周
0.25cm×41.55mm(36％) 3.3 0.4 0.3 0.2 0.0 0.13
0.25cm×41.5mm(54％) 1.7 0.1 0.1 0 0.0 0.07
用DSL-P-04-001的一览表4E中所述的治疗所获得的结果在先前任何形式的治疗包括阉割中都未曾观察到过。在2周内睾酮水平达到0-0.1ng/mL的证据还未曾报道过，类似地，在2-4周内雄烯酮水平达到″0″也未曾在公开出版文献中报道过。在一览表中报道的所有3组优选治疗所达到的粪臭素水平都显著且一致地低于期望的＜0.20μg/克脂肪，且显示出睾酮和雄烯酮降低至接近于零也导致了显著降低的粪臭素水平，这反映了所用治疗的直接效果。
实施例3
对醋酸地洛瑞林从猪缓释植入物中释放的研究
研究编号：DSL-P-04-002
研究地点：猪研究和训练中心(Pig Research and TrainingCentre，PRTC)
维多利亚动物科学研究所(Victorian Institute of AnimalScience)
第一产业部(Department of Primary Industries)
600 Sneydes Road
Werribee Victoria Australia 3030
植入物：
如下评价各种植入物。
植入物型2由54％醋酸地洛瑞林组成，内径为1.4mm，外径为1.6mm。
植入物的大小和治疗的持续时间：
如下治疗3组猪。
·第1组-10只公猪-未治疗(对照)
·第2组-5只公猪-9.6mg地洛瑞林-治疗2周
·第3组-5只公猪-9.6mg地洛瑞林-治疗4周
用切成0.25cm长的1cm(即4×0.25cm)植入物治疗猪。
第2组猪治疗14天(2周)，和
第3组猪治疗28天(4周)。
第1组猪在第0天时是18-21周龄，第2组猪在第0天时是21-22周龄，第3组猪在第0天时是18-22周龄。在该实验中，试图让所有的猪在结束治疗时具有相同的体重范围，120-125kg。
测量：
主要测量的是体脂肪中的膻味物质——雄烯酮和粪臭素水平。在治疗后不同时间收集外周血样，用于测定血清睾酮。还测量每日饲料摄入、每周体重增加、平均每日增加(ADG)、饲料转化率(FCR)、P2深度和P2随时间的改变。
用VIAS Endocrinology HPLC Service VIAS SOP Number 840测量猪体脂肪内的雄烯酮和粪臭素水平(其最低检测限是雄烯酮0.2μg/g脂肪，粪臭素0.3μg/g脂肪)，并用ImmuliteTotalTestosterone Assay(Diagnostic Products  Corporation，LosAngeles，California，United States of America)，通过VIASEndocrinology Service进行睾酮测量(其最低检测限是0.15ng/mL血清)。
动物和组：
动物来自PRTC，由雄性大白猪/长白猪组成。
在实验生长实验室(Experimental Grower Facility)-PRTC中，在单独的猪圈内圈养猪。通过耳朵切口(分娩时作标记)和通过耳朵标签识别猪。
结果
在表5A-5D中列出了醋酸地洛瑞林对消除猪脂肪内膻味物质和对猪血清内睾酮、雄烯酮和粪臭素水平的影响，连同饲料转化比例(FCR)、平均每日增加(ADG)和脂肪深度(P2)深度。
表5A
第1组：对照猪-未治疗-整只雄性动物
血清睾酮(ng/mL)
猪编号 第7天时的FCR 第14天时的FCR 第7天时的ADG 第14天时的ADG  P2变化(mm) 天数-植入以后 雄烯酮μg/g 粪臭素μg/g
0  7  17
5 2.38 2.92 1.1 1.0  2 4.64  3.03  7.30 2.4 0.34
7 3.05 3.22 0.9 0.9  0.5 6.29  3.92  4.27 2.4 0.4
8 2.31 2.57 1.3 1.2  0 15.86  6.40  4.59 2.4 0.6
9 2.78 2.91 0.9 1.0  3 4.67  3.23  2.48 未取样 未取样
11 2.35 2.64 1.1 1.1  1 12.00  15.14  6.23 未取样 未取样
12 2.34 2.59 1.2 1.2  2 7.85  7.36  3.37 未取样 未取样
13 2.38 2.47 1.2 1.2  0.5 4.47  6.03  4.93 未取样 未取样
20 4.87 3.54 0.7 1.1  2.5 5.94  5.68  4.96 未取样 未取样
28 2.33 2.63 1.2 1.1  2 6.32  4.79  4.87 2.4 0.17
36 5.33 4.08 0.6 0.7  1.5 7.21  6.78  15.86 2.4 0.27
平均值 3.01 2.96 1.03 1.04  1.5 7.53  6.24  5.89 2.4 0.4
NS＝未取样
表5B
第2组：4×0.25cm植入物(54％醋酸地洛瑞林)-2周的持续时间
血清睾酮(ng/mL)
猪编号 第7天时的FCR 第14天时的FCR 第7天时的ADG 第14天时的ADG P2变化(mm) 天数-植入以后  雄烯酮μg/g  粪臭素μg/g
0  7  14
16 3.18 3.18 1.00 1.13 1.5 4.79  0.00  0.32  0  0.03
24 3.47 3.34 0.83 0.91 1.5 3.95  0.69  0.00  0  0.07
26 4.31 3.77 0.80 0.97 4 4.27  0.32  0.29  0  0.08
38 2.33 2.63 1.23 1.10 -0.5 8.34  0.40  0.00  0.26  0.15
43 3.83 3.62 0.63 0.77 1.5 15.66  0.26  0.00  0.24  0.03
平均值 3.43 3.31 0.90 0.98 1.6 7.40  0.33  0.12  0.10  0.07
表5C
第1组：对照猪-未治疗-整只雄性动物
血清睾酮(ng/mL)
猪编号 第14天时的FCR 第28天时的FCR 第14天时的ADG 第28天时的ADG P2变化(mm) 天数-植入以后 雄烯酮μg/g  粪臭素μg/g
 0  7  17  28
 5 2.92 2.82 1.0 1.1 6  4.64  3.03  7.30  8.91  2.4  0.34
 7 3.22 2.77 0.9 1.1 2.5  6.29  3.92  4.27  10.15  2.4  0.4
 8 2.57 2.44 1.2 1.3 4  15.86  6.40  4.59  5.36  2.4  0.6
 9 2.91 2.99 1.0 1.1 6  4.67  3.23  2.48  2.83  未取样  未取样
11 2.64 2.67 1.1 1.0 2.5  12.00  15.14  6.23  8.25  未取样  未取样
12 2.59 2.87 1.2 1.1 3.5  7.85  7.36  3.37  5.68  未取样  未取样
13 2.47 2.63 1.2 1.1 3  4.47  6.03  4.93  8.62  未取样  未取样
20 3.54 3.28 1.1 1.2 7  5.94  5.68  4.96  11.19  未取样  未取样
28 2.63 2.65 1.1 1.1 5  6.32  4.79  4.87  8.42  2.4  0.17
36 4.08 3.54 0.7 0.9 2  7.21  6.78  15.86  4.07  2.4  0.27
平均值 2.96 2.87 1.04 1.08 4.2  7.53  6.24  5.89  7.41  2.4  0.4
NS＝未取样
表5D
第3组：4×0.25cm植入物(54％醋酸地洛瑞林)-4周的持续时间
血清睾酮(ng/mL)
猪编号 第14天时的FCR 第28天时的FCR 第14天时的ADG 第28天时的ADG P2变化(mm) 天数-植入以后 雄烯酮μg/g 粪臭素μg/g
0  7 14 28
15 2.48 2.78 1.10 1.20 5.5 14.71  0.00 0.00 0.00 0 0.11
18 3.14 3.82 1.26 1.14 6.5 9.26  0.00 0.00 0.52 0 0.04
32 2.32 3.06 1.26 1.16 3.0 8.16  0.23 0.00 0.32 0 0.04
平均值 2.64 3.22 1.20 1.17 5.0 10.7  0.08 0.0 0.28 0.0 0.06
表5E
植入以后2周和4周从猪体内回收的植入物中测量到的平均醋酸地洛瑞林水平
2周释放
起始量(mg) 最终量(mg) ％释放
2.4 1.6 33.3
4周释放
起始量(mg) 最终量(mg) ％释放
2.4 1.1 54.2
从第2组和第3组猪中取出的所选的植入物显示，经过2周和4周治疗周期，大约33％和54％的活性醋酸地洛瑞林从植入物中释放出来(参见表5E)。
用该实施例中所述的治疗获得的结果在先前用任何其它形式的治疗包括阉割中都未曾观察到过。在2周内睾酮水平达到0-0.12ng/mL的证据还未曾报道过，类似地，在2-4周内雄烯酮水平达到0-0.1μg/mL也未曾在公开出版文献中报道过。所达到的粪臭素水平都显著且一致地低于期望的＜0.20μg/克脂肪，且显示出睾酮和雄烯酮降低至接近于零也导致了显著降低的粪臭素水平，这反映了所用治疗的直接效果。在公开出版文献中还未曾显示出所有3种血清睾酮、雄烯酮和粪臭素水平同时降低。
应当理解的是，在本说明书中公开和定义的发明可扩展至从文本或附图中提及或显而易见的两个或多个单独特征的所有可选择的组合。所有这些不同的组合构成了本发明各种可选择的方面。
还可以理解的是，本说明书中所用的术语″包含″(或其语法上的变形)等同于术语″包括″，且可互换使用，不应看作是排除其它元素或特征的存在。

Claims (63)

1.包括至少一种缓释小型植入物或微丸的缓释装置；
小型植入物或微丸或者每个小型植入物或微丸包括：
缓释载体材料；和
包括促黄体激素释放激素(LHRH)激动剂和/或拮抗剂组分在内的药物组合物；
小型植入物或微丸的大小和/或数量和/或载药量以期望的阈值水平或高于期望的阈值水平释放LHRH激动剂和/或拮抗剂，用以治疗所选的适应症，该装置提供了LHRH激动剂和/或拮抗剂的近似零级释放。
2.根据权利要求1的缓释装置，包括大量小型植入物或微丸，其联合在一段延长时间内提供至少等于预定阈值的LHRH激动剂和/或拮抗剂的血液水平。
3.根据权利要求2的缓释装置，其中，延长的时间是大约1-52周。
4.根据权利要求3的缓释装置，其中，延长的时间是大约2-4周。
5.根据权利要求1的缓释装置，其中，LHRH激动剂和/或拮抗剂总含量是大约1-20mg。
6.根据权利要求1的缓释装置，其中，小型植入物或微丸或者每个小型植入物或微丸的长度是大约0.05-1.5cm。
7.根据权利要求1的缓释装置，其中，小型植入物或微丸或者每个小型植入物或微丸的内径是大约0.5-2.0mm。
8.根据权利要求1的缓释装置，其中，LHRH激动剂和/或拮抗剂组分是LHRH的活性衍生物或活性片段。
9.根据权利要求1的缓释装置，其中，LHRH激动剂选自[D-Trp6]LHRH、曲普瑞林、醋酸亮丙瑞林、Zolandex、布舍瑞林或地洛瑞林(D-Trp6-Pro9-des-Gly10-LHRH乙酰胺)及其盐。
10.根据权利要求1的缓释装置，其中，LHRH拮抗剂选自加尼瑞克、阿巴瑞克、醋酸西曲瑞克(Ac-D-Nal(2)(4Cl)、D-Pal(3)3、D-Cit6、D-Ala10)LHRH或双羟萘酸西曲瑞克及其盐。
11.根据权利要求1的缓释装置，其中，药物组合物进一步包括选自合成聚合物、糖、多糖、氨基酸、矿物盐、有机盐、蛋白质、树脂、乳胶、蜡和脂质的载体。
12.根据权利要求11的缓释装置，其中，药物组合物进一步包括选自乳糖、蔗糖、脱氧胆酸钠、甘露醇、氯化钠和右旋糖酐的载体。
13.根据权利要求11的缓释装置，其中，基于药物活性组合物的总重量，载体以大约1-30％重量的量存在。
14.根据权利要求1的缓释装置，其中，在整只雄性动物中使用时，LHRH激动剂和/或拮抗剂的血液水平足以显著降低粪臭素水平。
15.根据权利要求14的缓释装置，其中，在整只雄性动物中使用时，LHRH激动剂和/或拮抗剂的血液水平足以同时显著降低睾酮水平。
16.根据权利要求15的缓释装置，其中，在整只雄性动物中使用时，LHRH激动剂和/或拮抗剂的血液水平足以同时显著降低雄烯酮水平。
17.根据权利要求1的缓释装置，其中，药物组合物进一步包括选自水不溶性药学活性剂、水溶性药学活性剂或其混合物的第二药用活性成分。
18.根据权利要求17的缓释装置，其中，第二药用活性成分是天然或合成生长激素。
19.根据权利要求17的缓释装置，其中，基于药物组合物的总重量，第二药用活性成分以大约8-50％重量的量存在。
20.根据权利要求2的缓释装置，其中，装置包括两种或多种相似大小或不同大小的小型植入物。
21.根据权利要求1的缓释装置，其中，各个缓释小型植入物或微丸是包衣杆状物或基质型。
22.根据权利要求21的缓释装置，其中，缓释载体材料是包衣杆状物结构或末端开口的圆柱形杆状物的形式。
23.根据权利要求1的缓释装置，其中，缓释载体材料是硅酮材料。
24.根据权利要求1的缓释装置，其中，基于装置的总重量，缓释载体材料以大约40-65％重量的量存在。
25.包括至少一种缓释小型植入物或微丸的缓释装置；
小型植入物或微丸或者每个小型植入物或微丸包括：
缓释载体材料；和
包括促黄体激素释放激素(LHRH)激动剂和/或拮抗剂组分在内的药物组合物；
小型植入物或微丸的大小和/或数量和/或载药量以期望的阈值水平或高于期望的阈值水平释放LHRH激动剂和/或拮抗剂，用以调节与动物性成熟开始和/或季节性繁殖活动有关的特征，该装置提供了足以显著降低粪臭素水平的LHRH激动剂和/或拮抗剂的血液水平。
26.根据权利要求25的缓释装置，其中，LHRH激动剂和/或拮抗剂的血液水平足以同时显著降低睾酮水平。
27.根据权利要求26的缓释装置，其中，LHRH激动剂和/或拮抗剂的血液水平足以同时显著降低雄烯酮水平。
28.根据权利要求25的缓释装置，其中，LHRH激动剂和/或拮抗剂总含量是大约1-20mg。
29.根据权利要求28的缓释装置，其中，LHRH激动剂和/或拮抗剂总含量是大约2-6mg。
30.包括大量缓释小型植入物或微丸的缓释药盒，该药盒被包装以在单次治疗中递送；
每个小型植入物或微丸包括：
缓释载体材料；和
包括LHRH激动剂和/或拮抗剂组分在内的药物组合物；
小型植入物或微丸的大小和/或数量和/或载药量在使用时以期望的阈值水平或高于期望的阈值水平释放激动剂和/或拮抗剂，用以治疗所选的适应症，多个缓释小型植入物或微丸提供了激动剂和/或拮抗剂的近似零级释放。
31.根据权利要求30的缓释药盒，包括3-12个小型植入物或微丸。
32.根据权利要求30的缓释药盒，进一步包含缓释递送装置。
33.根据权利要求30的缓释装置，其中，大量缓释小型植入物或微丸在生物可降解的外壳中提供。
34.治疗或预防性治疗需要这种治疗的包括人的动物的适应症的方法，该方法包括给动物施用包括一种或多种缓释小型植入物或微丸的缓释装置；
小型植入物或微丸或者每个小型植入物或微丸包括：
缓释载体材料；和
包括LHRH激动剂和/或拮抗剂组分在内的药物组合物；
小型植入物或微丸的大小和/或数量和/或载药量以期望的阈值水平或高于期望的阈值水平释放激动剂和/或拮抗剂，用以治疗所选的适应症，该装置提供了激动剂和/或拮抗剂的近似零级释放。
35.根据权利要求34的方法，其中，缓释装置包括大量小型植入物或微丸，其联合在一段延长时间内提供至少等于预定阈值的LHRH激动剂和/或拮抗剂的血液水平。
36.根据权利要求34的方法，其中，治疗降低了激素生成或与激素相关化合物的生成。
37.根据权利要求34的方法，其中，缓释装置口服或通过皮下或肌内注射、皮内注射、腹膜内注射、眼内或耳内、鼻内插入或留置、阴道内插入或留置、直肠内插入或留置给药。
38.根据权利要求34的方法，其中，要治疗的动物选自羊、牛、山羊、马、骆驼、猪、狗、猫、雪貂、兔、有袋类动物、水牛、牦牛、灵长类、人类、鸟类、啮齿类、鱼和爬行类动物。
39.根据权利要求34的方法，其中，治疗是调节生殖，及控制和治疗生殖腺和其它生殖器官。
40.根据权利要求34的方法，其中，适应症选自前列腺癌、睾丸癌、前列腺增生、卵巢癌和子宫内膜异位症。
41.根据权利要求34的方法，其中，治疗是调节与动物性成熟开始和/或季节性繁殖活动相关的特征。
42.根据权利要求41的方法，该方法包括给牛口服施用微丸。
43.调节包括人的动物的有性生殖的方法，该方法包括给要治疗的动物施用包括至少一种缓释小型植入物或微丸的缓释装置；
小型植入物或微丸或者每个小型植入物或微丸包括：
缓释载体材料；和
包括LHRH激动剂和/或拮抗剂组分在内的药物组合物；
小型植入物或微丸的大小和/或数量和/或载药量以期望的阈值水平或高于期望的阈值水平释放激动剂，用以治疗所选的适应症，该装置提供了激动剂和/或拮抗剂的近似零级释放。
44.根据权利要求43的方法，其中，缓释装置包括大量小型植入物或微丸，其联合在一段延长时间内提供至少等于预定阈值的LHRH激动剂和/或拮抗剂的血液水平。
45.抑制直接或间接受LHRH调节的细胞的生长的方法，该方法包括给要治疗的动物施用包括至少一种缓释小型植入物或微丸的缓释装置；
小型植入物或微丸或者每个小型植入物或微丸包括：
缓释载体材料；和
包括LHRH激动剂和/或拮抗剂组分在内的药物组合物；
小型植入物或微丸的大小和/或数量和/或载药量以期望的阈值水平或高于期望的阈值水平释放激动剂和/或拮抗剂，用以治疗所选的适应症，该装置提供了激动剂和/或拮抗剂的近似零级释放。
46.根据权利要求45的方法，其中，缓释装置包括大量小型植入物或微丸，其联合在一段延长时间内提供至少等于预定阈值的LHRH激动剂和/或拮抗剂的血液水平。
47.根据权利要求45的方法，其中，细胞选自睾丸细胞、乳腺细胞、前列腺细胞、卵巢细胞或癌胚细胞。
48.改善动物屠体质量的方法，该方法包括在所建议的时间和经过预选的短持续时间给要处理的整只动物施用包括至少一种缓释小型植入物或微丸的缓释装置；
小型植入物或微丸或者每个小型植入物或微丸包括：
缓释载体材料；和
包括LHRH激动剂和/或拮抗剂组分在内的药物组合物；
小型植入物或微丸的大小和/或数量和/或载药量以期望的阈值水平或高于期望的阈值水平释放激动剂和/或拮抗剂，用以治疗所选的适应症，该装置提供了激动剂和/或拮抗剂的近似零级释放。
49.根据权利要求48的方法，其中，缓释装置包括大量小型植入物或微丸，其联合在一段延长时间内提供至少等于预定阈值的LHRH激动剂和/或拮抗剂的血液水平。
50.调节动物与性成熟开始和/或季节性繁殖活动相关的特征的方法，该方法包括给要处理的动物施用包括至少一种缓释小型植入物或微丸的缓释装置；
小型植入物或微丸或者每个小型植入物或微丸包括：
缓释载体材料；和
包括LHRH激动剂和/或拮抗剂组分在内的药物组合物；
小型植入物或微丸的大小和/或数量和/或载药量释放足以产生显著降低粪臭素水平的血液水平的LHRH激动剂和/或拮抗剂。
51.根据权利要求50的方法，其中，LHRH激动剂和/或拮抗剂的血液水平足以同时显著降低睾酮水平。
52.根据权利要求51的方法，其中，LHRH激动剂和/或拮抗剂的血液水平足以同时显著降低雄烯酮水平。
53.根据权利要求50的方法，其中，装置提供了LHRH激动剂和/或拮抗剂的近似零级释放。
54.减小或消除公猪肉膻味的方法，该方法包括在所建议的时间和经过预选的短持续时间给整只公猪施用包括至少一种缓释小型植入物或微丸的缓释装置；
小型植入物或微丸或者每个小型植入物或微丸包括：
缓释载体材料；和
包括LHRH激动剂和/或拮抗剂组分在内的药物组合物；
小型植入物或微丸的大小和/或数量和/或载药量释放出足以产生显著降低粪臭素水平的血液水平的LHRH激动剂和/或拮抗剂。
55.根据权利要求54的方法，其中，装置提供了LHRH激动剂和/或拮抗剂的近似零级释放。
56.根据权利要求55的方法，其中，LHRH激动剂和/或拮抗剂的血液水平足以同时显著降低睾酮水平。
57.根据权利要求56的方法，其中，LHRH激动剂和/或拮抗剂的血液水平足以同时显著降低雄烯酮水平。
58.根据权利要求57的方法，其中，LHRH激动剂和/或拮抗剂的血液水平足以显著降低粪臭素水平至低于0.2μg/g脂肪。
59.根据权利要求58的方法，其中，LHRH激动剂和/或拮抗剂的血液水平足以同时降低睾酮水平至低于1.0ng/mL血清。
60.根据权利要求59的方法，其中，LHRH激动剂和/或拮抗剂的血液水平足以同时降低雄烯酮水平至低于0.5μg/g脂肪。
61.根据权利要求60的方法，其中，LHRH激动剂和/或拮抗剂的血液水平足以降低睾酮水平至低于0.2ng/mL血清。
62.根据权利要求61的方法，其中，LHRH激动剂和/或拮抗剂的血液水平足以降低雄烯酮水平至低于0.2μg/g脂肪。
63.由权利要求54的方法生产的基本上无公猪肉膻味的猪屠体或其一部分。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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