JPS63248353A

JPS63248353A - エストリオール成長促進剤

Info

Publication number: JPS63248353A
Application number: JP63042383A
Authority: JP
Inventors: マーチン・ジエイ・ジエイコブス; ジヨン・エイ・カツツエネレンボーゲン
Original assignee: International Minerals and Chemical Corp
Current assignee: International Minerals and Chemical Corp
Priority date: 1987-02-27
Filing date: 1988-02-26
Publication date: 1988-10-14
Also published as: AU1250888A; ATE96619T1; US4851402A; ES2059500T3; NZ223650A; DE3885318D1; DE3885318T2; EP0280545A2; EP0280545A3; AU603187B2; EP0280545B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】この発明は広く言えば動物の成長を促進する方法に関し
、さらに詳細に言うと、反芻動物の成長促進及び食餌利
用効率の増加のためにエストリオールを用いる方法に関
する。

１７β−エストラジオール、エストラ−１，３゜５、（
１０）−トリエン−３，１７β−ジオールは、卵巣、胎
盤、畢丸及びおそらく副腎皮質により生産される、哨乳
動物中に天然に存在するエストロゲンである。１７β−
エストラジオールは成長を促進し、食餌利用効率を増大
させることが報告されている。しかしながら、１７β−
エストラジオールの弱いエストロゲン性代謝産物である
エストリオール及びエストロンは、成長を促進したり食
餌利用効率を高めた）しないことが報告されている（ブ
レストンら、　Ｊ、Ａｍ、　Ｓｃｉ、＊ｖｏｌ−４６，
Ｎｏ、２　＃５４１（１９７８）。

エストリオール、エストラ−１，３，５（１０）−トリ
エン−３，１６α、１７β−トリオールは、１７β−エ
ストラジオールの代謝産物である。エストリオールは、
マリアン、Ｂｉｏｃｈｅｒｎ、　Ｊ、　、　２３　：　
１２３３（１９２９）に記載されているよりに、尿から
、コリツブ等、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　１８　ニ
ア１　（１９３４）に記載されているように胎盤から、
そしてヌカ２ジンスキー、Ｎａｔｕｒｅ１３１　：　７
６６　（１９３３）に記載されているように植物から単
離されている。エストリオールの構造はへ７マン等、Ｊ
、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　、　６９　：１８
３５　（１９４７）に記載されている。エストリオール
はハフマンら、Ｊ、Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ　、　、　７１　：　７１９　（１
９４０）及びリーズ等、Ｊ、Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ　、　、　７６　：　２９４３　（
１９５４）に記載された方法によシ合成される。

ベンソン等の米国特許第４．０７８．０６０号は、患者
に発条応答を誘起するためにエストロゲン誘導体を用い
ることを開示している。米国特許第２．７５１．３１３
号は数種類のエストロゲン剤の経口成長促進組成物並び
に反芻動物の成長促進及び食餌利用効率増大のためにそ
れを用いることを開示している。米国特許第３．０４１
．１７３号はエストロゲン剤を他の剤を組合せて動物の
成長を促進することを開示している。米国特許第２．７
５！　、３０３号はエストロゲン物質を投与して肉生産
動物の成長を促進することを開示している。有用なエス
トロゲンはスチルベストｃｌ　−ル（５ｔｉｌｂｅｓｔ
ｒｏｌ　）、１７β−エストラジオール、スチルペスト
ロール誘導体、エストロン、シアニシルへ中セン、ケニ
ステイン、ジェネストロール及びヘキセストロールであ
る。米国特許第３．２３５．４５４号は、肉生産動物に
おける肉生産を改善するために、１７β−エストラジオ
ールの長鎖脂肪族炭化水素カルボン酸エステルを用いる
ことを開示している。米国特許第３．７２９．５６０号
は、毛髪及び頭皮を処理するためにエストリオールを用
いることを開示している。米国特許第３．１６６．４７
３号は膣炎、子宮頸管炎、更年期障害、月経過多の処置
のために、そして労働短縮及び分配の容易化のためにエ
ストリオールのエステルを用いることを開示している。

１７β−エストラジオール及びジエチルスチルベストロ
ールは、成長促進剤として動物に用いられる生物学的活
性化合物の肺に属する。しかしながら、最近、エストロ
ゲンを動物、特にヒツジやウシのような反芻動物に投与
することは、この化合物によるとされている副作用のた
めに批判されている。これらのエストロゲン化合物は、
乳房の発達及び秘乳を包含する、動物の過度の性的刺激
並びに生殖系に対して望ましくない生理学的副作用をも
たらすことが報告されている。従って、望ましくない発
情副作用を引き起こさない新規な、あるいは公知の化合
物を用いて、成長促進及び食餌利用効率を向上させる方
法が必要とされている。

従りて、この発明の目的は１反芻動物の成長を促進する
方法を提供することである。

この発明の他の目的拡、反芻動物の食餌利用効率を向上
させる方法を提供することであ・る。

この発明のさらに他の目的は、反芻動物の成長を促進し
、食餌利用効率を増大させるための組成物を提供するこ
とである。

これら及びその他の目的は、公知の化合物であるエスト
リオールを、成長促進及び食餌利用効率の向上をもたら
すのに十分な童で反芻動物に投与することによって達成
される。エストリオールは単独で、あるいはエストリオ
ールと薬理的に許容できる担体とからなる組成物として
投与される。

エストリオールは、経口、注射、埋設等の許容できる方
法で反芻動物に投与することができる。

好ましい具体例では、成長を促進し、食餌利用効率を向
上させるために、エストリオールは約０．０１〜４．０
ｍｙ／反炎動物／日の投与量で投与される０この発明の他の目的、利点及び新規な特徴は以下の詳細
な説明から明らかＫなるであろう。

この発明によれば、エストリオールは、反芻動物の成長
を促進し、食餌利用効率を向上させるのに十分な量で反
芻動物に投与される。

エストリオールの投与量は、特定の反芻動物の年齢、大
きさ及び性質によシ異なるが、通常的０．０１〜４．ｏ
ｍｑ／反狗動物／日、好ましくは約０．０５〜２．０ｍ
９／反興動物／日の量で投与される。

この発明によれば、エストリオールは、経口投与、注射
、埋設等の許容できるいかなる方法によっても反将動物
に投与することができる。注射及び埋設は、投与の時期
と投与量を精密に制御することができるので好ましい。

この発明では、ニス）　ＩＪオールは好ましくは非経口
的に投与される。

ここで、非経口投与とは、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔
内注射及び皮下埋設を意味する。

この発明によれば、エストリオールを反芻動物に経口投
与することができる。経口投与は、エストリオールを錠
剤、懸濁液、溶液、乳濁液、カプセル、粉末、シロップ
、餌組成物等の形態で投与することを包含する。例えば
、エストリオールを、反芻動物の成長促進及び食餌利用
効率の向上をもたらすのに十分な量で、通常の飼料組成
物に配合することができる。

エストリオールを餌に混ぜて投与する場合には、飼料組
成物は、栄養学的にバランスのとれた量の炭水化物、タ
ンパク質、ビタミン及びミネラルを含む通常の飼料にニ
ス）ｌオールを混合することによシ調製することができ
る。飼料組成物中に含まれる通常の食餌要素のｂくっか
は、すシつぶした穀物及び穀物副産物のような穀物、フ
ィツシュミール及びミートスクラップ中に見出されるよ
うな動物性タンパク質、大豆油ミール及びビーナツツ油
ミールのような植物性タンパク質、例えばビタミンＡ及
びＤ混合物、リボフラビン補給物及び他のビタミンＢ複
金物のようなビタミン及びビタミン含有物質並びに無機
物を提供する骨ミール及び石灰石である。ウシに用いら
れる通常の飼料の一つは、アルファルファ千草及びすシ
つぶしたトウモロコシ穂軸並びに所望により補給ビタミ
ン及びビタミン含有物質を含む。仁の発明に有用な既知
の飼料組成物の例として以下のものを挙げることができ
る。すなわち、米国特許第４．２３８　。

４００号は肝臓ミールにもとづくの薬物添加動物飼料を
開示している。米国特許第４．３２０．１１６号はブタ
、子ブタ及び他の動物のための飼料組成物の基本的成分
を開示してｂる。米国特許第３．７７８．５０８号はヒ
ツジ及びウシのための基本的な飼料組成物を開示してい
る。他の多くのこのような組成物は当業者に周知である
。

この発明によれば、エストリオールは、約０．０１〜４
．０　ｍ９／反芻動物／日、とくに１．５〜１２？エス
トリオール／飼料トンで反芻動物に供給するのに充分な
量で飼料に混合される。

この発明によれば、エストリオールはまた、種々のビヒ
イル、補助薬、添加剤あるいは希釈剤のような、生物適
合性およびエストリオール適合性担体を含有する注射可
能な配合物からなる組成物として反芻動物に投与するこ
とができる。

エストリオールは、注射される場合には、約０．０１〜
４．０１１１９のエストリオールを反芻動物に与えるの
に十分な量で担体に加えられる。好ましくは、エストリ
オールは、反稠動物当たり約０．０５〜２．０ｍｇのエ
ストリオールを与えるのに十分な量で担体に加えられる
。

綿実油、ゴマ油、オリーブ油、大豆油、トウモロコシ油
、ヒマワリ油及びビーナツツ油のような非水性担体、並
びにミリスチン酸イングロビルのようなエステルもまた
エストリオール組成物の溶媒系として用いることができ
る。さらに、抗菌保存料、抗酸化剤、キレート化剤及び
緩衝液を包含する、組成物の安定性、殺菌性及び等優性
を増大させる櫨々の添加剤を添加することができる。

もりとも、いずれの担体、希釈剤及び添加剤も、エスト
リオールとの適合性を有していなければならない。好ま
しくは、エストリオールはオリーブ油、アセトン及びベ
ンジルアルコールから成る油性担体、最も好ましくは約
９６容量チのオリーブ油と、約３容量チのアセトンと、
約１容ｉｔ％のベンジルアルコール中に含まれた形態で
投与される。

この発明によれば、エストリオールは、皮下、好ましく
は耳の皮下に挿入される、遅放出性皮下埋設体の形態で
反部動物に投与することができる。

埋設体は、埋設後ゆりぐりと溶解するベレットの形態、
又は洛業者に周知の、生物適合性及び反芻動物適合性を
有する分配モジュールの形態をとることができる。この
ような周知の投与形態及びモジュールは、活性成分が数
日ないし数週間にわたってゆっくシと放出されるように
設計される。この発明において有用な周知の埋設体及び
モジュールは、以下の文献に記載されているものを包含
する。すなわち、米国特許第４．４８７．６０３号は、
医薬を制御された速度で供給する、埋設可能なマイクロ
注入ポンプを開示している。米国特許第４　ｔ４４７　
。

２３３号は、精密な注入速度で医薬を供給するための医
薬注入ポンプを開示している。米国特許第４゜４４７．
２２４号は、連続的な医薬供給のための、可変流量埋設
可能注入装置を開示している。米国特許第４．４３９．
１９６号は、多室区画を有する浸透圧薬物供給システム
を開示している。米国特許第４．４７５　。

１９６号は、浸透圧薬物投与システムを開示している。

他の多くのこのような埋設物及びモジュールは当業者に
周知である。

この発明では、埋設体、ベレット又はモジュールは、エ
ストリオールが約０．０１〜４゜Ｏｍ９／反滴動物／日
、好ましくは約０．０５〜２ｍｙ／反狗動物／日の量で
供給されるように設計される。

エストリオールはｂずれの反芻動物、特にウシ及びヒツ
ジに投与してその成長を促進し、食餌利用効率を高める
ことができる。

反芻動物の成長を促進し、食餌利用効率を高めるための
組成物は、薬理的に許容できる担体と、との担体と混合
される、反芻動物の成長を促進し、食餌利用効率を高め
る量のエストリオールとを含む。この発明の組成物は、
約０１０１〜４．０ｍｇ工ストリオール／反與動物／日
の量でエストリオールを供給するのに十分な量のエスト
リオールを含む。

組成物は経口投与に適当な形態であることができ、錠剤
、懸濁液、溶液、乳濁液、カプセル、粉末、シロップ、
丸薬及び飼料組成物等の形態であることができる。好ま
しくは、この発明の組成物は、栄養的にバランスされた
餌料と、この餌料に混合された、成長促進及び食餌利用
効率の向上をもたらすのく十分な量のエストリオールと
を含む。

さらに、この発明の組成物は、生物適合性及びエストリ
オール適合性を有する埋設材料と成長促進及び食餌利用
効率増大をもたらすエストリオールとを含む埋設ベレッ
トの形態、あるいは生物適合性及びエストリオール適合
性を有する担体と成長促進及び食餌利用効率の増大をも
たらすエストリオールとを含む注射可能な製剤の形態で
あることができる。好ましくは、飼料１トン当たり約１
．５ないし１２グラムのエストリオールが含まれる。

この発明を一般的に記載したが、以下の実施例はこの発
明の特定の具体例として、この発明の実施及び利点を例
示するために記載するものである。以下の実施例は例示
のために記載されたものであって、明細書及び特許請求
の範囲を限定することを意図しないことが理解される。

生体内実験手順５６日間のラム成長試験を行なって、成長中／終了時の
去勢ラムの体重増加、食餌効率及び血清中の尿素濃度に
対するエストリオールの効果を評価した。

３〜４月齢の、春に生れた４８頭の去勢ラムを試験に用
いた。ラムはランプイエ（Ｒａｍｂｏｕｉｌｌｅｔ　）
雌ラムから生れ、サフォーク（５ｕｆｆｏｌｋ）又はド
ーセット（Ｄｏｒｓｅｔ　）ラムが父親であった。ラム
は屋内で別々に飼い、隙間のある床を有する木裏オリ（
１，２２，１ｘ　１．５２　ｍ　）中で飼育した。到着
２日後、ラムをクロストリジウム・パーフリンゲンス（
ＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｐｅｒｆｒＬｎｇｅｎｓ　）　
Ｄ型トキソイドでワクチン接種し、塩酸レバミゾールで
体内寄生虫を処置した。設備及び開始時の食餌に１２日
間慣らした後、ラムを品種及び体重によってグループ分
けし、以下の処置を２ンダムに割シ轟てた。１．偽薬（
担体のみ）、２、エストリオール、０．２１ｎｇ／反稠
動物拳日、３゜エストリオール、０．４〜／反稠動物／
日、及び４゜エストリオール、Ｑ、８ｍｐ／反炎動物／
日。エストリオールハ、ニエー・シャーシー州、フォー
ト−ウニインのバーリケム社から購入した。

ラムの最初の平均体重は２６．２３　Ｋ４でありた０試
験第１４日及び第２１日に全てのラムにクロストリジウ
ムψバー７リンゲンスＤ型トキソイドワクチンをブース
ター投与し、フェンベンダゾールで寄生虫を再処置した
。

ラムは、処置によって色分けし、数字を記載した耳につ
けたタグで同定した。被検化合物は、オリーブ油（９５
，８容量％）、アセトン（３，１容量チ）及びベンジル
アルコール（１，１容量チ）から成る油性担体に溶解し
た。各週毎に、１週間分の量の新たな溶液を調製し、個
々の溶液の一部を、被検化合物の分析のために貯えた。

溶液は、使用しない時には、ゴム栓付きガラスビン中で
冷蔵庫に入れて貯蔵した。処置は、１８ゲージの針で肩
甲骨の領域にラム１順当た。ｊ）１．Ｏｍｌづつ毎日皮
下注射することによシ行なった。ラムは投与期間中は肩
甲骨の毛を剃シ、それぞれの注射に新たな滅菌針を用い
た。注射は毎日９時から１１時の間に行ない、左右の肩
に交互に行な−）た。

ラムには試験中を通して水並びに表ＩＫ示す開始時又は
終了時に食餌を任意に摂取させた。開始時及び終了時の
食餌は、乾物基準（ＤＭ）でそれぞれ約５８チ及び６９
％のナシつぶしたトウモロコシと、１５．０％及び１２
．５％の粗タンパク質をそれぞれ含んでいた。食餌はペ
レット化（３／１６インチ）され、乾物及び粗タンパク
質を分析するために飼料を毎週採取した。個々のラムの
フィーダーは毎週空にし、食べ残しの重量を測シ廃棄し
た。

血液試料を静脈穿刺によシ第２５日及び第５３日に各ラ
ムから採取した。血液はバキステーナー管中で室温で１
時間、もしくは凝固物が管の壁から収縮するまで凝固さ
せた。血清は遠心分離し、タルクとシュバートの酵素法
の変形であるティファニー等の方法によシ尿素態窒素の
分析に用いるまで一２０℃で凍結した。タルクとシュバ
ート、と。

データは、ノース−キャロライナ州カリ−のニス・エイ
・ニス・インスティテ為−トカラ市販されている、統計
学的分析システム（ＳＡＳ）の一般線形モデル操作を用
いたランダム化完全プロソクデザインで変数を分析する
ことによシ分析した。

このモデルは処置及び群の効果を含んでおシ、エストリ
オールの線形効果を評価した。３頭のラムのデータは統
計学的にはずれたものでおるので除外した。最終データ
は処置１〜４についてそれぞれ１１．１２，１１及び１
１頭のラムのデータから成っていた。結果を表２及び表
３に示す。

表２について述べると、エストリオールは、１日当たり
の体重増加（ＡＤＧ）を増大させ、エストリオールを受
容しなかった動物に比較して食餌／体重増加比を改善し
た。ラムの体重増加は、ニス）　ＩＪオールの投与量に
応答して線形に増加した（Ｐ＜０．０１）。エストリオ
ールは食餌の摂取量には何の効果も有さなかりた（Ｐ＞
０．０５）。食餌効率も試験中線形に改善され九（Ｐ＜
０．０１）。

表３について述べると、エストリオールは、いずれの血
液採取間隔においても血液中の尿素態窒素（ＢＵＮ）濃
度を減少させ、第２５日では有意な直線効果が観察され
た。ＢＵＮデータは、エストリオールがこれらのラムに
おける体重増加速度及び食餌効率を改善したという観察
を支持している０上述の教示から、この発明の多くの変
更及び変形が可能であることが明らかである。従りて、
特許請求の範囲内において、先に特に記載し九ものと異
なる態様で発明を実施することが可能である。

表１成分　　　　　　　　　　　　　　−チー　　　　　　
　−チー計算組成表２ヒツジのデータの最小二乗平均日　　１−５６体重増加　９／日ａ　　　　　　　Ｏ，２６０，２７０
，３０−０，２９″′供給　９７日　　　　　　　　１
．３５　　１．３７　　１．４０　　１．３７供給／体
重増加”）　　　　　　　５．３２　　５．２２　　４
゜７１　　　４．７１”偽薬と異なる（０η／反稠動物
）　、　　Ｐ＜、０５　　”Ｐ＜、０１・米ａ）有意な線形応答（Ｐ＜　、０１　）表３ヒツジのデータの最小二乗平均日　　２５”１　　　　　　　　　　　　　　２６．０
　　　　！９．６°　　２４．２　　　　　１８．９″
日　　５３　　　　　　　　　　　　　　　　１２．３
　　　　９．２’　　　　１０．５　　　　　　９．９
偽薬と異なる（０〜／反狗動物）：”Ｐ＜、０５　　Ｆ
＜、０１−Ｐ＜　、００１

Claims

【特許請求の範囲】１、反芻動物の成長を促進し、食餌利用効率を向上させ
る量のエストリオールを反芻動物に投与することから成
る、反芻動物の成長促進及び食餌利用効率増大方法。２、エストリオールは反芻動物１頭、１日当たり約０．
０１ｍｇないし４．０ｍｇの量で投与される請求項１記
載の方法。３、エストリオールは非経口的に投与される請求項１記
載の方法。４、エストリオールは埋設体として投与され、該埋設体
は、生物適合性及びエストリオールに対する適合性を有
する埋設材料と、成長促進及び食餌利用効率の向上をも
たらす量のエストリオールとを含む請求項３記載の方法
。５、エストリオールは注射可能な製剤の形態で投与され
、該注射可能な製剤は生物適合性及びエストリオールに
対する適合性を有する担体と、成長促進及び食餌利用効
率の向上をもたらす量のエストリオールとを含む請求項
３記載の方法。６、エストリオールは経口投与される請求項１記載の方
法。７、エストリオールは錠剤、懸濁液、溶液、乳濁液、カ
プセル、粉末、シロップ、丸薬又は飼料組成物の形態で
反芻動物に経口投与される請求項６記載の方法。８、エストリオールは飼料組成物の形態で投与され、該
飼料組成物は栄養的にバランスされた飼料と、該飼料に
混合される、成長促進及び食餌利用効率の向上をもたら
す量のエストリオールとを含む請求項７記載の方法。９、前記反芻動物はウシ又はヒツジである請求項１記載
の方法。１０、薬理的に許容できる担体と、反芻動物の成長促進
及び食餌利用効率の向上をもたらす量のエストリオール
とを含む、反芻動物の成長促進及び食餌利用効率向上用
組成物。１１、反芻動物１頭、１日当たり約０．０１ｍｇないし
４．０ｍｇのエストリオールを含む請求項１０記載の組
成物。１２、非経口投与に適した形態にある請求項１０記載の
組成物。１３、埋設体の形態にあり、該埋設体は、生物適合性及
びエストリオールに対する適合性を有する埋設材料と、
成長促進及び食餌利用効率の向上をもたらす量のエスト
リオールとを含む請求項１２記載の組成物。１４、注射可能な製剤の形態にあり、該注射可能な製剤
は生物適合性及びエストリオールに対する適合性を有す
る担体と、成長促進及び食餌利用効率の向上をもたらす
量のエストリオールとを含む請求項１２記載の組成物。１５、経口投与組成物の形態にある請求項１０記載の組
成物。１６、錠剤、懸濁液、溶液、乳濁液、カプセル、粉末、
シロップ、丸薬又は飼料組成物の形態にある請求項１５
記載の組成物。１７、飼料組成物の形態にあり、該飼料組成物は栄養的
にバランスされた飼料と、該飼料に混合される、成長促
進及び食餌利用効率の向上をもたらす量のエストリオー
ルとを含む請求項１６記載の組成物。１８、飼料１トン当たり約１．５ないし１２グラムのエ
ストリオールを含む請求項１７記載の組成物。