JP2002521331A - バイオインプラント製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
/または獣医薬製剤に関する。好適な活性薬剤としては、性腺刺激ホルモン放出
ホルモン(GnRH)作動薬(例えば、デスロレリン(deslorelin))、GnRH拮抗薬(例え
ば、セトロレックス(cetrorelix)、ソマトスタチン類似体(例えば、ソマトスタ
チン-14およびオクトレオチド(otocreotide))、脂質降下剤(例えば、シンバスタ
チン)、シクロスポリン(例えば、シクロスポリンA)、アンギオテンシン変換酵
素阻害薬(例えば、カプトプリル)、カルシトニン、サブスタンスP拮抗薬、鎮痛
薬(例えば、モルヒネ)、オピオイド拮抗薬(例えば、ナルトレキソン)、抗うつ薬
(例えば、ベンラファキシン(venlafaxin))並びに非ステロイド性抗炎症剤(例え
ば、ナプロキセンナトリウム)が挙げられる。
例えば、6ヵ月以上)にわたって制御放出し得る医薬製剤および獣医薬製剤の開
発に少なからぬ興味が寄せられている。このような製剤の開発によって恩恵を特
に受ける医薬の種類は、一般に患者自身によって長期間投与される製剤(例えば
、糖尿病治療用のインスリン、生殖を制御したり性ホルモン依存性疾患や症状を
治療するための性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)作動薬)、並びに患者の服
薬遵守が厳しく要求される製剤である。獣医薬の分野では、活性薬剤の投与を繰
り返す必要性から動物だけでなく獣医師や飼主にも頻繁に生じるストレスを、持
続放出性製剤によって軽減することが可能である。
が、賦形剤に孔および/または亀裂を生じさせて活性薬剤の放出を可能にすると
考えられる物質とを組み合わせて含んでなる固体製剤を用いることにより、少な
くとも1種の活性薬剤をヒトおよび他の動物内で7日〜約2年の期間にわたって
持続放出させることが可能であることを見出した。
1種の活性薬剤、約0.5〜20.0重量%の孔形成剤、および残部にステアリンを含
んでなる医薬製剤および/または獣医薬製剤を提供する。
種の活性薬剤、約1.0〜10.0重量%の孔形成剤、および残部にステアリンを含ん
でなるものである。 より好適な実施形態では、前記製剤は、約5〜10重量%(活性基準)の少なくと
も1種の活性薬剤、約2.0〜5.0重量%の孔形成剤、および残部にステアリンを含
んでなるものである。 第2の態様では、本発明は、ヒトまたは他の動物の疾患もしくは症状の治療方
法を提供する。この方法は、ヒトまたは他の動物に本発明の第1の態様の製剤を
投与することを含んでなるものである。
しての重要性を有する薬剤から選択することができ、ペプチド(例えば、ホルモ
ンや抗原)、ポリペプチドおよびタンパク質、並びにDNAやRNA等の核酸の化合物
および誘導体のいずれか一つまたはこれらの組合せであってよい。 好適な活性薬剤としては以下のものが挙げられる。
キシン(eulexin)(FR7923545、WO86/01105およびPT100899に記載)、ゴセレリン(g
oserelin)(US4100274、US4128638、GB9112859およびGB9112825に記載)、ロイプ
ロリド(US4490291、US3972859、US4008209、US4005063、DE2509783およびUS4992
421に記載)、EP413209に記載されているようなジオキサラン(dioxalan)誘導体、
トリプトレリン(triptorelin)(US4010125、US4018726、US4024121、EP364819お
よびUS5258492に記載)、メテレリン(meterelin)(EP23904に記載)、ブセレリン(b
userelin)(US4003884、US4118483およびUS4275001に記載)、ヒストレリン(histr
elin)(EP217659に記載)、ナファレリン(nafarelin)(US4234571、WO93/15722およ
びEP52510に記載)、ルトレリン(lutrelin)(US4089946に記載)、ロイプロレリン(
leuprorelin)(Ploskerら, Drugs48930-967, 1994に記載)並びにEP181236、US460
8251、US4656247、US4642332、US4010149、US3992365およびUS4010149に記載さ
れているようなLHRH類似体である。上述の各特許明細書および論文の開示内容は
、引用により本明細書に含まれるものとする。 最も好適なGnRH作動薬はゴセレリン、デスロレリン、ロイプロレリン、トリプ
トレリン、メテレリン、ブセレリン、ヒストレリン、ナファレリン、およびこれ
らの組合せである。これらの化合物の式は以下の通りである。
キソ-L-プロリル-L-トリプトフィル-L-セリル-L-チロシル-(3-O-t-ブチル)-D-セ
リル-L-ロイシル-L-アルギニル-L-プロリル]カバザミド(cabazamide)酢酸塩 デスロレリン 6-D-トリプトファン-9-(N-エチル-Lプロリンアミド)-10-デグ
リシンアミド;Pグルタミン-ヒスチジン-トリプトファン-セリン-チロシン-Dトリ
プトファン-ロイシン-アルギニン-プロリン-エチルアミド ロイプロレリン C59H84N16O12,C2H4O2;酢酸ロイプロレリン;5-オキソ-L-プ
ロリル-L-ヒスチジル-L-トリプトフィル-L-セリル-L-チロシル-D-ロイシル-L-ア
ルギニル-N-エチル-L-プロリンアミド酢酸塩 トリプトレリン C59H84N16O12,C2H4O2;D-Trp6-LHRH;5-オキソ-L-プロリル-
L-ヒスチジル-L-トリプトフィル-L-セリル-L-チロシル-D-トリプトフィル-L-ロ
イシル-L-アルギニル-L-プロリルグリシンアミド メテレリン DesGly10-2-メチル-D-Trp6-Pro-エチル-アミド9LHRH ブセレリン C60H86N16O13,C2H4O2;D-Ser(But)6-Pro9-NEtLHRH酢酸塩;オキ
ソ-L-プロリル-L-ヒスチジル-L-トリプトフィル-L-セリル-L-チロシル-O-t-ブチ
ル-D-セリル-L-ロイシル-L-アルギニル-N-エチル-L-プロリンアミド酢酸塩 ヒストレリン Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Leu-D(N-ベンジル)His-Arg-Pro-N-エチ
ルアミド ナファレリン C66H83N17O13,xC2H4O2yH2O;オキソ-L-プロリル-L-ヒスチジル
-L-トリプトフィル-L-セリル-L-チロシル-3-(2-ナフチル)-D-アラニル-L-ロイシ
ル-L-アルギニル-N-エチル-L-プロリルグリシンアミド酢酸塩水和物 GnRH作動薬を少なくとも1種の活性薬剤として含む本発明の製剤を使用して、
生殖機能を制御したり、性ホルモン(即ち、テストステロンまたはエストラジオ
ール)のレベルを長期間にわたって低下させるのが有効ないずれの疾患または症
状を治療したりすることが可能である。例としては、前立腺癌、卵巣癌および乳
癌、子宮内膜症、筋腫および月経前緊張症等の良性のホルモン依存性障害、子宮
類線維腫、手術前の子宮内膜萎縮の誘導、化学療法における生殖細胞の活性抑制
、男性型多毛症、周期性聴覚機能不全、ポルフィリン症並びに小児の性的早熟、
イヌにおける良性の前立腺高血圧が挙げられ、去勢によって臨床上有効な効果(
例えば、T細胞媒介性免疫の回復)が得られることが知られている他の症状にも
用いることができる。
-(N-(N-(N-(N-(N-(N-アセチル-3-(2-ナフタレニル)-D-アラニル)-4-クロロ-D-フ
ェニルアラニル)-D-トリプトフィル)-L-セリル)-L-チロシル-O-(6-デオキシ-α-
L-マンノピラノシル)-D-セリル)-L-ロイシル)-L-アルギニル)-2-(アミノカルボ
ニル)ヒドラジド(hyrazide))、テベレリックス(teverelix)(D-アラニンアミド,
N-アセチル-3-(2-ナフタレニル)-D-アラニル(alayl)-4-クロロ-D-フェニルアラ
ニル-3-(3-ピリジニル)-D-アラニル-L-セリル-L-チロシル-N6-(アミノカルボニ
ル)-D-リシル-L-ロイシル-N6-(1-メチルエチル)-L-リシル-L-プロリル)、セトロ
レリックス(D-アラニンアミド, N-アセチル-3-(2-ナフタレニル)-D-アラニル-4-
クロロ-D-フェニルアラニル-3-(3-ピリジニル)-D-アラニル-L-セリル-L-チロシ
ル-N5-(アミノカルボニル)-D-オール-L-ロイシル-L-アルギニル-L-プロリル)、
ガニレリックス(ganirelix)(N-Ac-D-Nal, D-pCl-Phe, D-Pal, DhArg(Et)2, hArg
(Et)2, D-Ala)GnRH、アラネックス(alanex)、アバレリックス(abarelix)(D-アラ
ニンアミド, N-アセチル-3-(2-ナフタレニル)-D-アラニル-4-クロロ-D-フェニル
アラニル-3-(3-ピリジニル)-D-アラニル-L-セリル-N-メチル-L-チロシル-D-アス
パラギニル(asparainyl)-L-ロイシル-N6-(1-メチルエチル)-L-リシル-L-プロリ
ル;N-(S)-テトラヒドロフロイル(furoyl)-Gly-D2Nal-D4Ciphe-D3Pal-Ser-NmeTy
r-D-lys(Nic)-Leu-Lys(Isp)-Pro-D-Ala-NH2;イソプロピル-13-(N-ベンジル-N-
メタアミノメチル)-7-(2,6-ジフルオロ(difluro)ベンジル)-4,7-ジヒドロ-2-(4-
イソブチリルアミノフェニル)-4-オキソチエノ(2,3-b)ピリジン-5-カルボキシレ
ート塩酸塩)である。他の好適なGnRH拮抗薬は、US5110904、US5300492、US58079
83、US5169932、US5296468およびUS5502035に記載されている。
チド、ランレオチド(lanreotide)およびアンギオペプチン(angiopeptin)シクロ
ペプチド(US5569647)が挙げられる。 ソマトスタチン類似体を少なくとも1種の活性薬剤として含む本発明の製剤を
使用して、例えば高インスリン血症や消化性潰瘍を治療することが可能である。
ン、シンバスタチン、プラバスタチンおよびロバスタチン等のHMG CoA還元酵素
を阻害する化合物が挙げられる。 これらの薬剤を含む本発明の製剤を使用して、例えば高リポタンパク血症を治
療することが可能である。
1976) Europ. J. Appl. Microbiol. Vol.3:125-133に記載されているもの)およ
び類似体(例えば、Wenger R.M.(1982), Chemistry of Cyclosporin A, “Cyclos
porin A”, White D.G.G.編, Amsterdam; Elsevierに記載されているもの)が挙
げられる。
て含む本発明の製剤を、例えば、免疫抑制剤として使用して同種異系移植におけ
る臓器拒絶を予防および治療することが可能である。
ート(trandolaprilate)、ペリンドプリレート(perindoprilate)、キナプリレー
ト(quinaprilate)、ファシドトリル(fasidotril)、オマパトリレート(omapatril
ate)およびリジノプリルが挙げられる。 このような薬剤を含む本発明の製剤は、例えば、抗高血圧薬として使用するこ
とが可能である。
れる。これらのポリペプチドの類似体も適している。 カルシトニンまたはカルシトニン類似体を含む本発明の製剤を使用して、例え
ば、高カルシウム血症を治療したり、上皮小体機能亢進症、ビタミンD中毒およ
び骨溶解性骨転移(bone metastases)に罹患した患者のリン酸塩濃度を低下させ
ることが可能である。
-Gly-Leu-Met-NH2および変異型)、断片5-11(即ち、Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Me
t-NH2および変異型)、断片6-11(即ち、Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2および変異
型)、断片7-11(即ち、Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2)、断片8-11(即ち、Phe-Gly-Leu
-Met-NH2)並びに断片9-11(即ち、Gly-Leu-Met-NH2)が挙げられる。他の適切なサ
ブスタンスP拮抗薬としては、本出願人による同時係属中のオーストラリア国仮
特許出願第PP9008号に記載されているものが挙げられる。
引き起こされる悪心や嘔吐を含む)、痛み、アレルギー、喘息、炎症性腸疾患等
の炎症症状、およびうつ病を治療することが可能である。 (9)鎮痛薬 好適な鎮痛薬としては、モルヒネ、レボルファノールおよびメペリジン(ペチ
ジン;pethidine)等のオピオイド、並びにブピバカイン、リドカイン、エチドカ
インおよびメピバカイン等のアミド系局所麻酔薬が挙げられる。 このような鎮痛性薬剤を含む本発明の製剤を使用して、急性の痛み(例えば、
股関節置換(hip replacement)患者が経験する痛み等)または慢性の局所的な痛み
を治療することが可能である。
ンが挙げられる。 オピオイド拮抗薬を含む本発明の製剤を使用して、オピオイド依存症を治療す
ることができる。
メプラジン、プロメタジン、ブスピロン、ジェピロンおよびフルオキセチン(Pro
zac)が挙げられる。
タシン、スリンダク、トルメリン(tolmelin)、アセメタシン(acemethacin)、ゾ
メピラック、メフェナム酸、フェノプロフェン、フルフェナム酸、フェニルブタ
ゾン、フルルビプロフェン、ケトプロフェンおよびアクサイン(axsain)が挙げら
れる。 非ステロイド性抗炎症剤を含む本発明の製剤を使用して、術後炎症および慢性
関節リウマチ等に付随する炎症を治療することが可能である。
y disorder/social phobia)を治療するためのパロキセチン(paroxetine);肥満
、摂食障害、うつ病および痛みを治療するためのガラニン拮抗薬、例えばガラニ
ン(galanin)断片1-13-Pro-Pro-Ala-Leu-Ala-Leu-Alaアミドおよびガラニン(1-13
)-スパンチド(spantide)1;受精能を制御するためのアクチビン(activin)およ
びインヒビン断片、例えばαサブユニット断片1-32およびβ断片67-94;ウェス
ト症候群および点頭痙攣を治療するための副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)およびそ
の変異体や断片;成長ホルモン欠損小児における代償療法用の成長ホルモンおよ
びその類似体;貧血を治療するためのエリスロポエチン(EPO)およびその類似体
;うっ血性心不全の予防、急性腎不全およびクモ膜下出血の予防、アテローム性
動脈硬化症の予防および治療、高血圧の治療、発作の予防並びに慢性閉塞性肺疾
患の治療のためのエンドセリン拮抗薬;肥満および神経性食欲不振等の摂食障害
の治療並びに減量のためのレプチン並びにその作動薬および拮抗薬;癲癇等を治
療するための甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)およびその類似体(例えば、
pGlu-His-Pro-Gly);並びに喘息、全身性毛細血管漏出症候群(capillary leak s
yndrome)およびパーキンソン病を治療するためのテオフィリンおよびその類似体
が挙げられる。ワクチン抗原(ワクチン抗原をコードするDNAを含む)も、本発明
の製剤中で送達することが可能である。
」と「薬剤2」からなる組合せ)の例を表1に示す。
ましくは、少なくとも1種の活性薬剤の対数オクタノール/水分配係数(logP)(R
uelleおよびKesselring(1998), J. Pharm. Sci. vol.87:1115-24)は、5.0〜-3.0
の範囲である。最も好適なのは、logP値が3.0〜-3.0の範囲の活性薬剤であり、
特に、logP値が1.0〜-3.0の範囲のものである。 上述のクラスの代表的な活性薬剤についてのlogP値を表2に示す。
可能にする薬剤または薬剤の組合せであればよい。但し、少なくとも1種の活性
薬剤がGnRH作動薬の場合には、孔形成剤はレシチンではない。 好ましくは、無機塩(例えば、塩化物、リン酸塩および硫酸塩)、有機塩(例え
ば、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、グルタミン酸塩およびアスパラギン酸塩
)、糖(例えば、グルコース、トレハロース、マンノース、ガラクトース、スクロ
ース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)やカルボキシメチルセ
ルロース(CMC)等の低分子量炭水化物)、アミノ糖(例えば、グルコサミンおよび
ガラクトサミン)、アミノ酸/ペプチド(例えば、リシン、アルギニン、グルタミ
ン酸、アスパラギン酸、カルノシンおよびアスパルテーム)、水溶性タンパク質
並びに水溶性ビタミン(例えば、ビタミンB)等の水溶性の薬剤から孔形成剤を選
択する。
nRH作動薬の場合を除く)とアミノ酸のリシンである。レシチンは、リン酸のコリ
ンエステルに結合したステアリン酸、パルミチン酸およびオレイン酸のジグリセ
リドの混合物である。デスロレリンとステアリンを含んでなる持続放出製剤にお
けるレシチンの孔形成剤としての効力は、国際特許出願第PCT/AU96/00370 (WO97
/00693)に記載されている(この特許出願の開示内容全体は引用により本明細書に
含まれるものとする)。
/または量を変化させることによって、活性薬剤の放出プロフィールを特定の治
療用途に適合するように操作することができる。
油であり、その主な脂肪酸はC16:0(45%)およびC18:0(53%)である。ステアリン
の融点は約60℃である。ステアリンを賦形剤として使用することが本発明の製剤
の成功の一因であると考えられる。その理由は、驚くべきことに、ステアリンが
レシピエントに最小限〜軽度の炎症反応しか引き起こさないため、該製剤が繊維
芽細胞の層で薄く被覆されると考えられるからである。当業者であれば、第1の
態様で先に規定した製剤に含まれる賦形剤と同様の特徴を有する賦形剤を含んで
なる別の製剤も、同様に最小限〜軽度の炎症反応しか引き起こさず、その結果活
性薬剤の持続放出に有用であり得ることは明らかであろう。このような別の製剤
は、本発明の範囲内に含まれるものと見なされるべきである。
ら選ばれる他の動物へ投与するためのものであってよい。 典型的には、本発明の製剤は、活性薬剤をin vitroでリン酸緩衝塩水(PBS:pH
7.3、8.00gの塩化ナトリウム、1.00gのリン酸水素二ナトリウム無水物、0.40gの
リン酸二水素ナトリウム二水和物(無水物の場合は0.31g)および0.05gのアジ化ナ
トリウムを1リットルの脱イオン水に溶解して調製したもの)中へ、37℃にて約
2〜350μg/日の速度で少なくとも7日間〜約2年間放出する。
ッド等の形状のデポー製剤として存在するものである。 押出成形されたロッドは、常法によるヒトまたは他の動物への埋め込みのため
に、所定の長さに切断できる。容易に分かるであろうが、ロッドの長さにより活
性薬剤の速度と用量が決定される。長いロッドを埋め込むこととは対照的に、2
本以上のロッドを各個人または他の各動物個体へ埋め込むことも可能である。易
流動性ビーズ等の製剤化した粒子状物質を懸濁液にして注入しても、所望の速度
および用量で活性薬剤を送達することが可能である。
、イヌ用製剤)は、以下のように調製することができる。 ステアリン(直径1mm以下の易流動性ビーズとして供給、Vandenberg Foods製)
と孔形成剤を混合する。次いで活性薬剤を添加し、賦形剤と孔形成剤との混合物
へ完全に混合させる。次いでこの物質を注入へ使用すればよい。あるいは、混合
物を、1mmのノズルを備え、かつ55℃(またはステアリンを軟化させるのに十分
な他の温度)へ平衡化させたラム押出機のバレルへ移してもよい。ラムを装着し
た後、生成物が押出され始めるまで加圧する(40psi)。この時点で圧力を緩め、
生成物を55℃(またはステアリンを軟化させるのに十分な他の温度)へ到達させる
。次いで生成物を、例えば30秒間に3gの速度で押出せばよい。得られた押出物
を冷却し、次いで粉砕して、内容物が混合物全体にわたって確実に均一になるよ
う再度1mmのノズルから押出す。次いで1mmのノズルを直径2.3mmのノズルと交
換し、生成物を押出せばよい(押出に先立ち、同様の温度平衡化操作を行う)。冷
却後、調製した長いロッドを必要な重量に応じた長さに切り分け、切り分けたも
のをガンマ線照射にて滅菌することができる。
は、以下のように調製することができる。 ステアリンと孔形成剤を混合する。次いで活性薬剤を添加し、賦形剤と孔形成
剤との混合物へ完全に混合させる。次いでこの混合物を、2.3mmのノズルを備え
、かつステアリンを軟化させるのに十分な温度へ平衡化させた押出機のバレルへ
移す。押出機を始動させて生成物の押出を開始し、押出物を一定の長さに切断す
る。切り分けたものを最後に滅菌することができる。
チド、ポリペプチドまたはタンパク質の場合には、最初に少なくとも1種の活性
薬剤を、少なくとも2段階の凍結乾燥工程を含んでなる方法で前処理しておくの
が好適である。このような凍結乾燥工程は、タンパク質性物質を凍結乾燥させる
ための一般に知られている方法のいずれかに従って行なうことが可能である。し
かしながら、活性薬剤を5〜50重量%(より好ましくは5〜15重量%)で適切な溶
剤(例えば、30重量%エタノール水溶液等のアルコール溶液)に溶解した溶液から
活性薬剤を凍結乾燥させるのが好適である。次いで、凍結乾燥した活性薬剤を適
切な溶剤へ再溶解またはホモジナイズし(1〜5重量%酢酸水溶液等の希弱酸溶
液中へ25〜75重量%で、など)、続いて再び凍結乾燥させてもよい。従って、活
性薬剤の凍結乾燥には以下の工程が含まれていてもよい。
製し、 (iv)工程(iii)の前記溶液またはホモジネートを凍結乾燥させる。
即ち、製剤中に含まれるペプチド作動薬またはペプチド類似体の量(重量%)が、
該ペプチド作動薬またはペプチド類似体の乾燥重量を基準にしていることを示す
のに用いる。
しくは特徴または工程、成分もしくは特徴の集合を含むことを意味し、その際、
さらに別の工程、成分もしくは特徴または工程、成分もしくは特徴の集合を含ん
でいてもいなくてもよいことを意味するものとする。 以下、実施例と添付の図面を参照して本発明を詳細に説明するが、本発明は以
下の実施例に限定されるものではない。
Pty Ltd製(オランダ))およびレシチン(Lucas Myer(ドイツ)より濃褐色の粘性シ
ロップとして供給)を小容量のビーカー内でスパチュラを使って手作業で混合し
た。次いで、上述の凍結乾燥方法で前処理しておいたデスロレリン(Bachem,スイ
ス)を添加し、賦形剤へ完全に混合させた。混合した材料を、1mmのノズルを備え
、かつ55℃へ平衡化させたラム押出機のバレルへ移した。ラム押出圧は40psiと
した。ラムを取り付け、生成物が押出され始めるまで加圧した。この時点で圧力
を緩め、生成物を55℃へ到達させた。次いで生成物を30秒間で3gの速度で押出し
た。得られた押出物を冷却し、次いで粉砕して再度1mmのノズルから押出した。
この工程は、マトリックス全体にわたって内容物の均一性を確保するために採用
した。次いで1mmのノズルを直径2.3mmのノズルと交換した。押出に先立ち、生成
物の温度を平衡化させる同様の操作を行った。次いで生成物を押出して冷却した
後、調製した長いロッドを必要な重量に応じた長さに切り分けた。
出の結果を図1に示す。このアッセイでは、37℃の振盪湯浴へ設置した1mlのリ
ン酸緩衝塩水(PBS;上述)を含む個々の容器中へ各ロッドを浸漬した。PBSを毎日
交換し、回収したPBSをHPLCにてデスロレリンについてアッセイした。図からは
、デスロレリンの急速な初期放出の後、放出が持続して長期間(110日)に及んだ
ことが明らかである。持続放出期間におけるデスロレリン放出の一日当たりの平
均速度は、50〜2μg/日の範囲であった。
レリン/リシン製剤と同様に製剤IIIとIVを調製した。
出の結果を図2に示す。図からは、2%濃度の硫酸ナトリウムよりも5%濃度の
硫酸ナトリウムを用いた方がデスロレリンの初期放出が一層早くなることが明ら
かである(534μg対438μg)。急速な初期放出の後(約10日で終了)、後続の95日間
では放出速度はいずれの製剤とも約10〜2μg/日であった。
スロレリン/リシン製剤と同様に製剤VとVIを調製した。
出の結果を図3に示す。図からは、2%HPMCよりも5%HPMCを用いた方がデスロ
レリンの初期放出がより一層早くなることが明らかである(685μg対403μg)。急
速な初期放出の後(約10日で終了)、後続の95日間では放出速度はいずれの製剤と
も約10〜2μg/日であった。
ン/リシン製剤と同様に製剤VIIとVIIIを調製した。 6mgのデスロレリンを含有する100mgロッドを用いたin vitroデスロレリン放
出の結果を図4に示す。図からは、2%グルコースよりも5%グルコースを孔形
成剤として用いた方がデスロレリンの初期放出がより一層早くなることが明らか
である(790μg対403μg)。急速な初期放出の後(約10日で終了)、後続の95日間で
は放出速度はいずれの製剤とも約50〜2μg/日であった。
シン製剤と同様に製剤IX〜XIIを調製した。ソマトスタチンは、Bachem(スイス)
より入手した。 6mgのソマトスタチンを含有する100mgロッドを用いたin vitroソマトスタチ
ン放出の結果を図5に示す。図からは、酢酸ナトリウムよりもリシンを孔形成剤
として用いた方がソマトスタチンの初期放出が一層早くなることが分かる。
シン製剤と同様に製剤XIII〜XVIを調製した。 6mgのナルトレキソンを含有する100mgロッドを用いたin vitroナルトレキソ
ン放出の結果を図6に示す。図からは、全ての製剤において23日間の試験期間に
わたってナルトレキソンが徐々に持続放出されたが、孔形成剤を含まない場合に
は一日当たりの平均放出が低いことが明らかである。
シン製剤と同様に製剤XVII〜XXを調製した。リジノプリルはSigma Chemical Co.
(米国)より入手した。 6mgのリジノプリルを含有する100mgロッドからのin vitroリジノプリル放出
の結果を図7に示す。図からは、全ての製剤において25日間の試験期間にわたっ
て、急速な初期放出に続いて(約1日で終了)リジノプリルが徐々に持続放出され
たが、孔形成剤を含まない製剤XVIIの場合には、この期間中の持続放出の一日当
たりの平均放出が低いことが明らかである。
シン製剤と同様に製剤XXI〜XXIVを調製した。TRHはSigma Chemical Co.(米国)よ
り入手した。
。図からは、製剤XXII、XXIIIおよびXXIVにおいて28日間の試験期間にわたって
、非常に急速な初期放出に続いてTRHが徐々に持続放出されたことが明らかであ
る。孔形成剤を含まない場合には、TRHの放出は1日目以降全く観察されなかった
。
様に製剤XXVを調製した。 6mgロッドを用いたin vitroデスロレリン放出の結果を図9に示す。図からは
、デスロレリンが110日間にわたって持続放出されたことが明らかである。
特定の実施形態に示したような本発明に多くの変更および/または改変を実施し
得ることは明らかであろう。従って本発明の実施形態は、全ての点において本発
明を例示するためのものと見なされるべきであり、限定するものとして解釈すべ
きではない。
ル(日毎)を示すグラフである。 (I)6%デスロレリン、2%リシンおよび残部にステアリン (II)6%デスロレリン、5%リシンおよび残部にステアリン グラフからは、活性薬剤が最初急速に放出された後、放出が持続して長期間(1
10日)に及んだことが分かる。
ル(日毎)を示すグラフである。 (III)6%デスロレリン、2%硫酸ナトリウムおよび残部にステアリン (IV)6%デスロレリン、5%硫酸ナトリウムおよび残部にステアリン グラフからは、5%硫酸ナトリウムを孔形成剤として用いた方がデスロレリン
の初期放出が一層早くなることが分かる(534μg対438μg)。急速な初期放出の後
(約10日で終了)、後続の95日間では放出速度はいずれの製剤とも約10〜2μg/
日であった。
ル(日毎)を示すグラフである。 (V)6%デスロレリン、2%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)およ
び残部にステアリン (VI)6%デスロレリン、5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)およ
び残部にステアリン グラフからは、5%HPMCを孔形成剤として用いた方がデスロレリンの初期放出
がより一層早くなることが分かる(685μg対403μg)。急速な初期放出の後(約10
日で終了)、後続の95日間では放出速度はいずれの製剤とも約10〜2μg/日であ
った。
ル(日毎)を示すグラフである。 (VII)6%デスロレリン、2%グルコースおよび残部にステアリン (VIII)6%デスロレリン、5%グルコースおよび残部にステアリン グラフからは、5%グルコースを孔形成剤として用いた方がデスロレリンの初
期放出がより一層早くなることが分かる(790μg対403μg)。急速な初期放出の後
(約10日で終了)、後続の95日間では放出速度はいずれの製剤とも約50〜2μg/
日であった。
ル(日毎)を示すグラフである。 (IX)6%ソマトスタチン、0%酢酸ナトリウムおよび残部にステアリン (X)6%ソマトスタチン、3%酢酸ナトリウムおよび残部にステアリン (XI)6%ソマトスタチン、5%リシンおよび残部にステアリン (XII)6%ソマトスタチン、10%リシンおよび残部にステアリン グラフからは、酢酸ナトリウムよりもリシンを孔形成剤として用いた方がソマ
トスタチンの初期放出が一層早くなることが分かる。急速な初期放出の後(約2
日で終了)、放出速度はいずれの場合とも低下して7日目までに横ばいとなった。
ル(日毎)を示すグラフである。 (XIII)6%ナルトレキソン(NX)、0%孔形成剤および残部にステアリン (XIV)6%ナルトレキソン(NX)、3%酢酸ナトリウムおよび残部にステアリン (XV)6%ナルトレキソン(NX)、5%リシンおよび残部にステアリン (XVI)6%ナルトレキソン(NX)、10%リシンおよび残部にステアリン グラフからは、全ての製剤において23日間の試験期間にわたってナルトレキソ
ンが徐々に持続放出されたが、孔形成剤を含まない場合には一日当たりの平均放
出が低いことが分かる。
ル(日毎)を示すグラフである。 (XVII)6%リジノプリル、0%酢酸ナトリウムおよび残部にステアリン (XVIII)6%リジノプリル、3%酢酸ナトリウムおよび残部にステアリン (XIX)6%リジノプリル、5%リシンおよび残部にステアリン (XX)6%リジノプリル、10%リシンおよび残部にステアリン グラフからは、全ての製剤において25日間の試験期間にわたって、急速な初期
放出に続いて(約1日で終了)リジノプリルが徐々に持続放出されたが、製剤XVII
(即ち、0%孔形成剤)の場合には、この期間中の持続放出の一日当たりの平均放
出が低いことが分かる。
ル(日毎)を示すグラフである。 (XXI)6%甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)、0%酢酸ナトリウムおよび
残部にステアリン (XXII)6%甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)、3%酢酸ナトリウムおよ
び残部にステアリン (XXIII)6%甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)、5%リシンおよび残部に
ステアリン (XXIV)6%甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)、10%リシンおよび残部に
ステアリン グラフからは、製剤XXII、XXIIIおよびXXIVにおいて28日間の試験期間にわた
って、非常に急速な初期放出に続いてTRHが徐々に持続放出されたことが分かる
。孔形成剤を含まない場合には、TRHの放出は1日目以降全く観察されなかった。
日毎)を示すグラフである。 (XXV)6%デスロレリン、3%酢酸ナトリウムおよび残部にステアリン グラフからは、デスロレリンが110日間にわたって持続放出されたことが分か
る。
Claims (40)
- 【請求項1】 約2〜30重量%(活性基準)の少なくとも1種の活性薬剤、約
0.5〜20.0重量%の孔形成剤、および残部にステアリンを含んでなる医薬製剤お
よび/または獣医薬製剤であるが、前記少なくとも1種の活性薬剤が性腺刺激ホ
ルモン放出ホルモン(GnRH)作動薬である場合に前記孔形成剤がレシチンではない
、前記製剤。 - 【請求項2】 約5〜10重量%(活性基準)の少なくとも1種の活性薬剤、約
1.0〜10.0重量%の孔形成剤、および残部にステアリンを含んでなる、請求項1
記載の製剤。 - 【請求項3】 約5〜10重量%(活性基準)の少なくとも1種の活性薬剤、約
2.0〜5.0重量%の孔形成剤、および残部にステアリンを含んでなる、請求項1記
載の製剤。 - 【請求項4】 少なくとも1種の活性薬剤が、ペプチド、ポリペプチド、タ
ンパク質、並びに核酸化合物および誘導体から選択される、請求項1〜3のいず
れか一項に記載の製剤。 - 【請求項5】 少なくとも1種の活性薬剤が、GnRH作動薬から選択される、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の製剤。 - 【請求項6】 GnRH作動薬が、デスロレリン(deslorelin)、ユーレキシン(e
ulexin)、ゴセレリン(goserelin)、ロイプロリド、ジオキサラン(dioxalan)誘導
体、トリプトレリン(triptorelin)、メテレリン(meterelin)、ブセレリン(buser
elin)、ヒストレリン(histrelin)、ナファレリン(nafarelin)、ルトレリン(lutr
elin)、ロイプロレリン(leuprorelin)およびLHRH類似体から選択される、請求項
5記載の製剤。 - 【請求項7】 少なくとも1種の活性薬剤が、GnRH拮抗薬から選択される、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の製剤。 - 【請求項8】 GnRH拮抗薬が、ラモレリックス(ramorelix)、テベレリック
ス(teverelix)、セトロレリックス(cetrorelix)、ガニレリックス(ganirelix)、
アラネックス(alanex)およびアバレリックス(abarelix)から選択される、請求項
7記載の製剤。 - 【請求項9】 少なくとも1種の活性薬剤が、ソマトスタチン類似体から選
択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の製剤。 - 【請求項10】 ソマトスタチン類似体が、ソマトスタチン-14、オクトレ
オチド(octreotide)、ランレオチド(lanreotide)およびアンギオペプチン(angio
peptin)シクロペプチドから選択される、請求項9記載の製剤。 - 【請求項11】 少なくとも1種の活性薬剤が、脂質降下剤から選択される
、請求項1〜3のいずれか一項に記載の製剤。 - 【請求項12】 脂質降下剤が、セレバスタチン(cerevastatin)、メバスタ
チン、シンバスタチン、プラバスタチンおよびロバスタチンから選択される、請
求項11記載の製剤。 - 【請求項13】 少なくとも1種の活性薬剤が、シクロスポリン類またはシ
クロスポリン類似体から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の製剤
。 - 【請求項14】 シクロスポリンまたはシクロスポリン類似体がシクロスポ
リンAである、請求項13記載の製剤。 - 【請求項15】 少なくとも1種の活性薬剤が、アンギオテンシン変換酵素
阻害薬から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の製剤。 - 【請求項16】 アンギオテンシン変換酵素阻害薬が、カプトプリル、エナ
ラプリル、トランドラプリレート(trandolaprilate)、ペリンドプリレート(peri
ndoprirate)、キナプリレート(quinaprilate)、ファシドトリル(fasidotril)、
オマパトリレート(omatrilate)およびリジノプリルから選択される、請求項15
記載の製剤。 - 【請求項17】 少なくとも1種の活性薬剤が、カルシトニン類およびカル
シトニン類似体から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の製剤。 - 【請求項18】 カルシトニンが、ヒト・カルシトニン、サケ・カルシトニ
ンおよびブタ・カルシトニンから選択される、請求項17記載の製剤。 - 【請求項19】 少なくとも1種の活性薬剤が、サブスタンスP拮抗薬から
選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の製剤。 - 【請求項20】 サブスタンスP拮抗薬が、Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-
Met-NH2、Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2、Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2、P
he-Phe-Gly-Leu-Met-NH2、Phe-Gly-Leu-Met-NH2およびGly-Leu-Met-NH2から選択
される、請求項19記載の製剤。 - 【請求項21】 少なくとも1種の活性薬剤が、鎮痛薬から選択される、請
求項1〜3のいずれか一項に記載の製剤。 - 【請求項22】 鎮痛薬が、モルヒネ、レボルファノール、メペリジン、ブ
ピバカイン、リドカイン、エチドカインおよびメピバカインから選択される、請
求項21記載の製剤。 - 【請求項23】 少なくとも1種の活性薬剤が、オピオイド拮抗薬から選択
される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の製剤。 - 【請求項24】 オピオイド拮抗薬が、ナルトレキソン、ナロキソンおよび
メタドンから選択される、請求項23記載の製剤。 - 【請求項25】 少なくとも1種の活性薬剤が、抗うつ薬から選択される、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の製剤。 - 【請求項26】 抗うつ薬が、ベンラファキシン(venlafaxin)、トリフルプ
ロマジン、メトトリメプラジン、プロメタジン、ブスピロン、ジェピロンおよび
フルオキセチンから選択される、請求項25記載の製剤。 - 【請求項27】 少なくとも1種の活性薬剤が、非ステロイド系抗炎症剤か
ら選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の製剤。 - 【請求項28】 少なくとも1種の活性薬剤が、ナプロキセンナトリウム、
インドメタシン、スリンダク、トルメリン(tolmelin)、アセメタシン(acemetaci
n)、ゾメピラック、メフェナム酸、フェノプロフェン、フルフェナム酸、フェニ
ルブタゾン、フルルビプロフェン、ケトプロフェンおよびアクサイン(axsain)で
ある、請求項27記載の製剤。 - 【請求項29】 少なくとも1種の活性薬剤が、パロキセチン(paroxetine)
、ガラニン(galanin)拮抗薬、アクチビン(activin)、インヒビン断片、副腎皮質
刺激ホルモン(ACTH)およびその変異体および断片、成長ホルモンおよび成長ホル
モン類似体、エリスロポエチン(EPO)およびエリスロポエチン類似体、エンドセ
リン拮抗薬、レプチンおよびレプチン類似体、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン
(TRH)およびTRH類似体、並びにテオフィリンおよびテオフィリン類似体から選択
される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の製剤。 - 【請求項30】 少なくとも1種の活性薬剤が、ワクチン抗原およびワクチ
ン抗原をコードするDNAから選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の
製剤。 - 【請求項31】 少なくとも1種の活性薬剤の対数オクタノール/水分配係
数(logP)が5.0〜-3.0の範囲にある、請求項1〜30のいずれか一項に記載の製
剤。 - 【請求項32】 少なくとも1種の活性薬剤の対数オクタノール/水分配係
数(logP)が3.0〜-3.0の範囲にある、請求項31記載の製剤。 - 【請求項33】 少なくとも1種の活性薬剤の対数オクタノール/水分配係
数(logP)が1.0〜-3.0の範囲にある、請求項31記載の製剤。 - 【請求項34】 孔形成剤が、無機塩、有機塩、糖、アミノ糖、アミノ酸、
ペプチド、水溶性タンパク質、水溶性ビタミンおよびこれらの組合せから選択さ
れる、請求項1〜33のいずれか一項に記載の製剤。 - 【請求項35】 孔形成剤が、レシチン、リシン、硫酸ナトリウム、酢酸ナ
トリウム、グルコースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)から選
択される、請求項34記載の製剤。 - 【請求項36】 少なくとも1種の活性薬剤を、in vitroでリン酸緩衝塩水
中へ37℃にて約2μg〜1.5mg/日の速度で少なくとも7日間放出する、請求項1
〜35のいずれか一項に記載の製剤。 - 【請求項37】 易流動性ビーズまたはロッドの形状をしている、請求項1
〜36のいずれか一項に記載の製剤。 - 【請求項38】 少なくとも1種の活性薬剤が、少なくとも2段階の凍結乾
燥工程を含んでなる方法で前処理されている、請求項1〜37のいずれか一項に
記載の製剤。 - 【請求項39】 前処理方法が、 (i)5〜50重量%の活性薬剤溶液を調製し、 (ii)工程(i)の前記溶液を凍結乾燥させ、 (iii) 前記凍結乾燥活性薬剤から25〜75重量%の溶液またはホモジネートを調
製し、 (iv)工程(iii)の前記溶液またはホモジネートを凍結乾燥させる、 工程を含んでなる、請求項38記載の製剤。 - 【請求項40】 請求項1〜39のいずれか一項に記載の製剤をヒトまたは
他の動物に投与することを含んでなる、ヒトまたは他の動物の疾患もしくは症状
の治療方法。
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2005
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