JP2002521331A - バイオインプラント製剤 - Google Patents

バイオインプラント製剤

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JP2002521331A JP2000560890A JP2000560890A JP2002521331A JP 2002521331 A JP2002521331 A JP 2002521331A JP 2000560890 A JP2000560890 A JP 2000560890A JP 2000560890 A JP2000560890 A JP 2000560890A JP 2002521331 A JP2002521331 A JP 2002521331A
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トリグ，ティモシー，エリオット
ウォルシュ，ジョン，デズモンド
ラスジェン，デボア，アン
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ペプテック リミテッド
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Abstract

(57)【要約】 約２〜30重量％(活性基準)の少なくとも１種の活性薬剤、約0.5〜20.0重量％の孔形成剤、および残部にステアリンを含んでなる医薬製剤および／または獣医薬製剤。このような製剤は、少なくとも１種の活性薬剤をヒトおよび他の動物内で７日〜約２年の期間にわたって持続放出させるものである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の分野 本発明は、少なくとも１種の活性薬剤を持続放出させるための医薬製剤および
／または獣医薬製剤に関する。好適な活性薬剤としては、性腺刺激ホルモン放出
ホルモン(GnRH)作動薬(例えば、デスロレリン(deslorelin))、GnRH拮抗薬(例え
ば、セトロレックス(cetrorelix)、ソマトスタチン類似体(例えば、ソマトスタ
チン-14およびオクトレオチド(otocreotide))、脂質降下剤(例えば、シンバスタ
チン)、シクロスポリン(例えば、シクロスポリンＡ)、アンギオテンシン変換酵
素阻害薬(例えば、カプトプリル)、カルシトニン、サブスタンスＰ拮抗薬、鎮痛
薬(例えば、モルヒネ)、オピオイド拮抗薬(例えば、ナルトレキソン)、抗うつ薬
(例えば、ベンラファキシン(venlafaxin))並びに非ステロイド性抗炎症剤(例え
ば、ナプロキセンナトリウム)が挙げられる。
【０００２】発明の背景 作用効力の向上および投与頻度の低減といった理由から、活性薬剤を長期間(
例えば、６ヵ月以上)にわたって制御放出し得る医薬製剤および獣医薬製剤の開
発に少なからぬ興味が寄せられている。このような製剤の開発によって恩恵を特
に受ける医薬の種類は、一般に患者自身によって長期間投与される製剤(例えば
、糖尿病治療用のインスリン、生殖を制御したり性ホルモン依存性疾患や症状を
治療するための性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)作動薬)、並びに患者の服
薬遵守が厳しく要求される製剤である。獣医薬の分野では、活性薬剤の投与を繰
り返す必要性から動物だけでなく獣医師や飼主にも頻繁に生じるストレスを、持
続放出性製剤によって軽減することが可能である。
【０００３】 本発明者らは、賦形剤としてのステアリンと、理論に拘束されるものではない
が、賦形剤に孔および／または亀裂を生じさせて活性薬剤の放出を可能にすると
考えられる物質とを組み合わせて含んでなる固体製剤を用いることにより、少な
くとも１種の活性薬剤をヒトおよび他の動物内で７日〜約２年の期間にわたって
持続放出させることが可能であることを見出した。
【０００４】発明の概要 従って、第１の態様では、本発明は、約２〜30重量％(活性基準)の少なくとも
１種の活性薬剤、約0.5〜20.0重量％の孔形成剤、および残部にステアリンを含
んでなる医薬製剤および／または獣医薬製剤を提供する。
【０００５】 好適な実施形態では、前記製剤は、約５〜10重量％(活性基準)の少なくとも１
種の活性薬剤、約1.0〜10.0重量％の孔形成剤、および残部にステアリンを含ん
でなるものである。 より好適な実施形態では、前記製剤は、約５〜10重量％(活性基準)の少なくと
も１種の活性薬剤、約2.0〜5.0重量％の孔形成剤、および残部にステアリンを含
んでなるものである。 第２の態様では、本発明は、ヒトまたは他の動物の疾患もしくは症状の治療方
法を提供する。この方法は、ヒトまたは他の動物に本発明の第１の態様の製剤を
投与することを含んでなるものである。
【０００６】発明の説明 本発明の製剤に使用される少なくとも１種の活性薬剤は、医薬または獣医薬と
しての重要性を有する薬剤から選択することができ、ペプチド(例えば、ホルモ
ンや抗原)、ポリペプチドおよびタンパク質、並びにDNAやRNA等の核酸の化合物
および誘導体のいずれか一つまたはこれらの組合せであってよい。 好適な活性薬剤としては以下のものが挙げられる。
【０００７】 (1)GnRH作動薬 特に好適なGnRHペプチド作動薬は、デスロレリン(US4218439に記載)、ユーレ
キシン(eulexin)(FR7923545、WO86/01105およびPT100899に記載)、ゴセレリン(g
oserelin)(US4100274、US4128638、GB9112859およびGB9112825に記載)、ロイプ
ロリド(US4490291、US3972859、US4008209、US4005063、DE2509783およびUS4992
421に記載)、EP413209に記載されているようなジオキサラン(dioxalan)誘導体、
トリプトレリン(triptorelin)(US4010125、US4018726、US4024121、EP364819お
よびUS5258492に記載)、メテレリン(meterelin)(EP23904に記載)、ブセレリン(b
userelin)(US4003884、US4118483およびUS4275001に記載)、ヒストレリン(histr
elin)(EP217659に記載)、ナファレリン(nafarelin)(US4234571、WO93/15722およ
びEP52510に記載)、ルトレリン(lutrelin)(US4089946に記載)、ロイプロレリン(
leuprorelin)(Ploskerら, Drugs48930-967, 1994に記載)並びにEP181236、US460
8251、US4656247、US4642332、US4010149、US3992365およびUS4010149に記載さ
れているようなLHRH類似体である。上述の各特許明細書および論文の開示内容は
、引用により本明細書に含まれるものとする。 最も好適なGnRH作動薬はゴセレリン、デスロレリン、ロイプロレリン、トリプ
トレリン、メテレリン、ブセレリン、ヒストレリン、ナファレリン、およびこれ
らの組合せである。これらの化合物の式は以下の通りである。
【０００８】 ゴセレリン C59H84N18O14C2H4O2；D-Ser(But)6Azgly10-LHRH酢酸塩；3-[5-オ
キソ-L-プロリル-L-トリプトフィル-L-セリル-L-チロシル-(3-O-t-ブチル)-D-セ
リル-L-ロイシル-L-アルギニル-L-プロリル]カバザミド(cabazamide)酢酸塩 デスロレリン 6-D-トリプトファン-9-(N-エチル-Lプロリンアミド)-10-デグ
リシンアミド;Pグルタミン-ヒスチジン-トリプトファン-セリン-チロシン-Dトリ
プトファン-ロイシン-アルギニン-プロリン-エチルアミド ロイプロレリン C59H84N16O12,C2H4O2；酢酸ロイプロレリン；5-オキソ-L-プ
ロリル-L-ヒスチジル-L-トリプトフィル-L-セリル-L-チロシル-D-ロイシル-L-ア
ルギニル-N-エチル-L-プロリンアミド酢酸塩 トリプトレリン C59H84N16O12,C2H4O2；D-Trp6-LHRH；5-オキソ-L-プロリル-
L-ヒスチジル-L-トリプトフィル-L-セリル-L-チロシル-D-トリプトフィル-L-ロ
イシル-L-アルギニル-L-プロリルグリシンアミド メテレリン DesGly10-2-メチル-D-Trp6-Pro-エチル-アミド9LHRH ブセレリン C60H86N16O13,C2H4O2；D-Ser(But)6-Pro9-NEtLHRH酢酸塩；オキ
ソ-L-プロリル-L-ヒスチジル-L-トリプトフィル-L-セリル-L-チロシル-O-t-ブチ
ル-D-セリル-L-ロイシル-L-アルギニル-N-エチル-L-プロリンアミド酢酸塩 ヒストレリン Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Leu-D(N-ベンジル)His-Arg-Pro-N-エチ
ルアミド ナファレリン C66H83N17O13,xC2H4O2yH2O；オキソ-L-プロリル-L-ヒスチジル
-L-トリプトフィル-L-セリル-L-チロシル-3-(2-ナフチル)-D-アラニル-L-ロイシ
ル-L-アルギニル-N-エチル-L-プロリルグリシンアミド酢酸塩水和物 GnRH作動薬を少なくとも１種の活性薬剤として含む本発明の製剤を使用して、
生殖機能を制御したり、性ホルモン(即ち、テストステロンまたはエストラジオ
ール)のレベルを長期間にわたって低下させるのが有効ないずれの疾患または症
状を治療したりすることが可能である。例としては、前立腺癌、卵巣癌および乳
癌、子宮内膜症、筋腫および月経前緊張症等の良性のホルモン依存性障害、子宮
類線維腫、手術前の子宮内膜萎縮の誘導、化学療法における生殖細胞の活性抑制
、男性型多毛症、周期性聴覚機能不全、ポルフィリン症並びに小児の性的早熟、
イヌにおける良性の前立腺高血圧が挙げられ、去勢によって臨床上有効な効果(
例えば、Ｔ細胞媒介性免疫の回復)が得られることが知られている他の症状にも
用いることができる。
【０００９】 (2)GnRH拮抗薬 特に好適なGnRH拮抗薬は、ラモレリックス(ramorelix)(L-プロリン, 1-(N2-(N
-(N-(N-(N-(N-(N-(N-アセチル-3-(2-ナフタレニル)-D-アラニル)-4-クロロ-D-フ
ェニルアラニル)-D-トリプトフィル)-L-セリル)-L-チロシル-O-(6-デオキシ-α-
L-マンノピラノシル)-D-セリル)-L-ロイシル)-L-アルギニル)-2-(アミノカルボ
ニル)ヒドラジド(hyrazide))、テベレリックス(teverelix)(D-アラニンアミド,
N-アセチル-3-(2-ナフタレニル)-D-アラニル(alayl)-4-クロロ-D-フェニルアラ
ニル-3-(3-ピリジニル)-D-アラニル-L-セリル-L-チロシル-N6-(アミノカルボニ
ル)-D-リシル-L-ロイシル-N6-(1-メチルエチル)-L-リシル-L-プロリル)、セトロ
レリックス(D-アラニンアミド, N-アセチル-3-(2-ナフタレニル)-D-アラニル-4-
クロロ-D-フェニルアラニル-3-(3-ピリジニル)-D-アラニル-L-セリル-L-チロシ
ル-N5-(アミノカルボニル)-D-オール-L-ロイシル-L-アルギニル-L-プロリル)、
ガニレリックス(ganirelix)(N-Ac-D-Nal, D-pCl-Phe, D-Pal, DhArg(Et)2, hArg
(Et)2, D-Ala)GnRH、アラネックス(alanex)、アバレリックス(abarelix)(D-アラ
ニンアミド, N-アセチル-3-(2-ナフタレニル)-D-アラニル-4-クロロ-D-フェニル
アラニル-3-(3-ピリジニル)-D-アラニル-L-セリル-N-メチル-L-チロシル-D-アス
パラギニル(asparainyl)-L-ロイシル-N6-(1-メチルエチル)-L-リシル-L-プロリ
ル；N-(S)-テトラヒドロフロイル(furoyl)-Gly-D2Nal-D4Ciphe-D3Pal-Ser-NmeTy
r-D-lys(Nic)-Leu-Lys(Isp)-Pro-D-Ala-NH2；イソプロピル-13-(N-ベンジル-N-
メタアミノメチル)-7-(2,6-ジフルオロ(difluro)ベンジル)-4,7-ジヒドロ-2-(4-
イソブチリルアミノフェニル)-4-オキソチエノ(2,3-b)ピリジン-5-カルボキシレ
ート塩酸塩)である。他の好適なGnRH拮抗薬は、US5110904、US5300492、US58079
83、US5169932、US5296468およびUS5502035に記載されている。
【００１０】 (3)ソマトスタチン類似体 特に好適なソマトスタチン類似体としては、ソマトスタチン-14、オクトレオ
チド、ランレオチド(lanreotide)およびアンギオペプチン(angiopeptin)シクロ
ペプチド(US5569647)が挙げられる。 ソマトスタチン類似体を少なくとも１種の活性薬剤として含む本発明の製剤を
使用して、例えば高インスリン血症や消化性潰瘍を治療することが可能である。
【００１１】 (4)脂質降下剤 特に好適な脂質降下剤としては、セレバスタチン(cerevastatin)、メバスタチ
ン、シンバスタチン、プラバスタチンおよびロバスタチン等のHMG CoA還元酵素
を阻害する化合物が挙げられる。 これらの薬剤を含む本発明の製剤を使用して、例えば高リポタンパク血症を治
療することが可能である。
【００１２】 (5)シクロスポリン 好適なシクロスポリンとしては、天然のシクロスポリン(例えば、Dreyfussら(
1976) Europ. J. Appl. Microbiol. Vol.3:125-133に記載されているもの)およ
び類似体(例えば、Wenger R.M.(1982), Chemistry of Cyclosporin A, “Cyclos
porin A”, White D.G.G.編, Amsterdam; Elsevierに記載されているもの)が挙
げられる。
【００１３】 シクロスポリンまたはシクロスポリン類似体を少なくとも１種の活性薬剤とし
て含む本発明の製剤を、例えば、免疫抑制剤として使用して同種異系移植におけ
る臓器拒絶を予防および治療することが可能である。
【００１４】 (6)アンギオテンシン変換酵素阻害薬 好適なACE阻害薬としては、カプトプリル、エナラプリル、トランドラプリレ
ート(trandolaprilate)、ペリンドプリレート(perindoprilate)、キナプリレー
ト(quinaprilate)、ファシドトリル(fasidotril)、オマパトリレート(omapatril
ate)およびリジノプリルが挙げられる。 このような薬剤を含む本発明の製剤は、例えば、抗高血圧薬として使用するこ
とが可能である。
【００１５】 (7)カルシトニン 好適なカルシトニンとしては、ヒト、サケおよびブタのカルシトニンが挙げら
れる。これらのポリペプチドの類似体も適している。 カルシトニンまたはカルシトニン類似体を含む本発明の製剤を使用して、例え
ば、高カルシウム血症を治療したり、上皮小体機能亢進症、ビタミンＤ中毒およ
び骨溶解性骨転移(bone metastases)に罹患した患者のリン酸塩濃度を低下させ
ることが可能である。
【００１６】 (8)サブスタンスＰ拮抗薬 好適なサブスタンスＰ拮抗薬としては、断片4-11(即ち、Pro-Gln-Gln-Phe-Phe
-Gly-Leu-Met-NH2および変異型)、断片5-11(即ち、Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Me
t-NH2および変異型)、断片6-11(即ち、Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2および変異
型)、断片7-11(即ち、Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2)、断片8-11(即ち、Phe-Gly-Leu
-Met-NH2)並びに断片9-11(即ち、Gly-Leu-Met-NH2)が挙げられる。他の適切なサ
ブスタンスＰ拮抗薬としては、本出願人による同時係属中のオーストラリア国仮
特許出願第PP9008号に記載されているものが挙げられる。
【００１７】 サブスタンスＰ拮抗薬を含む本発明の製剤を使用して、癌(化学療法によって
引き起こされる悪心や嘔吐を含む)、痛み、アレルギー、喘息、炎症性腸疾患等
の炎症症状、およびうつ病を治療することが可能である。 (9)鎮痛薬 好適な鎮痛薬としては、モルヒネ、レボルファノールおよびメペリジン(ペチ
ジン;pethidine)等のオピオイド、並びにブピバカイン、リドカイン、エチドカ
インおよびメピバカイン等のアミド系局所麻酔薬が挙げられる。 このような鎮痛性薬剤を含む本発明の製剤を使用して、急性の痛み(例えば、
股関節置換(hip replacement)患者が経験する痛み等)または慢性の局所的な痛み
を治療することが可能である。
【００１８】 (10)オピオイド拮抗薬 好適なオピオイド拮抗薬としては、ナルトレキソン、ナロキソンおよびメタド
ンが挙げられる。 オピオイド拮抗薬を含む本発明の製剤を使用して、オピオイド依存症を治療す
ることができる。
【００１９】 (11)抗うつ薬 好適な抗うつ薬としては、ベンラファキシン、トリフルプロマジン、メトトリ
メプラジン、プロメタジン、ブスピロン、ジェピロンおよびフルオキセチン(Pro
zac)が挙げられる。
【００２０】 (12)非ステロイド系抗炎症剤 好適な非ステロイド性抗炎症剤としては、ナプロキセンナトリウム、インドメ
タシン、スリンダク、トルメリン(tolmelin)、アセメタシン(acemethacin)、ゾ
メピラック、メフェナム酸、フェノプロフェン、フルフェナム酸、フェニルブタ
ゾン、フルルビプロフェン、ケトプロフェンおよびアクサイン(axsain)が挙げら
れる。 非ステロイド性抗炎症剤を含む本発明の製剤を使用して、術後炎症および慢性
関節リウマチ等に付随する炎症を治療することが可能である。
【００２１】 (13)その他 他の適切な活性薬剤としては、社会性不安障害／社会性恐怖症(social anxiet
y disorder/social phobia)を治療するためのパロキセチン(paroxetine)；肥満
、摂食障害、うつ病および痛みを治療するためのガラニン拮抗薬、例えばガラニ
ン(galanin)断片1-13-Pro-Pro-Ala-Leu-Ala-Leu-Alaアミドおよびガラニン(1-13
)-スパンチド(spantide)１；受精能を制御するためのアクチビン(activin)およ
びインヒビン断片、例えばαサブユニット断片1-32およびβ断片67-94；ウェス
ト症候群および点頭痙攣を治療するための副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)およびそ
の変異体や断片；成長ホルモン欠損小児における代償療法用の成長ホルモンおよ
びその類似体；貧血を治療するためのエリスロポエチン(EPO)およびその類似体
；うっ血性心不全の予防、急性腎不全およびクモ膜下出血の予防、アテローム性
動脈硬化症の予防および治療、高血圧の治療、発作の予防並びに慢性閉塞性肺疾
患の治療のためのエンドセリン拮抗薬；肥満および神経性食欲不振等の摂食障害
の治療並びに減量のためのレプチン並びにその作動薬および拮抗薬；癲癇等を治
療するための甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)およびその類似体(例えば、
pGlu-His-Pro-Gly)；並びに喘息、全身性毛細血管漏出症候群(capillary leak s
yndrome)およびパーキンソン病を治療するためのテオフィリンおよびその類似体
が挙げられる。ワクチン抗原(ワクチン抗原をコードするDNAを含む)も、本発明
の製剤中で送達することが可能である。
【００２２】 本発明の製剤は活性薬剤の組合せを含んでいてもよい。好適な組合せ(「薬剤１
」と「薬剤２」からなる組合せ)の例を表１に示す。
【表１】 好ましくは、少なくとも１種の活性薬剤は低〜中程度の親油性である。より好
ましくは、少なくとも１種の活性薬剤の対数オクタノール／水分配係数(logP)(R
uelleおよびKesselring(1998), J. Pharm. Sci. vol.87:1115-24)は、5.0〜-3.0
の範囲である。最も好適なのは、logP値が3.0〜-3.0の範囲の活性薬剤であり、
特に、logP値が1.0〜-3.0の範囲のものである。 上述のクラスの代表的な活性薬剤についてのlogP値を表２に示す。
【００２３】
【表２】 孔形成剤は、少なくとも１種の活性薬剤のステアリン賦形剤からの持続放出を
可能にする薬剤または薬剤の組合せであればよい。但し、少なくとも１種の活性
薬剤がGnRH作動薬の場合には、孔形成剤はレシチンではない。 好ましくは、無機塩(例えば、塩化物、リン酸塩および硫酸塩)、有機塩(例え
ば、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、グルタミン酸塩およびアスパラギン酸塩
)、糖(例えば、グルコース、トレハロース、マンノース、ガラクトース、スクロ
ース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)やカルボキシメチルセ
ルロース(CMC)等の低分子量炭水化物)、アミノ糖(例えば、グルコサミンおよび
ガラクトサミン)、アミノ酸／ペプチド(例えば、リシン、アルギニン、グルタミ
ン酸、アスパラギン酸、カルノシンおよびアスパルテーム)、水溶性タンパク質
並びに水溶性ビタミン(例えば、ビタミンＢ)等の水溶性の薬剤から孔形成剤を選
択する。
【００２４】 現在のところ、最も好適な孔形成剤はレシチン(少なくとも１種の活性薬剤がG
nRH作動薬の場合を除く)とアミノ酸のリシンである。レシチンは、リン酸のコリ
ンエステルに結合したステアリン酸、パルミチン酸およびオレイン酸のジグリセ
リドの混合物である。デスロレリンとステアリンを含んでなる持続放出製剤にお
けるレシチンの孔形成剤としての効力は、国際特許出願第PCT/AU96/00370 (WO97
/00693)に記載されている(この特許出願の開示内容全体は引用により本明細書に
含まれるものとする)。
【００２５】 本明細書に記載の実施例から明らかなように、使用する孔形成剤の種類および
／または量を変化させることによって、活性薬剤の放出プロフィールを特定の治
療用途に適合するように操作することができる。
【００２６】 ステアリン賦形剤は好ましくは非結晶形態である。ステアリンは半硬化パーム
油であり、その主な脂肪酸はC16:0(45％)およびC18:0(53％)である。ステアリン
の融点は約60℃である。ステアリンを賦形剤として使用することが本発明の製剤
の成功の一因であると考えられる。その理由は、驚くべきことに、ステアリンが
レシピエントに最小限〜軽度の炎症反応しか引き起こさないため、該製剤が繊維
芽細胞の層で薄く被覆されると考えられるからである。当業者であれば、第１の
態様で先に規定した製剤に含まれる賦形剤と同様の特徴を有する賦形剤を含んで
なる別の製剤も、同様に最小限〜軽度の炎症反応しか引き起こさず、その結果活
性薬剤の持続放出に有用であり得ることは明らかであろう。このような別の製剤
は、本発明の範囲内に含まれるものと見なされるべきである。
【００２７】 本発明の製剤は、ヒト並びにイヌ、ネコ、他の家畜および捕獲した野生動物か
ら選ばれる他の動物へ投与するためのものであってよい。 典型的には、本発明の製剤は、活性薬剤をin vitroでリン酸緩衝塩水(PBS：pH
7.3、8.00gの塩化ナトリウム、1.00gのリン酸水素二ナトリウム無水物、0.40gの
リン酸二水素ナトリウム二水和物(無水物の場合は0.31g)および0.05gのアジ化ナ
トリウムを１リットルの脱イオン水に溶解して調製したもの)中へ、37℃にて約
２〜350μg／日の速度で少なくとも７日間〜約２年間放出する。
【００２８】 さらに、本発明の製剤は典型的には、易流動性ビーズまたは押出成形されたロ
ッド等の形状のデポー製剤として存在するものである。 押出成形されたロッドは、常法によるヒトまたは他の動物への埋め込みのため
に、所定の長さに切断できる。容易に分かるであろうが、ロッドの長さにより活
性薬剤の速度と用量が決定される。長いロッドを埋め込むこととは対照的に、２
本以上のロッドを各個人または他の各動物個体へ埋め込むことも可能である。易
流動性ビーズ等の製剤化した粒子状物質を懸濁液にして注入しても、所望の速度
および用量で活性薬剤を送達することが可能である。
【００２９】 易流動性ビーズおよび／またはインプラントとして投与するための製剤(特に
、イヌ用製剤)は、以下のように調製することができる。 ステアリン(直径１mm以下の易流動性ビーズとして供給、Vandenberg Foods製)
と孔形成剤を混合する。次いで活性薬剤を添加し、賦形剤と孔形成剤との混合物
へ完全に混合させる。次いでこの物質を注入へ使用すればよい。あるいは、混合
物を、１mmのノズルを備え、かつ55℃(またはステアリンを軟化させるのに十分
な他の温度)へ平衡化させたラム押出機のバレルへ移してもよい。ラムを装着し
た後、生成物が押出され始めるまで加圧する(40psi)。この時点で圧力を緩め、
生成物を55℃(またはステアリンを軟化させるのに十分な他の温度)へ到達させる
。次いで生成物を、例えば30秒間に３gの速度で押出せばよい。得られた押出物
を冷却し、次いで粉砕して、内容物が混合物全体にわたって確実に均一になるよ
う再度１mmのノズルから押出す。次いで１mmのノズルを直径2.3mmのノズルと交
換し、生成物を押出せばよい(押出に先立ち、同様の温度平衡化操作を行う)。冷
却後、調製した長いロッドを必要な重量に応じた長さに切り分け、切り分けたも
のをガンマ線照射にて滅菌することができる。
【００３０】 あるいは、バイオインプラントとして投与するための製剤(特に、イヌ用製剤)
は、以下のように調製することができる。 ステアリンと孔形成剤を混合する。次いで活性薬剤を添加し、賦形剤と孔形成
剤との混合物へ完全に混合させる。次いでこの混合物を、2.3mmのノズルを備え
、かつステアリンを軟化させるのに十分な温度へ平衡化させた押出機のバレルへ
移す。押出機を始動させて生成物の押出を開始し、押出物を一定の長さに切断す
る。切り分けたものを最後に滅菌することができる。
【００３１】 さらに、本発明の製剤を調製する際に、特に少なくとも１種の活性薬剤がペプ
チド、ポリペプチドまたはタンパク質の場合には、最初に少なくとも１種の活性
薬剤を、少なくとも２段階の凍結乾燥工程を含んでなる方法で前処理しておくの
が好適である。このような凍結乾燥工程は、タンパク質性物質を凍結乾燥させる
ための一般に知られている方法のいずれかに従って行なうことが可能である。し
かしながら、活性薬剤を５〜50重量％(より好ましくは５〜15重量％)で適切な溶
剤(例えば、30重量％エタノール水溶液等のアルコール溶液)に溶解した溶液から
活性薬剤を凍結乾燥させるのが好適である。次いで、凍結乾燥した活性薬剤を適
切な溶剤へ再溶解またはホモジナイズし(１〜５重量％酢酸水溶液等の希弱酸溶
液中へ25〜75重量％で、など)、続いて再び凍結乾燥させてもよい。従って、活
性薬剤の凍結乾燥には以下の工程が含まれていてもよい。
【００３２】 (i)５〜50重量％の活性薬剤溶液を調製し、 (ii)工程(i)の前記溶液を凍結乾燥させ、 (iii) 前記凍結乾燥活性薬剤から25〜75重量％の溶液またはホモジネートを調
製し、 (iv)工程(iii)の前記溶液またはホモジネートを凍結乾燥させる。
【００３３】 用語「活性基準」は、当該技術分野における通常の意味を有するものとする。
即ち、製剤中に含まれるペプチド作動薬またはペプチド類似体の量(重量％)が、
該ペプチド作動薬またはペプチド類似体の乾燥重量を基準にしていることを示す
のに用いる。
【００３４】 本明細書中で使用する用語「含んでなる」「含む」とは、記載の工程、成分も
しくは特徴または工程、成分もしくは特徴の集合を含むことを意味し、その際、
さらに別の工程、成分もしくは特徴または工程、成分もしくは特徴の集合を含ん
でいてもいなくてもよいことを意味するものとする。 以下、実施例と添付の図面を参照して本発明を詳細に説明するが、本発明は以
下の実施例に限定されるものではない。
【００３５】実施例 デスロレリンとリシンを含有する製剤 製剤IおよびII(詳細は図面の簡単な説明を参照)を以下のように調製した。
【００３６】 ステアリン(直径1mm以下の易流動性ビーズとして供給、Quest International
Pty Ltd製(オランダ))およびレシチン(Lucas Myer(ドイツ)より濃褐色の粘性シ
ロップとして供給)を小容量のビーカー内でスパチュラを使って手作業で混合し
た。次いで、上述の凍結乾燥方法で前処理しておいたデスロレリン(Bachem,スイ
ス)を添加し、賦形剤へ完全に混合させた。混合した材料を、1mmのノズルを備え
、かつ55℃へ平衡化させたラム押出機のバレルへ移した。ラム押出圧は40psiと
した。ラムを取り付け、生成物が押出され始めるまで加圧した。この時点で圧力
を緩め、生成物を55℃へ到達させた。次いで生成物を30秒間で3gの速度で押出し
た。得られた押出物を冷却し、次いで粉砕して再度1mmのノズルから押出した。
この工程は、マトリックス全体にわたって内容物の均一性を確保するために採用
した。次いで1mmのノズルを直径2.3mmのノズルと交換した。押出に先立ち、生成
物の温度を平衡化させる同様の操作を行った。次いで生成物を押出して冷却した
後、調製した長いロッドを必要な重量に応じた長さに切り分けた。
【００３７】 ６mgのデスロレリンを含有する100mgロッドを用いたin vitroデスロレリン放
出の結果を図１に示す。このアッセイでは、37℃の振盪湯浴へ設置した１mlのリ
ン酸緩衝塩水(PBS；上述)を含む個々の容器中へ各ロッドを浸漬した。PBSを毎日
交換し、回収したPBSをHPLCにてデスロレリンについてアッセイした。図からは
、デスロレリンの急速な初期放出の後、放出が持続して長期間(110日)に及んだ
ことが明らかである。持続放出期間におけるデスロレリン放出の一日当たりの平
均速度は、50〜２μg／日の範囲であった。
【００３８】デスロレリンと硫酸ナトリウムを含有する製剤 硫酸ナトリウム(Ajax Chemicals, USA)を孔形成剤として用い、上述のデスロ
レリン／リシン製剤と同様に製剤IIIとIVを調製した。
【００３９】 ６mgのデスロレリンを含有する100mgロッドを用いたin vitroデスロレリン放
出の結果を図２に示す。図からは、２％濃度の硫酸ナトリウムよりも５％濃度の
硫酸ナトリウムを用いた方がデスロレリンの初期放出が一層早くなることが明ら
かである(534μg対438μg)。急速な初期放出の後(約10日で終了)、後続の95日間
では放出速度はいずれの製剤とも約10〜２μg／日であった。
【００４０】デスロレリンとHPMCを含有する製剤 ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を孔形成剤として用い、上述のデ
スロレリン／リシン製剤と同様に製剤VとVIを調製した。
【００４１】 ６mgのデスロレリンを含有する100mgロッドを用いたin vitroデスロレリン放
出の結果を図３に示す。図からは、２％HPMCよりも５％HPMCを用いた方がデスロ
レリンの初期放出がより一層早くなることが明らかである(685μg対403μg)。急
速な初期放出の後(約10日で終了)、後続の95日間では放出速度はいずれの製剤と
も約10〜２μg／日であった。
【００４２】デスロレリンとグルコースを含有する製剤 グルコース(Ajax Chemicals, USA)を孔形成剤として用い、上述のデスロレリ
ン／リシン製剤と同様に製剤VIIとVIIIを調製した。 ６mgのデスロレリンを含有する100mgロッドを用いたin vitroデスロレリン放
出の結果を図４に示す。図からは、２％グルコースよりも５％グルコースを孔形
成剤として用いた方がデスロレリンの初期放出がより一層早くなることが明らか
である(790μg対403μg)。急速な初期放出の後(約10日で終了)、後続の95日間で
は放出速度はいずれの製剤とも約50〜２μg／日であった。
【００４３】ソマトスタチンと酢酸ナトリウムまたはリシンを含有する製剤 酢酸ナトリウムまたはリシンを孔形成剤として用い、上述のデスロレリン／リ
シン製剤と同様に製剤IX〜XIIを調製した。ソマトスタチンは、Bachem(スイス)
より入手した。 ６mgのソマトスタチンを含有する100mgロッドを用いたin vitroソマトスタチ
ン放出の結果を図５に示す。図からは、酢酸ナトリウムよりもリシンを孔形成剤
として用いた方がソマトスタチンの初期放出が一層早くなることが分かる。
【００４４】ナルトレキソンと酢酸ナトリウムまたはリシンを含有する製剤 酢酸ナトリウムまたはリシンを孔形成剤として用い、上述のデスロレリン／リ
シン製剤と同様に製剤XIII〜XVIを調製した。 ６mgのナルトレキソンを含有する100mgロッドを用いたin vitroナルトレキソ
ン放出の結果を図６に示す。図からは、全ての製剤において23日間の試験期間に
わたってナルトレキソンが徐々に持続放出されたが、孔形成剤を含まない場合に
は一日当たりの平均放出が低いことが明らかである。
【００４５】リジノプリルと酢酸ナトリウムまたはリシンを含有する製剤 酢酸ナトリウムまたはリシンを孔形成剤として用い、上述のデスロレリン／リ
シン製剤と同様に製剤XVII〜XXを調製した。リジノプリルはSigma Chemical Co.
(米国)より入手した。 ６mgのリジノプリルを含有する100mgロッドからのin vitroリジノプリル放出
の結果を図７に示す。図からは、全ての製剤において25日間の試験期間にわたっ
て、急速な初期放出に続いて(約１日で終了)リジノプリルが徐々に持続放出され
たが、孔形成剤を含まない製剤XVIIの場合には、この期間中の持続放出の一日当
たりの平均放出が低いことが明らかである。
【００４６】TRHと酢酸ナトリウムまたはリシンを含有する製剤 酢酸ナトリウムまたはリシンを孔形成剤として用い、上述のデスロレリン／リ
シン製剤と同様に製剤XXI〜XXIVを調製した。TRHはSigma Chemical Co.(米国)よ
り入手した。
【００４７】 ６mgのTRHを含有する100mgロッドからのin vitro TRH放出の結果を図８に示す
。図からは、製剤XXII、XXIIIおよびXXIVにおいて28日間の試験期間にわたって
、非常に急速な初期放出に続いてTRHが徐々に持続放出されたことが明らかであ
る。孔形成剤を含まない場合には、TRHの放出は1日目以降全く観察されなかった
。
【００４８】デスロレリンと酢酸ナトリウムを含有する製剤 酢酸ナトリウムを孔形成剤として用い、上述のデスロレリン／リシン製剤と同
様に製剤XXVを調製した。 ６mgロッドを用いたin vitroデスロレリン放出の結果を図９に示す。図からは
、デスロレリンが110日間にわたって持続放出されたことが明らかである。
【００４９】 当業者であれば、広く記載した本発明の趣旨または範囲を逸脱することなく、
特定の実施形態に示したような本発明に多くの変更および／または改変を実施し
得ることは明らかであろう。従って本発明の実施形態は、全ての点において本発
明を例示するためのものと見なされるべきであり、限定するものとして解釈すべ
きではない。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、以下の各製剤の100mgロッド３本からの平均in vitro放出プロフィー
ル(日毎)を示すグラフである。 (I)６％デスロレリン、２％リシンおよび残部にステアリン (II)６％デスロレリン、５％リシンおよび残部にステアリン グラフからは、活性薬剤が最初急速に放出された後、放出が持続して長期間(1
10日)に及んだことが分かる。
【図２】 図２は、以下の各製剤の100mgロッド３本からの平均in vitro放出プロフィー
ル(日毎)を示すグラフである。 (III)６％デスロレリン、２％硫酸ナトリウムおよび残部にステアリン (IV)６％デスロレリン、５％硫酸ナトリウムおよび残部にステアリン グラフからは、５％硫酸ナトリウムを孔形成剤として用いた方がデスロレリン
の初期放出が一層早くなることが分かる(534μg対438μg)。急速な初期放出の後
(約10日で終了)、後続の95日間では放出速度はいずれの製剤とも約10〜２μg／
日であった。
【図３】 図３は、以下の各製剤の100mgロッド３本からの平均in vitro放出プロフィー
ル(日毎)を示すグラフである。 (V)６％デスロレリン、２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)およ
び残部にステアリン (VI)６％デスロレリン、５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)およ
び残部にステアリン グラフからは、５％HPMCを孔形成剤として用いた方がデスロレリンの初期放出
がより一層早くなることが分かる(685μg対403μg)。急速な初期放出の後(約10
日で終了)、後続の95日間では放出速度はいずれの製剤とも約10〜２μg／日であ
った。
【図４】 図４は、以下の各製剤の100mgロッド３本からの平均in vitro放出プロフィー
ル(日毎)を示すグラフである。 (VII)６％デスロレリン、２％グルコースおよび残部にステアリン (VIII)６％デスロレリン、５％グルコースおよび残部にステアリン グラフからは、５％グルコースを孔形成剤として用いた方がデスロレリンの初
期放出がより一層早くなることが分かる(790μg対403μg)。急速な初期放出の後
(約10日で終了)、後続の95日間では放出速度はいずれの製剤とも約50〜２μg／
日であった。
【図５】 図５は、以下の各製剤の100mgロッド３本からの平均in vitro放出プロフィー
ル(日毎)を示すグラフである。 (IX)６％ソマトスタチン、０％酢酸ナトリウムおよび残部にステアリン (X)６％ソマトスタチン、３％酢酸ナトリウムおよび残部にステアリン (XI)６％ソマトスタチン、５％リシンおよび残部にステアリン (XII)６％ソマトスタチン、10％リシンおよび残部にステアリン グラフからは、酢酸ナトリウムよりもリシンを孔形成剤として用いた方がソマ
トスタチンの初期放出が一層早くなることが分かる。急速な初期放出の後(約２
日で終了)、放出速度はいずれの場合とも低下して7日目までに横ばいとなった。
【図６】 図６は、以下の各製剤の100mgロッド３本からの平均in vitro放出プロフィー
ル(日毎)を示すグラフである。 (XIII)６％ナルトレキソン(NX)、０％孔形成剤および残部にステアリン (XIV)６％ナルトレキソン(NX)、３％酢酸ナトリウムおよび残部にステアリン (XV)６％ナルトレキソン(NX)、５％リシンおよび残部にステアリン (XVI)６％ナルトレキソン(NX)、10％リシンおよび残部にステアリン グラフからは、全ての製剤において23日間の試験期間にわたってナルトレキソ
ンが徐々に持続放出されたが、孔形成剤を含まない場合には一日当たりの平均放
出が低いことが分かる。
【図７】 図７は、以下の各製剤の100mgロッド３本からの平均in vitro放出プロフィー
ル(日毎)を示すグラフである。 (XVII)６％リジノプリル、０％酢酸ナトリウムおよび残部にステアリン (XVIII)６％リジノプリル、３％酢酸ナトリウムおよび残部にステアリン (XIX)６％リジノプリル、５％リシンおよび残部にステアリン (XX)６％リジノプリル、10％リシンおよび残部にステアリン グラフからは、全ての製剤において25日間の試験期間にわたって、急速な初期
放出に続いて(約１日で終了)リジノプリルが徐々に持続放出されたが、製剤XVII
(即ち、０％孔形成剤)の場合には、この期間中の持続放出の一日当たりの平均放
出が低いことが分かる。
【図８】 図８は、以下の各製剤の100mgロッド３本からの平均in vitro放出プロフィー
ル(日毎)を示すグラフである。 (XXI)６％甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)、０％酢酸ナトリウムおよび
残部にステアリン (XXII)６％甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)、３％酢酸ナトリウムおよ
び残部にステアリン (XXIII)６％甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)、５％リシンおよび残部に
ステアリン (XXIV)６％甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)、10％リシンおよび残部に
ステアリン グラフからは、製剤XXII、XXIIIおよびXXIVにおいて28日間の試験期間にわた
って、非常に急速な初期放出に続いてTRHが徐々に持続放出されたことが分かる
。孔形成剤を含まない場合には、TRHの放出は1日目以降全く観察されなかった。
【図９】 図９は、以下の製剤の100mgロッド３本からの平均in vitro放出プロフィール(
日毎)を示すグラフである。 (XXV)６％デスロレリン、３％酢酸ナトリウムおよび残部にステアリン グラフからは、デスロレリンが110日間にわたって持続放出されたことが分か
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/14 Ａ６１Ｋ 47/44 47/44 37/02 (31)優先権主張番号 ＰＱ ０３２４ (32)優先日 平成11年５月13日(1999．5．13) (33)優先権主張国 オーストラリア（ＡＵ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ラスジェン，デボア，アン オーストラリア国 2120 ニューサウス ウェールズ州，ソーンレイ，エディー ス トリート ４ Ｆターム(参考） 4C076 AA51 CC01 CC05 CC21 CC29 CC30 DD22 DD41 DD46 DD51 DD67 DD68 EE32 EE51 FF31 4C084 AA02 AA17 BA01 BA17 BA44 DB10 DB11 DB31 MA05 NA10 NA12 ZA082 ZA122 ZB112 ZC032 ZC042 ZC332 4C086 AA01 CB23 MA03 MA05 MA67 NA10 NA12 ZA08 ZA12 ZB11 ZC03 ZC04 ZC33

Claims (40)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 約２〜30重量％(活性基準)の少なくとも１種の活性薬剤、約
    0.5〜20.0重量％の孔形成剤、および残部にステアリンを含んでなる医薬製剤お
    よび／または獣医薬製剤であるが、前記少なくとも１種の活性薬剤が性腺刺激ホ
    ルモン放出ホルモン(GnRH)作動薬である場合に前記孔形成剤がレシチンではない
    、前記製剤。
  2. 【請求項２】 約５〜10重量％(活性基準)の少なくとも１種の活性薬剤、約
    1.0〜10.0重量％の孔形成剤、および残部にステアリンを含んでなる、請求項１
    記載の製剤。
  3. 【請求項３】 約５〜10重量％(活性基準)の少なくとも１種の活性薬剤、約
    2.0〜5.0重量％の孔形成剤、および残部にステアリンを含んでなる、請求項１記
    載の製剤。
  4. 【請求項４】 少なくとも１種の活性薬剤が、ペプチド、ポリペプチド、タ
    ンパク質、並びに核酸化合物および誘導体から選択される、請求項１〜３のいず
    れか一項に記載の製剤。
  5. 【請求項５】 少なくとも１種の活性薬剤が、GnRH作動薬から選択される、
    請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
  6. 【請求項６】 GnRH作動薬が、デスロレリン(deslorelin)、ユーレキシン(e
    ulexin)、ゴセレリン(goserelin)、ロイプロリド、ジオキサラン(dioxalan)誘導
    体、トリプトレリン(triptorelin)、メテレリン(meterelin)、ブセレリン(buser
    elin)、ヒストレリン(histrelin)、ナファレリン(nafarelin)、ルトレリン(lutr
    elin)、ロイプロレリン(leuprorelin)およびLHRH類似体から選択される、請求項
    ５記載の製剤。
  7. 【請求項７】 少なくとも１種の活性薬剤が、GnRH拮抗薬から選択される、
    請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
  8. 【請求項８】 GnRH拮抗薬が、ラモレリックス(ramorelix)、テベレリック
    ス(teverelix)、セトロレリックス(cetrorelix)、ガニレリックス(ganirelix)、
    アラネックス(alanex)およびアバレリックス(abarelix)から選択される、請求項
    ７記載の製剤。
  9. 【請求項９】 少なくとも１種の活性薬剤が、ソマトスタチン類似体から選
    択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
  10. 【請求項１０】 ソマトスタチン類似体が、ソマトスタチン-14、オクトレ
    オチド(octreotide)、ランレオチド(lanreotide)およびアンギオペプチン(angio
    peptin)シクロペプチドから選択される、請求項９記載の製剤。
  11. 【請求項１１】 少なくとも１種の活性薬剤が、脂質降下剤から選択される
    、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
  12. 【請求項１２】 脂質降下剤が、セレバスタチン(cerevastatin)、メバスタ
    チン、シンバスタチン、プラバスタチンおよびロバスタチンから選択される、請
    求項１１記載の製剤。
  13. 【請求項１３】 少なくとも１種の活性薬剤が、シクロスポリン類またはシ
    クロスポリン類似体から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤
    。
  14. 【請求項１４】 シクロスポリンまたはシクロスポリン類似体がシクロスポ
    リンＡである、請求項１３記載の製剤。
  15. 【請求項１５】 少なくとも１種の活性薬剤が、アンギオテンシン変換酵素
    阻害薬から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
  16. 【請求項１６】 アンギオテンシン変換酵素阻害薬が、カプトプリル、エナ
    ラプリル、トランドラプリレート(trandolaprilate)、ペリンドプリレート(peri
    ndoprirate)、キナプリレート(quinaprilate)、ファシドトリル(fasidotril)、
    オマパトリレート(omatrilate)およびリジノプリルから選択される、請求項１５
    記載の製剤。
  17. 【請求項１７】 少なくとも１種の活性薬剤が、カルシトニン類およびカル
    シトニン類似体から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
  18. 【請求項１８】 カルシトニンが、ヒト・カルシトニン、サケ・カルシトニ
    ンおよびブタ・カルシトニンから選択される、請求項１７記載の製剤。
  19. 【請求項１９】 少なくとも１種の活性薬剤が、サブスタンスＰ拮抗薬から
    選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
  20. 【請求項２０】 サブスタンスＰ拮抗薬が、Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-
    Met-NH2、Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2、Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2、P
    he-Phe-Gly-Leu-Met-NH2、Phe-Gly-Leu-Met-NH2およびGly-Leu-Met-NH2から選択
    される、請求項１９記載の製剤。
  21. 【請求項２１】 少なくとも１種の活性薬剤が、鎮痛薬から選択される、請
    求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
  22. 【請求項２２】 鎮痛薬が、モルヒネ、レボルファノール、メペリジン、ブ
    ピバカイン、リドカイン、エチドカインおよびメピバカインから選択される、請
    求項２１記載の製剤。
  23. 【請求項２３】 少なくとも１種の活性薬剤が、オピオイド拮抗薬から選択
    される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
  24. 【請求項２４】 オピオイド拮抗薬が、ナルトレキソン、ナロキソンおよび
    メタドンから選択される、請求項２３記載の製剤。
  25. 【請求項２５】 少なくとも１種の活性薬剤が、抗うつ薬から選択される、
    請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
  26. 【請求項２６】 抗うつ薬が、ベンラファキシン(venlafaxin)、トリフルプ
    ロマジン、メトトリメプラジン、プロメタジン、ブスピロン、ジェピロンおよび
    フルオキセチンから選択される、請求項２５記載の製剤。
  27. 【請求項２７】 少なくとも１種の活性薬剤が、非ステロイド系抗炎症剤か
    ら選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
  28. 【請求項２８】 少なくとも１種の活性薬剤が、ナプロキセンナトリウム、
    インドメタシン、スリンダク、トルメリン(tolmelin)、アセメタシン(acemetaci
    n)、ゾメピラック、メフェナム酸、フェノプロフェン、フルフェナム酸、フェニ
    ルブタゾン、フルルビプロフェン、ケトプロフェンおよびアクサイン(axsain)で
    ある、請求項２７記載の製剤。
  29. 【請求項２９】 少なくとも１種の活性薬剤が、パロキセチン(paroxetine)
    、ガラニン(galanin)拮抗薬、アクチビン(activin)、インヒビン断片、副腎皮質
    刺激ホルモン(ACTH)およびその変異体および断片、成長ホルモンおよび成長ホル
    モン類似体、エリスロポエチン(EPO)およびエリスロポエチン類似体、エンドセ
    リン拮抗薬、レプチンおよびレプチン類似体、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン
    (TRH)およびTRH類似体、並びにテオフィリンおよびテオフィリン類似体から選択
    される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
  30. 【請求項３０】 少なくとも１種の活性薬剤が、ワクチン抗原およびワクチ
    ン抗原をコードするDNAから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の
    製剤。
  31. 【請求項３１】 少なくとも１種の活性薬剤の対数オクタノール／水分配係
    数(logP)が5.0〜-3.0の範囲にある、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の製
    剤。
  32. 【請求項３２】 少なくとも１種の活性薬剤の対数オクタノール／水分配係
    数(logP)が3.0〜-3.0の範囲にある、請求項３１記載の製剤。
  33. 【請求項３３】 少なくとも１種の活性薬剤の対数オクタノール／水分配係
    数(logP)が1.0〜-3.0の範囲にある、請求項３１記載の製剤。
  34. 【請求項３４】 孔形成剤が、無機塩、有機塩、糖、アミノ糖、アミノ酸、
    ペプチド、水溶性タンパク質、水溶性ビタミンおよびこれらの組合せから選択さ
    れる、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の製剤。
  35. 【請求項３５】 孔形成剤が、レシチン、リシン、硫酸ナトリウム、酢酸ナ
    トリウム、グルコースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)から選
    択される、請求項３４記載の製剤。
  36. 【請求項３６】 少なくとも１種の活性薬剤を、in vitroでリン酸緩衝塩水
    中へ37℃にて約２μg〜1.5mg／日の速度で少なくとも７日間放出する、請求項１
    〜３５のいずれか一項に記載の製剤。
  37. 【請求項３７】 易流動性ビーズまたはロッドの形状をしている、請求項１
    〜３６のいずれか一項に記載の製剤。
  38. 【請求項３８】 少なくとも１種の活性薬剤が、少なくとも２段階の凍結乾
    燥工程を含んでなる方法で前処理されている、請求項１〜３７のいずれか一項に
    記載の製剤。
  39. 【請求項３９】 前処理方法が、 (i)５〜50重量％の活性薬剤溶液を調製し、 (ii)工程(i)の前記溶液を凍結乾燥させ、 (iii) 前記凍結乾燥活性薬剤から25〜75重量％の溶液またはホモジネートを調
    製し、 (iv)工程(iii)の前記溶液またはホモジネートを凍結乾燥させる、 工程を含んでなる、請求項３８記載の製剤。
  40. 【請求項４０】 請求項１〜３９のいずれか一項に記載の製剤をヒトまたは
    他の動物に投与することを含んでなる、ヒトまたは他の動物の疾患もしくは症状
    の治療方法。
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