CN100509053C - 持续释放的药物活性肽施用形式及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物持续释放的含有至少一种药理活性肽的施用形式。本发明还涉及制备该施用形式的方法、含有冻干肽和无机盐或乙酸盐水溶液的试剂盒以及无机或乙酸盐的水溶液用于制备在长时间内以连续方式释放肽类的药物施用形式的用途。

Description

持续释放的药物活性肽施用形式及其制备方法
发明领域
本发明涉及活性成分持续释放的含有至少一种药理活性肽的药物施用形式、制备该施用形式的方法、含有冻干肽和无机盐或乙酸盐的水溶液的试剂盒以及无机或乙酸盐的水溶液用于制备在长时间内持续释放肽的药物施用形式的用途。
现有技术的描述
本领域已知下面几种药物活性肽持续释放的药物施用形式：
1.在可生物降解的聚合物基质中微囊化和/或掺入的和/或轭合的药物活性肽的药物施用形式(例如描述在：Maulding，H.V.，J.Contro11ed Release(1987)，6，167-76；Siegel，R.A.，Langer，R.Pharm.Res.(1984)，1，2-10；专利WO 9832423、专利WO2001078687中)。
2.包括来自药物活性肽和有机载体分子例如多糖的几乎不溶于水的络合物的药物施用形式(例如描述在：专利WO 2000047234中)。
在上述两种情形中，基质或络合物的酶降解导致活性肽的持续释放。
现有技术存在的问题
为了得到活性成分持续释放的施用形式，已知微囊或颗粒以及肽化合物的不溶性络合物的制备要求非常苛刻的步骤。通常，通过用抗衡离子使肽化合物沉淀析出而制备得到不溶性或微溶性化合物。沉淀物通过过滤和离心收集，用水洗涤并干燥。在多数情形中，然后将该固体材料粉末化。为了尽可能保证最终产品的无菌度，该制备方法中的所有单独步骤都必须在无菌工作区的GMP条件下进行。
在制备微囊的过程中，为了溶解可生物降解的聚合物基质，或多或少地使用了毒性有机溶剂。然后将溶解后的活性物质和基质的聚合物进行乳化。蒸发除去有机溶剂之后，分离出颗粒或微囊，洗涤并干燥。
发明描述
现在令人惊喜地发现，通过在给药之前利用低浓度的无机盐溶液配制(reconstitution)冻干肽化合物，同时选择冻干肽化合物的用量使得配制后的肽溶液或悬浮液高度浓缩，通过这样一种方法可以获得活性成分持续释放的药物活性肽施用形式。
作为可能的解释，据推测在上述条件下可以控制肽化合物形成聚集体，这些聚集体使溶解作用延迟。其结果是发现该活性成分被持续释放入循环中。在这种情形中，聚集体的形成可以得到胶态分散系，其粘度受肽化合物的浓度、盐浓度以及配制后的放置时间影响。
根据本发明，提供了一类药物凝胶制剂，它包括至少一种与预定浓度为Y最佳(以％重量/体积表示)的无机或乙酸盐水溶液相混合的预定用量为X最佳(以mg肽/m1制剂表示)的药物活性离子肽化合物，该药物凝胶制剂在混合后可以立即服用或者观察长达大约120分钟的放置时间，并且X最佳可以根据测试方法A选择，测试方法A包括在测试体系中或者向测试体系施用不同用量Xn(不同用量的标号n，n≥1)(单位为mg)的与甘露醇的等渗水溶液形成混合物形式的肽，然后根据C最大(最大血浆浓度)和t最大(达到C最大的时间)确定在该试验中所提供的在该测试体系中肽的最佳血浆水平的用量X最佳(以mg肽/ml混合物表示)，并且浓度Y最佳可以根据测试方法B选择，测试方法B包括在测试体系中或者向测试体系施用用量X最佳(以mg肽/ml混合物表示)的与不同浓度Yn(不同浓度的标号n，其中n≥1)(以％重量/体积表示)水溶液形成混合物形式的肽，然后将在该试验中得到的最高血浆浓度C有效的浓度确定为浓度Y最佳(以％重量/体积表示)，其中C最小<C有效>C最大(C最小＝在该试验中仍然具有足够药物疗效的肽最低血浆浓度)，同时在达到血浆中的最高浓度之前其对时间t有效有影响，其中t有效>t最大。
另一实施方案提供了一种药物制剂，其特征在于，该药物活性离子肽化合物是阳离子性的。
另一实施方案提供了一种药物制剂，其特征在于，该药物活性离子肽化合物是阴离子性的。
另一实施方案提供了一种药物制剂，其特征在于，该药物活性离子肽化合物是一价、二价或多价阳离子或阴离子肽。
另一实施方案提供了一种药物制剂，其特征在于，该药物活性离子肽化合物是一价、二价或多价两性肽。
另一实施方案提供了一种药物制剂，其特征在于，该药物活性离子肽化合物具有5-20个氨基酸长度。
另一实施方案提供了一种药物制剂，其特征在于，该药物活性离子肽化合物具有8-12个氨基酸长度。
另一实施方案提供了一种药物制剂，其特征在于，该药物活性离子肽化合物是GnRH类似物。
另一实施方案提供了一种药物制剂，其特征在于，该药物活性离子肽化合物是GnRH拮抗剂。
另一实施方案提供了一种药物制剂，其特征在于，该药物活性离子肽化合物选自西曲瑞克、替维瑞克、阿巴瑞克(abarelix)、加尼瑞克、azaline B、抗排卵肽(antide)、地肽瑞克、雷莫瑞克、degarelix、D-63153或者它们的药物活性盐或混合物。
另一实施方案提供了一种药物制剂，其特征在于，该药物活性离子肽化合物是GnRH拮抗剂D-63153。
另一实施方案提供了一种药物制剂，其特征在于，该无机盐或乙酸盐是生理可耐受盐。
另一实施方案提供了一种药物制剂，其特征在于，该含水无机盐或乙酸盐选自氯化钠、氯化钙、氯化镁、乙酸钠、乙酸钙和乙酸镁。
另一实施方案提供了一种药物制剂，其特征在于，该药物活性离子肽化合物和无机盐或乙酸盐水溶液的混合物是液态悬浮液和半固态分散体。
另一实施方案提供了一种药物制剂，其特征在于，该药物活性离子肽化合物的用量X为大约5至大约50mg/ml药物制剂总量。
另一实施方案提供了一种药物制剂，其特征在于，该药物活性离子肽化合物的用量X为大约10至大约50mg/ml药物制剂总量。
另一实施方案提供了一种药物制剂，其特征在于，该药物活性离子肽化合物的用量X为大约20至大约30mg/ml药物制剂总量。
另一实施方案提供了一种药物制剂，其特征在于，该药物活性离子肽化合物的用量X为大约25mg/ml药物制剂总量。
另一实施方案提供了一种药物制剂，其特征在于，该药物活性离子肽化合物是D-63153，并且其用量X为大约5至大约50mg/ml药物制剂总量。
另一实施方案提供了一种药物制剂，其特征在于，该药物活性离子肽化合物是D-63153，并且其用量X为大约10至大约50mg/ml药物制剂总量。
另一实施方案提供了一种药物制剂，其特征在于，该药物活性离子肽化合物是D-63153，并且其用量X为大约20至大约30mg/ml药物制剂总量。
另一实施方案提供了一种药物制剂，其特征在于，该药物活性离子肽化合物是D-63153，并且其用量X为大约25mg/m1药物制剂总量。
另一实施方案提供了一种药物制剂，其特征在于，该无机或乙酸盐水溶液的浓度Y为等于或小于0.9％(重量/体积)。
另一实施方案提供了一种药物制剂，其特征在于，该无机或乙酸盐水溶液的浓度Y为大约0.01％至大约0.9％(重量/体积)。
另一实施方案提供了一种药物制剂，其特征在于，该无机或乙酸盐水溶液的浓度Y为大约0.05％至大约0.5％(重量/体积)。
另一实施方案提供了一种药物制剂，其特征在于，该无机或乙酸盐水溶液的浓度Y为大约0.1％(重量/体积)。
另一实施方案提供了一种药物制剂，其特征在于，该无机盐是氯化钠，并且其浓度Y为等于或小于0.9％(重量/体积)。
另一实施方案提供了一种药物制剂，其特征在于，该无机盐是氯化钠，并且其浓度Y为大约0.01％至大约0.9％(重量/体积)。
另一实施方案提供了一种药物制剂，其特征在于，该无机盐是氯化钠，并且其浓度Y为大约0.05％至大约0.5％(重量/体积)。
另一实施方案提供了一种药物制剂，其特征在于，该无机盐是氯化钠，并且其浓度Y为大约0.1％(重量/体积)。
另一实施方案提供了一种药物制剂，其特征在于，至少一种该药物活性离子肽化合物是D-63153，并且该无机盐是氯化钠。
另一实施方案提供了一种药物制剂，其特征在于，至少一种该药物活性离子肽化合物是D-63153，并且其用量X为大约25/ml制剂，并且该无机盐是氯化钠，并且其浓度Y为大约0.1％(重量/体积)。
本发明另一方面提供了一种制备药物制剂的方法，它包括下述步骤A)将用量X最佳(以mg/ml成品制剂表示)的至少一种冻干形式的药物活性肽化合物与浓度为Y最佳(％重量/体积)的无机或乙酸盐水溶液放置在一起，并且B)混合这些组分。
本发明另一实施方案提供了一种制备药物制剂的方法，其特征在于，该药物活性离子肽化合物是D-63153，并且该无机盐是氯化钠。
本发明另一实施方案提供了一种制备药物制剂的方法，其特征在于，该药物活性离子肽化合物是D-63153，其用量为大约25/ml制剂，并且该无机盐是氯化钠，并且其浓度为大约0.1％(重量/体积)。
本发明另一实施方案提供了一种制备药物制剂的方法，其特征在于，进一步还包括该肽制剂通过γ-射线或电子束照射灭菌的步骤。
本发明另一实施方案提供了一种制备药物制剂的方法，其特征在于，该肽制剂的制备中使用了无菌步骤。
本发明另一方面提供了一种用于制备药物制剂的试剂盒，它包括预定用量X(以mg/ml成品制剂表示)的冻干形式的药物活性离子肽化合物以及为预定浓度Y(％重量/体积)的无机或乙酸盐水溶液。
本发明另一实施方案提供了一种用于制备药物制剂的试剂盒，其特征在于，该药物活性肽化合物是冻干形式的D-63153。
本发明另一实施方案提供了一种用于制备药物制剂的试剂盒，其特征在于，该D-63153冻干物还含有甘露醇。
本发明另一实施方案提供了一种用于制备药物制剂的试剂盒，其特征在于，该无机盐是氯化钠。
本发明另一实施方案提供了一种用于制备药物制剂的试剂盒，其特征在于，该D-63153的用量X为大约25mg/成品制剂，并且氯化钠水溶液的浓度为大约0.1％重量/体积。
本发明另一方面提供了一种使用药物活性肽化合物治疗患者的方法，其特征在于，通过注射方式经患者皮下或肌内施用如前述权利要求中的任意一项所请求保护的药物制剂。
本发明另一实施方案提供了一种使用药物活性肽化合物治疗患者的方法，其特征在于，所施用的药物制剂显示出持续的药物活性。
本发明另一实施方案提供了一种使用药物活性肽化合物治疗患者的方法，其特征在于，所施用的药物制剂显示出至少4周的持续药物活性。
本发明另一实施方案提供了一种使用药物活性肽化合物治疗患者的方法，其特征在于，所施用的药物制剂显示出至少8周的持续药物活性。
本发明另一实施方案提供了一种使用药物活性肽化合物治疗患者的方法，其特征在于，所施用的药物制剂显示出至少12周的持续药物活性。
本发明另一实施方案提供了一种治疗患者的激素依赖性障碍的方法，它通过向有此需要的患者皮下或肌内施用前面所述的药物制剂。
本发明另一方面提供了一种治疗患者的前列腺癌的方法，它通过向有此需要的患者皮下或肌内施用上述的本发明药物制剂。
本发明另一方面提供了一种治疗患者的乳腺癌的方法，它通过向有此需要的患者皮下或肌内施用上述的本发明药物制剂。
本发明另一方面提供了一种治疗患者的子宫肌瘤的方法，它通过向有此需要的患者皮下或肌内施用上述的本发明药物制剂。
本发明另一方面提供了一种治疗患者的子宫内膜异位的方法，它通过向有此需要的患者皮下或肌内施用上述的本发明药物制剂。
本发明另一方面提供了一种治疗患者的青春期早熟的方法，它通过向有此需要的患者皮下或肌内施用上述的本发明药物制剂。
本发明另一方面提供了一种调节患者生殖功能的方法，它通过向有此需要的患者皮下或肌内施用上述的本发明药物制剂。
本发明另一方面提供了一种药物制剂，其特征在于，药物活性离子肽化合物和无机盐或乙酸盐水溶液的混合物是具有液态至半固态稠度的分子分散性或胶态混合物。
本发明另一方面提供了一种药物制剂，其特征在于，通过配制形成胶态分散系。
本发明另一方面提供了一种药物制剂，其特征在于，通过配制后储存或放置形成胶态分散系，并且随着时间而改变其粘度，从而改善活性成分延迟释放的重现性。
本发明另一方面提供了一种含有冻干药物活性肽例如D-63153的试剂盒，其中适当地含有一种或多种可药用赋形剂或添加剂以及低浓度的无机盐、优选氯化钠的水溶液。
在优选的实施方案中，施用形式的肽化合物是GnRH类似物、更好是GnRH拮抗剂，并且无机盐是高度可溶性生理盐，优选氯化钠。
由于非肠道给药，因此需要将粉末状肽化合物和用于配制的溶液进行灭菌。
本发明使得有可能容易地制备肽化合物活性成分优选GnRH拮抗剂持续释放的混悬剂。通过用稀无机盐溶液(例如氯化钠溶液)配制含有甘露醇的肽化合物的高度浓缩冻干物可以制备得到这种混悬剂。
此外，本发明药物制剂的形成还依赖于下述参数：
1.配制后肽化合物在溶液中的浓度
2.无机盐在用于配制的溶剂中的浓度
3.配制后溶液的放置时间以及由此获得的聚集程度，其由粘度的增加来反映。
高浓度的肽化合物导致其聚集体，这可以通过加入无机盐溶液来控制。肽化合物的溶解度随着盐浓度增加而降低。其胶态特性变得比溶液特性更为突出，正如增加的粘度所显示的，最后甚至成为凝胶。本说明书上下文中的“凝胶”代表由作为固相的肽聚集体和作为液相的水组成的双粘合(bicoherent)体系。
本发明用于使活性成分持续释放的药物活性肽施用形式通常在给药之前为凝胶形式。
在盐浓度的理想范围内并结合适宜用量的肽化合物可以获得使活性成分持续释放达4周或者更长。
任意一种可生理耐受的无机盐都可用于无机盐溶液，优选氯化钠。
使用低浓度的盐溶液进行配制。这种情形下的浓度等于或小于大约0.9％(重量/体积)，优选为大约0.01％至大约0.9％，特别优选为大约0.05至大约0.5％(重量/体积)，非常优选为大约0.1％(重量/体积)。
氯化钠浓度为大约0.05至大约0.5％(重量/体积)、优选为大约0.1％(重量/体积)的低浓度氯化钠溶液是优选的。
制剂中的肽是药物活性肽化合物，它可以是一价、二价或多价阳离子或阴离子肽。这种肽可以由长度为5-20个的氨基酸组成，更优选长度为8-12个氨基酸。更具体地说，该肽化合物是GnRH类似物且该GnRH类似物是GnRH拮抗剂。GnRH拮抗剂的实例有西曲瑞克、替维瑞克(Deghenghi等人，Biomed & Pharmacother 1993，47，107)、阿巴瑞克(abarelix)(Molineaux等人，Molecular Urology 1998，2，265)、加尼瑞克(Nestor等人，J.Med.Chem.1992，35，3942)、azaline B、抗排卵肽(antide)、A-75998(Cannon等人，J.Pharm.Sci.1995，84，953)、地肽瑞克(Andreyko等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.1992，74，399)、RS-68439、雷莫瑞克(
Figure C03823000D0011100440QIETU
和Sandow，J.Cancer Res.Clin.Oncol.1993，119，457)、degarelix(Broauq，P.：Riviere等人，JPET 301，95)、D-63153(PCT：EP00/02165)。
前面所提及GnRH类似物的结构描述在例如上述参考文献以及下面的缩述文章中：Behre等人，GnRH antagonists：an overview，Proceedings of the 2nd World Conference on Ovulation Induction，The Parthenon Publishing Group Ltd，UK；Kutscher等人，AngeW.Chem.1997，109，2240。
化合物D-63153特别描述在德国专利申请号DE 199 11 771.3中。其理化参数概述在图6中。
药物活性肽的浓度为大约5mg/ml至大约50mg/ml，优选为大约10mg/ml至大约50mg/ml，特别优选为大约20mg/ml至大约30mg/ml，非常优选为大约25mg/ml(ml＝成品施用形式的总体积)。
所有的药物活性肽都可以按照上述浓度使用。特别优选的是肽D-63153。
本发明另一方面提供了一种制备使活性成分持续释放的药物活性肽施用形式的方法。
根据本发明，将肽化合物的乙酸盐充分溶解于乙酸水溶液中直到形成澄清溶液。溶液用注射用水稀释，加入必需量的甘露醇使得形成可服用的等渗溶液。溶液无菌过滤之后，将其分装入小瓶并冻干。
为了控制肽的聚集以及由此带来的溶解度问题，在给药(服用)之前使用氯化钠溶液(例如0.1％)进行配制。适当时通过小心地旋转或振摇进行配制，有必要避免形成泡沫。
本发明的药物施用形式使得在向对象施用该施用形式之后可以使其中肽化合物可以持续释放。递送的持续时间和程度可以通过改变肽化合物的浓度和所用盐的浓度进行调节。
配制后的放置时间对于肽活性成分的释放也是重要的。放置时间可以为大约0至大约120分钟，大约10至大约120分钟，特别优选为大约15至60分钟。已经发现，通过聚集得到的胶态体系在放置时间过程中发生变化，同时其粘度增加。如果放置时间超过大约120分钟，就不再观察到明显的粘度变化。
本发明的药物施用形式可以优选皮下(s.c.)或肌内(i.m.)给药。在肌内给药的情形中，可以注射入例如臀肌中，优选注射入臀肌的上部外侧区域。在皮下给药的情形中，可以注射入例如腹部的皮下组织中。
在实施例1-7中将对本发明进行详细描述但绝非将本发明仅仅限制于此。
实施例1
将200g纯D-63153(以游离碱计算)溶解于3386.7g30％浓度的乙酸水溶液中形成透明溶液。加入438.4g甘露醇并搅拌溶解。溶液用注射用水补充直到总量为20 320g。
溶液过滤灭菌后，将其按照10ml份分装入小瓶中用于冻干。
根据上述方法，每个小瓶含有100mg D-63153(游离碱)和109.6mg甘露醇。
为了得到25mg/ml混悬剂，通过加入4ml0.1％浓度氯化钠溶液并小心振摇(避免形成泡沫)配制冻干物。
实施例2
制备得到含有75mg D-63153的冻干物用3ml溶剂(25mgD-63153/ml)配制。配制用注射用无菌水(非储库式施用形式，见表1)或0.1％ NaCl(储库式施用形式；见表2)进行。将1.68mg/kg的单剂量皮下注射入小猎犬中。给药后在不同时间测量D-63153血浆水平。
通过使用储库式施用形式可以降低最大血浆浓度(C最大)而同时曲线下面积保持基本上不变，其导致储库效应。绝对生物利用度基本上保持不变，并且对于非储库式施用形式计算为62％、储库形式计算为64.3％[Schwahn和Romeis，1999]。
实施例3
为了证明该D-63153储库对睾酮的抑制能力，将其以5种不同剂量(5-25mg/kg)皮下(i.m.)注射入雄性大鼠中。通过将D-63153冻干物重新悬浮于0.1％浓度无菌NaCl中得到储库式施用形式。在给药前以及每种剂量情况中给药后4小时、8小时和24小时测量睾酮水平。此外，在注射后第一周每天测量一次以及接下来每个第二天测量一次睾酮水平，在每种剂量情况中一直到睾酮水平重新处于正常范围。对照组仅用载体溶液进行处理(参见图1)。在所有组别中都可以观察到对睾酮水平的剂量依赖性抑制作用。该抑制作用持续17天(5mg/kg)至43天(20mg/kg)。数天后睾酮水平重新处于正常范围。
实施例4
将10mg D-63153冻干物在4ml无菌注射用水中配制(非储库式施用形式，2.5mg/ml D-63153，临床1a期)，同时将将100mg D-63153冻干物溶解于4ml 0.1％ NaCl中(储库式施用形式，25mg/ml D-63153，临床1b期)。给每位男性自愿受试者肌内注射10mg。给药后在不同时间测量D-63153的血浆水平(见表3)。
结果显示，通过较低的C最大和AUC0-24血浆水平以及t最大、t1/2的延长特别是MRT(平均残留时间)的增加可以证实这种储库效应。储库式施用形式具有与非储库式施用形式几乎相同的AUC0-t 持续(887.44ng*h/ml相对于1165.93ng*h/ml)，从而表明这两种组合物具有相似的生物利用度。较低的C最大浓度以及高达超过两倍的MRT值表明，储库式施用形式的释放速度减慢。
实施例5
制备得到含有65mg和100mg D-63153的冻干物，用溶剂配制，得到具有浓度为25mg D-63153/ml的溶液。所用溶剂为注射用水、0.1％NaCl溶液和0.2％ NaCl溶液。通过借助于其粘度研究该溶液的胶态特性的变化程度。结果汇总在图2中。
实施例6
制备得到含有100mg D-63153的冻干形式，用溶剂配制得到具有浓度为25mg/ml的溶液。为了描述配制后所引起的胶态体系变化，图3描述了作为配制后放置时间或储存时间函数的粘度。
实施例7
制备得到含有65mg D-63153的冻干物，用2.6ml 0.1％浓度NaCl溶液进行配制，所得到的溶液在一种情况中被立即s.c.施用至狗(放置时间：0分钟)(见图4)，在另一种情况中在配制后1小时被s.c.施用至狗(放置时间：60分钟)(见图5)。在72小时内测量D-63153的血浆水平。
在放置时间过程中发生聚集变化而得到胶态体系其粘度有所增加。这与血浆水平绘图发生轻微变化有关，其结果是最大血浆浓度降低，并且该血浆水平绘图的重现性有所改善。
表1(参见实施例2)：D-63153非储库式施用形式在小猎犬中的药物代谢动力学参数，1.68mg/kg s.c.
表2(参见实施例2)：D-63153储库式施用形式在小猎犬中的药物代谢动力学参数，1.68mg/kg s.c.
Figure C03823000D00152
表3(参见实施例4)：在男性自愿受试者中将非储库式和储库式施用形式进行对比的D-63153药物代谢动力学参数，10mg/人(0.14-0.17mg/kg)i.m.
 
人 C<sub>最大</sub>[ng/ml] t<sub>最大</sub>[h]   T<sub>持续</sub>[h]   AUC<sub>0-t 持续</sub>[ng*h/ml]    AUC<sub>0-24</sub>[ng*h/ml] AUC<sub>0-24</sub>[％]    t<sub>1/2</sub>[h]  MRT[h]
n 6 6 6 6 6 6 6 6
非药库式 99.90 0.50 300.00 1165.93 495.41 42.40 27.60 52.24
储库式 11.02 2.50 360.00 887.44 151.05 16.7 50.05 129.36

Claims (15)

1.药物凝胶制剂，其包含以下组分的混合物：
(a)冻干形式的肽化合物Ac-D-Nal(2)-D-Cpa-D-Pal(3)-Ser-N-Me-Tyr-D-Hci-Nle-Arg-Pro-D-Ala-NH2，浓度为25mg肽/ml制剂；和
(b)NaCl水溶液，浓度为0.1-0.2w/v％；并且
其中所述制剂在组分(a)和(b)混合后放置0-60分钟。
2.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述制剂在组分(a)和(b)混合后放置10-60分钟。
3.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述制剂在组分(a)和(b)混合后放置15-60分钟。
4.如权利要求1-3任意一项所述的药物制剂，其特征在于，该肽化合物Ac-D-Nal(2)-D-Cpa-D-Pal(3)-Ser-N-Me-Tyr-D-Hci-Nle-Arg-Pro-D-Ala-NH2和NaCl水溶液的混合物是液态悬浮液或半固态分散体。
5.如权利要求1-3任意一项所述的药物制剂，其特征在于该肽化合物Ac-D-Nal(2)-D-Cpa-D-Pal(3)-Ser-N-Me-Tyr-D-Hci-Nle-Arg-Pro-D-Ala-NH2与NaCl水溶液的混合物是具有液体至半固体粘度的分子分散混合物或胶态混合物。
6.如权利要求1-3任意一项所述的药物制剂，其特征在于胶态分散体通过配制形成。
7.如权利要求1-3任意一项所述的药物制剂，其特征在于胶态分散体通过在配制后贮存或放置形成，并随着时间而改变其粘度，从而提高活性成分延迟释放的重现性。
8.如权利要求1-3任意一项所述的药物制剂，其特征在于，该NaCl水溶液的浓度为0.1w/v％。
9.制备药物凝胶制剂的方法，包括以下步骤：
A)使组分(a)冻干形式的浓度为25mg/ml成品制剂的肽化合物Ac-D-Nal(2)-D-Cpa-D-Pal(3)-Ser-N-Me-Tyr-D-Hci-Nle-Arg-Pro-D-Ala-NH2；和(b)浓度为0.1-0.2w/v％的NaCl的水溶液接触，并且
B)混合组分(a)和(b)。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，进一步包括进行通过γ-射线或电子束照射该肽制剂的灭菌步骤。
11.如权利要求9所述的制备药物制剂的方法，其特征在于，该肽制剂的制备中使用了无菌步骤。
12.用于制备药物凝胶制剂的试剂盒，所述药物凝胶制剂用于治疗患者中前列腺癌、乳腺癌、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、性早熟或调节生殖功能，其包含冻干形式的肽化合物Ac-D-Nal(2)-D-Cpa-D-Pal(3)-Ser-N-Me-Tyr-D-Hci-Nle-Arg-Pro-D-Ala-NH2，其浓度为25mg/ml成品制剂；和NaCl水溶液，浓度为0.1-0.2w/v％。
13.如权利要求12所述的试剂盒，其特征在于，该肽化合物Ac-D-Nal(2)-D-Cpa-D-Pal(3)-Ser-N-Me-Tyr-D-Hci-Nle-Arg-Pro-D-Ala-NH2冻干形式还含有甘露醇。
14.如权利要求12所述的试剂盒，其特征在于，NaCl水溶液的浓度为0.1w/v％。
15.权利要求1-8任意一项的药物凝胶制剂用于制备治疗患者中前列腺癌、乳腺癌、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、性早熟或调节生殖功能的药物的用途。
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