ES2447516T3 - Formulaciones de liberación sostenida que comprenden cristales BMP-7 - Google Patents

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Abstract

Una composición que comprende un cristal de BMP-7 para su uso en un método de implantación en el espaciointer-articular de una articulación, en el que dicha BMP-7 se libera en una forma de liberación sostenida para mejoraruna lesión o enfermedad de la articulación.

Description

Formulaciones de liberación sostenida que comprenden cristales BMP-7
Campo técnico
La invención se refiere en general a composiciones que comprenden un cristal de BMP-7 para su uso en un método de implantación en el espacio inter-articular de una articulación.
Antecedentes
Las proteínas morfogenéticas del hueso (BMP) pertenecen a la superfamilia del factor de crecimiento transformante � (TGF-�), y controlan un grupo diverso de procesos celulares y evolutivos, tales como la formación de patrones y la especificación de tejidos, así como la promoción de la cicatrización de heridas y los procesos de reparación en tejidos adultos. Las BMP se aislaron inicialmente por su capacidad para inducir la formación de hueso y cartílago. La señalización de las BMP es inducible tras la fractura ósea y lesiones de tejidos afines, dando lugar a la regeneración y la reparación ósea.
Hasta la fecha, los expertos en la técnica no han encontrado un medio fiable para la liberación de una dosis clínicamente eficaz una BMP durante un período prolongado de tiempo, sin la administración repetida de la BMP. De hecho, la liberación sostenida de BA proteínico en general sigue siendo un desafío sin respuesta. Por otra parte, a pesar de los avances en las tecnologías de proteínas y la química farmacéutica, al menos dos problemas siguen afectando a los médicos que necesitan proporcionar niveles sostenidos de factores fisiológicos clave a los pacientes.
En primer lugar, la mayoría de los agentes terapéuticos se administran por vía oral. Sin embargo, la administración oral y otros métodos de liberación de fármacos convencionales a menudo no son apropiadas para los fármacos macromoleculares, ya que muchos de ellos son inestables en el torrente sanguíneo y/o en el tracto gastrointestinal, son tóxicos en altas dosis o tienen un estrecho intervalo de concentración terapéuticamente eficaz (ventana terapéutica). Esto se complica adicionalmente en el caso de las enfermedades condrales u osteocondrales y/o las enfermedades o lesiones de las articulaciones ya que tales tejidos se encuentran escasamente vascularizados y no son susceptibles de tratamiento utilizando algunos modos rutinarios de administración sistémica. Adicionalmente, las proteínas terapéuticas, por ejemplo, se administran típicamente mediante inyección frecuente debido a que las proteínas tienen generalmente vidas medias cortas in vivo y/o una biodisponibilidad oral casi inexistente. Esto supone una carga física importante en el paciente y genera costes administrativos significativos relacionados con el tratamiento del paciente. Para proporcionar una mayor eficacia, seguridad, conveniencia para el paciente y la conformidad del paciente, se ha dedicado mucho esfuerzo para desarrollar y evaluar formulaciones de liberación sostenida mejoradas de proteínas y otros fármacos macromoleculares. Como mínimo, sería deseable una modalidad de liberación sostenida que permita la liberación local sostenida a través de una sola administración.
En segundo lugar, las formulaciones que evitan la necesidad de preparar el ingrediente activo con un portador, vehículo, u otros agentes inactivos eliminan una gran parte de la complejidad inherente a la fabricación de una forma de dosificación. Otros beneficios de tales formas de dosificación comparativamente simples incluyen costes de fabricación más bajos, así como el potencial de mayores rendimientos activos. De este modo, una modalidad que no requiere portadores, vehículos, u otros agentes inactivos proporcionaría al experto en la técnica métodos alternativos preferibles para la administración de agentes biológicamente activos de manera sistémica o local.
Por lo tanto, existe una necesidad de formulaciones de liberación sostenida adicionales adecuadas para la administración de agentes biológicamente activos, especialmente macromoléculas tales como BMP y otros productos biológicos o fármacos macromoleculares proteínicos.
Luginbuehl et al. (2004) European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 58: 197-208 describen la cristalización de factores de crecimiento en general, y específicamente de TGF-beta3, para los fines de liberación sostenida.
Compendio de la invención
De acuerdo con la presente invención, se proporciona una composición que comprende un cristal de BMP-7 para su uso en un método de implantación en el espacio inter-articular de una articulación, en la que dicha BMP-7 se libera en una forma de liberación sostenida para mejorar una lesión o enfermedad de la articulación.
Otros aspectos de la invención son los especificados en las reivindicaciones 2-8.
Lo anterior y otras características y ventajas de la invención, así como la propia invención, se comprenderán más plenamente a partir de las siguientes figuras, descripción y reivindicaciones.
2 5
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 comprende fotografías a las 1, 5, 22, y 96 horas (de izquierda a derecha) de un cristal de BMP7 transferido a ácido acético 50 mM (pH 4) a temperatura ambiente.
La Figura 2 comprende fotografías a las 1, 5, 22, y 96 horas (de izquierda a derecha) de un cristal de BMP7 transferido a solución salina tamponada con fosfato (PBS) a temperatura ambiente.
La Figura 3 comprende fotografías a las 1, 5, 22 y 96 horas (de izquierda a derecha) de un cristal de BMP-7 transferido a líquido sinovial bovino a temperatura ambiente.
La Figura 4 comprende una fotografía de un gel con alta concentración de proteína de BMP-7 inmediatamente después de su producción mediante concentración centrífuga en ácido acético 50 mM.
La Figura 5 comprende una fotografía de un gel con alta concentración de proteína de BMP-7 después de 24 horas de balanceo en ácido acético 50 mM a 37 grados Celsius.
Descripción detallada
La presente invención se basa en el descubrimiento de que la BMP-7, se puede formular para proporcionar una composición de liberación sostenida que tiene efectos de alivio y de restauración sobre cartílago lesionado, enfermo o dañado sin una respuesta inflamatoria o irritante asociada en el lugar de la administración intra-articular o intrameniscal. La BMP-7 pertenece a la superfamilia de TGF-. Las proteínas de la superfamilia de TGF-son citoquinas que se caracterizan por seis residuos de cisteína conservados). El genoma humano contiene aproximadamente 42 marcos de lectura abiertos que codifican proteínas de la superfamilia de TGF-. Las proteínas de la superfamilia de TGF- se pueden dividir al menos en la subfamilia BMP y la subfamilia TGF- basándose en la similitud de secuencia y en las rutas de señalización específica que activan. La subfamilia BMP incluye, pero no se limita a, BMP-2, BMP-3 (osteogenina), BMP-3b (GDF-10), BMP-4 (BMP-2B), BMP-5, BMP-6, BMP-7 (proteína osteogénica-1 u OP-1), BMP-8 (OP-2), BMP-8B (OP-3), BMP-9 (GDF-2), BMP-10, BMP-11 (GDF-11), BMP-12 (GDF-7), BMP-13 (GDF-6, CDMP-2), BMP-15 (GDF-9), BMP-16, GDF-1, GDF-3, GDF-5 (CDMP-1, MP-52), y GDF-8 (miostatina). Las BMP también están presentes en otras especies animales. Además, existe una variación alélica en las secuencias de BMP entre los diferentes miembros de la población humana, y existe una variación de especie entre las BMP descubiertas y caracterizadas hasta la fecha. Según se utiliza en la presente memoria, "subfamilia BMP," "BMP", "ligandos de BMP" y sus equivalentes gramaticales se refieren a miembros de la subfamilia BMP, a menos que se indique específicamente lo contrario.
La subfamilia de TGF- incluye, pero no se limita a, TGF (p. ej., TGF-1, TGF-2, y TGF-3), activinas (p. ej., activina A) e inhibinas, citoquina-1 inhibidora de macrófagos de (MIC-1), sustancia inhibidora Mulleriana, hormona anti-Mulleriana, y factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF). Según se utiliza en la presente memoria, "subfamilia de TGF-," "TGF-", "ligandos de TGF-" y sus equivalentes gramaticales se refieren a los miembros de la subfamilia de TGF-, a menos que se indique específicamente lo contrario.
La superfamilia de TGF- es a su vez un subconjunto de la superfamilia de citoquinas nudo de cisteína. Los miembros adicionales de la superfamilia de citoquinas nudo de cisteína incluyen, pero no se limitan a, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento placentario (PlGF), nogina, neurotrofinas (BDNF, NT3, NT4, y NGF), gonadotropina, folitropina, lutropina, interleucina-17, y coagulógeno.
Las publicaciones que describen estas secuencias, así como sus propiedades químicas y físicas, incluyen: BMP-7 y OP-2 (Patente de los Estados Unidos Núm. 5.011.691; Patente de los Estados Unidos Núm. 5.266.683; Ozkaynak et al., EMBO J., 9, págs. 2085-2093 (1990); OP-3 (documento WO 94/10203 (PCT US93/10520)), BMP-2, BMP-4, (documento WO 88/00205; Wozney et al. Science, 242, págs. 1528-1534 (1988)), BMP-5 y BMP-6, (Celeste et al., PNAS, 87, 9843-9847 (1990)), Vgr-1 (Lyons et al., PNAS, 86, págs. 4554-4558 (1989)); DPP (Padgett et al. Nature, 325, págs. 81-84 (1987)); Vg-1 (Weeks, Cell, 51, págs. 861-867 (1987)); BMP-9 (documento WO 95/33830 (PCT/US95/07084); BMP-10 (documento WO 94/26893 (PCT/US94/05290); BMP-11 (documento WO 94/26892 (PCT/US94/05288); BMP-12 (documento WO 95/16035 (PCT/US94/14030); BMP-13 (documento WO 95/16035 (PCT/US94/14030); GDF-1 (documento WO 92/00382 (PCT/US91/04096) y Lee et al. PNAS, 88, págs. 4250-4254 (1991); GDF-8 (documento WO 94/21681 (PCT/US94/03019), GDF-9 (documento WO 94/15966 (PCT/US94/00685); GDF-10 (documento WO 95/10539 (PCT/US94/11440); GDF-11 (documento WO 96/01845 (PCT/US95/08543); BMP-15 (documento WO 96/36710 (PCT/US96/06540); MP-121 (documento WO 96/01316 (PCT/EP95/02552); GDF-5 (CDMP-1, MP52) (documento WO 94/15949 (PCT/US94/00657) y documento WO96/14335 (PCT/US94/12814) y documento WO93/16099 (PCT/EP93/00350)); GDF-6 (CDMP-2, BMP13) (documento WO 95/01801 (PCT/US94/07762) y documento WO96/14335 y documento WO95/10635 (PCT/US94/14030)); GDF-7 (CDMP-3, BMP12) (documento WO 95/10802 (PCT/US94/07799) y documento WO95/10635 (PCT/US94/14030)). Las publicaciones anteriores se incorporan a la presente memoria como referencia.
Según se utiliza en la presente memoria, "miembro de la superfamilia de TGF-" o "proteína de la superfamilia de TGF-," significa una proteína conocida por los expertos normales en la técnica como miembro de la
superfamilia del Factor de Crecimiento Transformante (TGF-). Estructuralmente, tales proteínas son homo- o heterodímeros expresados en forma de cadenas precursoras polipeptídicas grandes que contiene una secuencia señal hidrófóba, una región pro N-terminal de varios cientos de aminoácidos, y un dominio maduro que comprende una región N-terminal variable y una región C-terminal altamente conservada que contiene aproximadamente 100 aminoácidos con un motivo de cisteína característico que tiene un esqueleto de seis o siete de cisteínas conservadas. Estas proteínas estructuralmente relacionadas han sido identificadas por estar implicadas en una variedad de eventos evolutivos.
El término "proteína morfogénica" se refiere a una proteína que pertenece a la superfamilia de proteínas de TGF-ß que tiene verdadera actividad morfogénica. Por ejemplo, semejante proteína tal es capaz de inducir la proliferación de células progenitoras y/o el comienzo de una cascada de eventos en una ruta de diferenciación que conduce a la formación de cartílago, hueso, tendón, ligamento, nervios u otros tipos de tejidos diferenciados, dependiendo en indicaciones ambientales locales. De este modo, las proteínas morfogenéticas pueden comportarse de manera diferente en diferentes entornos.
El término "proteína osteogénica (OP)" se refiere a una proteína morfogénica que también es capaz de inducir una célula progenitora para que forme cartílago y/o hueso. El hueso puede ser hueso intramembranoso o hueso endocondral. La mayor parte de las proteínas osteogénicas son miembros de la subfamilia de BMP y son por lo tanto también BMP. Sin embargo, lo contrario puede no verificarse. De acuerdo con esta invención, una BMP identificada por homología de secuencia de ADN o identidad de secuencia de aminoácidos también debe tener una actividad osteogénica o condrogénica demostrable en un bioanálisis funcional para que sea una proteína osteogénica. Los bioanálisis apropiados son bien conocidos en la técnica; un bioanálisis particularmente útil es el análisis de formación de hueso heterotópico (véanse, la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.011.691; la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.266.683, por ejemplo).
Estructuralmente, las BMP son proteínas de nudo de cisteína diméricas. Cada monómero de BMP comprende múltiples enlaces disulfuro intramoleculares. Un enlace disulfuro intermolecular adicional media la dimerización en la mayoría de las BMP. Las BMP pueden formar homodímeros. Algunas BMP pueden formar heterodímeros. Las BMP son expresadas como pro-proteínas que comprenden un prodominio largo, uno o más sitios de escisión, y un dominio maduro. Se cree que el pro-dominio ayuda al correcto plegamiento y procesamiento de las BMP. Además, en algunas pero no todas las BMP, el pro-dominio se puede unir de forma no covalente al dominio maduro y puede actuar como inhibidor (p. ej., Thies et al. (2001) Growth Factors, 18:251-259).
Las BMP son expresadas naturalmente como pro-proteínas que comprenden un prodominio largo, uno o más sitios de escisión, y un dominio maduro. Esta pro-proteína es procesada a continuación por la maquinaria celular para producir una molécula de BMP dimérica madura. Se cree que el pro-dominio ayuda al correcto plegamiento y procesamiento de las BMP. Además, en algunas pero no todas las BMP, el pro-dominio se puede unir de forma no covalente al dominio maduro y puede actuar como una chaperona, y también como un inhibidor (p. ej., Thies et. al. (2001) Growth Factors, 18:251-259).
La transducción de señales de BMP se inicia cuando un dímero BMP une a receptores de serina/treonina quinasa, dos de tipo I y dos de tipo II. Los receptores de tipo I incluyen, pero no se limitan a, ALK-1, ALK-2 (también denominados ActRIa o ActRI), ALK-3 (también denominado BMPRIa), y ALK-6 (también denominados BMPRIb). Los receptores de tipo II incluyen, pero no se limitan a, ActRIIA (también denominado ActRII), ActRIIB, y BMPRII. El genoma humano contiene 12 miembros de la familia de serina/treonina quinasas receptoras, que incluyen 7 receptores de tipo I y 5 de tipo II, todos los cuales están involucrados en la señalización de TGF- (Manning et al., 2002, cuyas descripciones se incorporan a la presente como referencia). Después de la unión de BMP, los receptores de tipo II fosforilan los receptores tipo I, la receptores de tipo I fosforilan miembros de la familia Smad de factores de transcripción, y los Smad se trasladan al núcleo y activan la expresión de varios genes.
Las BMP también interactúan con inhibidores, receptores solubles, y receptores señuelo, incluyendo, pero no limitados a, BAMBI (inhibidor unido a membrana de BMP y activina), BMPER (regulador derivado del precursor de células endoteliales de unión a BMP), Cerberus, cordina, de tipo cordina, Dan, Dante, folistatina, proteína relacionada con folistatina (FSRP), ectodina, gremlina, nogina, proteína relacionada con Dan y cerberus (PRDC), esclerostina, de tipo esclerostina, y gen-1 asociado con la sensibilización uterina (USAG-1). Por otra parte, las BMP pueden interactuar con co-receptores, por ejemplo BMP-2 y BMP-4 se unen ale co-receptor DRAGON (Samad et. al. (2005) J. Biol. Chem.), y componentes de la matriz extracelular tales como el sulfato de heparina y la heparina (Irie et al. (2003) Biochem. Biophys. Res. Commun. 308: 858-865).
Según se contempla en la presente memoria, el término "BMP" se refiere a una proteína que pertenece a la subfamilia de BMP de la superfamilia de proteínas de TGF- definidas en base a la homología del ADN y a la identidad de secuencia de aminoácidos. Una proteína pertenece a la subfamilia de BMP cuando tiene al menos 50% de identidad de secuencia de aminoácídos con un miembro conocido de la subfamilia de BMP dentro del dominio rico en cisteína C-terminal conservado que caracteriza a la subfamilia de BMP. Los miembros de la subfamilia de BMP pueden tener menos de 50% de identidad de secuencia total de ADN o aminoácidos. Según se utiliza en la presente memoria, el término "BMP" se refiere adicionalmente a proteínas que son variantes de secuencia de aminoácidos, variantes de intercambiado de dominio, y truncamientos y fragmentos activos de proteínas
morfogenéticas óseas de origen natural, así como proteínas heterodiméricas formadas a partir de dos péptidos de BMP monoméricos diferentes, tales como heterodímeros BMP-2/7; BMP-4/7; BMP-2/6; BMP-2/5; BMP-4/7; BMP-4/5; y BMP-4/6. Las variantes y heterodímeros de BMP adecuados incluyen aquellos mostrados en los documentos US 2006/0235204; WO 07/087053; WO 05/097825; WO 00/020607; WO 00/020591; WO 00/020449; WO 05/113585; WO 95/016034 y WO93/009229.
En el caso de los trastornos esqueléticos, diversos factores puede causar o contribuir a la degeneración del cartílago en mamíferos, incluyendo trauma y enfermedad inflamatoria. El daño a las células resultantes de los efectos de la respuesta inflamatoria ha sido implicado como la causa de la reducción de la función del cartílago o la pérdida de la función del cartílago en enfermedades de las articulaciones (p. ej., la artritis reumatoide (AR) y osteoartritis (OA)). Además, las enfermedades autoinmunitarias tales como lupus eritematoso sistémico (LEG) y la esclerodermia también pueden ser caracterizadas por una degradación del tejido conectivo. En el caso de algunas enfermedades degenerativas del cartílago tales como la osteoartritis (OA), los mecanismos que convierten el envejecimiento normal del cartílago articular en el proceso patológico de la OA son desconocidos en la actualidad. Cada una de las enfermedades anteriores puede tratarse eficazmente de acuerdo con la presente invención.
En una realización preferida, la invención se puede utilizar para tratar una enfermedad o lesión que da como resultado la degradación del cartílago o un defecto en el cartílago. Por ejemplo, las formulaciones se pueden aplicar a un sitio con defecto de cartílago, tal como un disco intervertebral degenerativo, u otro tejido fibrocartilaginoso, incluyendo un tendón, un ligamento o un menisco. Tales métodos se exponen en la Patente de los Estados Unidos Núm. 6.958.149. Las formulaciones de la invención también se pueden utilizar para tratar un defecto
o degeneración de cartílago articular, como se establece en la solicitud PCT publicada WO 05/115438, tal como el revestimiento del cartílago de una articulación, tal como una articulación sinovial, incluyendo una rodilla, un codo, una cadera, o un hombro. En esta realización, la formulación se inyecta preferiblemente en el espacio sinovial de la articulación. En otra realización, las formulaciones de la invención se utilizan para tratar un sitio con defecto de cartílago articular, tal como un defecto condral o un defecto osteocondral, en una articulación. Tales defectos del cartílago articular pueden ser el resultado de un proceso de enfermedad, tal como la osteoartritis o la artritis reumatoide, o estar debidos a una lesión de la articulación.
Formulación y Administración
La BMP-7 de la presente invención se puede formular para la administración a un mamífero, preferiblemente un ser humano, que lo necesite como parte de una composición farmacéutica. La composición se puede administrar por medios que incluyen, pero no están limitados a, inyección directa o infusión del cristal mediante una jeringa. Adicionalmente, el cristal se puede introducir en el tejido mediante métodos que incluyen, pero no están limitados a, implantación quirúrgica directa, endoscopia, cateterismo, o lavado. Si se aplica durante la cirugía, la composición se puede hacer fluir sobre el tejido, pulverizar sobre el tejido, pintar sobre el tejido, o cualquier otro medio dentro del conocimiento práctico de la técnica.
En una realización preferida, la composición se aplica, administra, inyecta, implanta o utiliza en un sitio de tejido no vascularizado. Según se utiliza en la presente memoria, "no vascularizado" se refiere a un tejido o sitio de tejido en el que la vascularización es mínima o está ausente. Tales sitios de tejido no vascularizado incluyen, pero no se limitan a, las articulaciones, preferiblemente el espacio inter-articular, preferiblemente el menisco.
La composición se puede administrar en o con un portador apropiado o un agente volumétrico que incluye, pero no se limita a, un aceite biocompatible tal como aceite de sésamo, ácido hialurónico, ciclodextrinas, lactosa, rafinosa, manitol, carboximetilcelulosa, geles termo- o quimiosensibles, isobutirato de acetato de sacarosa. El experto en la técnica entendería que el agente volumétrico o el portador más susceptibles a la práctica de la presente invención facilitarían la liberación de las formas de dosificación condensadas de la composición en donde los volúmenes de dosificación incluyen, pero no se limitan a, volúmenes de 20 1l o menos. Los medios de suspensión o volumétricos, basados en agua o en aceite, que son óptimas para su uso con las microemulsiones o emulsiones, así como los medios volumétricos/de suspensión óptimas para el mantenimiento de los cristales también pueden ser fácilmente concebidos por el experto en la técnica. En una realización particularmente preferida de la presente invención, se puede utilizar un agente volumétrico junto con una composición de la presente invención que sea sustancialmente insoluble a pH fisiológico, para aumentar la disolución del cristal de tal manera que el agente volumétrico actúe clásicamente como una barrera a la liberación de la BMP-7. Está dentro del alcance de la técnica poner en práctica las realizaciones mencionadas anteriormente de la presente invención, así como cualquiera y todas las variantes y modificaciones de la presente invención que el experto en la técnica reconozca que proporcionan una liberación post-dosificación eficaz, sostenida del depósito de BMP-7 in vivo.
Aún más, los cristales sólidos, cristales líquidos, de BMP-7 de la presente invención se pueden administrar al mamífero que lo necesite, ya sea solos o combinados con otra sustancia conocida para tener un efecto beneficioso sobre la morfogénesis de tejidos. Los ejemplos de tales sustancias (en la presente memoria, cofactores) incluyen, sin limitación sustancias que promueven la reparación y la regeneración de tejidos y/o inhiben la inflamación. Los ejemplos de los cofactores útiles para estimular el crecimiento de tejido óseo en individuos con osteoporosis, por ejemplo, incluyen, pero no se limitan a, vitamina D3, calcitonina, prostaglandinas, hormona paratiroidea, dexametasona, estrógeno e IGF-I o IGF-II. Los cofactores útiles para la reparación y la regeneración
del tejido nervioso pueden incluir, pero se limitan, factores de crecimiento nervioso. Otros cofactores útiles incluyen cofactores de alivio de síntomas, incluyendo, pero no limitados a, antisépticos, antibióticos, agentes antivirales y antifúngicos, analgésicos y anestésicos.
Como apreciarán los expertos en la técnica, la concentración de los compuestos descritos en una composición terapéutica variará dependiendo de diversos factores, incluyendo, sin limitación, la dosificación del fármaco que se vaya a administrar, las características químicas (por ejemplo, hidrofobia) de los compuestos empleados, y la ruta de administración. También es probable que la dosificación preferida del fármaco que se va a administrar dependa de variables que incluyan, pero no limitadas a, el tipo y el grado de una enfermedad, la pérdida
o defecto del tejido, el estado de salud general del paciente concreto, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del compuesto, la presencia y tipos de excipientes en la formulación, y la ruta de administración. Se pueden proporcionar a un individuo moléculas terapéuticas de la presente invención en donde las dosis típicas oscilan de aproximadamente 10 ng/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por día; prefiriéndose un intervalo de dosificación preferido de aproximadamente 0,1 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, y con un intervalo de dosificación más particularmente preferido de 10-1.000 µg/dosis. En una realización particularmente preferida, una dosis de 10-1000 µg de un cristal, gel, o suspensión particulada de BMP-7 se administra a un individuo aquejado de osteoartritis. El médico experto apreciará que las dosis eficaces de la presente invención se pueden modificar a la luz de numerosos factores, incluyendo, pero no limitados a, la indicación, la patología de la enfermedad, y las características físicas del individuo. También se encuentra claramente dentro del conocimiento práctico de la técnica la variación, modificación u optimización de las dosis a la vista de cualquiera o todos los factores anteriormente mencionados.
Con arreglo a los parámetros y condiciones de la invención, se puede controlar la liberación de BMP-7. En particular, la velocidad y el grado de liberación de la BMP-7 a partir de un implante, artículo implantable, dispositivo y similar de acuerdo con la invención se puede controladar por medio de la variación del tipo y el peso molecular del polímero, el uso de un agente modificador de la velocidad, el uso de plastificantes y agentes lixiviables y las concentraciones y clases de polímero termoplástico y BMP-7.
Se pueden incluir agentes modificadores de la velocidad, plastificantes y agentes lixiviables para manejar la velocidad de liberación de BMP-7 y la flexibilidad de una matriz en la que ésta está contenida opcionalmente. El agente de modificación de la velocidad puede aumentar o retardar la velocidad de liberación dependiendo de la naturaleza del agente de modificador de la velocidad incorporado a la matriz. Los plastificantes conocidos, así como los compuestos orgánicos que son adecuados para la pseudounión secundaria en sistemas de polímeros son aceptables como agentes modificadores de la velocidad y también como agentes modificadores de la flexibilidad y de lixiviación. Generalmente, estos agentes son los ésteres de ácidos mono-, di- y tricarboxílicos, dioles y polioles, poliéteres, tensioactivos no iónicos, ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos, aceites tales como aceites vegetales, y similares. Las concentraciones de tales agentes dentro de la matriz pueden variar en cantidad hasta 60% en peso con respecto al peso total de la matriz, preferiblemente hasta 30% en peso y más preferiblemente hasta 15% en peso. Generalmente, estos agentes de modificación de la velocidad, agentes de lixiviación, plastificantes y modificadores de la flexibilidad y su aplicación se describen en las Patentes de los Estados Unidos Núms. 5.702.716 y 5.447.725, cuyas descripciones se incorporan a la presente memoria como referencia con la condición de que los polímeros que se vayan a utilizar sean biocompatibles y/o biodegradables. El experto en la técnica apreciará que la presente invención comprende todos y cada uno de los agentes de la técnica que aumentan la velocidad de solubilización de la BMP-7 o la velocidad de degradación o la velocidad de erosión de cualquier tipo de portador para la BMP-7. Por lo tanto, otros agentes susceptibles a la práctica de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, agentes modificadores del pH y modificadores de la tonicidad co-localizados. En una realización particularmente preferida, la composición de la presente invención comprende un agente modificador del pH o un modificador de la tonicidad co-localizados proporcionados a una concentración o cantidad que aumenta sustancialmente la velocidad de solubilización de la BMP-7. En otra realización preferida, la composición de la presente invención comprende un agente modificador del pH o un modificador de la tonicidad co-localizados proporcionados a una concentración o cantidad que aumenta sustancialmente la velocidad de degradación o la velocidad de erosión del portador. El experto en la técnica apreciará que los agentes modificadores de la velocidad, los agentes de lixiviación, los plastificantes, los modificadores de la flexibilidad, los agentes modificadores del pH, y los modificadores de la tonicidad de la presente invención se pueden sustituir, modificar, alterar en la naturaleza o la concentración, y optimizar a la vista de numerosos factores, incluyendo, pero no limitados a, la velocidad de liberación deseada, la naturaleza del portador (si lo hubiera), la indicación, la patología de la enfermedad, y las características físicas del individuo.
La disolución controlada del cristal de proteína sólido o líquido, la formulación del cristal, o la liberación del componente de cualquiera de las formulaciones se puede controlar por medio de numerosos factores, incluyendo, pero no limitados a, el área de superficie del cristal, partícula, o gel, el tamaño de dicho cristal, partícula, o gel; la forma de dicho cristal, partícula o gel; la concentración de cualquier componente excipiente; el número y la naturaleza de cualquiera de los componentes excipientes, el peso molecular de cualquiera de los componentes excipientes; y cualquier combinación de los anteriormente mencionados.
El disolvente orgánico, agua, o cualquier otro fluido se pueden retirar del cristal mediante cualquier medio, incluyendo, pero no limitado a, secado con nitrógeno, aire o gases inertes; secado en horno de vacío; liofilización;
lavado con un disolvente orgánico volátil, seguido por evaporación; evaporación en una campana de humos; paso una corriente de gas sobre los cristales húmedos, siendo el gas nitrógeno, un gas noble, dióxido de carbono, aire, o combinaciones de los mismos; o intercambio en un disolvente biocompatible o sistema de base acuosa para el almacenamiento y la liberación.
Las formulaciones de cristales de acuerdo con la invención pueden incluir una combinación del cristal y uno
o más ingredientes o excipientes, incluyendo azúcares y polímeros biocompatibles. Los ejemplos de los excipientes se describen en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado conjuntamente por The American Pharmaceutical Association y The Pharmaceutical Association of Great Britain. Para los fines de esta solicitud, "formulaciones" incluyen "formulaciones de cristal". Además, "formulaciones" son "formulaciones de cristales de proteínas", "formulaciones de gel de proteínas" y "formulaciones de suspensión de proteínas."
Según se utiliza en la presente memoria "cantidad farmacéuticamente eficaz" significa una cantidad de un cristal de BMP-7, que es eficaz para tratar una afección en un organismo vivo al que se administra a lo largo de un período de tiempo.
Los excipientes que se pueden emplear en la fabricación y uso de las formulaciones y composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, pero no se limitan a; agentes acidulantes, tales como, ácido acético, ácido acético glacial, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorhídrico, ácido clorhídrico diluido, ácido málico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido fosfórico diluido, ácido sulfúrico, ácido tartárico; desnaturalizantes de alcoholes, tales como, benzoato de denatonio, metilisobutilcetona, octacetato de sacarosa; agentes alcalinizantes, tales como, solución amoniacal fuerte, amonio de carbonato, dietanolamina, diisopropanolamina, hidróxido de potasio, bicarbonato de sodio, borato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, trolamina; agentes antiespumantes, tales como, dimeticona, simeticona; conservantes antimicrobianos, tales como, cloruro de benzalconio, solución de cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, benzoico ácido, alcohol bencílico, butilparabeno, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, clorocresol, cresol, ácido deshidroacético, etilparabeno, metilparabeno, metilparabeno sódico, fenol, alcohol feniletílico, acetato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, benzoato de potasio, sorbato de potasio, propilparabeno, propilparabeno sódico, benzoato de sodio, deshidroacetato de sodio, propionato de sodio, ácido sórbico, timerosal, timol; antioxidantes, tales como, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, formaldehído sulfoxilato de sodio, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, dióxido de azufre, tocoferol, excipientes de tocoferoles; agentes tamponadores, tales como, ácido acético, carbonato de amonio, fosfato de amonio, ácido bórico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fosfórico, citrato de potasio, metafosfato de potasio, fosfato monobásico de potasio, acetato de sodio, citrato de sodio, solución de lactato de sodio, fosfato de sodio dibásico, fosfato de sodio monobásico; agentes quelantes, tales como, edetato disódico, ácido etilendiaminotetraacético y sales, ácido edético; agentes de recubrimiento, tales como, carboximetilcelulosa de sodio, acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, etilcelulosa, gelatina, barniz farmacéutico; hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímero de ácido metacrílico, metilcelulosa, polietilenglicol, poli(acetato ftalato de vinilo), goma laca, sacarosa, dióxido de titanio, cera de carnauba, cera microcristalina, zeína; colores, tales como, caramelo, óxido férrico rojo, amarillo, negro, o mezclas; agentes complejantes, tales como, ácido etilendiaminotetraacético y sales (EDTA), ácido edético, ácido gentísico, etanolamida, sulfato de oxiquinolina; desecantes, tales como, cloruro de calcio, sulfato de calcio, dióxido de silicio; agentes emulsionantes y/o solubilizantes, tales como, acacia, colesterol, dietanolamina (complemento), monoestearato de glicerilo, alcoholes de lanolina, lecitina, mono- y di-glicéridos, monoetanolamina (complemento), ácido oleico (complemento), alcohol oleílico (estabilizador), poloxámero, estearato de polioxietileno 50, aceite de ricino polioxilado 35, aceite de ricino hidrogenado polioxilado 40, éter polioxil 10 oleílico, éter polioxil 20 cetoestearílico, polioxil 40 estearato, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, diacetato de propilenglicol, monoestearato de propilenglicol, laurilsulfato de sodio, estearato de sodio, monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitan, monopalmitato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, ácido esteárico, trolamina, cera emulsionante; coadyuvantes de filtración, tales como, celulosa en polvo, tierra silícea purificada; agentes de deslizamiento y/o agentes antiapelmazantes, tales como, silicato de calcio, silicato de magnesio, dióxido de silicio coloidal, talco; humectantes, tales como, glicerina, hexilenglicol, propilenglicol, sorbitol; plastificantes, tales como, aceite de ricino, monoglicéridos diacetilados, ftalato de dietilo, glicerina, monoglicéridos mono- y di-acetilados, polietilenglicol, propilenglicol, triacetina, citrato de trietilo; membranas de polímero, tales como, acetato de celulosa; disolventes, tales como, acetona, ácido acético, alcohol, alcohol diluido, hidrato de amileno, benzoato de bencilo, alcohol butílico, tetracloruro de carbono, cloroformo, aceite de maíz , aceite de semilla de algodón, acetato de etilo, glicerina, hexilenglicol, alcohol isopropílico, alcohol metílico, cloruro de metileno, metilisobutilcetona, aceite mineral, aceite de cacahuete, polietilenglicol, carbonato de propileno, propilenglicol, aceite de sésamo, agua para inyectables, agua estéril para inyectables, agua estéril para irrigación, agua purificada; sorbentes, tales como, celulosa en polvo, carbón de leña, tierra silícea purificada, y absorbentes de dióxido de carbono; agentes de refuerzo, tales como, aceite de ricino hidrogenado, alcohol cetoestearílico, alcohol cetílico, cera de ésteres de cetilo, grasa dura, parafina, excipiente de polietileno, alcohol estearílico, cera emulsionante, cera blanca, cera amarilla; agentes suspensores y/o aumentadores de la viscosidad, tales como, acecia, agar, ácido algínico, monoestearato de aluminio, bentonita, bentonita purificada, magma de bentonita, carbómero 934P, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de sodio 12, carragenano, celulosa y carboximetilcelulosa de sodio microcristalina, dextrina, gelatina, goma guar, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, silicato de aluminio y magnesio, metilcelulosa,
pectina, poli(óxido de etileno), poli(alcohol vinílico), povidona, alginato de propilenglicol, dióxido de silicio, dióxido de silicio coloidal, alginato de sodio, goma de tragacanto, goma de xantano; y agentes humectantes y/o solubilizantes, tales como, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cloruro de cetilpiridinio, docusato sódico, nonoxinol 9, nonoxinol 10, octoxinol 9, poloxámero, aceite de ricino polioxilado 35, aceite de ricino hidrogenado polioxilado 40, estearato de polioxilo 50, éter polioxil 10 oleílico, éter polioxil 20 cetoestearílico, estearato de polioxilo 40, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, laurilsulfato de sodio, monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, tiloxapol.
Co-agentes bioactivos
La presente invención también contempla "co-agentes bioactivos" que pueden ser co-administrados con el cristal de BMP-7 de la presente invención. Estos incluyen, pero no se limitan a, agentes anabólicos, antiácidos, agentes anti-asmáticos, agentes anti-colesterolémicos y anti-lipídicos, anti-coagulantes, anti-convulsivos, antidiarreicos, antieméticos, anti-infecciosos incluyendo, por ejemplo, agentes antibacterianos y antimicrobianos, agentes anti-inflamatorios, agentes anti-maníacos, agentes antimetabolitos, anti-náuseas, agentes anti-neoplásicos, agentes anti-resorción de hueso, agentes anti-obesidad, agentes antipiréticos y analgésicos, agentes antiespasmódicos, agentes antitrombóticos, agentes antitusivos, agentes anti-uricémicos, agentes antianginosos, antihistamínicos, supresores del apetito, productos biológicos, dilatadores cerebrales, dilatadores coronarios, broncodilatadores, agentes citotóxicos, descongestivos, diuréticos, agentes de diagnóstico, agentes eritropoyéticos, expectorantes, sedantes gastrointestinales, agentes hiperglucémicos, hipnóticos, agentes hipoglucémicos, agentes inmunomoduladores, resinas de intercambio iónico, laxantes, suplementos minerales, agentes mucolíticos, fármacos neuromusculares, vasodilatadores periféricos, psicotrópicos, sedantes, estimulantes, agentes tiroideos y antitiroideos, agentes de crecimiento de tejido, relajantes uterinos, vitaminas o materiales antigénicos.
Más concretamente, los co-agentes bioactivos preferidos para la co-administración con los cristales, geles,
o suspensiones particuladas de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de andrógenos, polisacáridos, factores de crecimiento, hormonas, bisfosfonatos, factores anti-angiogénesis, dextrometorfano, hidrobromuro de dextrometorfano, noscapina, citrato de carbetapentano, hidrocloruro de clofedianol, maleato de clorfeniramina, tartrato de fenindamina, maleato de pirilamina, succinato de doxilamina, citrato de feniltoloxamina, hidrocloruro de fenilefrina, hidrocloruro de fenilpropanolamina, hidrocloruro de pseudoefedrina, efedrina, fosfato de codeína, sulfato de codeína, morfina, suplementos minerales, colestriramina, N-acetilprocainamida, acetaminofeno, aspirina, ibuprofeno, hidrocloruro de fenilpropanolamina, cafeína, guaifenesina, hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, péptidos, polipéptidos, proteínas, aminoácidos, hormonas, interferones, citoquinas, y vacunas. Otros coagentes bioactivos representativos que pueden administrarse conjuntamente con las composiciones cristalinas, de gel, y de suspensión particulada de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, fármacos peptídicos, fármacos proteicos, materiales desensibilizantes, antígenos, agentes anti-infecciosos tales como antibióticos, agentes antimicrobianos, antivirales, antibacterianos, antiparasitarios, sustancias antifúngicas y combinaciones de los mismos, antialérgénicos, esteroides androgénicos, descongestivos, hipnóticos, agentes anti-inflamatorios no esteroideos, anticolinérgicos, simpaticomiméticos, sedantes, mióticos, energizantes psíquicos, tranquilizantes, vacunas, estrógenos, agentes progestacionales, agentes humorales, prostaglandinas, analgésicos, antiespasmódicos, antimaláricos, antihistamínicos, agentes cardioactivos, agentes anti-inflamatorios no esteroideos, agentes antiparkinsonianos, agentes antihipertensivos, agentes bloqueadores beta-adrenérgicos, agentes nutricionales y alcaloides de benzofenantridina. El co-agente bioactivo puede ser adicionalmente una sustancia capaz de actuar como estimulante, sedante, hipnótico, analgésico, anticonvulsivo, y similares.
El co-agente bioactivo también puede ser una sustancia, o precursor metabólico de la misma, que es capaz de promover el crecimiento y la supervivencia de células y tejidos, o aumentar la actividad de las células en funcionamiento, como por ejemplo, células sanguíneas, neuronas, músculo, médula ósea, células y tejidos óseos, y similares. Por ejemplo, los co-agentes bioactivos que se pueden co-administrar con las composiciones cristalinas, de gel, o de suspensión particulada de la presente invención pueden incluir, sin limitación, una sustancia promotora del crecimiento del nervio, como por ejemplo, un gangliósido, fosfatidilserina, un factor de crecimiento nervioso, factor neurotrófico derivado de cerebro. El co-agente bioactivo también puede ser un factor de crecimiento para tejido conectivo blando o fibroso como, por ejemplo, un factor de crecimiento de fibroblastos, un factor de crecimiento epidérmico, un factor de crecimiento de células endoteliales, un factor de crecimiento derivado de plaquetas, un factor de crecimiento de tipo insulínico, un factor de crecimiento de células del ligamento periodontal, por nombrar sólo unos pocos.
Cristalinidad
La cristalización de macromoléculas, incluyendo proteínas, puede ser de gran ayuda en su almacenamiento, así como en su liberación in vivo. Sin embargo, la estabilidad de estos cristales puede presentar numerosos problemas, ya que hay muy pocos métodos para la preparación de grandes cantidades de cristales macromoleculares que sean estables fuera de las aguas madres. En particular, los cristales de proteínas se deben manejar con más cuidado, ya que son extremadamente frágiles y contienen una buena cantidad de solvente. Una técnica comúnmente empleada permite la separación de los cristales de las aguas madre y su inserción en un tubo capilar con el posterior sellado hermético del tubo utilizando, por ejemplo, cera dental o grasa de silicona, junto con una pequeña cantidad de las aguas madre a mantener la hidratación del cristal. (McPherson, A., Preparation and
Analysis of Protein Crystals, Robert E. Krieger Publishing, Malabar, pág. 214 (1989)). Los cristales macromoleculares también se pueden mantener a temperaturas criogénicas utilizando métodos bien conocidos en la técnica. La preparación del cristal con posterior enfriamiento rápido puede prevenir la formación de redes de hielo en el medio acuoso. En lugar del hielo que normalmente se formaría, se forma en su lugar un vidrio rígido, que encierra el cristal sin dañarlo. Los cristales resultantes se almacenan a -173,15°C (100K) para evitar la disgregación del cristal. (Rodgers, D.W., en Methods in Enzymology (Eds., Carter, C.W. y Sweet, R.M.) Academic Press, v.276, pág. 183 (1997)). Aunque esta técnica permite el almacenamiento de los cristales fuera de las aguas madre, requiere un mantenimiento del cristal a temperaturas de o por debajo de -173,15°C (100K).
Los cristales secos también se pueden preparar mediante liofilización, una técnica que requiere un enfriamiento rápido del material. Esto limita la aplicación de la técnica a productos que son estables bajo tales condiciones de congelación. La técnica requiere que la solución acuosa se congele primero a una temperatura de entre -40 y -50 grados Celsius. El hielo resultante se elimina después a vacío, puesto que la formulación de hielo puede destruir potencialmente la red cristalina de la proteína.
De manera óptima, las macromoléculas cristalinas deben ser estables a temperaturas ambiente para un almacenamiento conveniente. Las macromoléculas cristalinas, particularmente las proteínas cristalinas, son particularmente ventajosas para su uso como agentes terapéuticos y vacunas. La presente invención proporciona formulaciones y composiciones de BMP-7 cristalina, que son partículas sólidas o dispersas en un disolvente no acuoso. En una realización de la presente invención, las composiciones de BMP-7 de la presente invención comprenden, en lugar de las aguas madre, un disolvente no acuoso. En otra realización de la presente invención, una suspensión cristalina de BMP-7 se puede volver sólida centrifugando el primer disolvente y lavando el sólido de BA cristalino restante utilizando un segundo disolvente orgánico para eliminar el agua con posterior evaporación del disolvente no acuoso.
Para optimizar la preparación y el mantenimiento de los cristales de proteínas, es posible dejar los cristales en las aguas madre durante el curso del procedimiento de producción de cristal de proteína, potencialmente encapsulado en portadores poliméricos. Las condiciones de procesamiento del polímero son compatibles con los muchos compuestos utilizados en la cristalización de proteínas incluyendo, pero no limitados a, sales, PEG, y disolventes orgánicos. El experto en la técnica también apreciará que la disolución de cristal en las aguas madre puede ser controlada por condiciones que incluyen, pero no están limitadas a, el pH; la temperatura; la presencia de iones metálicos, tales como Zn, Cu y Ca; y la concentración de precipitantes. El experto en la técnica también reconocerá que, mediante la variación de estas condiciones, se pueden reducir la velocidad de la disolución de los cristales durante varias horas. El experto en la técnica apreciará adicionalmente que el proceso de formación de producto micropartículado es muy rápido y normalmente se completa en segundos a minutos. Además, se puede utilizar la filtración para eliminar las aguas madre, dejando una pasta cristalina que se puede secar al aire, a vacío, lavando con disolventes orgánicos miscibles, y/o mediante liofilización, dejando cristales secos. El experto en la técnica también apreciará que los cristales, incluyendo los cristales de proteína, pueden ser entrecruzados químicamente para reducir en gran medida, o eliminar por completo, la propensión a disolverse en medios acuosos,
o incluso no acuosos. También está dentro de la técnica la manipulación o el control del tamaño o la forma del cristal durante el proceso de cristalización, dando como resultado una gama de morfologías de cristal con diferentes cinéticas de disolución y, por lo tanto, diferentes perfiles de liberación sostenida en comparación con las proteínas amorfas.
En otra realización de esta invención, se disuelve un excipiente en una disolución distinta de las aguas madre, y los cristales de BMP-7 se separan de las aguas madre y se suspenden en la disolución de excipiente.
El experto en la técnica también apreciará que las macromoléculas, tales como BMP-7, son más fáciles de cristalizar, y tienen cristales y geles resultantes más estables, si las macromoléculas tienen una baja solubilidad y tienen estructuras terciarias y/o cuaternarias que son relativamente inmóviles conformacionalmente. En particular, las proteínas que tienen interacciones fuertes, incluyendo, pero no limitadas a, enlaces covalentes entre estructuras terciarias o entre polipéptidos en un multímero, por ejemplo, tienen menos grados de libertad conformacional que las proteínas que carecen de tales interacciones. El descenso de la movilidad conformacional hace las proteínas más susceptibles a la ordenación local lo que puede ayudar a la cristalización y a la formación de gel. Además, las proteínas con baja solubilidad también tienden a agregarse, formando sus superficies hidrófobas, por ejemplo, extensos contactos de Van der Waals que fomentan el ordenamiento local de las proteínas lo que a su vez puede ayudar a la cristalización y a la formación de gel. El experto en la técnica apreciaría que las proteínas de la superfamilia de TGF-y especialmente las BMP son, con respecto a otras proteínas, conformacionalmente inmóviles y sustancialmente insolubles fisiológicamente, y por lo tanto son particularmente susceptibles a la fabricación y el uso de cristales, geles y suspensiones particuladas de la presente invención. El experto en la técnica apreciará que los diversos grados de solubilidad y la inmovilidad conformacional puede alterar la naturaleza y la morfología de los cristales y también se encuentra dentro del conocimiento práctico de un experto normal en la técnica la modificación y variación de las condiciones en las cuales dichas proteínas cristalizan de manera óptima.
La posible ventaja de la forma cristalina en oposición a la forma pre-precipitada es la reducción de la razón del área de superficie con respecto al volumen que puede aumentar los niveles de liberación sostenida. La forma cristalina, con la reducción de su razón del área de superficie con respecto al volumen, es también probablemente
menos irritante para los tejidos en el lugar de administración puesto que la menor área de superficie por dosis administrada mitiga o reduce la irritación local de la precipitación. En una realización preferida, los cristales de BMP7 se pueden administrar utilizando una jeringa con un calibre entre 12 y 30. En una realización aún más particularmente preferida, los cristales de BMP-7 se pueden administrar utilizando una jeringa con un calibre de entre 16 y 26. El experto en la técnica apreciará que la manipulación de la razón de área de superficie/volumen de los cristales de BMP-7 de la presente invención puede modificar la velocidad de disolución/liberación de acuerdo con sus deseos con tal manipulación dentro del conocimiento práctico de la técnica.
La presente invención también prevé la práctica de todos los medios conocidos y comúnmente utilizados en la técnica de cristalización de proteínas, incluyendo, pero no limitados a, concentración por medio de evaporación, sublimación, técnicas de gradientes de difusión, y técnicas por lotes.
Composiciones farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender uno o más excipientes o agentes diferentes descritos en la presente memoria anteriormente, incluyendo, pero no limitados a, agentes modificadores de la liberación, plastificantes, portadores, modificadores de la flexibilidad, modificadores de la tonicidad, agentes o modificadores del pH co-localizados. El experto en la técnica apreciará que las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden modificar o variar para optimizar el tratamiento de un individuo a la vista de numerosos factores, incluyendo, pero no limitados a, la indicación, la patología de la enfermedad, y las características físicas del individuo.
Kits
La composición de la presente invención se puede presentar en forma de kits útiles para el tratamiento de la enfermedad, en particular de las articulaciones afectadas por la enfermedad, especialmente osteoartritis y enfermedad osteocondral. En una realización preferida, los kits de la presente invención comprenden uno o más agentes biológicamente activos adicionales. Los kits de la presente invención también pueden comprender uno o más excipientes o agentes diferentes descritos en la presente memoria anteriormente, incluyendo, pero no limitados a, agentes modificadores de la liberación, plastificantes, portadores, modificadores de la flexibilidad, modificadores de la tonicidad, agentes modificadores del pH co-localizados, o disolventes y vehículos farmacéuticamente aceptables. El experto en la técnica apreciará que los kits de la presente invención se pueden modificar o variar para optimizar el tratamiento de un individuo a la vista de numerosos factores, incluyendo, pero no limitados a, la indicación, la patología de la enfermedad, y las características físicas de la individuo.
Ejemplos
1. Cristales y modelado de la cinética de la proteína
Se hicieron crecer cristales de BMP-7 mediante métodos de difusión de vapor en una cubeta de gota sésil a 19 grados C. Un pocillo contenía múltiples cristales de aproximadamente 0,1 mm de tamaño que se produjeron utilizando 7,7 mg/ml de BMP-7, con una solución en el pocillo de 2-metil-2, 4,-pentanodiol (MPD) al 16% y citrato de sodio 135 mM (pH 4,8).
En una cubeta de cristalización de gota sésil, se colocaron 35 microlitros de la solución de ensayo en el puesto. Se transfirió manualmente un cristal utilizando un asa en cada una de tres disoluciones: ácido acético 50 mM, solución salina tamponada con fosfato (PBS), y fluido sinovial bovino. Los cristales se observaron mediante un estéreomicroscopio y se fotografiaron a las 1, 5, 22, y 96 horas con almacenamiento a temperatura ambiente (aproximadamente 19 grados C) en cada una de las tres disoluciones (Figs. 1-3).
El cristal que se transfirió en ácido acético 50 mM fue el menos estable (Fig. 1). Se observó que los bordes se habían disuelto ligeramente dentro de la primera hora de la transferencia. Se observó una degradación adicional del cristal con una exposición prolongada.
Cuando el cristal se transfirió a PBS, se produjeron algunas grietas en el cristal durante el equilibrado inicial (Fig. 2). El almacenamiento prolongado en PBS no dio como resultado cambios observables significativos en el cristal.
Cuando el cristal se transfirió a fluido sinovial bovino, se observó un cierto agrietamiento interno (Fig. 3). El equilibrado adicional en el fluido sinovial no pareció alterar los bordes del cristal.
Estos resultados indican que semejante cristal proporcionaría un depósito de liberación sostenida en la rodilla para estimular la reparación del cartílago, por ejemplo. El tamaño del cristal (mayor que el peso molecular de corte de la membrana sinovial) ayuda a conservar el material en la rodilla, y proporciona un tiempo de liberación prolongado para la proteína debido a la disolución lenta.
El perfil de liberación de los cristales de BMP se puede manipular para dar la cinética de liberación deseada. Por ejemplo, mediante la inyección de una dosis pre-precipitada en forma de cristales de BMP-7 o una proteína BMP-7 liofilizada suspendida en solución salina se pueden alcanzar niveles de liberación sostenida más altos y se puede lograr un nivel de Cmax inferior. Además, la velocidad de liberación puede ser regulada mediante la inyección local de proteína solubilizada, es decir, suspendida en solución salina, desplazando por lo tanto el equilibrio de liberación. Esto puede adoptar la forma de co-administración con el cristal o el gel de proteína, o puede tener lugar en forma de una administración secundaria después de la administración inicial del cristal o el gel de proteína.
LISTA DE SECUENCIAS
<110> Stryker Corporation Jaworowicz, Warren
5 <120> Formulaciones de liberación sostenida que comprenden cristales, geles macromoleculares, y suspensiones particuladas de agentes biológicos
<130> STK-088PC 10 <150> 60/876.292
<151>
<210> 1
<211> 396
<212> PRT 20 <213> Homo sapiens
<400> 1
<210> 2
<211> 3150
<212> ADN
<213> Homo sapiens
<400> 2
<210> 3
<211> 408
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
<210> 4 5 <211> 1957
<212> ADN
<213> Homo sapiens
<400> 4 10
<210> 5
<211> 1748
<212> ADN
<213> Homo sapiens
<400> 5
<210> 6
<211> 1802
<212> ADN
<213> Homo sapiens
<400> 6
<210> 7
<211> 408
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
<210> 8
<211> 2207
<212> ADN
<213> Homo sapiens
<400> 8
<210> 9
<211> 513
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
<210> 10
<211> 3105
<212> ADN
<213> Homo sapiens
<400> 10
<210> 11
<211> 431
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
<212> ADN
<213> Homo sapiens
<210> 13
<211> 501
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 13
<210> 14
<211> 2383
<212> ADN
<213> Homo sapiens
<400> 14
<210> 15
<211> 455
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 15
<210> 16
<211> 3716
<212> ADN
<213> Homo sapiens
<400> 16
<210> 17
<211> 450
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 17
<210> 18
<211> 1994
<212> ADN
<213> Homo sapiens
<400> 18

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composición que comprende un cristal de BMP-7 para su uso en un método de implantación en el espacio inter-articular de una articulación, en el que dicha BMP-7 se libera en una forma de liberación sostenida para mejorar una lesión o enfermedad de la articulación.
    5 2. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el cristal se forma ex vivo.
  2. 3. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la composición está en una cantidad eficaz para mejorar: (a) una lesión o enfermedad del tejido esquelético seleccionada entre enfermedad ósea metabólica, osteoartritis, enfermedad osteocondral, artritis reumatoide, osteoporosis y enfermedad de Paget; (b) una lesión o enfermedad del tejido esquelético no mineralizado seleccionada entre osteoartritis, 10 enfermedad osteocondral, enfermedad condral, artritis reumatoide, degeneración del cartílago inducida por trauma e inducida por inflamación, degeneración del cartílago relacionada con la edad, lesiones y enfermedades del cartílago articular, defectos de espesor total del cartílago, defectos superficiales del cartílago, secuelas de lupus eritematoso generalizado, secuelas de esclerodermia, regeneración de tejido periodontal, hernia y ruptura de discos intervertebrales, enfermedades degenerativas del disco intervertebral, osteocondrosis, y lesiones y enfermedades de
    15 ligamentos, tendones, cápsula sinovial, membrana sinovial y tejidos de menisco; (c) una lesión de tejido seleccionada entre degeneración del cartílago inducida por trauma e inducida por inflamación, lesiones del cartílago articular, defectos del espesor total del cartílago, defectos superficiales del cartílago, hernia y ruptura de discos intervertebrales, degeneración de los discos intervertebrales debida a una o varias lesiones, y lesiones de ligamento, tendones, cápsula sinovial, membrana sinovial y tejidos de menisco.
    20 4. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el agente biológico se libera de una forma de liberación sostenida durante al menos aproximadamente 2-7 días.
  3. 5. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha cantidad eficaz para el tratamiento de la osteoartritis es de aproximadamente 10 a aproximadamente 1000 microgramos.
    25 6. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende adicionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  4. 7. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende adicionalmente un agente modificador de la liberación.
  5. 8. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende 30 adicionalmente un agente volumétrico.
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Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007234612B2 (en) 2006-12-14 2013-06-27 Johnson & Johnson Regenerative Therapeutics, Llc Protein stabilization formulations
US7678764B2 (en) 2007-06-29 2010-03-16 Johnson & Johnson Regenerative Therapeutics, Llc Protein formulations for use at elevated temperatures
US8058237B2 (en) 2007-08-07 2011-11-15 Advanced Technologies & Regenerative Medicine, LLC Stable composition of GDF-5 and method of storage
EP2282763B1 (en) * 2008-04-07 2013-12-11 National Institute Of Immunology Process for preparing supramolecular calcitonin assemblies (SCA)
WO2009129101A1 (en) 2008-04-14 2009-10-22 Advanced Technologies And Regenerative Medicine, Llc Liquid buffered gdf-5 formulations
WO2011031856A1 (en) * 2009-09-09 2011-03-17 Stryker Corporation Bmp -7 for use in treating pain induced by injuries and diseases of an articular joint
US8822663B2 (en) 2010-08-06 2014-09-02 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
DK4108671T3 (da) 2010-10-01 2025-01-06 Modernatx Inc Modificerede nukleosider, nukleotider og nukleinsyrer samt anvendelser deraf
JP2014511687A (ja) 2011-03-31 2014-05-19 モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッド 工学操作された核酸の送達および製剤
WO2012167226A2 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Maguire Abbey, Llc Method, composition, and articles for improving joint lubrication
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
JP6113737B2 (ja) 2011-10-03 2017-04-12 モデルナティエックス インコーポレイテッドＭｏｄｅｒｎａＴＸ，Ｉｎｃ． 修飾型のヌクレオシド、ヌクレオチドおよび核酸、ならびにそれらの使用方法
KR20140102759A (ko) 2011-12-16 2014-08-22 모더나 세라퓨틱스, 인코포레이티드 변형된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 핵산 조성물
US9254311B2 (en) 2012-04-02 2016-02-09 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of proteins
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
EP2834259A4 (en) 2012-04-02 2016-08-24 Moderna Therapeutics Inc MODIFIED POLYNUCLEOTIDES
US9597380B2 (en) 2012-11-26 2017-03-21 Modernatx, Inc. Terminally modified RNA
US8945872B2 (en) 2013-01-25 2015-02-03 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods of purifying human recombinant growth and differentiation factor-5 (rhGDF-5) protein
US9169308B2 (en) 2013-01-25 2015-10-27 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions of human recombinant growth and differentiation factor-5 (rhGDF-5) isolated from inclusion bodies
US9051389B2 (en) 2013-01-25 2015-06-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Expression conditions and methods of human recombinant growth and differentiation factor-5 (rhGDF-5)
US9359417B2 (en) 2013-01-25 2016-06-07 Warsaw Orthopedic, Inc. Cell cultures and methods of human recombinant growth and differentiaton factor-5 (rhGDF-5)
US8956829B2 (en) 2013-01-25 2015-02-17 Warsaw Orthopedic, Inc. Human recombinant growth and differentiaton factor-5 (rhGDF-5)
US10258698B2 (en) 2013-03-14 2019-04-16 Modernatx, Inc. Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
AU2014315287A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
EP3052521A1 (en) 2013-10-03 2016-08-10 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor
EP3169693B1 (en) 2014-07-16 2022-03-09 ModernaTX, Inc. Chimeric polynucleotides
EP3171895A1 (en) 2014-07-23 2017-05-31 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of intrabodies
US20160022379A1 (en) * 2014-07-23 2016-01-28 Duane C. Keller Assemblies For Improved Periodontal Surgery And Recovery Therefrom
JP6925688B2 (ja) 2015-10-22 2021-08-25 モデルナティーエックス， インコーポレイテッド 水痘帯状疱疹ウイルス（ｖｚｖ）のための核酸ワクチン
CA3003103A1 (en) 2015-10-22 2017-04-27 Modernatx, Inc. Broad spectrum influenza virus vaccine
JP7687767B2 (ja) 2015-10-22 2025-06-03 モデルナティエックス インコーポレイテッド 呼吸器合胞体ウイルスワクチン
BR112018008090A2 (pt) 2015-10-22 2018-11-13 Modernatx Inc vacina de vírus do herpes simplex.
MA47016A (fr) 2015-10-22 2018-08-29 Modernatx Inc Vaccins contre les virus respiratoires
CA3002922A1 (en) 2015-10-22 2017-04-27 Modernatx, Inc. Human cytomegalovirus vaccine
LT3394093T (lt) 2015-12-23 2022-04-25 Modernatx, Inc. Ox40 ligandus koduojančių polinukleotidų naudojimo būdai
EP3400023A1 (en) 2016-01-10 2018-11-14 ModernaTX, Inc. Therapeutic mrnas encoding anti ctla-4 antibodies
TWI765898B (zh) 2016-06-30 2022-06-01 美商杜瑞克公司 儲積調製劑
US10682340B2 (en) 2016-06-30 2020-06-16 Durect Corporation Depot formulations
WO2018191703A1 (en) 2017-04-14 2018-10-18 Johnson Controls Technology Company Thermostat with preemptive heating, cooling, and ventilation in response to elevated occupancy detection via proxy
JP7308151B2 (ja) * 2017-04-27 2023-07-13 イーライ リリー アンド カンパニー ヒトｂｍｐ７タンパク質のバリアント
US11421011B2 (en) 2017-05-18 2022-08-23 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding tethered interleukin-12 (IL12) polypeptides and uses thereof
US11485972B2 (en) 2017-05-18 2022-11-01 Modernatx, Inc. Modified messenger RNA comprising functional RNA elements
EP3638292A1 (en) 2017-06-14 2020-04-22 ModernaTX, Inc. Polynucleotides encoding coagulation factor viii
WO2019104195A1 (en) 2017-11-22 2019-05-31 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding propionyl-coa carboxylase alpha and beta subunits for the treatment of propionic acidemia
JP7423522B2 (ja) 2017-11-22 2024-01-29 モダーナティエックス・インコーポレイテッド 尿素サイクル異常症の治療のためのオルニチントランスカルバミラーゼをコードするポリヌクレオチド
US11939601B2 (en) 2017-11-22 2024-03-26 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding phenylalanine hydroxylase for the treatment of phenylketonuria
US11802146B2 (en) 2018-01-05 2023-10-31 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding anti-chikungunya virus antibodies
EP3773745A1 (en) 2018-04-11 2021-02-17 ModernaTX, Inc. Messenger rna comprising functional rna elements
WO2019226650A1 (en) 2018-05-23 2019-11-28 Modernatx, Inc. Delivery of dna
US20220184185A1 (en) 2018-07-25 2022-06-16 Modernatx, Inc. Mrna based enzyme replacement therapy combined with a pharmacological chaperone for the treatment of lysosomal storage disorders
MA53545A (fr) 2018-09-02 2021-07-14 Modernatx Inc Polynucléotides codant pour l'acyl-coa déshydrogénase à très longue chaîne pour le traitement de l'insuffisance en acyl-coa déshydrogénase à très longue chaîne
MX2021003015A (es) 2018-09-13 2021-07-15 Modernatx Inc Polinucleotidos que codifican glucosa-6-fosfatasa para el tratamiento de la glucogenosis.
EP3849594A2 (en) 2018-09-13 2021-07-21 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding branched-chain alpha-ketoacid dehydrogenase complex e1-alpha, e1-beta, and e2 subunits for the treatment of maple syrup urine disease
AU2019339430A1 (en) 2018-09-14 2021-04-29 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding uridine diphosphate glycosyltransferase 1 family, polypeptide A1 for the treatment of Crigler-Najjar Syndrome
MA53734A (fr) 2018-09-27 2021-08-04 Modernatx Inc Polynucléotides codant pour l'arginase 1 pour le traitement d'une déficience en arginase
US11324806B2 (en) 2018-10-19 2022-05-10 Warsaw Orthopedic, Inc. Sustained delivery of a growth differentiation factor
WO2020097409A2 (en) 2018-11-08 2020-05-14 Modernatx, Inc. Use of mrna encoding ox40l to treat cancer in human patients
JP2022532078A (ja) 2019-05-08 2022-07-13 アストラゼネカ アクチボラグ 皮膚及び創傷のための組成物並びにその使用の方法
MA56539A (fr) 2019-06-24 2022-04-27 Modernatx Inc Arn messager résistant à l'endonucléase et utilisations correspondantes
US20220387628A1 (en) 2019-06-24 2022-12-08 Modernatx, Inc. Messenger rna comprising functional rna elements and uses thereof
US20230235298A1 (en) 2020-06-01 2023-07-27 Modernatx, Inc. Phenylalanine hydroxylase variants and uses thereof
WO2021252354A1 (en) 2020-06-12 2021-12-16 University Of Rochester ENCODING AND EXPRESSION OF ACE-tRNAs
US20230406895A1 (en) 2020-11-13 2023-12-21 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding cystic fibrosis transmembrane conductance regulator for the treatment of cystic fibrosis
US20240189449A1 (en) 2021-03-24 2024-06-13 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticles and polynucleotides encoding ornithine transcarbamylase for the treatment of ornithine transcarbamylase deficiency
US20240226025A1 (en) 2021-03-24 2024-07-11 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding methylmalonyl-coa mutase for the treatment of methylmalonic acidemia
WO2022204390A1 (en) 2021-03-24 2022-09-29 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticles containing polynucleotides encoding phenylalanine hydroxylase and uses thereof
US20240216288A1 (en) 2021-03-24 2024-07-04 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticles containing polynucleotides encoding propionyl-coa carboxylase alpha and beta subunits and uses thereof
WO2022204371A1 (en) 2021-03-24 2022-09-29 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticles containing polynucleotides encoding glucose-6-phosphatase and uses thereof
WO2022240806A1 (en) 2021-05-11 2022-11-17 Modernatx, Inc. Non-viral delivery of dna for prolonged polypeptide expression in vivo
WO2022266083A2 (en) 2021-06-15 2022-12-22 Modernatx, Inc. Engineered polynucleotides for cell-type or microenvironment-specific expression
US20240376445A1 (en) 2021-06-22 2024-11-14 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding uridine diphosphate glycosyltransferase 1 family, polypeptide a1 for the treatment of crigler-najjar syndrome
US20250017867A1 (en) 2021-10-01 2025-01-16 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding relaxin for the treatment of fibrosis and/or cardiovascular disease
AU2023215397A1 (en) 2022-02-07 2024-08-22 University Of Rochester Optimized sequences for enhanced trna expression or/and nonsense mutation suppression.
EP4482962A1 (en) 2022-02-24 2025-01-01 IO Biotech ApS Nucleotide delivery of cancer therapy
EP4499153A2 (en) 2022-03-25 2025-02-05 ModernaTX, Inc. Polynucleotides encoding fanconi anemia, complementation group proteins for the treatment of fanconi anemia
WO2023196399A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticles and polynucleotides encoding argininosuccinate lyase for the treatment of argininosuccinic aciduria
WO2023215498A2 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Modernatx, Inc. Compositions and methods for cd28 antagonism
MA71619A (fr) 2022-07-26 2025-05-30 Modernatx, Inc. Polynucléotides modifiés pour la régulation temporelle de l'expression
WO2024097639A1 (en) 2022-10-31 2024-05-10 Modernatx, Inc. Hsa-binding antibodies and binding proteins and uses thereof
WO2024118866A1 (en) 2022-12-01 2024-06-06 Modernatx, Inc. Gpc3-specific antibodies, binding domains, and related proteins and uses thereof
WO2024130158A1 (en) 2022-12-16 2024-06-20 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticles and polynucleotides encoding extended serum half-life interleukin-22 for the treatment of metabolic disease
JP2026508256A (ja) 2023-02-23 2026-03-10 ユニバーシティー オブ ロチェスター 閉端ｄｎａスレッド分子を作製するための薬剤及び方法
WO2024182301A2 (en) 2023-02-27 2024-09-06 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticles and polynucleotides encoding galactose-1-phosphate uridylyltransferase (galt) for the treatment of galactosemia
WO2024197033A1 (en) 2023-03-21 2024-09-26 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding relaxin for the treatment of heart failure
WO2024206126A1 (en) 2023-03-27 2024-10-03 Modernatx, Inc. Cd16-binding antibodies and uses thereof
WO2024206329A1 (en) 2023-03-27 2024-10-03 Modernatx, Inc. Nucleic acid molecules encoding bi-specific secreted engagers and uses thereof
CN116270436A (zh) * 2023-03-30 2023-06-23 上海瑞凝生物科技有限公司 一种疏水液晶凝胶及其制备方法和应用
WO2024229321A1 (en) 2023-05-03 2024-11-07 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding cystic fibrosis transmembrane conductance regulator for the treatment of cystic fibrosis
WO2025042806A2 (en) 2023-08-21 2025-02-27 Modernatx, Inc. C-met binding antibodies, nucleic acids encoding same, and methods of use
EP4520345A1 (en) 2023-09-06 2025-03-12 Myneo Nv Product
WO2025072482A1 (en) 2023-09-27 2025-04-03 Modernatx, Inc. Immunoglobulin a protease polypeptides, polynucleotides, and uses thereof
WO2025101685A1 (en) 2023-11-09 2025-05-15 University Of Rochester Suppression of nonsense mutations using anticodon engineered (ace)-trnas
WO2025255199A1 (en) 2024-06-05 2025-12-11 Modernatx, Inc. Argininosuccinate synthase 1 and argininosuccinate lyase polypeptides and polynucleotides and uses thereof
WO2026006151A2 (en) 2024-06-24 2026-01-02 University Of Rochester Functionalization of ace-trna encoding synthetic linear picovectors
WO2026030209A1 (en) 2024-07-29 2026-02-05 University Of Rochester Use of decoding trnas to boost protein expression or function
WO2026044055A1 (en) 2024-08-23 2026-02-26 Modernatx, Inc. Muc16 binding molecules, nucleic acids encoding same, and methods of use

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL83003A (en) 1986-07-01 1995-07-31 Genetics Inst Osteoinductive factors
US5011691A (en) 1988-08-15 1991-04-30 Stryker Corporation Osteogenic devices
US5266683A (en) 1988-04-08 1993-11-30 Stryker Corporation Osteogenic proteins
ATE184052T1 (de) 1990-06-15 1999-09-15 Carnegie Inst Of Washington Gdf-1 und uog1 proteine
CA2104678C (en) * 1991-03-11 2002-05-14 Charles M. Cohen Protein-induced morphogenesis
US6287816B1 (en) 1991-06-25 2001-09-11 Genetics Institute, Inc. BMP-9 compositions
DE69233022T2 (de) 1991-11-04 2004-02-12 Genetics Institute, LLC, Cambridge Rekombinante knochenmorphogenetische protein heterodimere, zusammensetzungen und verfahren zur verwendung
CZ287715B6 (en) 1992-02-12 2001-01-17 Bioph Biotech Entw Pharm Gmbh DNA sequence, recombinant DNA molecule containing thereof, process for preparing protein from the group of TGF-beta substances, pharmaceutical preparation containing such protein, antibody or fragment thereof and its use
JPH08503198A (ja) 1992-11-03 1996-04-09 クリエイティブ バイオモレキュルズ，インコーポレイテッド Ｏｐ−３誘導形態形成
EP1439190A1 (en) 1993-01-12 2004-07-21 The Johns Hopkins University School Of Medicine Growth differentiation factor-5
JP3482207B2 (ja) 1993-01-12 2003-12-22 ジョーンズ ホプキンス ユニバーシティー スクール オブ メディシン 増殖分化因子−９
ES2201076T3 (es) 1993-03-19 2004-03-16 The Johns Hopkins University School Of Medicine Factor-8 de diferenciacion del crecimiento.
KR100227406B1 (ko) 1993-05-12 1999-12-01 브루스 엠. 에이센 Bmp-11 조성물
AU677849B2 (en) 1993-05-12 1997-05-08 Genetics Institute, Llc BMP-10 compositions
JPH09503903A (ja) 1993-07-09 1997-04-22 ザ ジョーンズ ホプキンス ユニバーシティー スクール オブ メディシン 増殖分化因子−６
EP0725796A4 (en) 1993-10-08 1999-12-01 Univ Johns Hopkins Growth differentiation factor-10
DE4334646C1 (de) 1993-10-12 1994-09-29 Quinting Friedhelm Durchsichtige Analog-Zeituhr
JP3300500B2 (ja) 1993-10-12 2002-07-08 新日本製鐵株式会社 疲労強度、降伏強度および被削性に優れる熱間鍛造用鋼の製造方法
AU689184B2 (en) 1993-12-07 1998-03-26 Genetics Institute, Llc BMP-12, BMP-13 and tendon-inducing compositions thereof
US5399677A (en) 1993-12-07 1995-03-21 Genetics Institute, Inc. Mutants of bone morphogenetic proteins
IL114397A0 (en) 1994-07-01 1995-10-31 Bioph Biotech Entw Pharm Gmbh Growth/differentiation factor of the TGF-beta-family
DK0776337T3 (da) 1994-07-08 2005-12-12 Univ Johns Hopkins Med Vækstdifferentieringsfaktor-11
US5595760A (en) * 1994-09-02 1997-01-21 Delab Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions
WO1996014335A1 (en) 1994-11-07 1996-05-17 The Government Of The United States Of America, Asrepresented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cartilage-derived morphogenetic proteins
US5635372A (en) 1995-05-18 1997-06-03 Genetics Institute, Inc. BMP-15 compositions
JP4246795B2 (ja) * 1995-07-25 2009-04-02 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト β型トランスフォーミング増殖因子の結晶
JP4388602B2 (ja) * 1997-02-07 2009-12-24 ストライカー コーポレイション マトリクスを含まない骨形成デバイス、移植片、およびその使用方法
FR2776520B1 (fr) * 1998-03-25 2000-05-05 Sod Conseils Rech Applic Nouvelles compositions pharmaceutiques destinees a la liberation prolongee de peptides et leur procede de preparation
US6958149B2 (en) 1998-10-06 2005-10-25 Stryker Corporation Repair of larynx, trachea, and other fibrocartilaginous tissues
US6677432B1 (en) 1998-10-07 2004-01-13 Stryker Corporation Mutations of the C-terminal portion of TGF-β superfamily proteins
US6846906B1 (en) 1998-10-07 2005-01-25 Stryker Corporation Modified proteins of the TGF-β superfamily, including morphogenic proteins
EP1117805A2 (en) 1998-10-07 2001-07-25 STRYKER CORPORATION (a Michigan corporation) Modified tgf-beta superfamily proteins
US20030224501A1 (en) * 2000-03-17 2003-12-04 Young Paul E. Bone morphogenic protein polynucleotides, polypeptides, and antibodies
WO2002053174A2 (en) * 2000-12-29 2002-07-11 Pbl Biomedical Laboratories Controlled release pharmaceutical systems
GB0117057D0 (en) * 2001-07-12 2001-09-05 Ferring Bv Pharmaceutical composition
HRP20050371B1 (hr) * 2002-09-27 2014-09-26 Zentaris Gmbh Oblik za primjenu farmaceutiski djelatnih peptida s produljenim oslobađanjem djelatnog sastojka i postupak za njihovu proizvodnju
NZ554885A (en) * 2002-12-31 2009-07-31 Altus Pharmaceuticals Inc Complexes of hgh crystals and protamine polymers
JP2008500816A (ja) 2004-03-31 2008-01-17 ゼンコー・インコーポレイテッド 改善された性質を有するｂｍｐ−７変異体
US20090042780A1 (en) 2004-05-20 2009-02-12 Acceleron Pharma Inc Modified TGF-Beta Superfamily Polypeptides and Related Methods
CA2567405A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-08 Stryker Corporation Use of morphogenic proteins for treating cartilage defects
US20060257492A1 (en) * 2005-05-13 2006-11-16 Depuy Products, Inc. Suspension of calcium phosphate particulates for local delivery of therapeutic agents
ATE543833T1 (de) 2005-12-22 2012-02-15 Janssen Biotech Inc Bmp-7-varianten-zusammensetzungen, verfahren und verwendungen

Also Published As

Publication number Publication date
JP2013079288A (ja) 2013-05-02
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