JP3351525B2 - 骨形成性蛋白医薬処方物 - Google Patents
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Description
に関する。より詳細には、本発明は、骨形成性蛋白を、
軟骨および/または骨の形成を誘導させるに充分な時
間、原位置に局在化させるように設計された医薬処方物
に関する。
誘導または助長する能力のある蛋白である。多くのかか
る骨形成性蛋白は、近年、単離され、性質が調べられて
おり、いくつかのものは組換え法により生産されてい
る。例えば、いわゆる骨形態形成蛋白(BMP)が、無機
質が除去した骨から単離されている(例えばウリスト
(Urist)の米国特許第4,455,256号参照)。多くのかか
るBMP蛋白が組換え法で生産されている(例えばワン(W
ang)らの米国特許第4,877,964号およびワン(Wang)ら
の米国特許第5,013,549号参照)。形質転換成長因子(T
GF−αおよびTGF−β)の族が、骨の疾患の治療に潜在
的に有効であると確認されている(例えばデリンク(De
rynck)らの欧州特許154,434号参照)。Vgr−1と命名
された蛋白が、骨形成性細胞において高レベルで発現さ
れることが見いだされている(ライオンズ(Lyons)ら
(1989年)プロシーディングス・オブ・ナショナル・ア
カデミー・オブ・サイエンシズ・ユーエスエー(Proc.N
ati.Acad.Sci.USA)第86巻,1554〜4558頁参照)。OP−
1、COP−5およびCOP−7と命名された蛋白が、骨誘導
活性をはっきりと示した。(オッペンハイム(Oppenhei
m)らの米国特許第5,001,691号参照)。
せるように設計された処方物を開発する種々の試みがな
されてきた。例えば、アクリルエステルポリマー(ユリ
スト(Urist)の米国特許第4,526,909号)および乳酸ポ
リマー(ユリスト(Urist)の米国特許第4,563,486号)
のごときある種の高分子マトリックスが用いられている
が、これらの処方物は、骨形成性蛋白を骨形成を誘導す
るのに十分な時間骨形成性蛋白を局在化させず、さら
に、最適な骨形成にとっては分解するのが遅すぎること
がわかった。
なる生分解性マトリックスが、クバーサムパス(Kubers
ampath)の米国特許第5,108,753号に開示されている。O
P用の都合のよい担体は、該蛋白に結合し、徐放系とし
て作用し、骨分化の間、個々の段階の細胞応答を調節
し、該蛋白を非特異的蛋白分解から保護するものでなけ
ればならないと開示されているが、骨形成を必要とする
部位にOPを特異的に局在化させる成分を含有する処方物
は示唆されていない。
1,782号ならびに第5,061,492号およびヤマモト(Yamamo
to)らの米国特許第4,954,298号には、外側の油層中の
高分子壁物質に囲まれた内側の水層中に封じ込まれたポ
リペプチド薬剤および薬剤保持物質からなる徐放性マイ
クロカプセルが開示されている。骨形態形成蛋白が、か
かる形成をする能力のあるポリペプチドとして挙げられ
ているが、骨形成性蛋白のマイクロカプセル化は、最適
な骨形成にとり十分なかかる蛋白の調節された放出を妨
げる。
体として用いられているが(例えばジェフリーズ(Jeff
ries)の米国特許第4,394,370号参照)、コラーゲン
は、患者体内で、しばしば望ましくない抗原反応を引き
起こす。それゆえ、骨形成の誘導を必要とする部位にお
いて、骨形成性蛋白を局在させて、十分な時間、安全か
つ効果的なかかる骨形成の誘導を行わしめることができ
る医薬処方に対する必要性が残っている。
(乳酸)、ポリ(グリコール酸)および乳酸とグリコー
ル酸とのコポリマーからなる群より選択される高分子マ
トリックス成分、および骨形成性蛋白を局在化させるア
ルキルセルロースよりなる医薬上許容される混合物から
なる組成物を提供する。
白、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)および乳酸と
グリコール酸とのコポリマーからなる群より選択される
高分子マトリックス成分、そしてヒアルロン酸、アルギ
ン酸、ポリ(エチレングリコール)、ポリオキシエチレ
ンオキシド、カルボキシビニルポリマーならびにポリ
(ビニルアルコール)からなる群より選択される骨形成
性蛋白を局在化させる薬剤よりなる医薬上許容される混
合物からなる組成物を提供する。
(グリコール酸)および乳酸ならびにグリコール酸のコ
ポリマーからなる群より選択され、所望により骨形成性
蛋白との混合物となっていてもよい、球径約150ないし8
50ミクロン、粒子表面積約0.02ないし4m2/gとなるよう
な多孔性を有する高分子からなる組成物を提供する。
およびアルギニン、ヒスチジン、デキストラン硫酸、ガ
ンマ−アミノ酪酸、ベータアミノプロピオン酸、グリシ
ン−グリシン、グリシンエチルエステル、ヒスチジンエ
チルエステル、リジンメチルエステル、アルギニンンメ
チルエステル、グアニジン、塩化ナトリウム、ヘパリ
ン、リジン、ベータアラニンエチルエステルならびにア
グマチンからなる群より選択される可溶化有効量の成分
よりなる医薬上許容される混合物からなる組成物を提供
する。
よく知られており、上で論じた蛋白を包含する。本発明
に用いる好ましい骨形成性蛋白は、米国特許第4,877,86
4号、米国特許第5,013,649号、1990年10月4日付けの国
際公開WO90/11366号および1991年11月28日付けの国際公
開WO91/18098号においてBMP−1ないしBMP−8と同定さ
れたBMPクラスの蛋白である。最も好ましいのは、米国
特許第5,013,649号記載のごとく、その成熟蛋白が1202
番目のヌクレオチドにおけるアミノ酸Glnから始まり、1
543番目のヌクレオチドにおけるアミノ酸Argで終わるBM
P−2である。勿論、2種またはそれ以上のかかる骨形
成性蛋白の組み合わせを用いてもよく、同様に、骨形成
性を示すかかる蛋白の断片およびかかる蛋白のヘテロダ
イマー形態を用いてもよい。組換え型蛋白は、自然界か
らの単離蛋白よりも好ましい。本発明に有用な骨形成性
蛋白の量は、浸潤性前駆細胞の増強された骨形成活性を
刺激するのに有効な量であり、以下に論じるように治療
すべき欠損のサイズおよび性質に依存する。かかる蛋白
の量は用いる高分子マトリックス量より少なく、好まし
くは、用いる高分子マトリックス10mgにつき蛋白1〜50
μgの範囲であり、より好ましくは、用いる高分子マト
リックス1mgにつき蛋白0.5〜5μgの範囲である。
燥形態で用いることができる。いずれの場合にも、骨形
成性蛋白を、安定化ならびに可溶化するのが最適であ
り、好ましくは、少なくとも1mg/mlの濃度として、医薬
上有効量の蛋白が、必要な体積以上の担体溶液を伴うこ
となく送達されるようにする。しかしながら、骨形成性
蛋白、特に、BMP族の蛋白は、可溶化させるのが困難で
あることが証明されている点に問題がある。以下の実施
例で詳述するように、全体として正電荷を帯びたアミノ
酸(例えば、アルギニン、ヒスチジン、リジンおよびグ
リシンならびにベータアラニンのエチルエステルのごと
き全体として1+の電荷を有する種)、好ましくは全体
として2+の電荷を帯びたもの(例えば、ヒスチジンの
エチルエステル、リジンならびにアルギニンのメチルエ
ステルおよびアグマチン)が、この点について有用であ
ることが発見された。該化合物の正電荷が、中和的な負
電荷から十分離れて(少なくとも2〜3CH2単位離れて)
存在する場合には、全体として電荷を帯びていないアミ
ノ酸(ガンマ−アミノ酪酸、ベータ−アミノプロピオン
酸およびグリシン−グリシンジペプチドのごとき全体と
して中性の種)もこの点につき有用である。本発明に有
用な他の可溶化剤は、デキストラン硫酸、グアニジン、
ヘパリンおよび塩化ナトリウムを包含する。BMP−2の
可溶化用として好ましい可溶化剤は、アルギニンおよび
ヒスチジンである(それらのエステルも含む)。アルギ
ニンは、約50〜600mM、好ましくは300〜500mMの濃度で
用いる。ヒスチジンを、約1〜100mM、好ましくは10〜5
0mMの濃度でアルギニンに添加してBMP−2を可溶化して
もよい。ヒスチジンのみを可溶化剤として用いる場合、
50〜600mM、好ましくは300〜500mMの濃度で用いる。種
々のよく知られた方法を用いて本発明の骨形成性蛋白お
よび可溶化剤を調合してもよいが、限外濾過、透析、ゲ
ル濾過および疎水性相互作用クロマトグラフィーに限定
するものではない。
は、以下に記載したような多孔性粒子に成形され、それ
により原位置での骨形成性蛋白のための足場を提供しう
る一方で、生分解性を有し、新たな骨の成長により置換
される高分子物質である。その例は、アミノ酸、オルト
エステル、無水物プロピレン−コ−フマル酸のポリマー
または例えばα−ヒドロキシ酪酸(グリコール酸)およ
び/またはα−ヒドロキシプロピオン酸(乳酸)のごと
き1種またはそれ以上のα−ヒドロキシカルボン酸のポ
リマーである。後者を、そのd−あるいはl−型または
ラセミ体混合物の形態で用いてもよく、ラセミ体混合物
が好ましい。乳酸とグリコール酸とのコポリマー(PLG
A)を用いる場合、モノマーのモル比は、1:99ないし99:
1の範囲であり、対象とする臨床的症状に応じた所望の
生分解時間に依存する。なお、いずれかのモノマーが50
%以上であると生分解時間が延びる(より遅い生分解と
なる)。該高分子の分子量は、約1,000ないし100,000で
あり、50:50のコポリマーを用いる場合には、30,000〜5
0,000が好ましい。高分子になればなるほど生分解時間
が長くなる。
中空(表面は多孔性)の形態で用いる。これ以降、これ
らを合わせて「多孔性粒子」という。これらの多孔性粒
子は一般的に直径150ないし850ミクロンの球形である。
この粒子サイズは、粒子間に十分な空間を作り、哺乳動
物の骨前駆細胞を浸潤させ、骨形成性蛋白によりポジテ
ィブな影響を受けさせる(骨形成活性/骨の成長速度の
増加により証明される)。
多孔性であることが一般的に要求されるが、骨形成の最
適な誘導に必要な多孔性の程度は、以前には研究されて
いない。本発明において、多孔性粒子1個あたりの平均
表面積が骨形成にとり重要であることが発見された。詳
しくは、本発明による骨形成に有用な多孔性粒子は、約
0.02ないし4m2/gの平均表面積を有していなければなら
ない。本発明において、さらに、「多孔性化剤」(粒子
表面積を増加させることにより多孔性を付与しうる組成
物)を溶液中に導入して多孔性粒子を調製することによ
り所望の表面積を有する多孔性粒子を生産することが可
能であることが発見された。多孔性粒子を、滅菌に用い
る量のγ線照射に付することによって、生分解速度を調
節することも可能である。γ線照射量を多くすればする
ほど、生分解が早くなる。
子の表面積は、同等のサイズの孔のない粒子の表面積の
約2〜250倍に増大する。より詳細には、400μmの平均
サイズを有する孔のないPLGA粒子は、表面積0.018m2/g
である。対照的に、実施例1に記載のごとく、本発明に
おいて有用なPLGA粒子を、50%NaClを多孔性化剤として
用いて調製すると、表面積は約0.2ないし0.6m2/gの間と
なる。シュクロースを多孔性化剤として用いると、表面
積は約0.04ないし0.09m2/gの間となる。本発明のPLGA粒
子を、実施例2記載のごとくホモジナイズするとともに
液体の多孔性化剤を用いて調製すると、表面積は約0.02
ないし4m2/gとなる。
リマーを溶解(例えばCH2CH2中)すること、および固体
および/または液体状態のNaCl、マンニトールあるいは
シュクロースのごとき多孔性化剤を添加することからな
る溶媒減圧除去法である。多孔性化剤を固体状態で添加
する場合、マトリックス−多孔性化剤溶液は懸濁液の状
態になる。本発明の多孔性粒子の別の好ましい製法は、
溶媒抽出法であり、該方法においては、ホモゲナイズし
ながら液体状態の多孔性化剤を添加する。多孔性化剤
を、ホモゲナイズしながら液体状態で添加する場合、マ
トリックス−多孔性化剤溶液は、乳化液の状態となる。
いずれの方法によっても、マトリックス−多孔性化剤乳
化液を、撹拌および温度を調節しながら、ポリ(ビニル
アルコール)のごとき界面活性剤を含有する過剰の水性
溶液に添加する。残存する溶媒を抽出または減圧除去す
ることにより得られた多孔性粒子を硬化させ、乾燥させ
る。
の十分な表面を作り出し、生分解性を増大させる。これ
ら双方の望ましい程度は、対象とする臨床的症状に依存
する。いかなる慣用的手法によっても表面積を測定でき
る。例えば、以下の実施例1および2においてより詳し
く説明するように、ミクロメリティクス(Micromeritic
s)ASAP2000システムを用いたBET表面積測定が使用でき
る。勿論、個々の疾患を治療するために用いる多孔性粒
子の量は、治療する疾患のサイズおよび骨形成性蛋白の
吸着に必要な有効量に依存する。
は、粘性および多孔性を有する医薬上許容される物質で
あり、骨形成性蛋白/多孔性粒子混合物中に添加した場
合、損傷部位中に外科的に移植するのに適した展延性の
ある(パテのような)複合物を生じる。該局在化剤を生
分解性多孔性粒子および骨形成性蛋白の混合物に添加す
ると、該蛋白を、浸潤性の哺乳動物前駆細胞の骨形成活
性の速度を増加させるのに十分な時間、該マトリックス
中に吸着させることができる。さらに、該局在化物質
は、前駆細胞の骨形成活性の速度を最適に増加させるの
に適当な時間中ずっと前駆細胞骨形成性蛋白を、該展延
性のある複合物から拡散させる。かかる局在化物質がな
い場合、骨形成性蛋白は、該蛋白の骨形成誘導効果が臨
床的に不十分であるような速度で原位置のPLGAから脱離
する。
セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセル
ロースおよびカルボキシメチルセルロースを含むアルキ
ルセルロース(ヒドロキシアルキルセルロースを含む)
のごときセルロース性物質であり、最も好ましいのは、
カルボキシメチルセルロース(CMC)である。他の好ま
しい局在化剤は、ヒアルロン酸、アルギン酸ナトリウ
ム、ポリ(エチレングリコール)、ポリオキシエチレン
オキシド、カルボキシビニルポリマーおよびポリ(ビニ
ルアルコール)を包含する。本発明に用いる局在化剤の
量は、全処方物重量を基準として0.5〜20重量%、好ま
しくは1〜10重量%であり、該量は、高分子マトリック
スからの骨形成性蛋白の脱離を防ぎ、組成物を扱いやす
くするのに必要な量であるが、前駆細胞がマトリックス
に浸潤するのを妨害するほど多くはなく、それにより前
駆細胞の骨形成活性を助長する機会を該蛋白に与える量
である。本願発明の実施において有用なさらなる成分
は、例えばマンニトール、シュクロース、ラクトース、
グルコースまたはグリシンのごとき低温保護剤(凍結乾
燥している間骨形成性蛋白を分解から保護)、メチルな
らびにプロピルパラベンおよびベンジルアルコールのご
とき抗菌性保存剤、EDTA、くえん酸ならびにBHT(ブチ
ル化ヒドロキシトルエン)のごとき抗酸化剤、およびポ
リ(ソルベート)ならびにポリ(オキシエチレン)のご
とき界面活性剤等である。
液中に含有されず、また、PLGAマイクロカプセル中に封
入されないが、すでにポリマー化された多孔性粒子に添
加される。骨形成性蛋白を多孔性粒子上に吸着させるた
めには、局在化剤を添加する前に、多孔性粒子を骨形成
性蛋白溶液に添加するのが好ましい。勿論、医薬上許容
される形態(すなわちパイロジェン・フリー、適当なpH
および等張性、滅菌性等)の処方物の伝統的調製は、当
該分野の範囲内であり、本発明の処方物に適用できる。
処方物を臨床用に、単一バイアルとして処方しても、溶
液もしくは凍結乾燥形態のいずれかとして処方してもよ
く、あるいは該処方物を、例えば骨形成性蛋白を1本の
バイアルに入れて提供し、多孔性粒子および局在化剤を
仕切り付きバイアルまたは複数のバイアルに入れて提供
するような多成分キットとして提供してもよい。
は、軟骨および/または骨の形成が必要とされる損傷部
位に治療上有効量の骨形成性蛋白を送達する展延性のあ
る移植物を提供する。かかる移植物は、新鮮で結合して
いない骨折部位、脊髄融合術、および整形外科分野(頭
骸/上あご顔面の再構築)の骨欠損治療における自己由
来の骨移植片の代替物として、また、プロステーゼ組込
物の代替物、特に骨再生に関する骨髄炎、および残留歯
槽隆線ならびに歯周病のび爛に関する歯科分野における
表面コーティングとしてとして用いてもよい。これらの
用法のうちのある種の用法においては、本発明組成物
を、ポリ(プロピレン−コ−フマル酸)のごとき分解性
骨セメントをはじめとする種々の骨セメントと組み合わ
せて用いてもよい。低粘性処方物を経皮的注射物として
用いて閉鎖骨折の治癒を促進してもよい。上述のごと
く、投薬規則を、対象とする臨床的症状のみならず種々
の患者の変数(例えば体重、年令、性別)および臨床的
特徴(例えば傷の程度、傷の部位等)により決定する。
く用いられている。自己由来の骨については、それを取
り出すためのさらなる外科的手順が必要で、供給が限ら
れていることが、骨移植片として自己由来の骨の利用に
おける主な不利益となっている。本発明により、本発明
の多孔性粒子を自己由来の骨に添加して骨移植片の代わ
りに利用できる材料の量を増加させてもよい。骨の損傷
部位における骨ロウの代替物として、多孔性粒子を局在
化剤と組み合わせて用いて生分解性止血薬として役立て
てもよい。
ある。高分子粒子成分を、重量平均分子量約30,000〜5
0,000、数平均分子量約20,000(ゲル濾過による)、固
有粘度0.35〜0.45dL/gである、乳酸とグリコール酸との
の50:50(モル)のランダム・コポリマー(PLGA)から
調製した。用いた骨形成性蛋白はrBMP−2である。rBMP
−2の生産および特徴付けは、上で参照した米国特許第
5,013,649号に詳細に記載されている。用いた局在化剤
は、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウ
ム、ヒアルロン酸およびポリ(エチレングリコール)を
包含する。用いたカルボキシメチルセルロースは、置換
度0.7(セルロース上のヒドロキシ基に対するカルボキ
シメチル基)、粘度2480cpsであった。
孔性化剤10gを懸濁した。得られた溶液を過剰のポリ
(ビニルアルコール)水溶液(0.1% w/v)に添加し
た。減圧下(24インチ水銀柱)で数時間撹拌した後、粒
子を過剰の冷エタノール(95%)中で硬化させた。得ら
れた粒子を、注射用水で洗浄し、真空乾燥して流動自在
の生成物を得た。ミクロメトリクスASAP2000システムを
用いてBET表面積測定を行った。表面積の測定は、固体
試料の表面および孔の中でのクリプトンガスの吸着と脱
離に基づく。装置により表面積が計算され印字される。
積である。
示す。
lを50mLの0.2%ポリ(ビニルアルコール)水溶液に溶解
することにより、多孔性化剤溶液を調製した。該多孔性
化剤溶液のうち50mLをホモジナイザーに入れ、3300rpm
で撹拌した。ついで、PLGA溶液をホモジナイザーに入れ
た(撹拌しながら)。10リットルの0.2%ポリ(ビニル
アルコール)水溶液中77mMのNaCl溶液をポンプで12リッ
トルの反応容器に入れ、175rpmで撹拌した。PLGA/多孔
性化剤懸濁液を90分かけて反応容器に入れた。ついで、
0.2%ポリ(ビニルアルコール)水溶液中77mMのNaCl溶
液をポンプで12リットルの反応容器に入れて出し、それ
により、塩化メチレンを該混合物から抽出した。溶媒抽
出が完了した後、撹拌を停止し、多孔性粒子を沈め、上
清を捨て、そして、該粒子をエタノール(95%)で硬化
させ、ついで、水または水中ポリソルベート20(0.05
%)溶液で洗浄した。洗浄した粒子を真空または慣用的
手法により乾燥させた。この方法で調製した粒子は、典
型的に、0.09g/ccのバルク比重を有し、全表面積=4m2/
gである。乾燥粒子を、エチレンオキシドにさらすこと
またはγ線照射により滅菌できる。前記したように、γ
線照射量は生分解速度に影響する。表3に、上記方法に
より調製した多孔性粒子の例を示す。
を、以下のごとく透析することにより測定した。濃度
を、280nmにおける吸光度により測定した(吸光係数1.6
2を使用)。2〜3mgの蛋白、0.5Mアルギニンおよび10mM
リン酸(pH6.5)を含有する蛋白溶液(1ml)を、選択し
た0.5Mの賦形剤(表3参照)および0.5Mアルギニンを含
有する1000mlの緩衝液(pH6.5)に対して透析した。透
析を室温で行った。賦形剤を蛋白溶液に対して平衡化さ
せた。ついで、該蛋白溶液を、アルギニンのみ除いた同
じ組成の緩衝液1000mlに対して2回透析した。溶解度の
結果を表4に示す。特に示さない場合は、賦形剤を標準
濃度500mMで試験した。
プシロンアミノカプロン酸(2M,20μl)をPLGA粒子上
(10mg,多孔性度20%,325μm)で凍結乾燥した。CMC
(5.5mg,〜9%)を添加し、エチレンオキシドを用いて
該固体粉末を滅菌した。注射用水(60μl)を添加した
該複合物からなる展延性の移植物を得た。対照として、
CMCを除いて同じ処方物を調製した。この場合、ゼラチ
ンカプセルを用いて該処方物を所定の位置に保持した。
両方の処方物を、ラットの5mmの大腿骨欠損部に移植し
た。新たな骨の生体外での分析を、X線撮影により反対
側の大腿骨に対して行った。驚くべきことに、本発明処
方物を用いると、大腿骨欠損の83%(12のうち10)が結
合を示したが、対象では、50%(8のうち4)だけであ
った。
ン、10mMヒスチジン、pH6.5に20mM塩化カルシウムを添
加した溶液中)を、9.6mgの多孔性粒子(比重0.16g/c
c、表面積=約0.8m2/g、2.5Mradのγ線で滅菌)に添加
した。この混合物に、15mgのアルギン酸ナトリウムを添
加した。ゆるやかに撹拌し、展延性複合体を得た。0.12
mg/mLのrBMP−2を10mMヒスチジン添加0.25Mアルギニ
ン、pH6.5溶液(塩化カルシウム無添加)に添加するこ
と以外は、9mgのヒドロキシプロピルメチルセルロース
または9mgのカルボキシメチルセルロースを用いて同様
な処方物を調製した。対照として、展延性処方物を、0m
g/mLのrBMP−2を含有する10mMヒスチジン添加0.25Mア
ルギニン溶液を用いて調製した。処方物を、ラットの頭
蓋冠における臨界的サイズの8mmの円形欠損中に移植し
た。21日後、動物をと殺し、骨の再生を、X線生物形態
計測(ケンブリッジ(Cambridge)520映像分析システム
を用いたX−OMTAL高コントラストX線フィルム)によ
り評価した。アルギン酸、CMCおよびヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースに関する対照は、それぞれ、18%、
10%および10%のX線線不透過性しか示さなかった。ア
ルギン酸、CMCおよびヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースと比較すると、組成物(rBMP−2含有)は、それぞ
れ、72%、70%および67%のX線不透過性を示し、有意
な新骨成長を示した。
Claims (17)
- 【請求項1】(i)骨形成性蛋白と; (ii)ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)および乳酸
とグリコール酸とのコポリマーからなる群より選択され
る高分子マトリックス成分と、 (iii)骨形成性蛋白を局在化させるアルキルセルロー
ス との医薬上許容される混合物よりなることを特徴とす
る、骨および/または軟骨の形成を誘導するための組成
物。 - 【請求項2】骨形成性蛋白がBMP−族の構成要素からな
る群より選択される請求項1記載の組成物。 - 【請求項3】骨形成性蛋白がBMP−2である請求項2記
載の組成物。 - 【請求項4】セルロース性物質がヒドロキシプロピルメ
チルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースから
なる群より選択される請求項2記載の組成物。 - 【請求項5】セルロース性物質がヒドロキシプロピルメ
チルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースから
なる群より選択される請求項3記載の組成物。 - 【請求項6】高分子マトリックス成分が乳酸とグリコー
ル酸とのコポリマーである請求項5記載の組成物。 - 【請求項7】高分子マトリックス成分が多孔性粒子の形
態である請求項1記載の組成物。 - 【請求項8】高分子マトリックス成分が多孔性粒子の形
態である請求項2記載の組成物。 - 【請求項9】高分子マトリックス成分が多孔性粒子の形
態である請求項3記載の組成物。 - 【請求項10】高分子マトリックス成分が多孔性粒子の
形態である請求項4記載の組成物。 - 【請求項11】高分子マトリックス成分が多孔性粒子の
形態である請求項5記載の組成物。 - 【請求項12】高分子マトリックス成分が多孔性粒子の
形態である請求項6記載の組成物。 - 【請求項13】(i)BMP−2と、 (ii)高分子がポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)お
よび乳酸とグリコール酸とのコポリマーからなる群より
選択され、約150ないし850ミクロンの間の直径および粒
子表面積が約0.02ないし4m2/gの間となるような多孔性
度を有する高分子粒子からなる高分子マトリックス成分
と、 (iii)蛋白を局在化させる量のカルボキシメチルセル
ロース との医薬上許容される混合物からなることを特徴とす
る、骨および/または軟骨の形成を誘導するための組成
物。 - 【請求項14】骨形成性蛋白がTGF−βである請求項1
記載の組成物。 - 【請求項15】骨形成性蛋白がVgr−1である請求項1
記載の組成物。 - 【請求項16】骨形成性蛋白がOP−1である請求項1記
載の組成物。 - 【請求項17】骨形成性蛋白がCOP−5およびCOP−7か
らなる群より選択される請求項1記載の組成物。
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