PL189381B1 - Rekonstytuowany MP52 oraz sposób wytwarzania rekonstytuowanego MP52 - Google Patents
Rekonstytuowany MP52 oraz sposób wytwarzania rekonstytuowanego MP52Info
- Publication number
- PL189381B1 PL189381B1 PL98334852A PL33485298A PL189381B1 PL 189381 B1 PL189381 B1 PL 189381B1 PL 98334852 A PL98334852 A PL 98334852A PL 33485298 A PL33485298 A PL 33485298A PL 189381 B1 PL189381 B1 PL 189381B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- bone morphogenetic
- human bone
- mannitol
- composition
- morphogenetic factor
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 34
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 title description 2
- 230000001002 morphogenetic effect Effects 0.000 title description 2
- 101100472152 Trypanosoma brucei brucei (strain 927/4 GUTat10.1) REL1 gene Proteins 0.000 claims abstract description 52
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 claims abstract description 34
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 claims abstract description 34
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 25
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 23
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 9
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 abstract description 5
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 abstract 1
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 6
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 3
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 3
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 3
- 108010049931 Bone Morphogenetic Protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100024506 Bone morphogenetic protein 2 Human genes 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002642 osteogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1875—Bone morphogenic factor; Osteogenins; Osteogenic factor; Bone-inducing factor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
1 . Rekonstytuowany MP52 pochodzacy z liofilizowanej kompozycji ludzkiego czyn- nika morfogenetycznego kosci MP52, która obejmuje mieszanine ludzkiego czynnika mor- fogenetycznego kosci MP52 z mannitolem w stosunku wagowym w zakresie od 1:5-50. 3. Sposób wytwarzania rekonstytuowanego MP52 pochodzacego z liofilizowanej kompozycji ludzkiego czynnika morfogenetycznego kosci MP52, znamienny tym, ze obejmuje dodawanie mannitolu do roztworu wodnego oczyszczonego ludzkiego czynni- ka morfogenetycznego kosci MP52, przy czym ludzki czynnik morfogenetyczny kosci MP52 i mannitol mieszane sa w stosunku wagowym w zakresie od 1:5-50, nastepnie uzy- skany wodny roztwór liofilizuje sie i w koncu liofilizat rekonstytuuje sie. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest rekonstytuowany MP52 pochodzący z liofilizowanej kompozycji ludzkiego czynnika morfogenetycznego kości MP52 oraz sposób jego wytwarzania.
cDNA ludzkiego MP52 po raz pierwszy wyizolowano w 1994 jako czynnik osteogenetyczny należący do nadrodziny TGF-β (Biochem. Biophys. Res. Comm., 204, nr 2, 1994). Następnie, zaawansowana technologia inżynierii genetycznej umożliwiła wytworzenie ludzkiego czynnika morfogenetycznego kości MP52 bez zaburzania jego aktywności morfogenetycznej kości (WO 96/33215). Ludzki czynnik morfogenetyczny kości, MP52, przechowuje się w stanie liofilizowanym. Towarzyszy jednak temu wada zmniejszania objętości (kurczenia się) podczas przechowywania i zlepianie się proszków w czasie odtwarzania.
Z opisów patentowych EP 567 391 i US 5 597 897 znane jest zastosowanie mannitolu w celu zwiększenia stabilności liofilizowanych kompozycji zawierających TGF-β i BMP-2, należących do tej samej nadrodziny co białko MP52, ale nieznane było jego stosowanie dla białka MP52.
W celu przezwyciężenia opisanych wyżej problemów, dla BMP-2, które jest białkiem klasyfikowanym w nadrodzinie TGF-β i ma właściwości najbliższe ludzkiemu czynnikowi morfogenetycznemu kości, MP52, (JP-A, nr HEI 6-508777) stosuje się aminokwasy, sacharydy albo alkohole wielowodorotlenowe. Wynalazcy próbowali więc zastosować takie dodatki do ludzkiego czynnika morfogenetycznego kości MP52, ale nie potrafili przezwyciężyć powyższych problemów. Konkretnie, obserwowano zlepianie podczas odtwarzania nawet jeżeli do ludzkiego czynnika morfogenetycznego kości MP52 dodawano obojętny albo zasadowy aminokwas, taki jak alanina, walina albo lizyna w ilości 0,5 do 2,5% przed liofilizacją. Gdy dodawano sacharyd, taki jak sacharoza albo dekstran w ilości 0,5 do 1%o, a następnie liofilizowano, obserwowano zmianę koloru do blado-żółto-zielonego i obkurczanie liofilizowanego produktu. Gdy dodawano alkohol wielowodorotlenowy, taki jak sorbitol, w ilości 0,5 do 1%o, a następnie liofilizowano, ludzki czynnik morfogenetyczny kości MP52 rozpuszcza! się w trakcie liofilizacji, co uniemożliwiało wytworzenie liofilizowanego produktu.
Wynalazcy przeprowadzili intensywne badania w celu przezwyciężenia powyższych problemów. W ich wyniku stwierdzono, że gdy do ludzkiego czynnika morfogenetycznego kości MP52 dodaje się mannitol, a następnie liofilizuje, nie obserwuje się kurczenia się ani zmiany koloru podczas przechowywania liofilizowanego produktu i nie występuje zlepianie w czasie odtwarzania, co doprowadziło do powstania niniejszego wynalazku.
189 381
Wynalazek dostarcza rekonstytuowanego MP52 pochodzącego z liofilizowanej kompozycji ludzkiego czynnika morfogenetycznego kości MP52, która obejmuje mieszaninę ludzkiego czynnika morfogenetycznego kości MP52 z mannitolem w stosunku wagowym w zakresie od 1:5-50.
Korzystnie ludzki czynnik morfogenetyczny kości MP52 (zwany dalej „rhMP52”), wytwarzany jest technologią inżynierii genetycznej ujawnionej w WO 96/33215.
Jako mannitol stosuje się korzystnie D-mannitol opisany w Farmakopei Japońskiej.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wywarzania rekonstytuowanego MP52, pochodzącego z liofilizowanej kompozycji ludzkiego czynnika morfogenetycznego kości MP52, który obejmuje dodawanie mannitolu do roztworu wodnego oczyszczonego ludzkiego czynnika morfogenetycznego kości MP52, przy czym ludzki czynnik morfogenetyczny kości MP52 i mannitol mieszane są w stosunku wagowym w zakresie od 1:5-50, a następnie uzyskany wodny roztwór liofilizuje się i w końcu liofilizat rekonstytuuje się.
W korzystnym wykonaniu wynalazku ludzki czynnik morfogenetyczny kości MP52 wytwarza się technologią inżynierii genetycznej. Rekonstytuowany MP52 pochodzący z liofilizowanej kompozycji ludzkiego czynnika morfogenetycznego kości MP52 można wytworzyć przez liofilizację mieszaniny roztworów wodnych ludzkiego czynnika morfogenetycznego kości MP52 i mannitolu sposobami konwencjonalnymi. Konkretnie, przez dodanie określonej ilości mannitolu do roztworu wodnego oczyszczonego ludzkiego czynnika morfogenetycznego kości MP52, zmieszanie ich, filtrowanie do sterylnych fiolek i przeprowadzenie liofilizacji.
Rekonstytuowany MP52 pochodzący z liofilizowanej kompozycji ludzkiego czynnika morfogenetycznego kości MP52 według wynalazku podaje się pacjentowi w ilości skutecznej do leczenia po rozpuszczeniu w wodzie destylowanej do wstrzyknięć albo w słabym kwasie (pH około 3), przykładowo roztworze kwasu solnego albo buforze kwasu cytrynowego.
Korzystną ilość mannitolu włączonego do kompozycji, z której wytwarza się MP52 według wynalazku określa się testem stabilności. Test stabilności przeprowadza się zgodnie ze sposobem opisanym w instrukcji standardowych procedur opartej na Farmakopei Japońskiej XIII, gdzie obserwuje się takie właściwości jak wygląd i klarowność roztworu, elektroforezę i zawartość wody na początku testu i w 3 miesiące później oraz tworzenie ektopowej kości po 6 miesiącach obserwacji i pomiarów.
Nie obserwowano żadnej zmiany właściwości takich jak wygląd czy klarowność roztworu, na początku testu i w 3 miesiące później. Z wyników pomiarów elektroforezy i zawartości wody, preparat zawierający mannitol w wyżej opisanym stosunku wagowym był stabilny na początku testu i w 3 miesiące później.
Korzystna zawartość wody w produkcie liofilizacji wynosi na ogół 2°% albo mniej. Oceniono to na podstawie powyższych stwierdzeń, że ludzki czynnik morfogenetyczny kości MP52 zawierający mannitol w ilości 5 do 50 mg, korzystnie 10 mg na 1 mg ludzkiego czynnika morfogenetycznego kości MP52, jest korzystny jako produkt farmaceutyczny.
Oprócz tego, ektopowe tworzenie kości przez każdą z liofilizowanych kompozycji ludzkiego czynnika morfogentycznego MP52 zawierające 10, 25 i 50 Mg mannitolu, odpowiednio były mierzone po przechowywaniu przez 6 miesięcy. Obserwowano ektopowe tworzenie kości z każdej kompozycji niezależnie od temperatury przechowywania oraz ilości mannitolu. W oparciu o powyższe wyniki testu potwierdzono, że dodanie mannitolu do ludzkiego czynnika morfogenetycznego kości MP52 przed liofilizacją nie wywiera niepożądanego działania na ludzki czynnik morfogenetyczny kości MP52 i powstałe kompozycje pozostają stabilne przez długi okres czasu.
Wynalazek zostanie dalej opisany bardziej szczegółowo w poniższych przykładach.
Przykład 1. Wytwarzanie kompozycji rhMP52
Do 1 mg/ml wodnego roztworu oczyszczonego rhMP52, który otrzymano sposobem wytwarzania ujawnionym w WO 96/33215 dodano D-mannitol według Farmakopei Japońskiej w ilości, odpowiednio, 10, 25 i 50 mg i zmieszano je. Po przefiltrowaniu mieszaniny przez filtr membranowy 0,22 pm, otrzymane w ten sposób porcje 1 ml wprowadzono sterylnie do fiolek. Następnie liofilizowano je i otrzymano kompozycję w postaci produktu farmaceutycznego, z której rekonstytuowano czynnik.
189 381
Przykład 2. Test stabilności kompozycji rhMP52
Liofilizowaną kompozycją rhMP52 otrzymaną w przykładzie 1 napełniono fiolkę (gazoszczelną, przezroczystą) i przechowywano w 2-8°C, 25°C i 40°C. Stabilność oceniano w oparciu o następujące kryteria po przechowywaniu przez trzy miesiące.
Kryteriami badania były:
Właściwości:
(Wygląd): kompozycja, która pozostawała w postaci białego krążka i nie była zabarwiona oceniana była jako „bez zmian”.
(Klarowność roztworu): roztwór o składzie rozpuszczonym w 1 ml wody destylowanej do wstrzyknięć oceniano jako „bez zmian”, gdy pozostawał bezbarwny, przezroczysty i nie sklejający się.
(Elektroforeza): Czystość głównego prążka obliczono na podstawie odsetka pola powierzchni po wprowadzeniu obrazu przez skaner, który korzystał z obrazu transmisyjnego filmowego o czerwonej barwie, a następnie obliczał procent gęstości optycznej (IOD) każdego prążka.
(Zawartość wody): zawartość wody w kompozycji mierzono mikrowilgotnościomierzeim.
Jeżeli chodzi o właściwości, rekonstytuowany MP52 według wynalazku pozostawał niezmieniony pod względem wyglądu i przejrzystości roztworu, podczas gdy obserwowano zlepianie się liofilizowanego produktu samego rhMP52. W wyniku elektroforezy, każda z kompozycji wykazywała dobrą stabilność (%).
Pomiar zawartości wody (%) pokazano na tabeli 1, która pokazuje, że nie było dużych zmian w zawartości wody pomiędzy kompozycjami. Tabela 1 pokazuje, że w porównaniu z produktem obejmującym wyłącznie rhMP52, zawartość wody w kompozycji jest niższa w czasie wytwarzania albo po przechowywaniu i kurczenie się nie występuje łatwo.
Tabela 1
| 3 miesiące później | ||||
| Kompozycja | Początkowo | 2-8°C | 25°C | 40°C |
| sam rhMP52 | 9,7% | 9,2% | 7,6% | 7,8% |
| + mannitol 10 mg | 1,6% | 1,6% | 1,4% | 1,2% |
| + mannitol 25 mg | 0,9% | 0,7% | 0,6% | 0,5% |
| + mannitol 50 mg | 0,6% | 0,5% | 0,4% | 0,4% |
Przykład 3. Ektopowe tworzenie kości
Jedną ampułkę (1 mg/ampułkę) zawierającą kompozycję rhMP52 otrzymaną w przykładzie 1 przechowywano w 4°C i 25°C przez 6 miesięcy, a następnie do fiolki dodano 1 ml wody destylowanej tworząc roztwór do wstrzyknięć. Tak wytworzony roztwór podano myszy ICR (zakupionej z Nippon Crea Co., Ltd.) w ilości 20 pg/20 pl. Dwa tygodnie później zaobserwowano przez fotografowanie miękkimi promieniami rentgenowskimi (n = 2) występowanie albo brak tworzenia ektopowej kości. Wyniki pokazano na tabeli 2.
Tabela 2
| Kompozycja | 4°C | 25°C |
| sam rhMP52 | obserwowano ebf* | obserwowano ebf |
| + mannitol, 10 mg | obserwowano ebf | obserwowano ebf |
| + mannitol, 25 mg | obserwowano ebf | obserwowano ebf |
| + mannitol, 50 mg | obserwowano ebf | obserwowano ebf |
*ebf: ektopowe tworzenie kości
189 381
Stosowalność przemysłowa
Liofilizowany produkt ludzkiego czynnika morfogenetycznego kości MP52 przedstawia takie problemy jak zabarwienie i kurczenie się podczas przechowywania oraz zlepią się w czasie odtwarzania. Rekonstytuowany MP52 pochodzący z kompozycji według wynalazku jest pozbawiony tych wad. Rekonstytuowany MP52 pochodzący z liofilizowanej kompozycji ludzkiego czynnika morfogenetycznego kości MP52 według wynalazku pozostaje stabilny i nie obserwuje się zasadniczych zmian w czystości, zawartości wody i ektopowego tworzenia kości, nawet po długotrwałym przechowywaniu. Tak więc, niniejszy wynalazek można stosować w dziedzinie produktów farmaceutycznych.
189 381
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz
Cena 2,00 zł.
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Rekonstytuowany MP52 pochodzący z liofilizowanej kompozycji ludzkiego czynnika morfogenetycznego kości MP52, która obejmuje mieszaninę ludzkiego czynnika morfogenetycznego kości MP52 z mannitolem w stosunku wagowym w zakresie od 1:5-50.
- 2. Rekonstytuowany MP52 według zastrz. 1, znamienny tym, że ludzki czynnik morfogenetyczny kości MP52 wytwarzany jest technologią inżynierii genetycznej.
- 3. Sposób wytwarzania rekonstytuowanego MP52 pochodzącego z liofilizowanej kompozycji ludzkiego czynnika morfogenetycznego kości MP52, znamienny tym, że obejmuje dodawanie mannitolu do roztworu wodnego oczyszczonego ludzkiego czynnika morfogenetycznego kości MP52, przy czym ludzki czynnik morfogenetyczny kości MP52 i mannitol mieszane są w stosunku wagowym w zakresie od 1:5-50, następnie uzyskany wodny roztwór liofilizuje się i w końcu liofilizat rekonstytuuje się.
- 4. Sposób wytwarzania rekonstytuowanego MP52 według zastrz. 3, znamienny tym, że ludzki czynnik morfogenetyczny kości MP52 wytwarza się technologią inżynierii genetycznej.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1634997 | 1997-01-30 | ||
| PCT/JP1998/000371 WO1998033514A1 (en) | 1997-01-30 | 1998-01-29 | Freeze-dried composition of bone morphogenetic protein human mp52 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL334852A1 PL334852A1 (en) | 2000-03-27 |
| PL189381B1 true PL189381B1 (pl) | 2005-07-29 |
Family
ID=11913900
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98334852A PL189381B1 (pl) | 1997-01-30 | 1998-01-29 | Rekonstytuowany MP52 oraz sposób wytwarzania rekonstytuowanego MP52 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0972520B9 (pl) |
| JP (1) | JP4209948B2 (pl) |
| KR (1) | KR100548107B1 (pl) |
| CN (1) | CN1152712C (pl) |
| AP (1) | AP983A (pl) |
| AT (1) | ATE302021T1 (pl) |
| AU (1) | AU737595B2 (pl) |
| BR (1) | BR9807537B1 (pl) |
| CA (1) | CA2278546C (pl) |
| DE (1) | DE69831223T9 (pl) |
| DK (1) | DK0972520T3 (pl) |
| EA (1) | EA001579B1 (pl) |
| ES (1) | ES2244043T3 (pl) |
| HU (1) | HU226554B1 (pl) |
| IL (2) | IL130967A0 (pl) |
| NO (1) | NO322334B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ336509A (pl) |
| PL (1) | PL189381B1 (pl) |
| RS (1) | RS49691B (pl) |
| SI (1) | SI0972520T1 (pl) |
| TR (1) | TR199901832T2 (pl) |
| WO (1) | WO1998033514A1 (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4388602B2 (ja) † | 1997-02-07 | 2009-12-24 | ストライカー コーポレイション | マトリクスを含まない骨形成デバイス、移植片、およびその使用方法 |
| WO2003030873A1 (en) * | 2001-10-09 | 2003-04-17 | Cellfactors Plc | Therapeutic biological product and method for formation of new vascularised bone |
| BR0214275A (pt) | 2001-11-19 | 2004-09-21 | Scil Technology Gmbh | Dispositivo tendo propriedades osteocondutora e osteoindutora |
| WO2004024199A1 (en) | 2002-09-10 | 2004-03-25 | Scil Technology Gmbh | Metal implant coated under reduced oxygen concentration with osteoinductive protein |
| EP1651272A1 (en) * | 2003-08-05 | 2006-05-03 | Fuji Photo Film B.V. | Use of recombinant or synthetic gelatin as a stabiliser in vaccines |
| EP1685160A1 (en) * | 2003-11-10 | 2006-08-02 | Arriva-Prometic Inc. | Dry recombinant human alpha 1-antitrypsin formulation |
| PL1737734T3 (pl) | 2004-03-10 | 2011-02-28 | Scil Tech Gmbh | Powlekane implanty, ich wytwarzanie i zastosowanie |
| US20160344677A1 (en) | 2015-05-22 | 2016-11-24 | Microsoft Technology Licensing, Llc | Unified messaging platform for providing interactive semantic objects |
| US10360287B2 (en) | 2015-05-22 | 2019-07-23 | Microsoft Technology Licensing, Llc | Unified messaging platform and interface for providing user callouts |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0080879B1 (en) * | 1981-11-28 | 1986-10-01 | Sunstar Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition containing interferon in stable state |
| US5037644A (en) * | 1986-10-27 | 1991-08-06 | Cetus Corporation | Pharmaceutical compositions of recombinant interleukin-2 and formulation processes |
| KR0145278B1 (ko) * | 1991-06-21 | 1998-07-15 | 브루스 엠. 에이센 | 골형성원 단백질 약제 |
| JP2966592B2 (ja) * | 1991-07-20 | 1999-10-25 | 萩原 義秀 | 安定化されたヒトモノクローナル抗体製剤 |
| CZ287715B6 (en) * | 1992-02-12 | 2001-01-17 | Bioph Biotech Entw Pharm Gmbh | DNA sequence, recombinant DNA molecule containing thereof, process for preparing protein from the group of TGF-beta substances, pharmaceutical preparation containing such protein, antibody or fragment thereof and its use |
| CA2093836A1 (en) * | 1992-04-24 | 1993-10-25 | Wayne Gombotz | Biodegradable tgf-.beta. delivery system for bone regeneration |
| DE4239877C1 (de) * | 1992-11-27 | 1994-03-17 | Boehringer Ingelheim Int | Stabilisierte Superoxid-Dismutase (SOD)-Zusammensetzung |
| AU707796B2 (en) * | 1995-03-21 | 1999-07-22 | Merck Serono Sa | HCG liquid formulations |
| PT955313E (pt) * | 1995-04-19 | 2006-07-31 | Bioph Biotech Entw Pharm Gmbh | Nova proteina e processo para a sua producao |
-
1998
- 1998-01-29 PL PL98334852A patent/PL189381B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 EP EP98901044A patent/EP0972520B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-29 AT AT98901044T patent/ATE302021T1/de active
- 1998-01-29 TR TR1999/01832T patent/TR199901832T2/xx unknown
- 1998-01-29 IL IL13096798A patent/IL130967A0/xx active IP Right Grant
- 1998-01-29 DK DK98901044T patent/DK0972520T3/da active
- 1998-01-29 EA EA199900694A patent/EA001579B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 SI SI9830798T patent/SI0972520T1/sl unknown
- 1998-01-29 NZ NZ336509A patent/NZ336509A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 WO PCT/JP1998/000371 patent/WO1998033514A1/ja not_active Ceased
- 1998-01-29 JP JP53271798A patent/JP4209948B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-29 DE DE69831223T patent/DE69831223T9/de active Active
- 1998-01-29 HU HU0002386A patent/HU226554B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 CN CNB988019841A patent/CN1152712C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-29 CA CA002278546A patent/CA2278546C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-29 AU AU56791/98A patent/AU737595B2/en not_active Ceased
- 1998-01-29 RS YUP-349/99A patent/RS49691B/sr unknown
- 1998-01-29 ES ES98901044T patent/ES2244043T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-29 KR KR1019997006833A patent/KR100548107B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-29 AP APAP/P/1999/001602A patent/AP983A/en active
- 1998-01-29 BR BRPI9807537-3A patent/BR9807537B1/pt not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-15 IL IL130967A patent/IL130967A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-07-29 NO NO19993702A patent/NO322334B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4879104B2 (ja) | 高度に濃縮された、凍結乾燥された、および液体の、因子ｉｘ処方 | |
| KR101474225B1 (ko) | 단백질 안정화 제형 | |
| JP4789698B2 (ja) | 因子ｉｘ用処方 | |
| DK167048B1 (da) | Stabilt interferonkompleks, farmaceutisk praeparat indeholdende dette samt fremgangsmaade til fremstilling af interferonkomplekset | |
| KR20040074099A (ko) | Ｅｇｆ 수용체에 대한 항체를 함유하는 동결건조된 제제 | |
| JP2000510813A (ja) | Ｉｌ−１２用処方 | |
| PL189381B1 (pl) | Rekonstytuowany MP52 oraz sposób wytwarzania rekonstytuowanego MP52 | |
| EP0754463B1 (en) | Stabilized aqueous liquid preparation of blood coagulation factor XIII | |
| US5510327A (en) | Highly concentrated TCF pharmaceutical preparations | |
| PT1014948E (pt) | Composição farmacêutica placebo liofilizável destinada a imitar um medicamento especialmente à base de proteínas ou de polipéptidos | |
| JPWO1998033514A1 (ja) | 骨誘導因子ヒトｍｐ５２凍結乾燥組成物 | |
| US20040132653A1 (en) | Lyophilized composition of bone morphogenetic factor human MP52 | |
| JP2019504043A (ja) | コラーゲン７組成物及びそれを用いる方法 | |
| JP2971680B2 (ja) | 組織プラスミノーゲン活性化因子含有組成物 | |
| MXPA99006784A (en) | Freeze-dried composition of bone morphogenetic protein human mp52 | |
| JP2005232177A (ja) | Ｈｇｈ含有医薬組成物 | |
| JPS6219531A (ja) | 安定なヒト型アンギオテンシン製剤 | |
| UA50811C2 (uk) | Ліофілізована композиція морфогенетичного фактора кістки, спосіб одержання ліофілізованої композиції морфогенетичного фактора кістки |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140129 |