DK167048B1 - Stabilt interferonkompleks, farmaceutisk praeparat indeholdende dette samt fremgangsmaade til fremstilling af interferonkomplekset - Google Patents

Stabilt interferonkompleks, farmaceutisk praeparat indeholdende dette samt fremgangsmaade til fremstilling af interferonkomplekset Download PDF

Info

Publication number
DK167048B1
DK167048B1 DK582188A DK582188A DK167048B1 DK 167048 B1 DK167048 B1 DK 167048B1 DK 582188 A DK582188 A DK 582188A DK 582188 A DK582188 A DK 582188A DK 167048 B1 DK167048 B1 DK 167048B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
interferon
protamine
zinc
complex
salt
Prior art date
Application number
DK582188A
Other languages
English (en)
Other versions
DK582188D0 (da
DK582188A (da
Inventor
Zachary Yim
Michael A Zupon
Imtiaz A Chaudry
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of DK582188D0 publication Critical patent/DK582188D0/da
Publication of DK582188A publication Critical patent/DK582188A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK167048B1 publication Critical patent/DK167048B1/da

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21Interferons [IFN]
    • A61K38/212IFN-alpha
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00Medicinal preparations containing inorganic active ingredients

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

i DK 167048 B1
Opfindelsen angår et uopløseligt zink-protamin-a-interferonkompleks, egnet som en injicerbar doseringsform med forsinket frigivelse til administrering af a-interferon.
5 Injicerbare farmaceutiske præparater er vel kendte. Se Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 16. udgave, 1980. Sædvanligvis har sådanne præparater form af dispersioner, såsom colloider, emulsioner og suspensioner. Mere nyt 10 er anvendelse af injicerbare præparater med forsinket frigivelse som omfatter polymerer.
Typiske injicerbare præparater med forsinket frigivelse omfatter vandige eller vandblandbare suspensioner, men sådanne suspensioner giver ofte problemer 15 som følge af manglende stabilitet og vil ofte ikke give tilstrækkelig lang tilbageholdelsestid for det aktive stof i præparatet, enten som følge af, at dispersionen bryder ned, eller fordi dispersionen er for opløselig i de omgivende legemsvæsker (f.eks. i blod- eller lymfe-20 baner).
Et eksempel på en vandbaseret suspension, som muliggør forsinket frigivelse, er protamin-zink-insulin-suspensionen, der har fået udbredt anvendelse. I United States Pharmacopeia (USP) anføres, at et stan-25 dardpræparat indeholder 40-100 USP insulinenheder/ml af en vandig zinkopløsning (0,15 til 0,25 mg zink/100 USP insulinenheder) og protamin (1 til 1,5 mg protamin/100 USP insulinenheder) ved pH 7,1 til 7,4. Typisk opretholdes pH-værdien ved hjælp af 0,15 til 0,25 vægt/-30 volumen% dibasisk natriumfosfat, og præparatet indeholder også fra 1,4 til 1,8 vægt/volumen% glycerol og fra 0,18 til 0,22 vægt/volumen% cresol eller 0,22 til 0,28 vægt/volumen% phenol. Afhængigt af insulinkoncentrationen og patientens reaktion vil én injektion frigive 35 insulin i op til tre døgn.
DK 167048 B1 2
Interferoner er en familie af proteiner, som udviser antiviral aktivitet overfor visse virus, og anti-canceraktivitet mod visse cancertyper. Interferoner omfatter naturlig eller rekombinant et (leucocyt)-, β 5 (fibroblast)- og γ (immun)-interferon, men a-interfero-ner foretrækkes i midlerne ifølge nærværende opfindelse. Human α-interferon er en naturligt forekommende blanding af i det mindste elleve komponenter,- omfattende de, der betegnes c^- og a2-interferon, hvilke sidst-10 nævnte er de mest foretrukne ved nærværende opfindelse. Human a-interferon, som udviser biologiske egenskaber svarende til naturligt forekommende a-interfe-ron, kan fremstilles ved rekombinantmetoder. Rubenstein, Biochem. Biophys. Acta., 695, 5-16 (1982); 15 Nagata et al., Nature, 284, 316-320 (1980); EP 32 134; og U.S. Patent 4 289 690 angiver fremgangsmåder til fremstilling af a2-interferon. Nærværende opfindelse kommer også i betragtning i forbindelse med de såkaldte α-hybridinterferoner, hvor fragmenter af to eller flere 20 native α-interferontyper forenes (se f.eks. europæisk patentskrift 51 873). Parenteral administrering af a2-interferon er rapporteret som værende effektiv ved behandling af Kaposi's sarcoma, basal celle-carcinoma, multipel myeloma og vorter, fremkaldt af virus. Den 25 effektive dosis af α-interferon kan let fastsættes af fagmanden.
Opfindelsen angår et uopløseligt kompleks, som omfatter zink, protamin og α-interferon, såvel som gly-cin og human serum-albumin (HSA) og udgør således en 30 kompleks blanding af komponenter. Medens det kendte zink-protamin-insulinkompleks er afhængigt af disse tre komponenter til tilvejebringelse af uopløseliggørelsen, omfatter zink-protamin-a-interferonkomplekset ifølge opfindelsen fortrinsvis også et andet protein HSA for 35 at opnå maksimal dannelse af uopløseligt kompleks, og det kan overraskende indeholde op til et molært over- 3 DK 167048 B1 skud af glycin, der danner zinkchelat. En foretrukken fremgangsmåde til dannelse af det uopløselige kompleks ifølge opfindelsen omfatter tilsætning af protaminen til opløsningen før zink, for at sikre, at en minimal 5 mængde af det opløselige protein forbliver i superna-tanten og for at sikre, at det uopløselige kompleks fremkommer som fine colloidale partikler, der forbliver i dispersion i lang tid, fremfor som store colloidale aggregater, der let fælder ud. En anden foretrukken 10 fremgangsmåde til dannelse af det uopløselige kompleks omfatter en samtidig tilsætning af protamin og zink.
Tabel 1 nedenfor viser resultaterne, som fås ved udeladelse af forskellige komponenter, og betydningen af rækkefølgen af tilsætningen af zink og protamin for 15 et præparat, omfattende l mg HSA/ml, 0,1 mg a-interferon (lFN)/ml og 20 mg glycin (G)/ml i 0,02 M phosphat stødpude(p). Kolonnen 1 viser betydningen af rækkefølgen for tilsætningen; tilsætning af zink først giver 5% opløselig protein, medens tilsætning af protamin 20 først giver mindre end 1% opløselig protein. Kolonnerne 3, 4 og 5 viser, at ved fravær af stødpude, fravær af stødpude og glycin samt fravær af HSA, dannes der ikke en maksimal mængde kompleks, da mindst 5% opløselig protein tilbagebliver ved hver af disse kom-25 binationer. Medens kolonne 2 viser, at tilstedeværelse af glycin ikke er nødvendig til dannelse af et kompleks med maksimal uopløselighed, viser kolonne l, at glycin ikke er skadelig for komplekset, på trods af dets evne til at danne zinkchelat, når blot protaminet tilsættes 30 før zinken.
35 DK 167048 B1 4 TABEL 1 Mængde af opløselig protein i afhængighed af sammensæt- ning og rækkefølge for zink/protamin-tilsætningen_ 5
Sammen- - HSA/IFN HSA/IFN HSA/IFN HSA/IFN IFN
sætning (p/G) (p) (H20/G) ((H20) (H20) Rækkefølge _-_ 10 Zn/protamin 5% <1% 10% 5% 5%
Protamin/Zn <1% <1% >io% 5% 5%
Glycin er ved opfindelsen tilstede i mængder fra 15 0 til 50 mg/ml som følge af dets tilstedeværelse i den frysetørrede interferon, som fortrinsvis anvendes til fremstilling af præparterne ifølge opfindelsen. Se U.S. patentskrift nr. 4 496 537, hvor en stødpude, glycin og HSA, sættes til interferonopløsningerne før fry-20 setørring for at sikre biologisk stabilitet.
Dannelse af det uopløselige kompleks er et ligevægtsfænomen, og som det fremgår af Tabel 1, kan der opnås en næsten fuldstændig uopløseliggørelse (dvs.
99%) for at opnå en så forsinket frigivelse som muligt.
25 Imidlertid, hvis der ønskes en vis opløselig fraktion med henblik på opnåelse af en øjeblikkelig frigivelse, kan forholdet mellem komponenter ændres, eller fortrinsvis kan pH-værdien justeres. Maksimaldannelse af uopløseligt kompleks opnås, når interferonopløsningen 30 indstilles til pH 8,0 til 8,4, fortrinsvis pH 8,2, men indstilling af pH-værdier mellem 7,5 og 8,5 vil muliggøre dannelse af opløselige typer til øjeblikkelig frigivelse af a-interferon. Nedenstående Tabel 2 gengiver ændringer i kompleksdannelsen som følge af pH-ændrin-35 ger.
5 DK 167048 B1 5 TABEL 2
Dannelse af uopløseligt kompleks _i afhængighed af pH_
Spredning ved
700 nm pH
0,2 7,0 1,12 7,5 10 2,64 8,0 2,64 8,3 2,44 8,4 1,80 8,6 15 Frigivelse af a-interferon fra komplekset kan ikke måles in vitro, da den ikke går i opløsning ved fortynding, men derimod ved udveksling af fysiologiske chelatorer såvel som serumalbumin. In vivo frigørelseshastigheden kan måles ved anvendelse af med radioak-20 tivt iod mærket α-interferon og konstatering af radioaktivitetens aftagen fra injektionsstedet og tilstedeværelse af radioaktivitet i serum og urin. Sådanne forsøg hos rotter viste en forsinket frigivelse på mere end to uger.
25 Mængden af a-interferon i præparaterne ifølge opfindelsen andrager fra 2 x 106 til 200 x 106 internationale enheder (I.U) pr. ml kompleks, fortrinsvis 2 x 107 I.U./ml.
Zink kan tilføres som fra l til 20 mg af et 30 zinksalt/ml, hvor zinksaltet kan vælges blandt zinkacetat, zinkchlorid eller zinksulfat, idet zinkacetat foretrækkes .
Protamin kan tilføres i en mængde på fra 0,25 til 5 mg, fortrinsvis 2,5 mg protamin/ml, hvor protami-35 nen vælges blandt den fri protaminbase, protaminchlo-rid, protaminphosphat eller protaminsulfat, idet sulfa- DK 167048 B1 6 tet foretrækkes.
HSA er tilstede i en koncentration fra 0 til 10 mg/ml, fortrinsvis fra 0,5 til l mg/ml.
Enhver kemisk og farmaceutisk kompatibel stødpu-5 de kan anvendes til fremstilling af interferonopløsningen, idet dog phosphatstødpude foretrækkes. Interferonopløsninger har maksimal stabilitet ved pH-værdier mellem 6,5 og 8,0, fortrinsvis mellem 7,0 og 7,4 (se U.S. patentskrift nr. 4 496 537). Natriumhydroxid fo-10 retrækkes til indstilling af pH-værdien af interferonopløsningen til 7,5-8,5 før dannelsen af komplekset. Stødpudemidlet må ikke have en kraftig affinitet til zink, da dette vil fjerne zink fra komplekset. Denne manglende affinitet til zink er særlig vigtig, når der 15 er glycin til stede, da glycin er en zinkchelator. Ved fravær af glycin kan det derimod tolereres, at stødpuden har en vis affinitet til zink. En stødpude med nogen affinitet til zink (f.eks. citrat eller acetat) kan anvendes til forøgelse af den opløselige fraktion til 20 umiddelbar frigivelse af interferon.
En foretrukken fremgangsmåde til fremstilling af et uopløseligt kompleks ifølge opfindelsen er at rekonstituere en prøve frysetørret α-interferon, fremstillet som beskrevet i US patentskrift 4 496 537 med en opløs-25 ning, som omfatter zinkacetat og protaminsulfat ved den ønskede pH-værdi. Nedenfor anføres eksempler på præparationer af frysetørret α-interferon og på det rekonstituerede kompleks.
30 35 DK 167048 B1 7
Eksempel l
Frysetørret g-lnterferon 5 Opløsning til frysetørring_mg/ml_ a2-Interferon 2 x 107 I.U.
Vandfri dibasisk natriumphosphat 2,27-
Natrium monobasisk phosphat, USP 0,55 10 Glycin, USP 20,0
Albumin, human, USP 1,0
Vand til injektion, USP ad 1,0 ml
Overfør en portion vand, egnet til injektion, 15 USP, til en passende beholder forsynet med omrører.
Tilfør derpå i den nævnte rækkefølge følgende komponenter, idet disse opløses under omrøring: vandfri dibasisk natriumphosphat, monobasisk natriumphosphat, USP. albumin, human, USP og a2-interferon. Tilsæt vand 20 til injektion til opnåelse af det ønskede slutvolumen.
Filtrer, i et sterilt milieu, aseptisk opløsningen ned i en steriliseret beholder gennem et steriliseret 0,2 mikron filter, som er vasket og afprøvet for fejl. Prøv filteret for fejl efter filtreringen.
25 Fyld aseptisk opløsningen i steriliserede fla sker, anbring de fyldte flasker i et steriliseret frysetørringsapparat og underkast opløsningen en frysetørring. Prop flaskerne under aseptiske betingelser og forsyn dem med kapsel.
30 35 DK 167048 B1 8
Eksempel 2 g-lnterferon-kompleks 5 Bestanddele_mq/ml_
Flaske med frysetørret a2-interferon (se Eksempel 1)
Zinkacetat 4,0 10 Protaminsulfat 2,5
Natriumhydroxid 0,6
Vand til injektion ad 1 ml
Opløs den frysetørrede a2-interferon i vand til 15 injektion. Indstil pH-værdien til 8,2 med natriumhydroxid. Tilsæt protaminsulfat og omrør, tilsæt zinkacetat og omrør. Tilsæt vand til injektion til det ønskede slutvolumen. Fortrinsvis tilsættes natriumhy-droxidet, protaminsulfat og zinkacetat som koncentrere-20 de vandige opløsninger, (f.eks. for protamins vedkommende 100 mikroliter af en 25 mg/ml vandig opløsning).
Ikke-frysetørret a-interferonopløsninger eller andre passende a-interferonkilder kan anvendes til dannelse af komplekset ifølge opfindelsen, idet man for-25 trinsvis anvender den samme rækkefølge for tilsætningen af komponenter, som beskrevet ovenfor, dvs. at phos-phatstødpuden, HSA og glycin, sættes til vandig a-interferon, pH-værdien justeres, protamin tilsættes, zink tilsættes og opløsningen indstilles til slutvoluminet.
30 35

Claims (12)

1. Et uopløseligt zink-protamin-α-interferon kompleks,
2. Et farmaceutisk præparat med forsinket frigivelse, kendetegnet ved, at det omfatter et parenteralt acceptabelt, uopløseligt zink-protamin-a- 10 interferonkompleks ifølge krav 1.
3. Præparat ifølge krav 2, kendetegnet ved, at det indeholder fra 2 x 106 til 200 x 106 internationale enheder a-interferon/ml af en kompatibel stødpude med pH 7,5 til 8,5, 1 til 20 mg af et zink- 15 salt/ml, 0,25 til 5 mg fri protaminbase eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf/ml, 0 til 50 mg glycin/-ml og 0 til 10 mg human serumalbumin/ml.
4. Præparat ifølge krav 2 eller 3, kendetegnet ved, at zinksaltet er zinkacetat.
5. Præparat ifølge krav 2, 3 eller 4, ken detegnet ved, at protaminkomponenten er prota-minsulfat.
6. Præparat ifølge et vilkårligt af kravene 2 til 5, kendetegnet ved, at stødpudens pH- 25 værdi er fra 8,0 til 8,4.
7. Præparat ifølge et vilkårligt af kravene 2 til 6, kendetegnet ved, at det indeholder 4,0 mg zinkacetat, 2,5 mg protaminsulfat, 0,6 mg natriumhydroxid, l mg human serumalbumin og 20 mg glycin pr, 30 ml opløsning, og ved at stødpuden er en phosphatstødpu-de.
8. Præparat ifølge et vilkårligt af kravene 2 til 7, kendetegnet ved, at det indeholder 2 7 x 10 internatioinale enheder a2-interferon.
9. Præparat ifølge et vilkårligt af kravene 2 til 8, kendetegnet ved, at stødpudens pH- DK 167048 B1 værdi er 8,2.
10. Fremgangsmåde til fremstilling af et zink-protamin-a-interferonkompleks ifølge i et vilkårligt af kravene 1-9, kendetegnet ved, at man omsæt-5 ter en opløsning af a-interferon i en kompatibel stødpude ved· pH 7,5 til 8,5, hvilken stødpude, om ønsket, indeholder human serumalbumin og/eller glycin, med fri protaminbase eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf og et zinksalt.
11. Fremgangsmåde ifølge krav 10, kende tegnet ved, at den fri protaminbase eller prota-minsaltet omsættes med den stødpudeholdige a-interfe-ronopløsning før eller samtidig med zinksaltet.
12. Fremgangsmåde til fremstilling af et zink-15 protamin-a-interferonkompleks ifølge et vilkårligt af kravene 1-9, kendetegnet ved følgende trin: a) fremstilling af en stødpudeholdig opløsning af α-interferon med en pH-værdi mellem 7,5 og 8,5, fortrinsvis pH 8,2, som eventuelt indeholder hu- 20 man serumalbumin og/eller glycin, og b) omsætning af den stødpudeholdige opløsning af a-interferon med den fri protaminbase eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, og et zinksalt, hvilket zinksalt tilsættes samtidig med 25 eller efter tilsætningen af den fri protaminbase eller det farmaceutisk acceptable salt deraf. 30 35
DK582188A 1987-02-24 1988-10-19 Stabilt interferonkompleks, farmaceutisk praeparat indeholdende dette samt fremgangsmaade til fremstilling af interferonkomplekset DK167048B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1824387 1987-02-24
US07/018,243 US4853218A (en) 1987-02-24 1987-02-24 Zinc-protamine-alpha interferon complex
PCT/US1988/000410 WO1988006456A1 (en) 1987-02-24 1988-02-23 Stable interferon complexes
US8800410 1988-02-23

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK582188D0 DK582188D0 (da) 1988-10-19
DK582188A DK582188A (da) 1988-10-19
DK167048B1 true DK167048B1 (da) 1993-08-23

Family

ID=21786960

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK582188A DK167048B1 (da) 1987-02-24 1988-10-19 Stabilt interferonkompleks, farmaceutisk praeparat indeholdende dette samt fremgangsmaade til fremstilling af interferonkomplekset

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4853218A (da)
EP (2) EP0375678A1 (da)
JP (1) JPH0611712B2 (da)
KR (1) KR940001372B1 (da)
AT (1) ATE76580T1 (da)
AU (1) AU608584B2 (da)
CA (1) CA1316105C (da)
DE (1) DE3871407D1 (da)
DK (1) DK167048B1 (da)
ES (1) ES2032009T3 (da)
FI (1) FI93309C (da)
GR (1) GR3005358T3 (da)
HU (1) HU201881B (da)
IE (1) IE61340B1 (da)
IL (1) IL85523A (da)
MX (1) MX9203328A (da)
MY (1) MY103212A (da)
NO (1) NO173279C (da)
NZ (1) NZ223598A (da)
OA (1) OA09737A (da)
PT (1) PT86810B (da)
WO (1) WO1988006456A1 (da)
ZA (1) ZA881258B (da)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE62318B1 (en) * 1986-05-27 1995-01-25 Schering Corp Treatment of basal cell carcinoma intralesionally with recombinant human alpha interferon
US5028422A (en) * 1986-05-27 1991-07-02 Schering Corporation Treatment of basal cell carcinoma intralesionally with recombinant human alpha interferon
ATE90205T1 (de) * 1987-09-08 1993-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Wasserunloesliche cytokine.
MY107450A (en) * 1990-06-04 1995-12-30 Schering Corp Method for preparing interferon alpha-2 crystals.
US5912015A (en) 1992-03-12 1999-06-15 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Modulated release from biocompatible polymers
US5711968A (en) 1994-07-25 1998-01-27 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Composition and method for the controlled release of metal cation-stabilized interferon
US6514533B1 (en) 1992-06-11 2003-02-04 Alkermas Controlled Therapeutics, Inc. Device for the sustained release of aggregation-stabilized, biologically active agent
JPH08503950A (ja) 1992-12-02 1996-04-30 アルカーメス・コントロールド・セラピユーテイクス・インコーポレーテツド 徐放性成長ホルモン含有マイクロスフェア
US5441734A (en) * 1993-02-25 1995-08-15 Schering Corporation Metal-interferon-alpha crystals
US6087324A (en) * 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
AU706180B2 (en) * 1994-07-25 1999-06-10 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Controlled release of metal cation-stabilized interferon
US5904935A (en) * 1995-06-07 1999-05-18 Alza Corporation Peptide/protein suspending formulations
JP3837769B2 (ja) * 1995-06-12 2006-10-25 大塚製薬株式会社 抗ウイルス剤
CA2230494A1 (en) * 1995-08-31 1997-03-06 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Composition for sustained release of an agent
ES2158611T3 (es) * 1996-12-20 2001-09-01 Alza Corp Composicion en gel inyectable con efecto retard y procedimiento para la preparacion de dicha composicion.
US6465425B1 (en) 2000-02-10 2002-10-15 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Microencapsulation and sustained release of biologically active acid-stable or free sulfhydryl-containing proteins
US20030211974A1 (en) * 2000-03-21 2003-11-13 Brodbeck Kevin J. Gel composition and methods
JP2005519873A (ja) * 2001-11-14 2005-07-07 アルザ・コーポレーション カテーテル注入可能なデポー組成物およびそれらの使用
US20070196415A1 (en) * 2002-11-14 2007-08-23 Guohua Chen Depot compositions with multiple drug release rate controls and uses thereof
CN1703197A (zh) * 2001-11-14 2005-11-30 阿尔扎有限公司 可注射的长效组合物和其使用
CA2466642C (en) * 2001-11-14 2011-01-18 Guohua Chen Injectable depot composition
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
TWI353854B (en) 2002-06-25 2011-12-11 Alza Corp Short duration depot formulations
DK1539101T3 (da) 2002-07-31 2009-04-27 Alza Corp Injicerbare, multi-modale polymere depotsammens tninger og anvendelser deraf
ES2319400T3 (es) * 2002-07-31 2009-05-07 Durect Corporation Composiciones deposito inyectables y empleo de las mismas.
AU2003295409B2 (en) * 2002-11-06 2010-02-11 Durect Corporation Controlled release depot formulations
ZA200505306B (en) * 2002-12-31 2006-09-27 Altus Pharmaceuticals Inc Complexes of protein crystals and ionic polymers
KR20050090430A (ko) * 2002-12-31 2005-09-13 알투스 파마슈티컬스 인코포레이티드 인간 성장 호르몬 결정 및 이것의 제조 방법
EP1643968A1 (en) * 2003-05-30 2006-04-12 ALZA Corporation Implantable elastomeric depot compositions, uses thereof and method of manufacturing
US20070184084A1 (en) * 2003-05-30 2007-08-09 Guohua Chen Implantable elastomeric caprolactone depot compositions and uses thereof
US20050281879A1 (en) * 2003-11-14 2005-12-22 Guohua Chen Excipients in drug delivery vehicles
US20050106214A1 (en) * 2003-11-14 2005-05-19 Guohua Chen Excipients in drug delivery vehicles
US7812049B2 (en) * 2004-01-22 2010-10-12 Vicept Therapeutics, Inc. Method and therapeutic/cosmetic topical compositions for the treatment of rosacea and skin erythema using α1-adrenoceptor agonists
US20060142234A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Guohua Chen Injectable non-aqueous suspension
US20090023629A1 (en) * 2005-12-23 2009-01-22 Altus Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising polycation-complexed protein crystals and methods of treatment using them
US7753078B2 (en) 2007-04-19 2010-07-13 Husco International Inc. Hybrid hydraulic joystick with an integral pressure sensor and an outlet port
US7753077B2 (en) 2007-04-19 2010-07-13 Husco International Inc. Hybrid hydraulic joystick for electrically operating valves
JP4889782B2 (ja) * 2008-12-24 2012-03-07 株式会社マルハニチロ食品 プロタミン及び/またはその塩と酸性高分子化合物とを含む生理活性複合体及びその用途
ES2791683T3 (es) * 2009-01-28 2020-11-05 Smartcells Inc Sistemas a base de conjugados para la administración controlada de fármacos
MX347014B (es) * 2010-11-24 2017-04-07 Durect Corp Composición para administración de fármaco biodegradable.
JP6564369B2 (ja) 2013-12-09 2019-08-21 デュレクト コーポレイション 薬学的活性剤複合体、ポリマー複合体、ならびにこれらを伴う組成物及び方法
BR112022013784A2 (pt) 2020-01-13 2022-10-11 Durect Corp Sistemas de distribuição de fármacos de liberação prolongada com impurezas reduzidas e métodos relacionados

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1282504A (fr) * 1954-06-03 1962-01-27 Novo Terapeutisk Labor As Procédé de production de suspensions stables d'insuline zinc-protamine
US3912807A (en) * 1974-04-18 1975-10-14 American Home Prod Treatment of diabetes using somatostatin and insulin
IN150740B (da) * 1978-11-24 1982-12-04 Hoffmann La Roche
EP0032134B2 (en) * 1980-01-08 1993-10-13 Biogen, Inc. Dna sequences, recombinant dna molecules and processes for producing human interferon-alpha like polypeptides
ES8302778A1 (es) * 1980-11-10 1983-02-01 Genentech Inc Un procedimiento para producir un polipeptido antiviral.
DE3262575D1 (en) * 1981-12-23 1985-04-18 Schering Corp Stabilised interferon formulations and their preparation
US4605555A (en) * 1984-09-20 1986-08-12 Sun Star Kabushiki Kaisha Composition and method for treating keratosic disorder of skin and mucosa

Also Published As

Publication number Publication date
FI893929A (fi) 1989-08-22
NO884596D0 (no) 1988-10-14
CA1316105C (en) 1993-04-13
AU1394688A (en) 1988-09-26
PT86810A (pt) 1988-03-01
NO884596L (no) 1988-10-14
OA09737A (en) 1993-11-30
AU608584B2 (en) 1991-04-11
ATE76580T1 (de) 1992-06-15
DK582188D0 (da) 1988-10-19
NO173279B (no) 1993-08-16
DK582188A (da) 1988-10-19
JPH0611712B2 (ja) 1994-02-16
JPH03500286A (ja) 1991-01-24
IL85523A0 (en) 1988-08-31
NZ223598A (en) 1989-12-21
IE880480L (en) 1988-08-24
EP0281299B1 (en) 1992-05-27
EP0281299A1 (en) 1988-09-07
US4853218A (en) 1989-08-01
ZA881258B (en) 1988-08-23
IE61340B1 (en) 1994-11-02
PT86810B (pt) 1992-05-29
FI93309C (fi) 1995-03-27
GR3005358T3 (da) 1993-05-24
IL85523A (en) 1992-11-15
DE3871407D1 (de) 1992-07-02
FI93309B (fi) 1994-12-15
NO173279C (no) 1993-11-24
KR940001372B1 (ko) 1994-02-21
KR890700359A (ko) 1989-04-24
MX9203328A (es) 1992-07-01
MY103212A (en) 1993-05-29
HUT51902A (en) 1990-06-28
EP0375678A1 (en) 1990-07-04
FI893929A0 (fi) 1989-08-22
HU201881B (en) 1991-01-28
ES2032009T3 (es) 1993-01-01
WO1988006456A1 (en) 1988-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK167048B1 (da) Stabilt interferonkompleks, farmaceutisk praeparat indeholdende dette samt fremgangsmaade til fremstilling af interferonkomplekset
DK174811B1 (da) Stabiliserede humanproteinpræparater samt fremgangsmåde til fremstilling deraf
JP3777467B2 (ja) 安定化第viii因子調製物
EP0448146B1 (en) Stabilized gonadotropin containing preparations
KR101573773B1 (ko) Fsh의 액체 포뮬레이션
EP0938902B1 (en) Pharmaceutical composition containing human growth hormone
EP0082731A1 (en) The use of peptides as medicaments
US4871538A (en) Insoluble copper-alpha interferon complex
JP4898118B2 (ja) 徐放性を有する薬剤学的に活性なペプチドのための投与形及びそれらの製造方法
EP1641486B1 (en) Stable, aqueous solution of human erythropoietin, not containing serum albumin
JP3552240B2 (ja) 高濃度tcf製剤
EP0233615B1 (en) Aqueous preparation and method of preparation thereof
PL189381B1 (pl) Rekonstytuowany MP52 oraz sposób wytwarzania rekonstytuowanego MP52
ZA200106467B (en) Sustained release salts of pharmaceutically active peptides and their production.
EP0419251B1 (en) Protein-containing aqueous solutions
JPH0678241B2 (ja) tPA医薬組成物
JP3242924B2 (ja) 調製済みのアゾセミド(azosemide)注射液
KR20000020729A (ko) 에리트로포이에틴과 인간 혈청알부민의 포합체

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed