HU201881B - Process for producing stabile retarde alpha-interferone komplex - Google Patents
Process for producing stabile retarde alpha-interferone komplex Download PDFInfo
- Publication number
- HU201881B HU201881B HU881926A HU192688A HU201881B HU 201881 B HU201881 B HU 201881B HU 881926 A HU881926 A HU 881926A HU 192688 A HU192688 A HU 192688A HU 201881 B HU201881 B HU 201881B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- protamine
- zinc
- interferon
- alpha
- glycine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás oldhatatlan cink-protamin-alfa-interferon komplex előállítására, amely alfa-interferon injektálható, elnyújtott hatású beadására alkalmas.
Injekciós gyógyszerkészítmények jól ismertek (Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 16. kiadás, 1980). Ezek a készítmények általában diszperziók, igy kolloidok, emulziók és szuszpenziók. Utóbbi időben polimereket tartalmazó elnyújtott hatású injekciós készítményeket is használnak.
A jellegzetes elnyújtott hatású injekciós készítmények vizes vagy vízzel elegyedő szuszpenziók, de ezeknek a szuszpenzióknak a stabilitása gyakran kifogásolható és a készítményben a hatóanyagnak a visszatartási ideje nem elég hosszú egyrészt a diszperzió megtörése miatt, vagy azért, mert a diszperzió oldhatósága a környezeti testfolyadékokban (például a vérben és a nyirokrendszerben) túl nagy.
Egy sikeres vízalapú elnyújtott hatású szuszpenzió példája a protamin-cink-inzulin szuszpenzió. Az United States Pharmacopeia (USP) a szuszpenzióra megad egy szabványos összetételt, amely 40-100 USP inzulin egység/ml-t tartalmaz cink (0,15-0,25 mg cink/100 USP inzulinegység) és protamin (1-1,5 mg protamin/100 USP inzulinegység) vizes oldatában 7,1—
7,4 pH értéken. A pH értéket jellegzetesen 0,15-0,25 tömeg/tf% kétbázisos nátrium-foszfáttal tartják fenn és a készítmény 1,4-1,8 tömeg/tf% glicerint, 0,18— 0,22 tömeg/tf% krezolt vagy 0,22-0,28 tömeg/tf% fenolt is tartalmaz. Az inzulin koncentrációjától és a betegek állaőpotától függően egy injekció az inzulint legalább 3 napig adja le.
Az interferonok a fehérjék egy családját képezik, amelyek vírus ellenes hatásúak bizonyos vírusok ellen, továbbá bizonyos daganatokkal szemben is daganatellenes hatást mutatnak. Az interferonok természetes vagy rekombináns alfa(leukocita), béta(fibroblaszt), és gamma(iminun) interferonokat foglalnak magukba, de a találmány szerinti készítményben előnyös az alfa-interferon használata. A természetes humán alfa-interferon legalább 11 komponens elegye, amely magábafoglalja az álfái- és alfa2 interferonként jelölteket, utóbbi különösen előnyösnek tekinthető. A természetes alfa-interferonnal hasonló biológiai tulajdonságokat mutató humán alfa-interferon előállítható rekombináns módszerekkel. Az alfa2-interferon előállítási módszereit ismerteti Rubenstein, Biochem. Biophys. Acta., 695, 5-16 (1982); Nagata és munkatársai, Natúré, 284, 316-320 (1980); 32 134 számú európai szabadalmi leírás és 4 289 690 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.
A találmány szerinti eljárásban felhasználhatók az ún. alfa hibrid interferonok, is amelyekben két vagy több natív alfa-interferon species fragmensei vannak összekapcsolva (lásd például az 51 873 számú európai szabadalmi leírást). Beszámoltak arról, hogy az alfa2-interferon parenterális beadása hatásosnak bizonyult a Kaposi-féle szarkóma, bazális sejt karcinóma, többszörös mielóma és vírusos szemölcs kezelésében. Az alfa-interferon hatásos adagját a szakember egyszerűen meghatározhatja.
A találmány tárgya eljárás cinket, protamint és alfa-interferont tartalmazó oldhatatlan komplex, valamint glicint és humán szérumalbumint (HSA) tar2 talmazó komplex elegy előállítására. Míg az ismert cink-protamin-inzulin komplex inszolubizációja az említett három komponenstől függ, a találmány szerinti cink-protamin-alfa-interferon komplex előnyösen tartalmaz egy második proteint, a humán szérum albumint annak érdekében, hogy az oldhatatlan komplex maximálisan képződjön, továbbá meglepő módon moláris feleslegig tartalmazhat glicint, egy cink kelátképzőt. A találmány szerinti oldhatatlan komplex képzésének előnyös módszere szerint az oldathoz a protamint a cink hozzáadása előtt adjuk, hogy biztosítsuk az oldható protein legkisebb mennyiségének a felülúszóban való maradását, továbbá, hogy az oldhatatlan komplex finom kolloid részecskék alakjában legyen, amelyek hosszú ideig diszperzióban maradnak, ahelyett, hogy könnyen ülepedő, nagy kolloidaggregátumok képződnének. Az oldhatatlan komplex képzésének másik módszere a protamin és a cink egyidejű hozzáadása.
A következő 1. táblázat különböző komponensek elhagyását és a cink és protamin hozzáadáséi sorrendje a hatását mutatja olyan készítmény példáján, amely 1 mg HSA/ml, 0,1 mg alfa-interferon (IFN)/ml és 20 mg glicin (G)/ml összetételű 0,02 mólos foszfát pufferban (p). Az első oszlop a hozzáadást sorrend hatását mutatja; ha először a cinket adagoljuk, 5% oldható protein képződik, ezzel szemben, ha először a protamint adagoljuk, akkor kevesebb, mint 1% oldható protein képződik. A 3., 4. és 5. oszlop azt szemlélteti, hogy puffer nélkül, illetve puffer és glicin nékül, illetve HSA nélkül nem képződik maximális mennyiségű komplex, mivel legalább 5% oldható protein származik midegyik ilyen kombinációnál. Míg a 2. oszlop azt mutatja, hogy glicin jelenléte nem szükséges maximálisan oldhatatlan komplex képzéséhez, az 1. oszlop azt igazolja, hogy a glicin nem meghatározó a komplexre cink keletkező tulajdonságai ellenére, amennyiben a protamint a cink hozzáadása előtt adjuk.
1. táblázat
Az oldható protein talált mennyiségének függése az összetételtől és a cink/protamin hozzáadás sorrendjétől
Összetétel
Hozzáadás HSA/IFN HSA/IFN HSA/IFN HSA/IFN | IFN (H2O) | |||
sorrendje (p/G) | (P) | (H2O/G) | (H2O) | |
Cink/protamin 5% | <1% | 10% | 5% | 5% |
Protamin/cink <1% | <1% | 10% | 5% | 5% |
A találmány szerinti készítményben a glicin 0-50 mg/ml mennyiségben van jelen, a találmány szerinti készítmény előállítására előnyösen használt liofilizált interferonban való jelenléte eredményeképpen. Hivatkozunk a 4 496 537 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásra, amely szerint puffért, glicint és HSA-t adnak az interferon oldatokhoz liofilizálás előtt a biológiai stabilitás biztosítására.
Az oldhatatlan komplex képződése egyensúlyi jelenség, és amint az az 1. táblázatból megállapítható, csaknem teljes inszolubilizálás (azaz 99%-os) érhető
HU 201881 Β el, hogy az elnyújtott felszabadulást maximalizáljuk. Ha bizonyos oldható frakció kívánatos az azonnali felszívódáshoz, a komponensek aránya változtatható, vagy előnyösen a pH szabályozható. Az oldahatatlan komplex maximális képződése érhető el, ha az interferon oldatot 8,0-8,4 előnyösen 8,2 pH értékre állítjuk, de ha a pH értéket 7,5 és 8,5 közé állítjuk, akkor lehetőség van oldható rész képződésére az alfa-interferon azonnali felszívódása érdekében. A következő 2. táblázat bemutatja a komplex kéződés változatait a pH változásának függvényében.
A találmány szerinti oldahatatlan komplex előállításának előnyös módszere szerint a 4 496 537 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt módon előállított liofilizált alfa-interfe5 ront cink-acetátot és protamin-szulfátot tartalmazó oldattal kezeljük a kívánt pH értéken.
A következő példákban bemutatjuk a liofilizált alfa-interferon előállítását és a komplex képzését.
1, példa
Liofilizált alfa-interferon
2. táblázat
Oldhatatlan komplex képződés a pH függvényében
Eloszlás 700 nm-nél | PH |
0,2 | 7,0 |
1,12 | 7,5 |
2,64 | 8,0 |
2,64 | 8,3 |
2,64 | 8,4 |
1,80 | 8,6 |
Az alfa-interferonnak a komplexből való felszabadulása nem mérhető in vitro, mivel nem szolubilizálódik hígításra, csak fizilológiás kelátképzők, valamint szérum albumin hatására. Az in vivő felszabadulási hányadot radiokatív jóddal jelezett alfa-interferonnal mérhetjük és az injekciós helyen a radioaktivitás csökkenését, valamint a szérumban és a vizeletben a radioaktivitás jelenlétét követjük. Patkányokon végzett vizsgálatok több, mint két hétig mutatták az elnyújtott hatást.
A találmány szerinti készítményekben az alfa-interferon mennyisége 2xl06-200xl06 nemzetközi egység (I.U.) a komplex 1 ml-ére vonatkoztatva, előnyösen 2xl07 I.U7ml.
A cink mennyisége 1-20 mg cinksó/ml lehet, és cinksóként cink-acetátot, cink-kloridot, vagy cinkszulfátot, előnyösen cink-acetátot használhatunk.
A protamin mennyisége 0,25-5 mg/ml, előnyösen
2,5 mg/ml, és a protamint szabad bázisként, protaminkloridként, protamin-foszfátként vagy protamin-szulfátként alkalmazhatjuk, előnyös a szulfát használata.
A HSA 0-10 mg/ml, előnyösen 0,5-1 mg/ml koncentrációban van jelen.
Az interferon oldat előállításához bármilyen kémiailag és győgyszerészetileg összeférhető puffer használható, előnyös a foszfát puffer használata. Az interferon oldatok maximális stabilitása 6,5-8,0 pH értéknél, előnyösen 7,0-7,4 pH értéknél van (4 496 537 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Az interferon oldatnak 7,5-8,5 pH értékre való beállításához a komplex képzés előtt előnyös a nátrium-hidroxid. A puffemek nem lehet nagy affinitása a cinkhez, mivel ez a komplexből a cink eltávolítását eredményezné. A cink iránti affinitásmentesség különösen jelentős, ha glicin van jelen, mivel a glicin cink kelátképző; glicin távollétében azonban a puffemek a cink iránti bizonyos affinitása elviselhető. A cink iránt bizonyos affinitással rendelkező puffer (például citrát vagy acetát) használható az oldható frakció növelésére az interferon azonnali felszabadulása érdekében.
Liofilizálási oldat | mg/ml |
Alfa2-interferon | 2xl07 I.Ü’ |
Vízmentes kétbázisos nátrium | - |
foszfát (reagens minőség) Egybázisú nátrium-foszfát | 2,27 |
(USP) | 0,55 |
Glicin, USP | 20,00 |
Humán albumin, USP | 1,0 |
Injekciós víz, USP | 1,0 ml-re kiegészítve |
Az injekció víz (USP) egy részét keverővei felszerelt megfelelő edénybe töltjük. Ezután sorban hozzáadjuk és keverés közben feloldjuk a vízmentes kétbázisos nátrium-foszfátot, egybázisú nátrium-foszfátot, humán albumint és alfa2-interferont. Ezt követően az oldatot injekciós vízzel feltöltjük a végső térfogatra.
Az oldatot környezetben aszeptikusán steril tartályba töltjük, steril 0,2 mikronos szűrőn keresztül, amelyet előzőleg mostunk és hibátlanságát ellenőriztük. A szűrő hibátlanságát a szűrés után is ellenőrizzük.
Az oldatot aszeptikusán steril üvegcsékbe töltjük, ezeket steril liofilizáló berendezésbe helyezzük és az oldatot liofilizáljuk. Az üvegcséket aszeptikusán dugaszoljuk, lezárjuk és csomagoljuk.
2. példa
Alfa-interferon komplex
Alkotórészek | mg/ml |
Liofilizált alfa2-interferon | |
üvegcsébe | (lásd az 1. példát) |
Cink-acetát | 4,0 |
Protamin-szulfát | 2,5 |
Nátrium-hidroxid | 0,6 |
Injekciós víz | 1,0 ml. |
A liofilizált alfa2-interferont az injekciós víz egy részében oldjuk. Nátrium-hidroxiddal a pH-t 8,2-re állítjuk be. Ezután hozzáadjuk a protamin-szulfátot és keverjük, majd hozzáadjuk a cink-acetátot és keverjük. Az oldatot a maradék vízzel a kívánt végtérfogatra egészítjük ki. A nátrium-hidroxidot, protamin-szulfátot és cink-acetátot előnyösen tömény vizes oldat alakjában alkalmazzuk (például protamin esetében 100 ml 25 mg/ml-es vizes oldatból).
Nyers alfa-interferon oldatok (azaz liofilizálatlanok) vagy más alkalmas alfa-interferon minták is
HU 201881 Β használhatók a találmány szerinti komplex előállítására, célszerűen az alkotórészeket a fenti sorrendben adagolva, azaz a foszfát puffért, HSA-t és glicint adjuk a vizes alfa-interferonhoz, a pH-t beállítjuk, protamint adunk az oldathoz, ezt követi a cink hozzáadása és végül az oldatot a végtérfogatra kiegészítjük.
Claims (7)
1. Eljárás stabil, nyújtott hatású cink, protamin és alfa-interferon komplex előállítására, azzal jellemezve, hogy milliliterenként 2xl06-200xl06 nemzetközi egység alfa-interferonból, legfeljebb 10 mg humán szérum albuminból és 0-50 mg glicinből acetát, citrát vagy foszfát puffer jelenlétében 7,58,5 pH-értékű, előnyösen 8,2 pH-értékű pufferolt oldatot készítünk, és az alfa-interferon pufferolt oldatát 0,25-5 mg/ml protaminnal vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójával és 1-20 mg/ml cinksóval reagáltatjuk oly módon, hogy a cinksót a protaminnal vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójával egyidejűleg vagy utóbbiak hozzáadása után adjuk az oldathoz.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy cinksóként cink-acetátot alkalmazunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a protamin gyógyszerészetileg elfogadható sójaként protamin-szulfátot alkalmazunk.
4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 8,0-8,4 pH-értékű puffért alkalmazunk.
5. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy milliliterenként 4,0 mg cink-acetátot, 2,5 mg protamin-szulfátot, 0,6 mg nátrium-hidroxidot, 1 mg humán szérum albumint és 20 mg glicint alkalmazunk foszfát puffer jelenlétében.
6. A 2-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 2x10' nemzetközi egység alfa2-interferont alkalmazunk.
7. A 2-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 8,2 pH-értékű puffért alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/018,243 US4853218A (en) | 1987-02-24 | 1987-02-24 | Zinc-protamine-alpha interferon complex |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT51902A HUT51902A (en) | 1990-06-28 |
HU201881B true HU201881B (en) | 1991-01-28 |
Family
ID=21786960
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU881926A HU201881B (en) | 1987-02-24 | 1988-02-23 | Process for producing stabile retarde alpha-interferone komplex |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4853218A (hu) |
EP (2) | EP0375678A1 (hu) |
JP (1) | JPH0611712B2 (hu) |
KR (1) | KR940001372B1 (hu) |
AT (1) | ATE76580T1 (hu) |
AU (1) | AU608584B2 (hu) |
CA (1) | CA1316105C (hu) |
DE (1) | DE3871407D1 (hu) |
DK (1) | DK167048B1 (hu) |
ES (1) | ES2032009T3 (hu) |
FI (1) | FI93309C (hu) |
GR (1) | GR3005358T3 (hu) |
HU (1) | HU201881B (hu) |
IE (1) | IE61340B1 (hu) |
IL (1) | IL85523A (hu) |
MX (1) | MX9203328A (hu) |
MY (1) | MY103212A (hu) |
NO (1) | NO173279C (hu) |
NZ (1) | NZ223598A (hu) |
OA (1) | OA09737A (hu) |
PT (1) | PT86810B (hu) |
WO (1) | WO1988006456A1 (hu) |
ZA (1) | ZA881258B (hu) |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5028422A (en) * | 1986-05-27 | 1991-07-02 | Schering Corporation | Treatment of basal cell carcinoma intralesionally with recombinant human alpha interferon |
ZA873743B (en) * | 1986-05-27 | 1987-11-25 | Schering Corporation | Treatment of basal cell carcinoma intralesionally with recombinant human alpha interferon |
ATE90205T1 (de) * | 1987-09-08 | 1993-06-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Wasserunloesliche cytokine. |
MY107450A (en) * | 1990-06-04 | 1995-12-30 | Schering Corp | Method for preparing interferon alpha-2 crystals. |
US5912015A (en) | 1992-03-12 | 1999-06-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Modulated release from biocompatible polymers |
US5711968A (en) | 1994-07-25 | 1998-01-27 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Composition and method for the controlled release of metal cation-stabilized interferon |
US6514533B1 (en) | 1992-06-11 | 2003-02-04 | Alkermas Controlled Therapeutics, Inc. | Device for the sustained release of aggregation-stabilized, biologically active agent |
WO1994012158A1 (en) * | 1992-12-02 | 1994-06-09 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Controlled release growth hormone containing microspheres |
US5441734A (en) * | 1993-02-25 | 1995-08-15 | Schering Corporation | Metal-interferon-alpha crystals |
US6087324A (en) | 1993-06-24 | 2000-07-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation |
AU706180B2 (en) * | 1994-07-25 | 1999-06-10 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Controlled release of metal cation-stabilized interferon |
US5904935A (en) * | 1995-06-07 | 1999-05-18 | Alza Corporation | Peptide/protein suspending formulations |
JP3837769B2 (ja) * | 1995-06-12 | 2006-10-25 | 大塚製薬株式会社 | 抗ウイルス剤 |
US5916597A (en) * | 1995-08-31 | 1999-06-29 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Composition and method using solid-phase particles for sustained in vivo release of a biologically active agent |
EP0949905B1 (en) * | 1996-12-20 | 2001-07-18 | Alza Corporation | Injectable depot gel composition and method of preparing the composition |
US6465425B1 (en) * | 2000-02-10 | 2002-10-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Microencapsulation and sustained release of biologically active acid-stable or free sulfhydryl-containing proteins |
US20030211974A1 (en) * | 2000-03-21 | 2003-11-13 | Brodbeck Kevin J. | Gel composition and methods |
ES2329346T3 (es) * | 2001-11-14 | 2009-11-25 | Durect Corporation | Composicion de deposito inyectable. |
US20070196415A1 (en) * | 2002-11-14 | 2007-08-23 | Guohua Chen | Depot compositions with multiple drug release rate controls and uses thereof |
EP1446101B1 (en) * | 2001-11-14 | 2011-03-23 | Durect Corporation | Catheter injectable depot compositions and uses thereof |
MXPA04004663A (es) * | 2001-11-14 | 2004-09-10 | Alza Corp | Composiciones de deposito inyectables y uso de los mismos. |
AR039729A1 (es) | 2002-06-25 | 2005-03-09 | Alza Corp | Formulaciones de deposito de corta duracion |
US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
DK1539101T3 (da) | 2002-07-31 | 2009-04-27 | Alza Corp | Injicerbare, multi-modale polymere depotsammens tninger og anvendelser deraf |
ATE392886T1 (de) * | 2002-07-31 | 2008-05-15 | Alza Corp | Injizierbare depotzusammensetzungen und deren verwendung |
NZ539810A (en) * | 2002-11-06 | 2008-03-28 | Alza Corp | Controlled release injectable depot formulations |
EP2460530A3 (en) * | 2002-12-31 | 2012-08-29 | Althea Technologies, Inc. | Human growth hormone crystals and methods for preparing them |
NZ554885A (en) * | 2002-12-31 | 2009-07-31 | Altus Pharmaceuticals Inc | Complexes of hgh crystals and protamine polymers |
US20070184084A1 (en) * | 2003-05-30 | 2007-08-09 | Guohua Chen | Implantable elastomeric caprolactone depot compositions and uses thereof |
US20050079202A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-04-14 | Guohua Chen | Implantable elastomeric depot compositions and uses thereof |
US20050281879A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-12-22 | Guohua Chen | Excipients in drug delivery vehicles |
US20050106214A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-05-19 | Guohua Chen | Excipients in drug delivery vehicles |
US7812049B2 (en) * | 2004-01-22 | 2010-10-12 | Vicept Therapeutics, Inc. | Method and therapeutic/cosmetic topical compositions for the treatment of rosacea and skin erythema using α1-adrenoceptor agonists |
US20060142234A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Guohua Chen | Injectable non-aqueous suspension |
EP1976551A4 (en) * | 2005-12-23 | 2009-12-30 | Altus Pharmaceuticals Inc | COMPOSITIONS COMPRISING COMPLEX PROTEIN CRYSTALS BY POLYCATIONS AND PROCESSING METHOD THEREOF |
US7753078B2 (en) | 2007-04-19 | 2010-07-13 | Husco International Inc. | Hybrid hydraulic joystick with an integral pressure sensor and an outlet port |
US7753077B2 (en) | 2007-04-19 | 2010-07-13 | Husco International Inc. | Hybrid hydraulic joystick for electrically operating valves |
JP4889782B2 (ja) * | 2008-12-24 | 2012-03-07 | 株式会社マルハニチロ食品 | プロタミン及び/またはその塩と酸性高分子化合物とを含む生理活性複合体及びその用途 |
PE20120583A1 (es) * | 2009-01-28 | 2012-05-19 | Smartcells Inc | Sistemas basados en conjugados para entrega farmacologica controlada |
EA026964B1 (ru) * | 2010-11-24 | 2017-06-30 | Дьюрект Корпорейшн | Биоразлагаемая композиция для доставки лекарственного средства (варианты) |
WO2015088990A1 (en) | 2013-12-09 | 2015-06-18 | Durect Corporation | Pharmaceutically active agent complexes, polymer complexes, and compositions and methods involving the same |
CA3167217A1 (en) | 2020-01-13 | 2021-07-22 | Durect Corporation | Sustained release drug delivery systems with reduced impurities and related methods |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1282504A (fr) * | 1954-06-03 | 1962-01-27 | Novo Terapeutisk Labor As | Procédé de production de suspensions stables d'insuline zinc-protamine |
US3912807A (en) * | 1974-04-18 | 1975-10-14 | American Home Prod | Treatment of diabetes using somatostatin and insulin |
IN150740B (hu) * | 1978-11-24 | 1982-12-04 | Hoffmann La Roche | |
NO164037C (no) * | 1980-01-08 | 1990-08-22 | Biogen Inc | Fremgangsmaate ved fremstilling av et polypeptid av interferon alfa (ifnalfa)-type. |
ES506955A0 (es) * | 1980-11-10 | 1983-02-01 | Genentech Inc | Un procedimiento para producir un polipeptido antiviral. |
EP0082481B2 (en) * | 1981-12-23 | 1990-09-12 | Schering Corporation | Stabilised alpha-interferon formulations and their preparation |
US4605555A (en) * | 1984-09-20 | 1986-08-12 | Sun Star Kabushiki Kaisha | Composition and method for treating keratosic disorder of skin and mucosa |
-
1987
- 1987-02-24 US US07/018,243 patent/US4853218A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-02-19 MY MYPI88000169A patent/MY103212A/en unknown
- 1988-02-23 CA CA000559620A patent/CA1316105C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-23 PT PT86810A patent/PT86810B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-23 WO PCT/US1988/000410 patent/WO1988006456A1/en active IP Right Grant
- 1988-02-23 KR KR1019880701321A patent/KR940001372B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-02-23 HU HU881926A patent/HU201881B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-23 IL IL85523A patent/IL85523A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-23 AT AT88301500T patent/ATE76580T1/de active
- 1988-02-23 AU AU13946/88A patent/AU608584B2/en not_active Ceased
- 1988-02-23 ZA ZA881258A patent/ZA881258B/xx unknown
- 1988-02-23 EP EP88902309A patent/EP0375678A1/en active Pending
- 1988-02-23 EP EP88301500A patent/EP0281299B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-23 DE DE8888301500T patent/DE3871407D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-23 NZ NZ223598A patent/NZ223598A/xx unknown
- 1988-02-23 IE IE48088A patent/IE61340B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-23 ES ES198888301500T patent/ES2032009T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-23 JP JP63502283A patent/JPH0611712B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-14 NO NO884596A patent/NO173279C/no unknown
- 1988-10-19 DK DK582188A patent/DK167048B1/da not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-08-22 FI FI893929A patent/FI93309C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-08-24 OA OA59633A patent/OA09737A/en unknown
-
1992
- 1992-06-25 MX MX9203328A patent/MX9203328A/es unknown
- 1992-08-06 GR GR920401691T patent/GR3005358T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU201881B (en) | Process for producing stabile retarde alpha-interferone komplex | |
AU2006295570B2 (en) | hFSH aqueous formulation | |
EP0513072B1 (en) | Improved cyclodextrin based erythropoietin formulation | |
KR100401401B1 (ko) | 안정한알파인터페론수용액제형 | |
EP1224940B1 (de) | Flüssige Interferon-Beta Formulierungen | |
AU677773B2 (en) | Gonadotropin containing pharmaceutical compositions with sucrose stabilizer | |
RU2242242C2 (ru) | Препаративная форма стабильного водного раствора интерферона, способ ее приготовления и использования | |
US4871538A (en) | Insoluble copper-alpha interferon complex | |
EP0124018B1 (en) | Pharmaceutical preparation containing purified fibronectin | |
EP0612530A2 (en) | Pharmaceutical preparations containing tumor cytotoxic factor | |
EP0458930B1 (de) | STABILISIERUNG VON GLYKOSYLIERTEM t-PA | |
EP0458939B1 (de) | t-PA pro STABILISIERUNG | |
EP0458929B1 (de) | t-PA-Solubilisierung | |
EP0458949B1 (de) | Stabilisierung von k1k2p pro | |
DE602004005072T2 (de) | Erythropoetin-lösungsformulierung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |