KR100401401B1 - 안정한알파인터페론수용액제형 - Google Patents

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Abstract

본원에는 알파-형 인터페론, 예를들면 인터페론 알파-2a 및 인터페론 알파-2b, pH를 4.5 내지 7.1 범위로 유지시키기 위한 완충제, 안정화제로서의 폴리소르베이트 80, 킬레이트제로서의 에데테이트 이나트륨, 삼투제로서의 염화나트륨, 및 항균 방부제로서의 m-크레졸을 함유하고, 24개월 이상 동안의 장기간 보관시 높은 화학적, 물리적 및 생물학적 안정성을 유지하는 안정한 알파-형 인터페론 수용액 제형이 기술되어 있다.

Description

안정한 알파 인터페론 수용액 제형
본 발명은 사람 혈청으로부터 유래된 산물을 비함유하고, 장기간 동안 알파-형 인터페론의 높은 생물학적 활성 및 높은 화학적 및 물리적 안정성을 유지하는 안정한 수용액 제형에 관한 것이다.
미국 특허 제4,496,537호에는 알파 인터페론, 사람 혈청 알부민 및 알라닌 또는 글리신, 물, 및 pH를 6.5 내지 8.0으로 유지하기 위한 완충액 시스템을 함유하는, 생물학적으로 안정한 알파 인터페론 수용액 제형이 기술되어 있다. 사람 혈청 알부민("HSA")은 알파 인터페론의 안정화제로서 작용하고 조제 용기, 공정 장치, 보관 컨테이너의 스테인레스강 및 유리 표면상에 알파 인터페론이 코팅 및/또는 흡착됨으로써 용액으로부터 알파 인터페론이 손실되는 것을 방지한다. 알파 인터페론 및 HSA를 함유하는 용액 제형은 2 내지 8℃에서 장기간, 즉 2년 이상 보관하여도 알파 인터페론의 화학적 및 생물학적 안정성을 유지한다.
최근에, 전 세계적으로 만연하는 AIDS 전염병 때문에 보건 기록 기관은 제조자에게 사람 혈청으로부터 유래된 산물, 예를 들면 HSA를 함유하는 알파 인터페론과 같은 제품에 경고문을 붙이도록 요구하고 있다.
알파-형 인터페론 용액 제품을 재제형화하여, HSA와 같은 사람 혈청에서 유래된 산물을 비함유하여도 장기간의 보관 동안 수용액 제형내에서 높은 화학적 및물리적 안정성 및 알파-형 인터페론의 높은 생물학적 활성을 유지하는 용액 제형을 수득할 필요가 있다.
발명의 요약
본 발명은,
a. 알파-형 인터페론 0.1×106내지 100×106IU/mL;
b. pH를 4.5 내지 7.1의 범위로 유지시키기 위한 완충액 시스템;
c. 유효량의 킬레이트화제;
d. 알파-형 인터페론의 손실로부터 알파-형 인터페론을 안정화시키기에 충분한 양의 소르비탄 모노-9-옥타데세노에이트 폴리(옥시-1,2-에탄디일) 유도체;
e. 유효량의 삼투제;
f. 유효량의 항미생물성 방부제; 및
g. 상기 성분의 용액을 제조하기에 충분한 양의 주사용수를 포함하여, 알파-형 인터페론의 높은 생물학적 활성을 유지하고 사람 혈액에서 유래된 산물을 함유하지 않는 안정한 수용액 제형을 제공한다.
본 발명은,
a. 알파-형 인터페론 0.1×106내지 100×106IU/mL;
b. pH를 4.5 내지 7.1의 범위로 유지하기에 충분한 완충액 시스템;
c. 이나트륨 이수소 에틸렌디아민테트라아세테이트 약 0.01 내지 1 mg/mL;
d. 소르비탄 모노-9-옥타데세노에이트 폴리(옥시-1,2-에탄디일) 유도체 약0.01 내지 1mg/mL;
e. 염화나트륨 약 1 내지 9mg/mL;
f. m-크레졸, 페놀, 메틸파라벤, 프로필파라벤 또는 이의 혼합물로부터 선택된 항미생물성 방부제의 유효량; 및
g. 상기 성분을 포함하여 1mL가 되게 하는 양의 주사용수를 포함하여, 알파-형 인터페론의 높은 생물학적 활성을 갖고 사람 혈액에서 유래된 산물을 함유하지 않는 안정한 수용액 제형을 제공한다.
바람직한 양태에서, 본 발명은,
a. 인터페론 알파-2 5×106내지 50×106IU/mL;
b. 이염기성 무수 인산나트륨 1.8 mg/mL;
c. 일염기성 인산나트륨 일수화물 1.3 mg/mL;
d. 이나트륨 이수소 에틸렌디아민테트라아세테이트 0.1 mg/mL;
e. 폴리소르베이트 80 0.1 mg/mL;
f. 메틸파라벤 1.2 mg/mL;
g. 프로필파라벤 0.12 mg/mL;
h. 염화나트륨 7.5 mg/mL; 및
i. 상기 성분들을 포함하여 1mL가 되게 하는 양의 주사용수를 포함하여, 알파-형 인터페론의 높은 생물학적 활성을 갖고 사람 혈액에서 유래된 산물을 함유하지 않는 안정한 수용액 제형을 제공한다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은,
a. 인터페론 알파-2 5×106내지 50×106IU/mL;
b. 이염기성 무수 인산나트륨 1.8 mg/mL;
c. 일염기성 인산나트륨 일수화물 1.3 mg/mL;
d. 이나트륨 이수소 에틸렌디아민테트라아세테이트 0.1 mg/mL;
e. 폴리소르베이트 80 0.1 mg/mL;
f. m-크레졸 1.5 mg/mL;
g. 염화나트륨 7.5 mg/mL; 및
h. 상기 성분들을 포함하여 1mL가 되게 하는 양의 주사용수를 포함하여, 알파-형 인터페론의 높은 생물학적 활성을 갖고 사람 혈청에서 유래된 산물을 함유하지 않는 안정한 수용액 제형을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 알파-형 인터페론을 pH를 4.5 내지 7.1의 범위로 유지시킬 수 있는 완충액 시스템, 킬레이트화제, 소르비탄 모노-9-옥타데세도에이트 폴리(옥시-1,2-에탄디일) 유도체, 삼투제, 항미생물성 방부제 및 수용액을 형성하기에 충분한 물과 혼합하는 단계를 포함하여, 알파-형 인터페론의 높은 생물학적 활성을 갖고 사람 혈액에서 유래된 산물을 함유하지 않는 안정한 수용액 제형을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법의 바람직한 양태에서, 상기 용액은 용존 산소를 실질적으로 함유하지 않는 상태로 제조되어 유지되고, 용액 상부의 불활성 대기 공간부분은 약 4 용적% 미만 값의 산소로 유지된다.
본 출원인은 특정 셋트의 성분의 특정량을 선택함으로써, 사람 혈청 알부민을 함유하지 않으나 2 내지 8℃에서 24개월 이상의 장기간 동안 보관시 알파-형 인터페론에 대한 높은 화학적, 생물학적 및 물리적 안정성을 유지하는 알파-형 인터페론 수용액 제형을 개발할 수 있었다.
본 발명의 제형에 관하여 본원에서 사용되는 "사람 혈청에서 유래된 산물을 함유하지 않는"이란 용어는 HSA와 같은 사람 혈청에서 유래된 산물이 본 발명의 용액 제형의 제조에 사용되지 않는다는 것을 의미한다.
본 발명의 제형에 사용된 알파-형 인터페론에 관하여 본원에서 사용되는 "높은 화학적 안정성"이란 용어는 알파-형 인터페론이 2℃ 내지 8℃에서 24개월 이상 보관되는 동안 이의 화학적 안정성을 85% 이상, 바람직하게는 85%, 내지 100%를 유지하는 것을 의미한다. 표 1및 표 2를 참조하라. 화학적 안정성을 문헌[참조:T.L. Nagabhushan, et al., "Characterization of Genetically Engineered ALFA-2 Interferon" pages 79-88(Interferon Research Clinical Application. and Regulatory Consideration, Zoon, et al., eds., Elsevier Science Publishing Co., Inc. 1984)]에 기재된 바와 같이 HPLC 분석에서 단백질 함량을 측정하여 결정한다. (표 1 내지 4의 결과를 참조하라).
본 발명의 제형에 사용된 알파-형 인터페론에 관하여 본원에서 사용되는 "높은 생물학적 안정성"이란 용어는 제형중의 알파-형 인터페론이 2 내지 8℃에서 24개월 이상 보관되는 동안 이의 생물학적 안정성을 75% 이상, 바람직하게는 85% 이상, 보다 바람직하게는 90% 내지 100%를 유지하는 것을 의미하며(표 1 내지 4의 결과를 참조하라), 이는 문헌[참조: W.P. Protzman, et al., J. Clinical Microbiology(1985), 22, 596-599]에 기술된 방법과 같은 바이러스의 세포 병리효과를 저해시키는 표준방법에서 측정된 바와 같다.
본 발명의 제형에 사용된 알파-형 인터페론에 관하여 본원에서 사용되는 "높은 물리적 안정성"이란 용어는 본 발명의 제형이 2 내지 8℃에서 24개월 이상 보관되는 동안 청명한 상태를 유지하는 것, 즉 헤이즈(haze) 또는 가시적 미립자 물질(즉, 직경이 약 60 내지 70미크론 이상인 입자)를 나타내지 않는 것을 의미한다. 표 1, 표 2 및 표 3을 참조하라. 표 1, 표 2 및 표 3에 기재된 결과는 알파-형 인터페론 같은 단백질 산물을 함유하는 대부분의 용액 제형이 2 내지 8℃에서 보관되는 경우에도 가시적으로 관찰될 수 있는 미립자 물질(즉, 직경이 60 내지 70미크론 이상인 입자)을 발생시키는 경향이 있다는 점에서 놀라운 것이다. 본 발명의 용액제형중의 미립자 물질을 결정하기 위하여 사용된 시험 방법(표 1 내지 4 참조)은 문헌[참조: 메릴랜드 록크빌 소재의 미국 파마코페이얼 컨벤션, 인코포레이티드에 의해 발행(1995)된, The United States Pharmacopeia/The National Formulary USP 23/NF 18; Physical Test <788> pages 1813 to 1816]에 기재되어 있다. 본 발명의 용액 제형의 가시적 상태를 결정하기 위하여 사용된 방법도 또한 문헌[참조: USP 23; "General Requirement Test and Assays <1> Injections" pages 1650 to 1652]에 기술되어 있다.
본 출원인은 본 발명의 제형에 킬레이트화제를 첨가하면 가시적 미립자 물질의 형성을 회피할 수 있다는 것을 알았다. 전형적으로 적합한 킬레이트화제에는 이나트륨 이수소 에틸렌디아민테트라아세테이트(EDTA 또는 에데테이트 이나트륨)또는 시트르산이 포함된다. 에데테이트 이나트륨의 사용이 바람직하다. 본 출원인은 어떤 이론에 의해 구속되는 것을 바라지 않으며, 에데테이트 이나트륨이 Zn2+, Fe2+, Cu2+또는 Al3+이온과 같이 부형제 및 패킹성분(예: 고무 마개 또는 개스킷)에 존재할 수 있는 미량의 금속 양이온과 효과적으로 착물을 형성한다고 믿는다. 에데테이트 이나트륨은 알파-형 인터페론보다도 상기 금속 양이온에 대해 더 높은 친화력을 갖기 때문에, 불용성 착물(예를 들면, 가시적 미립자 물질의 형태)의 형성 및 활성의 손실을 초래하는 금속 이온과 알파-형 인터페론간의 상호작용을 피할 수 있다. 킬레이트화제의 유효량은 알파-형 인터페론 0.1 ×106내지 100 ×106국제 단위("IU")/mL를 기준으로 할 때 0.01 내지 1mg/mL의 범위내이다. 바람직하게는, 에데테이트 이나트륨 0.1mg이 인터페론 알파-2 5×106내지 50 ×106IU에 대하여 사용된다.
본 발명의 제형용으로서 적합한 완충액 시스템은 수용액 제형의 pH를 4.5 내지 7.1의 범위, 바람직하게는 6.5 내지 7.1의 범위, 가장 바람직하게는 6.8로 유지시키는 것이다. 이염기성 인산나트륨 및 일염기성 인산나트륨의 완충액 시스템을 사용하는 것이 바람직하다. 통상적으로 바람직한 일염기성/이염기성 인산나트륨 완충액 시스템의 0.005 내지 0.1 몰 완충액이 알파-형 인터페론 0.1 ×106내지 100×106IU/mL를 함유하는 제형에 대하여 사용된다. 목적하는 pH 범위, 4.5 내지 7.1을 유지하기 위한 그밖의 적합한 완충액에는 시트레이트/시트르산 나트륨 및 아세테이트/아세트산 나트륨이 포함된다.
본 발명에서 유용한 삼투제는 본 발명의 제형을 사람 혈청과 등-삼투성이 되도록 할 수 있는 임의의 삼투제이다. 전형적으로 적합한 삼투제에는 염화나트륨, 만니톨, 글리신, 글루코즈 및 소르비톨이 포함된다. 염화나트륨을 삼투제로서 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제형이 알파-형 인터페론 0.1 ×106내지 100 ×106IU/mL를 함유 할 때, 사용되는 삼투제의 양은 1 내지 10mg/mL의 범위내이다. 알파-형 인터페론 5×106내지 50×106IU/mL를 함유하는 본 발명의 제형에 대해 염화나트륨 7.5mg/mL를 사용하는 것이 바람직하다.
폴리소르베이트 80 또는 폴리소르베이트 20과 같은 소르비탄 모노-9-옥타데세노에이트 폴리(옥시-1,2-에탄디일) 유도체가 인터페론 알파-2b와 같은 알파-형 인터페론 단백질이 알파-형 인터페론을 함유하는 지시성 제형을 제조하기 위하여 사용된 장치의 스테인레스강 및 유리표면상에 흡착되는 것을 방지하기 위한 안정화제로서 유용하다. 본 발명의 제형중의 폴리소르베이트 20 또는 80의 유효량은, 알파-형 인터페론 0.1 ×106내지 100 ×106IU/mL를 함유하는 제형에 있어서, mL당 0.01 내지 1.0mg/mL의 범위내이다. 폴리소르베이트 80을 사용하는 것이 바람직하다. 0.1mg/mL의 폴리소르베이트 80을 사용하는 것이 본 발명의 모든 용액 제형에서 더욱 바람직하다. 인터페론 알파-2와 같은 알파-형 인터페론의 농도가 약 15×106IU/mL 이하, 예를 들면 0.1 ×106IU/mL일 때, 폴리소르베이트 80의 부재시 알파-형 인터페론의 흡착에 기인한 활성의 손실은 제형의 생물학적 활성을 상당히 저하시킨다. 놀랍게도, 본 출원인은 폴리소르베이트 80이 인터페론 알파-2b의 손실을 방지하고 생물학적 활성을 손실시키지 않으면서 인터페론 알파-2b가 전신적으로 운반될 수 있도록 해준다는 것을 알았다. 본 발명의 제형의 개발 과정에서, 놀랍게도 본 출원인은 폴리소르베이트 80이 다른 비-이온성 계면활성제, 예를 들면 플루로닉(Pluronic) F127 및 플루로닉 F68에 비교해 인터페론 알파-2b에 월등한 화학적 및 생물학적 안정성을 제공한다는 것을 알았다.
본 발명의 제형에 유용한 알파-형 인터페론의 양은 0.1 ×106내지 100 × 106IU/mL, 바람직하게는 5 ×106내지 50 ×106IU/mL의 범위내이다.
본원에서 사용된 바와 같이 "알파-형 인터페론"이란 용어는 바이러스의 복제 및 세포의 증식을 저해하고 면역 반응을 조절하는 고도로 상동성인 종-특이적 단백질의 패밀리를 의미한다. 전형적으로 적합한 알파-형 인터페론에는 뉴저지 누틀레이 소재의 호프만-라 로체에서 시판되는 ROFERON A 인터페론 알파-2a와 같은 인터페론 알파-2a, 뉴저지 케닐워드 소재의 쉐링 코포레이션에서 시판되는 INTRON A 인터페론 알파-2b와 같은 인터페론 알파-2b, 씨티 리드게필드 소재의 베링거 인겔하임 파마슈티컬 인코퍼레이티드에서 시판되는 BEROFOR 인터페론 알파-2c와 같은 인터페론 알파-2c, 일본 소재의 스미토모에서 시판되는 SUMIFERON 또는 영국 런던 소재의 웰컴 파운데이션 리미티드에서 시판되는 WELLFERON 인터페론 알파-n1과 같은 천연 알파 인터페론의 정제 혼합물인 인터페론 알파-n1, 또는 캘리포니아 뉴부리파크 소재의 암겐 인코포레이티드에서 시판되는 컨센서스 알파 인터페론, 또는 인터페론 사이언시즈에 의해 제조되고 씨티 노르워크 소재의 퍼듀 프레데릭 컴퍼니에서 ALFERON 상표하에 시판되는 천연 알파 인터페론의 혼합물인 인터페론 알파-n3가 포함된다. 인터페론 알파-2a 또는 알파-2b를 사용하는 것이 바람직하다. 인터페론 알파 2b를 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에서 유용한 것으로 알려진 항미생물성 방부제에는 m-크레졸, 페놀 및 메틸-파라벤 및 프로필파라벤 및 상기 방부제의 혼합물, 예를 들면 페놀-메틸파라벤 혼합물이 포함된다. 본 발명에서 유용한 것으로 알려진 m-크레졸의 유효량은, 알파-형 인터페론 0.1 ×106내지 100 ×106IU/mL를 함유하는 제형에 있어서, 0.5 내지 2 mg/mL의 범위내이다. 인터페론 알파-2b 5×106내지 50×106IU/mL를 함유하는 제형에 있어서 1.5mg/mL의 m-크레졸을 사용하는 것이 바람직하다.
유용한 것으로 알려진 페놀의 유효량은, 알파-형 인터페론 0.1 ×106내지 100 ×106IU/mL를 함유하는 용액 제형에 있어서, 0.5 내지 5mg/mL의 범위내이다.
본 발명의 제형이 알파-형 인터페론 0.1 ×106내지 100 ×106IU/mL를 함유하는 경우, 메틸파라벤의 유효량은 0.6 내지 1.8mg/mL의 범위내이고 프로필파라벤의 양은 0.06 내지 0.18mg/mL의 범위내이다.
본 발명의 제형이 인터페론 알파-2b 0.1 ×106내지 100 ×106IU/mL를 함유하는 경우, 메틸파라벤 1.2mg/mL와 프로필파라벤 0.12mg/mL를 함께 사용하는 것이 바람직하다.
m-크레졸을 항미생물성 방부제로서 사용하는 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 제형의 제조를 위하여 사용된 물은 바람직하게는 주사용수이다.
HSA를 안정화제로서 사용하지 않으면서도 장기간 보관하는 동안 알파-형 인터페론의 높은 화학적 및 물리적 안정성 뿐만 아니라 높은 생물학적 활성을 유지할 수 있는 본 발명의 수용액 제형의 개발 과정중에, 본 출원인은 알파-형 인터페론의 안정화제로서 작용하도록 요구되는 폴리소르베이트 80과 같은 모노-9-옥타데세노에이트 폴리(옥시-1,2-에탄디일) 유도체의 양은, 상기 수용액 제형에 첨가되어 용액에 바람직하지 않은 헤이즈의 형성을 야기시키지 않으면서 다양한 세계적인 보건기록 권고에 따라 상기 제형에 적당한 항미생물 보호를 제공할 수 있는, 유효량의 항미생물성 방부제에 직접적으로 영향을 준다는 것을 확인했다.
따라서, 바람직한 안정화제, 폴리소르베이트 80이 0.1mg/mL의 바람직한 유효량으로 본 발명의 제형중에 존재하는 경우, 상기 제형에 헤이즈를 형성시키지 않으면서 부가될 수 있는 바람직한 항미생물성 방부제, 예를 들면 m-크레졸의 유효량이 임계적이라는 것을 알았다. 예를 들면, 실시예 3에 나타낸 바와 같이, 폴리소르베이트 80 0.1mg/mL를 함유하는 제형에 부가된 m-크레졸의 양이 1.75mg/mL 이상으로 증가하면, 헤이즈의 형성이 관찰된다. 수득되는 제형중의 폴리소르베이트 80의 양이 0.01 내지 1mg/mL로 다양할 때 유사한 헤이즈 형성의 문제가 관찰되었다. m-크레졸 1.75mg/mL 이하, 바람직하게는 약 1.5mg/mL가 폴리소르베이트 80 0.1mg/mL를 함유하는 실시예 3의 방법에 따라 제조된 제형에 부가되는 경우, 헤이즈 형성이 관찰되지 않는다. 이러한 업계는, 파라벤 및 페놀을 항미생물성 방부제로서 사용하는 경우에도 또한 관찰된다. 폴리소르베이트 80 0.01 내지 1mg/mL를 함유하는 본 발명의 제형에 있어서, 메틸파라벤의 유효량은, 헤이즈 형성을 피하기 위해서 프로필파라벤 0.12mg/mL와 함께 사용되는 경우 약 1.2mg/mL 이하이어야하고, 헤이즈 형성을 피하기 위한 페놀(파라벤 대신 사용하는 경우)의 유효량은 0.5 내지 약 4mg/mL 미만의 범위이어야 한다.
알파-형 인터페론 제형은 신장 세포 암, AIDS-관련 카포시 육종, 만성 및 급성 B형 간염, 만성 및 급성 비-A형, 비-B/C형 간염과 같은 다양한 질병 상태의 치료에 유용하다. 본 발명의 제형은 바람직하게는 주사용 수용액으로서 상기 질병 상태를 치료하는데 유용하다.
다음의 비-제한적인 실시예는 알파-형 인터페론 수용액의 제조에 대해 설명해준다.
실시예 5 다음에 기재된 방법은 실시예 1 내지 5의 본 발명의 제형을 제조하기 위하여 사용한다.
실시예 1
Figure pct00001
Figure pct00002
실시예 2
Figure pct00003
실시예 3
Figure pct00004
실시예 2 및 3에 대한 안정성 자료는 표 1 및 표 2에 각각 요약되어 있다.
실시예 4
실시예 3의 제형을 상기 용액에 질소를 살포하고 상부 공간의 산소를 약 4 용적% 이하로 유지하면서 본원에 상세히 하기된 제조 방법에 따라 인터페론 알파-2b 6 × 106IU/mL를 사용하여 제조한다.
용액 3mL의 표지량을 함유하는 바이알을 30℃, 25℃ 및 4℃에서 보관한다. 그 결과는 표 3에 요약되어 있다.
실시예 5
실시예 4의 제형을 질소를 용액에 살포하거나 용액상에 피복하지 않고 상부 공간의 산소량이 주위 공기에서 발견되는 바와 같이 약 20 용적%인 점을 제외하고는 본원에 상세히 하기된 제조방법에 따라 제조한다.
용액 3mL의 표지량을 함유하는 바이알을 30℃, 25℃ 및 4℃에서 보관한다. 그 결과는 표 4에 요약되어 있다.
실시예 1 내지 5의 인터페론 알파-2b를 동일량의 Roferon A, Wellferon 또는 Sumiferon 인터페론 알파로 대체해도 유사한 결과가 기대된다.
[표 1]
Figure pct00005
[표 2]
Figure pct00006
[표 3a]
Figure pct00007
[표 3b]
Figure pct00008
[표 4a]
Figure pct00009
[표 4b]
Figure pct00010
실시예 1 내지 5의 제조 방법
A. 실시예 2에 나타낸 바와 같은 파라벤-함유 수용액 제형의 조제
1. 70℃ 이상의 온도의 주사용수 약 80%을 교반기가 설치된 적합한 재킷형 조제 용기에 장입한다.
2. 주사용수 약 30%을 별도로 다른 적합한용기에 장입한다. 물의 온도를 20℃ 내지 25℃로 냉각시키고 이를 유지한다. 상기 배치를 최종 용적으로 만들기 위하여 사용되어질 물에 여과된 질소를 살포하고 피복하기 시작하여 용존 산소의 수준을 0.25ppm 이하로 유지시킨다.
3. 용액의 온도를 70℃ 내지 80℃로 유지하면서, 메틸파라벤 및 프로필파라벤을 단계 1의 조제 용기에 장입하고 혼합하여 용해시킨다.
4. 단계 3의 용액을 20℃내지 25℃의 온도로 냉각시킨다. 여과된 질소를 상기 용액에 살포하고 피복한다. 용존 산소 수준을 0.25ppm 이하로 유지한다.
5. 질소의 살포 및 피복을 유지하면서, 하기의 성분을 단계 4의 용액에 장입하고 혼합시켜 용해시킨다:
이염기성 무수 인산나트륨, 일염기성 인산나트륨 일수화물, 에데테이트 이나트륨, 염화나트륨
6. 단계 5의 용액에 질소의 살포를 중지한다. 조제 용기에 피복된 질소를 유지한다.
7. 별도의 용기에서 주사용수 약 50mL(1-리터 규모의 배치용)에 폴리소르베이트 80을 장입하고 용해시킨다. 폴리소르베이트 80 용액을 단계 6의 용액으로 옮긴다.
8. 용액의 pH를 점검한다. 이는 6.6 내지 7.0이어야 한다. pH의 조절은 요구되지 않는다.
9. 혼합하면서, 인터페론 알파-2b 벌크 약제 용액을 단계 8의 용액에 장입한다.
10. 질소를 살포시킨 주사용수(단계 2로부터 수득)를 부가하여 배치를 최종 용적으로 만든다. 균질해질 때까지 용액을 부드럽게 교반한다.
11. 세척하고 완전성에 대해 시험한 멸균 필터를 통해 상기 용액을 무균적으로 여과시킨다. 멸균 용액을 멸균-여과된 질소로 피복된 멸균된 충전용 용기에 수거한다. 여과후 필터의 완전성을 시험한다.
12. 멸균-여과된 질소로 단계 11의 충전 용기를 피복하고 밀봉한다.
B. 실시예 3에 나타낸 바와 같은 m-크레졸-함유 수용액 제형의 조제
m-크레졸을 방부제로서 함유하는 수용액(실시예 3에 나타낸 바와 같음)을 제조하기 위하여 사용된 제조 방법은 단계 3의 용액의 온도를 20℃ 내지 25℃로 유지하고 단계 6후에 m-크레졸을 장입하는 점을 제외하고는 상기한 바와 동일하다.
C. 주위 공기하에서의 HSA를 함유하지 않는 알파 인터페론 수용액 제형의 조제
모든 단계가 주위 공기 하에서 수행 되어지는 점을 제외하고는, 실시예 1 내지 4의 HSA 비함유 알파 인터페론 수용액 제형을 제조하기 위하여 사용된 제조 방법을 사용하여 실시예 5의 것과 같은 제형을 제조한다; 질소를 용액에 살포하거나 용액상에 피복시키지 않으며 주위 공기(통상 약 20 용적%의 산소를 함유)가 상부공간의 용적을 점유한다.
높은 화학적, 물리적 및 생물학적 안정성을 유지하기 위하여는, 알파 인터페론 수용액을 제조하기 위하여 사용된 물 뿐만 아니라 그렇게 형성된 알파 인터페론수용액이 용존 산소를 실질적으로 함유하지 않고, 수용액이 약 4 용적% 이하의 산소를 함유하는 불활성 대기(예: 질소)의 상부공간을 갖도록 제조하고 보관하는 것이 바람직하다. 본원에서 사용된 바와 같이 "용존 산소를 실질적으로 함유하지 않는"이란 용어는 약 20℃ 내지 25℃ 온도의 물에서 산소 수준이 약 0.25ppm 이하인 것을 의미한다. 통상적으로, 상기 바람직한 용존 산소 수준인 0.25ppm은 불활성 대기, 예를 들면 질소 기체를 수용액을 제조하기 위하여 사용된 물(약 20℃ 내지 25℃의 온도로 유지)에 충분한 시간(예를 들면, 약 30분)동안 살포시켜 용존 산소값을 약 0.25ppm 이하로 저하시킴으로써 편리하게 달성할 수 있다. 제조 공정 동안 계속적으로 살포하여 용존 산소 수준을 0.25ppm으로 유지한다. 본 출원인은 용존 산소 수준이 1ppm이고 상부공간의 산소 함량이 7 용적%인 본 발명의 수성 제형은, 바람직한 용존 산소 수준 0.25ppm 및 상부공간의 산소함량 4 용적%를 갖는 유사한 수성 제형이 동일한 상태에서 보관되었을 때와 비교하여, 3개월간 25℃에서 보관된 후에 알파 인터페론의 화학적 안정성이 훨씬 더 많이 손실된다는 것을 나타낸다는 것을 확인하였다.
표 3 및 표 4에 나타낸 인터페론 알파-2b 용액의 안정성 자료를 서로 비교해 보면, 12개월간 4℃에서 보관 되어지는 동안, 실시예 4에서 사용된 질소/저 산소 상태하에서 제조된 본 발명의 수용액 제형과 주위 공기하에서 실시예 5에 따라 제조된 것과의 사이에는 안정성의 차이가 크지 않다는 것을 알 수 있다. 대조적으로, 더 높은 온도, 예를 들면 25℃ 및 30℃에서 보관된 실시예 4 및 5의 용액중의 인터페론 알파-2b의 안정성을 비교해 보면, 상부공간의 산소 함량을 약 4 용적% 이하의값으로 유지시킴과 동시에 수용액중의 저 용존 산소 수준을 초래하도록한 바람직한 안전한 질소 살포의 사용에 의해 보호 효과가 수득되었음을 보여준다.
본 발명의 수용액 제형은 세척하고 멸균한 임의의 적합한 충전용 용기 또는 컨테이너, 예를 들면 회색 부틸 고무마개로 막은 2-mL 또는 5-mL 유형 1 플린트 유리 바이알에 보관할 수 있다. 본 발명의 수용액 제형은 또한 인슐린과 같은 약제의 지시성 용액의 전달에 유용한 예비충전된 다-용량 주사기에 보관할 수도 있다. 전형적으로 적합한 주사기에는 노보 노르디스크에서 시판하는 Novolet Novo Pen과 같은 펜-형 주사기에 부착된 예비충전된 바이알을 포함하는 시스템이 포함된다. 전형적으로 적합한 시스템에는 사용자에 의한 자가-주사가 용이할 뿐만 아니라 정확하게 용량 셋팅을 반복할 수 있는 예비충전된, 펜-형 주사기가 포함된다.
실시예에서 제시된 바와 같은, 본 발명의 수용액 제형을 동결건조하여 재구성용 분말을 형성시킬 수 있다. 동결건조된 알파-형 인터페론 분말은, 2℃ 내지 8℃에서 2년 이상 보관되는 경우에도, 이의 화학적 및 생물학적 안정성을 유지하리라 기대된다.

Claims (9)

  1. a. 인터페론 알파-2 5×106내지 50×106IU/mL;
    b. 이염기성 무수 인산나트륨 1.8 mg/mL;
    c. 일염기성 인산나트륨 일수화물 1.3 mg/mL;
    d. 이나트륨 이수소 에틸렌디아민 테트라아세테이트 0.1 mg/mL;
    e. 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80으로부터 선택되는 안정화제 0.1 mg/mL;
    f. 메틸파라벤 1.2 mg/mL;
    g. 프로필파라벤 0.12 mg/mL;
    h. 염화나트륨 7.5 mg/mL; 및
    i. 상기 성분들을 포함하여 1mL가 되게 하는 양의 주사용수를 포함하여, 인터페론 알파-2의 높은 생물학적 활성을 갖고 사람 혈청 알부민을 함유하지 않는 안정한 수용액 제형.
  2. a. 인터페론 알파-2 5×106내지 50×106IU/mL;
    b. 이염기성 무수 인산나트륨 1.8 mg/mL;
    c. 일염기성 인산나트륨 일수화물 1.3 mg/mL;
    d. 이나트륨 이수소 에틸렌디아민 테트라아세테이트 0.1 mg/mL;
    e. 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80으로부터 선택되는 안정화제 0.1 mg/mL;
    f, m-크레졸 1.5 mg/mL;
    g. 염화나트륨 7.5 mg/mL; 및
    h. 상기 성분들을 포함하여 1mL가 되게 하는 양의 주사용수를 포함하여, 인터페론 알파-2의 높은 생물학적 활성을 갖고 사람 혈청 알부민을 함유하지 않는 안정한 수용액 제형.
  3. 다용량 유리 바이알인 패킹재 및 제1항 또는 제2항의 제형을 포함하는 제품.
  4. 제1항 또는 제2항의 제형 유효량을 함유하는 예비충전된 주사기를 포함하는 제품.
  5. 1회-용량 바이알인 패킹재 및 제1항 또는 제2항의 제형을 포함하는 제품.
  6. 유효량의 알파-형 인터페론을 pH를 4.5 내지 7.1의 범위로 유지시킬 수 있는 완충액 시스템, 킬레이트화제, 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80으로부터 선택되는 안정화제, 삼투제, 항미생물성 방부제 및 수용액을 형성하기에 충분한 물과 혼합하는 단계를 포함하고, 안정화제가 폴리소르베이트 20인 경우 벌크제로서 작용하기에 효과적인 양의 만니톨의 부재하에서 수행되는, 알파-형 인터페론의 높은 생물학적 활성을 갖고 사람 혈액에서 유래된 산물을 함유하지 않는 안정한 수용액 제형을 제조하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 수용액이 용존 산소가 0.25ppm 이하로 존재하는 상태로 제조되어 유지되는 방법.
  8. 제6항에 있어서, 수용액상의 상부공간이 산소 4 용적% 이하를 함유하는 불활성 대기인 방법.
  9. 제6항, 제7항 및 제8항 중 어느 한 항에 따르는 방법에 의해 수득할 수 있는 제형을 함유하는 멸균된 충전 용기.
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