CZ296961B6 - Stabilní vodný injikovatelný prostredek s vysokoubiologickou aktivitou interferonu typu alfa, výrobek jej obsahující a zpusob jeho prípravy - Google Patents
Stabilní vodný injikovatelný prostredek s vysokoubiologickou aktivitou interferonu typu alfa, výrobek jej obsahující a zpusob jeho prípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296961B6 CZ296961B6 CZ0110497A CZ110497A CZ296961B6 CZ 296961 B6 CZ296961 B6 CZ 296961B6 CZ 0110497 A CZ0110497 A CZ 0110497A CZ 110497 A CZ110497 A CZ 110497A CZ 296961 B6 CZ296961 B6 CZ 296961B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- interferon
- range
- amount
- effective amount
- alpha
- Prior art date
Links
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 title claims abstract description 61
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 title claims abstract description 42
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 title claims abstract description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 title claims description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 88
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 55
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 42
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims abstract description 19
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims abstract description 19
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims abstract description 19
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 17
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 16
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims abstract description 16
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims abstract description 10
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 claims abstract description 8
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 claims abstract 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 47
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 47
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 22
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 21
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 13
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims description 10
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 6
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 5
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical group [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- KMCRQJMZUHNLKJ-NSCUHMNNSA-N (e)-4-(4-nitrophenyl)but-3-en-2-one Chemical compound CC(=O)\C=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KMCRQJMZUHNLKJ-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 claims description 4
- LVXHNCUCBXIIPE-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O LVXHNCUCBXIIPE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 125000003717 m-cresyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(O*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 claims 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 25
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 21
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 21
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 21
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 206010059193 Acute hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 101000959794 Homo sapiens Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 2
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 208000037628 acute hepatitis B virus infection Diseases 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010006088 interferon alfa-n1 Proteins 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034613 Annexin A2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000668 Annexin A2 Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108020005719 Species specific proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007397 Species specific proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- MLPBCDBVNCDBJZ-UHFFFAOYSA-M [Na+].[Cl-].CC1=CC=CC(O)=C1 Chemical compound [Na+].[Cl-].CC1=CC=CC(O)=C1 MLPBCDBVNCDBJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229940061631 citric acid acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000005308 flint glass Substances 0.000 description 1
- 238000012812 general test Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- JCYWCSGERIELPG-UHFFFAOYSA-N imes Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1N1C=CN(C=2C(=CC(C)=CC=2C)C)[C]1 JCYWCSGERIELPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 108010055511 interferon alfa-2c Proteins 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- SMYHRJOQEVSCKS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxybenzoate;propyl 4-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1.CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 SMYHRJOQEVSCKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Stabilní vodný injikovatelný prostredek s vysokoubiologickou aktivitou interferonu typu alfa a prostý produktu odvozených z lidské krve obsahující: a) 0,1 x 10.sup.6.n. az 100 x 10.sup.6.n. m.j./ml interferonu typu alfa; b) ústojný systém pro udrzení pH v rozmezí 4,5 az 7,1; c) úcinné mnozství chelatacního cinidla v rozmezí 0,01 az 1 mg/ml v závislosti na mnozství interferonu z bodu a), pricemz chelatacní cinidlo je dihydrogenethylendiamintetraacetát disodný nebo kyselina citronová; d) mnozství stabilizátoru vybraného z polyoxyethylen(20)sorbitan-monolaurátu a polyoxyethylen(80)sorbitan-monooleátu v rozmezí 0,01 az 1,0 mg/ml v závislosti namnozství interferonu z bodu a), postacujícím ke stabilizaci interferonu typu alfa proti jeho ztráte; e) úcinné mnozství chloridu sodného jako tonizacního cinidla v rozmezí 1 az 10 mg/ml v závislosti na mnozství interferonu z bodu a); f) úcinné mnozství protimikrobiálního konzervacního cinidla vybíraného z m-kresolu, fenolu, methylparabenu, propylparabenu nebo jejich smesí, pricemz úcinné mnozstvím-kresolu je v rozmezí 0,5 az 2 mg/ml, úcinné mnozství fenolu je v rozmezí 0,5 az 5 mg/ml, úcinné mnozství methylparabenu je v rozmezí 0,6 az 1,8 mg/ml a úcinné mnozství propylparabenu je v rozmezí 0,06 az 0,18 mg/ml, vse v závislosti na mnozství interferonu z bodu a); a g) mnozství vody pro injekce postacující pro prípravu roztoku ze shora vyjmenovaných slozek; pricemz tento prostredek je prostýcinidla pro zvetsení objemu. Dále je popsán výrobek obsahující úcinné mnozství výse uvedeného prostredku a zpusob jeho prípravy.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká stabilních vodných injikovatelných přípravků, které jsou prosté produktů odvozených z lidského krevního séra a které si udržují vysokou biologickou aktivitu a vysokou chemickou a vysokou fyzikální stabilitu interferonu typu alfa po dlouhou dobu.
Dosavadní stav techniky
US patent 4 496 537 uvádí biologickou stabilní alfa-interferonové vodné formulace, obsahující alfa-interferon, albumin z lidského séra a alanin nebo glycin, vodu a ůstojný systém pro udržení pH na 6,5 až 8,0. Albumin z lidského séra („HSA“) působí jako stabilizátor alfa-interferonu a zabraňuje ztrátám alfa-interferonu z roztoku následkem tvorby povlaků a/nebo absorpcí alfainterferonu na stěnách z nerez oceli a skla směšovacích nádob, výrobního zařízení a skladovacích nádob. Formulace v roztoku, obsahující alfa-interferon a HSA, si udržují chemickou a biologickou stabilitu alfa-interferonu při skladování roztoků při 2 až 8 °C po dlouhou dobu, tj. více než dva roky.
Celosvětová epidemie AIDS v nedávné minulosti měla za následek, že registrační agentury požadují od výrobců, aby produkty, jako je alfa-interferon které obsahují produkty odvozené z lidské krve, jako je HSA, byly opatřeny varováním.
Existuje nutnost přeformulovat alfa-interferonové rozpuštěné produkty, aby se získaly rozpuštěné formulace prosté produkty z lidské krve, jako je HSA, přičemž by se ve vodě rozpuštěným formulacím zachovala po dlouhou dobu skladování vysoká chemická stabilita, vysoká fyzikální stabilita a vysoká biologická alfa-interferonová aktivita.
Podstata vynálezu
Tento vynálezu se týká stabilního injikovatelného prostředku s vysokou biologickou aktivitu interferonu typu alfa a prostý produktů odvozených z lidské krve, obsahujícího:
a) 0,1 x 106 až 100 x 106 m.j./ml interferonu typu alfa;
b) ůstojný systém pro udržení pH v rozmezí 4,5 až 7,1;
c) účinné množství chelatačního činidla v rozmezí 0,01 až 1 mg/ml v závislosti na množství interferonu s bodu a), přičemž chelatační činidlo je dihydrogenethylendiamintetraacetát disodný nebo kyselina citrónová;
d) množství stabilizátoru vybraného z polyoxyethylen(20)sorbitan-monolaurátu a polyoxyethylen(80)sorbitan-monooleátu v rozmezí 0,01 až 1,0 mg/ml v závislosti na množství interferonu z bodu a), postačující ke stabilizaci interferonu typu alfa proti jeho ztrátě;
e) účinné množství chloridu sodného jako ionizačního činidla v rozmezí 1 až 10 mg/ml v závislosti na množství interferonu z bodu a);
f) účinné množství protimikrobiálního konzervačního činidla vybíraného z m-kresolu, fenolu, methylparabenu, propylparabenu nebo jejich směsí, přičemž účinné množství m-kresolu je v rozmezí 0,5 až 2 mg/ml, účinné množství fenolu je v rozmezí 0,5 až 5 mg/ml, účinné množství
-1 CZ 296961 B6 methylparabenu je v rozmezí 0,6 až 1,8 mg/ml a účinné množství propylparabenu je v rozmezí 0,06 až 0,18 mg/ml, vše v závislosti na množství interferonu z bodu a); a
g) množství vody pro injekce postačující pro přípravu roztoku ze shora vyjmenovaných složek;
přičemž tento prostředek je prostý činidla pro zvětšení objemu.
Tento vynález také poskytuje stabilní vodný injikovatelný prostředek s vysokou biologickou aktivitou interferonu typu alfa a prostý produktů odvozených z lidské krve, který obsahuje:
a. Ο,ΙχΙΟ6 až lOOxlO6 m.j./ml interferonu typu alfa;
b. ústojný systém, dostačující pro dodržení pH roztoku v mezích 4,5 až 7,1;
c. 0,01 až 1 mg/1 dihydrogenethylendiamintetraacetátu disodného;
d. 0,1 až 1 mg/ml derivátu sorbitan-mono-9-oktadecenoát-poly(oxy-l,2-ethandiyl)u;
e. 1 až 9 mg/ml chloridu sodného;
f. účinné množství protimikrobiálního činidla, vybraného z m-kresolu, fenolu, methylparabenu nebo směsi z nich; a
g. vodu pro aplikaci v injekcích v množství dostačujícím na doplnění do 1 ml.
Ve výhodném provedení tento vynález poskytuje stabilní vodný injikovatelný prostředek obsahující:
mg/1
a) alfa-2-interferon 5 x 106 až 50 x 106 m.j.
b 1.) dihydrogenfosforeČnan sodný bezvodý1,8 b2.) monohydrogenfosforečnan sodný monohydrát1,3
c) dihydrogenethylendiamin-tetraacetát disodný0,1
d) stabilizátor vybíraný z polyoxyethylen(20)sorbitan-
-monolaurátu a polyoxyethylen(80)sorbitan-monooleátu 0,1
e) chlorid sodný7,5 fl.) methylparaben1,2 f2.) propylparaben0,12 a
vodu pro injekce doplněk do 1 ml, přičemž tento prostředek je prostý činidla pro zvětšení objemu.
V jiném výhodném provedení tento vynález dále poskytuje stabilní vodný injikovatelný prostředek obsahující:
-2CZ 296961 B6 mg/1
a) alfa-2-interferon 5 x 106 až 50 x 106 m.j.
bl.) dihydrogenfosforečnan sodný bezvodý1,8 b2.) monohydrogenfosforečnan sodný monohydrát1,3
c) dihydrogenethylendiamin-tetraacetát disodný0,1
d) stabilizátor vybíraný z polyoxyethylen(20)sorbitan-monolaurátu a polyoxyethylen(80)sorbitan-monooleátu 0,1
e) chlorid sodný7,5
f) m-kresol 1,5 vodu pro injekce doplněk do 1 ml.
Tento vynález rovněž poskytuje způsob přípravy stabilního vodného injikovatelného prostředku s vysokou biologickou alfa-interferonovou aktivitou a prostého produktů odvozených z lidské krve, obsahujícího smíšené účinné množství interferonu typu alfa a ústrojného systému, schopného udržet pH v mezích 4,5 až 7,1 a chelatační činidlo, derivát sorbitan-mono-9-oktadecenoátpoly(oxy-l,2-ethandiyl)u, ionizační činidlo, protimikrobiální konzervační činidlo a dostatečné množství vody pro vytvoření roztoku. Ve výhodném provedení přípravy podle tohoto vynálezu se roztok připraví a udržuje v podstatě bez rozpuštěného kyslíku a s polštářem inertním atmosféry nad roztokem s méně než 4 % objemovými kyslíku.
Podrobný popis
Bylo vybráno specifické množství specifického souboru přísad, které umožňují vyvinout vodný alfa-interferonový prostředek, který neobsahuje albumin z lidského séra, avšak podržuje se vysokou chemickou, biologickou a fyzikální stabilitu interferonu alfa při skladování při 2 až 8 °C po dlouhou dobu nejméně 24 měsíců.
Termín „prosté produktů odvozených z lidského krevního séra“, tak, jak je zde použit, se vztahuje k prostředkům podle tohoto vynálezu a znamená, že při přípravě roztoku prostředků podle tohoto vynálezu se nepoužívají žádné z lidské krve odvozené produkty, jako je HSA.
Termín „vysoká chemická stabilita“, tak, jak je zde použit v odkazech na interferon typu alfa, použitý v prostředích podle tohoto vynálezu, znamená zachování nejméně 85 %, výhodně 85 až 100 % své chemické neporušenosti při skladování při 2 až 8 °C po dobu nejméně 24 měsíců. Viz tabulky 1 a 2. Chemická neporušenost se stanovuje měřením obsahu proteinu metodou HPLC (vysokotlaká kapalná chromatografie), jak uvádí T.L. Nagabhusan a kol. v článku nazvaném „Characterization of Genetically Engineered ALFA-2 Interferon - Charakteristika geneticky upraveného alfa-2-interferonu“, strany 79 až 88, zveřejněném v Interferon Research Clinical Application and Regulátory Consideration - Interferonové výzkumné klinické a aplikační a regulační úvahy, Zoon a kol., vyd., Elsevier Science Publishing Co., Inc. 1984 (Viz výsledky v tabulkách 1 až 4).
Termín „vysoká biologická stabilita“, tak, jak je zde použit v odkazech na interferon typu alfa použitý v přípravcích podle tohoto vynálezu, znamená zachování nejméně 75 %, výhodně 85 %, ještě výhodněji 90 až 100 % své biologické aktivity při skladování při 2 až 8 °C po dobu nejméně 24 měsíců (viz výsledky v tabulkách 1 až 4), měřeno standardní metodou inhibice cytopathického efektu (CPE) viru, jako je metoda, uváděná W. P. Protzmanem a kol., v J. Clinical Microbiology, 1985, 22, 596-599.
-3CZ 296961 B6
Termín „vysoká fyzikální stabilita“, tak, jak je zde použit v odkazech na interferon typu alfa použitý v přípravcích podle tohoto vynálezu znamená, že prostředek podle vynálezu zůstává čirý, tzn. nevykazuje zákal nebo viditelné pevné částice (tzn. částice o průměru větší než 60 až 70 pm při skladování při 2 až 8 °C po dobu nejméně 24 měsíců. Viz tabulky 1, 2 a 3. Výsledky uvedené v tabulkách 1, 2 a 3 jsou překvapující tím, že většina rozpouštěných prostředků, obsahujících proteinové produkty, jako interferon typu alfa, mají tendenci vytvářet vizuálně pozorovatelné pevné částice (tzn. částice s průměrem větším než 60 až 70 pm) při dlouhém skladování, dokonce i při teplotách 2 až 8 °C. Zkušební metoda, použitá pro stanovení pevných částic v rozpuštěném prostředku podle tohoto vynálezu (viz tabulky 1 až 4), je popsána v The Uniter States Pharmacopeia (USP) - Lékopis USA/The National Formulary - Národní lékopis USP 23/NF 18, vydala United States Pharmacopeial Convention, lne., 1995, Rockville, Maryland; viz fyzikální test <78> na stranách 1813 až 1816. Metoda, použitá pro stanovení vizuálního popisu rozpuštěných prostředků podle tohoto vynálezu, je rovněž popsána v USP jako „Obecné požadavky testů a zkoušek <1> injekcí“ na stranách 1650 až 1652.
Bylo zjištěno, že přidáním chelatačního činidla k prostředkům podle tohoto vynálezu jsou schopni vyvarovat se pevných částic. Typická vhodná chelatační činidla zahrnují dihydrogen-ethylendiamin-tetraacetat disodný nebo edetat disodný nebo kyselinu citrónovou. Výhodné je použití edatatu disodného. Ačkoliv se nechceme vázat teorií, domníváme se, že edetat disodný tvoří účinně komplexy se stopovým množstvím kovových kationtů, jako jsou Zn+2, Fe+2, Cu+2 nebo Al+3, jejichž ionty mohou být přítomné v excipientech a obalových komponentách, např. pryžových zátkách nebo těsněních. Jelikož edetat disodný má vyšší afinitu k těmto kovovým kationtům než interferony typu alfa, nedochází k interakci kovových kationtů a interferonů typu alfa, která má za následek tvorbu nerozpustných komplexů (ve formě, například, viditelných pevných částic) a ztrátu aktivity. Účinné množství chelatačního činidla je v mezích 0,01 až 1 mg/ml na základě Ο,ΙχΙΟ6 až lOOxlO6 mezinárodních jednotek (m.j.) interferonů typu alfa/ml. Výhodně se použije 0,1 mg, eetatu disodného na 5xl06 až 50xl06 m.j. alfa-2-interferonu.
Ústojné systémy, vhodné pro prostředky podle tohoto vynálezu, jsou ty, které udržují pH ve vodě rozpuštěných prostředků v mezích 4,5 až 7,1, výhodně 6,5 až 7,1 a nejvýhodněji 6,8. Výhodné je použití ústrojného systému dihydrogenfosforečnanu sodného a monohydrogenfosforečnanu sodného. Normálně se používá 0,005 až 0,1 molámí pufr výhodného ústrojného systému mono-/dihydrogenfosforečnan sodného pro prostředky, obsahující Ο,ΙχΙΟ6 až 10x106 m.j. interferonů typu alfa na ml. Jiné vhodné ústrojné systémy pro udržení žádaného pH v mezích 4,5 až 7,1 zahrnují systémy citran sodný/kyselina citrónová a octan sodný/kyselina octová.
Tonizační činidlo, použitelné v tomto vynálezu, je jakékoliv činidlo, které je schopno učinit prostředky podle tohoto vynálezu iso-osmotickými s lidským sérem. Typická vhodná tonizační činidla zahrnují chlorid sodný, mannitol, glycin, glukosu a sorbitol. Použití chloridu sodného jako ionizačního činidla je výhodné.
Množství použitého tonizačního činidla je v mezích 1 až 10 mg/ml, jestliže prostředek podle tohoto vynálezu obsahuje Ο,ΙχΙΟ6 až lOOxlO6 m.j. alfa-interferonu/ml. V prostředcích podle tohoto vynálezu je výhodné použití 7,5 mg/ml chloridu sodného pro 5xl06 až 50xl06 m.j. alfainterferonu na 1 ml.
Sorbitan-mono-9-oktadecenoat-poly(oxy-l,2-ethandiyl)ové deriváty, jako je polysorbat 80 nebo polysorbat 20, jsou použitelné jako stabilizátor pro zamezení absorpce proteinů interferonů typu alfa, jako je alfa-2b-interferon na nerezocelové a skleněné plochy zařízení, které se používá pro přípravu pojednávaných prostředků, obsahujících interferon typu alfa. Množství polysorbatu 20 nebo 80, vhodné ve prostředcích podle tohoto vynálezu, je v mezích 0,01 až 1,0 mg na ml pro formulace s obsahem Ο,ΙχΙΟ6 až lOOxlO6 m.j. interferonů typu alfa na ml. Výhodné je použití polysorbatu 80. Ještě výhodnější je použití 0,1 mg/ml polysorbatu 80 ve všech rozpuštěných prostředcích podle tohoto vynálezu. Jestliže koncentrace interferonů typu alfa, jako je alfa-2
-4CZ 296961 B6 interferon, je menší než 15xl06 m.j./ml, např. 6xl06 m.j./ml, tak úbytek sníží biologickou aktivitu prostředku. Překvapivě bylo zjištěno, že polysorbát 80 zabraňuje úbytku alfa-2b-interferonu a umožňuje systematicky dodávat alfa-2b-interferon bez ztráty biologické aktivity. Během vývoje prostředku podle tohoto vynálezu bylo překvapivě zjištěno, že polysorbát 80 dává vynikající chemickou a biologickou stabilitu alfa-2b-interferonu ve srovnání s jinými neiontovými povrchově aktivními činidly, např. s produkty Pluronic F127 a Pluronic F-68.
Množství interferonu typu alfa, použitelné ve prostředcích podle tohoto vynálezu, je v mezích Ο,ΙχΙΟ6 až lOOxlO6 m.j./ml, výhodně 5xl06 až 50xl06 m.j./ml.
Termín „interferon typu alfa“, tak, jak je použit, znamená rodinu vysoce homologických, druhově specifických proteinů, které inhibují virovou reprodukci a buněčnou proliferaci a tlumí imunitní odezvu. Typické vhodné interferony typu alfa zahrnují alfa-2a-interferon, jako je ROFERON A alfa-2a-interferon od firmy Hoffmann-La Roche, Nutlex, N.J., alfa-2-interferon, jako je INTRON A alfa-2b-interferon of firmy Schering Corporation, Kenilworth, N.J., alfa-2C-interferon, jako BEROFOR alfa-2c-interferon od firmy Boehrinter Ingelheim Pharmaceutical, lne., Ridgrield, CT., alfa-nl-interferon, vyčištěná směs přírodních alfa-interferonů, jako je SUMIFERON od firmy Sumitomo, Japonsko, nebo jako je WELLFERON alfa-nl-interferon od The Welcome Foundation Ltd., Londýn Británie, nebo konsensuální alfa-interferon od Amgen, lne., Newbury Park, Cal., nebo interferon alfa-n3, směs přírodních interferonů, vyráběná Interferon Sciences a k dostání u Purdue Frederick Co., Norwalk, CT., pod obchodním jménem ALFERON. Použití alfa-2a- nebo alfa-2b-interferonu je výhodné. Použití alfa-2b-interferonu je ještě výhodnější.
Zjištěná vhodná protimikrobiální konzervační činidla v tomto vynálezu zahrnují m-kresol, fenol, methylparaben a propylparaben a směsi shora vyjmenovaných konzervačních činidel, např. směsi fenol-propylparaben. Zjištěné vhodné účinné množství m-kresolu v tomto vynálezu je v mezích 0,5 až 2 mg/ml pro prostředky s obsahem Ο,ΙχΙΟ6 až lOOxlO6 m.j./ml interferonu typu alfa. Výhodné je použití 1,5 mg/ml m-kresolu pro prostředky s obsahem 5xl06 až 50xl06 m.j./ml alfa-2b-interferonu.
Účinné množství fenolu, zjištěné jako užitečné, je v mezích 0,5 až 5 mg/ml pro rozpuštěné prostředky, obsahující Ο,ΙχΙΟ6 až lOOxlO6 m.j./ml interferonu typu alfa.
Účinné množství methylparabenu je v mezích 0,6 až 1,8 mg/ml a množství propylparabenu je v mezích 0,06 až 0,18 mg/ml, jestliže prostředky podle tohoto vynálezu obsahují 0,1x10® a lOOxlO6 m.j./ml interferonu typu alfa.
Výhodné je použití 1,2 mg/ml methylparabenu v kombinaci s 0,12 mg/ml propylparabenu, jestliže prostředky podle tohoto vynálezu obsahují Ο,ΙχΙΟ6 x lOOxlO6 m.j./ml interferonu typu alfa.
Použití m-kresolu jako protimikrobiálního konzervačního činidla je ještě výhodnější.
Voda, která se používá pro přípravu prostředků podle tohoto vynálezu, je výhodně voda pro injekce.
Během vývoje vodných roztoků prostředků podle tohoto vynálezu, které si mají podržet vysokou biologickou aktivitu, jakož i vysokou chemickou a vysokou fyzikální stabilitu interferonu typu alfa po dlouhou dobu skladování bez použití HSA jako stabilizátoru, bylo zjištěno, že množství sorbitan-mono-9-oktadecenoat-poly(oxy-l,2ethandiyl)ového derivátu, jako je polysorbát 80, od něhož se požaduje, aby působil jako stabilizátor pro interferon typu alfa, má přímý vliv na účinné množství protimikrobiálního konzervačního činidla, které by mohlo být přidáno k prostředku ve vodném roztoku pro zajištění řádné protimikrobiální ochrany pro tento prostředek s přihlédnutím k různým světovým zdravotnickým registračním požadavkům, bez vyvolání nežádoucí tvorby zákalu roztoku.
-5CZ 296961 B6
Tlak, jestliže byl v prostředcích podle tohoto vynálezu přítomen výhodný stabilizátor, polysorbat 80, ve výhodném účinném množství 0,1 mg/ml, tak účinné množství výhodného protimikrobiálního konzervačního činidla, např. m-kresolu, které mohlo být přidáno bez vyvolání zákalu tohoto prostředku, bylo zjištěno jako kritické. Například, jestliže množství m-kresolu, přidaného k prostředku, který obsahuje 0,1 mg/ml polysorbátu 80, jak je uvedeno v příkladu 3, bylo zjištěno na více než 1,75 mg/ml, tak bylo pozorováno zkalení. Podobný problém zakalení byl pozorován, když množství polysorbátu 80 ve výhodném prostředku bylo měněno od 0,01 do 1 mg/ml. Žádané zakalení nebylo pozorováno, jestliže bylo přidáno 1,75 mg/ml nebo méně, výhodně 1,5 mg/ml m-kresolu k prostředku, který byl připraven v souladu s postupy příkladu 3, který obsahovala 0,1 mg/ml polysorbátu 80. Tento kritický stav byl rovněž pozorován s parabeny a fenolem, jestliže byly použity spolu s protimikrobiálními konzervačními činidly. Pro prostředky podle tohoto vynálezu, obsahující 0,01 až 1 mg/ml polysorbátu 80, má být účinné množství methylparabenu nikoliv větší než 1,2 mg/ml, jestliže je použit spolu s 0,12 mg/ml propylparabenu, aby se předešlo zakalení, a účinné množství fenolu (když je použit místo parabenů) má být v mezích 0,5 až méně než 4 mg/ml, aby se předešlo zakalení.
Prostředky interferonu alfa typu jsou použitelné pro léčení řady chorobných stavů, jako je renální buněčný karcinom, AIDS-příbuzný Kaposiho sarkom, chronická a akutní hepatitida B, chronická a akutní non-A a non-B/C hepatitida. Prostředky podle tohoto vynálezu jsou použitelné pro léčení těchto chorobných stavů výhodně ve formě injekcí vodných roztoků.
Příklady provedení vynálezu
Následující neomezující příklady ilustrují přípravu vodných roztoků interferonů alfa typu.
Způsoby, vyjmenované po příkladu 5, se používají pro přípravu prostředků podle tohoto vynálezu u příkladů 1 až 5.
Použití m-kresolu jako protimikrobiálního konzervačního činidla je ještě výhodnější.
Voda, která se používá pro přípravu formulací podle tohoto vynálezu, je výhodně voda pro injekce.
Během vývoje vodných roztoků formulací podle tohoto vynálezu, které si mají podržet vysokou biologickou aktivitu, jakož i vysokou chemickou a vysokou fyzikální stabilitu interferonu typu alfa po dlouhou dobu skladování bez použití HSA jako stabilizátoru jsme zjistili, že množství sorbitan- mono~9-okradecenoat-poly(oxy-l,2ethandiyl)ového derivátu, jako je polysorbat 80, od něhož se požaduje, aby působil jako stabilizátor pro interferon typu alfa, má přímý vliv na účinné množství protimikrobiálního konzervačního činidla, které by mohlo být přidáno k formulaci ve vodném roztoku pro zajištění řádné protimikrobiální ochrany pro tuto formulaci s přihlédnutím k různým světovým zdravotnickým registračním požadavkům, bez vyvolání nežádoucí tvorby zákalu roztoku.
Tak, jestliže byl ve formulacích podle tohoto vynálezu přítomen výhodný stabilizátor, polysorbát 80, ve výhodném účinném množství 0,1 mg/ml, tak účinné množství výhodného protimikrobiálního konzervačního činidla, např. m-kresolu, které mohlo být přidáno bez vyvolání zákalu této formulace, bylo zjištěno jako kritické. Například, jestliže množství m-kresolu, přidaného k formulaci, která obsahuje 0,1 mg/ml polysorbátu 80, jak je uvedeno v příkladu 3, bylo zvětšeno na více než 1,75 mg/ml, tak bylo pozorováno zkalení. Podobný problém zakalení byl pozorován, když množství polysorbátu 80 ve výhodné formulaci bylo měněno od 0,01 do 1 mg/ml. Žádné zakalení nebylo pozorováno, jestliže bylo přidáno 1,75 mg/ml nebo méně, výhodně 1,5 mg/ml m-kresolu k formulaci, která byla připravena v souladu s postupy příkladu 3, která obsahovala 0,1 mg/ml polysorbátu 80. Tento kritický stav byl rovněž pozorován s parabeny a fenolem, jestliže byla použity spolu s protimikrobiálními konzervačními činidly. Pro formulace podle tohoto
-6CZ 296961 B6 vynálezu, obsahující 0,01 až 1 mg/ml polysorbatu 80 má být účinné množství methylparabenu nikoliv větší než 1,2 mg/ml, jestliže je použit spolu s 0,12 mg/ml propylparabenu, aby se předešlo zakalení a účinné množství fenolu (když je použit místo parabenů) má být v mezích 0,5 až méně než 4 mg/ml, aby se předešlo zakalení.
Formulace interferonu alfa typu jsou použitelné pro léčení řady chorobných stavů jako je renální buněční karcinom, AIDS-příbuzný Kaposiho sarkom, chronická a akutní hepatitida B, chronická a akutní non-A a non-B/C hepatitida. Formulace podle tohoto vynálezu jsou použitelné pro léčení těchto chorobných stavů výhodně ve formě injekcí vodných roztoků.
Příklady provedení vynálezu
Následující neomezující příklady ilustrují přípravu vodných roztoků interferonů alfa typu.
Způsoby, vyjmenované po příkladu 5, se používají pro přípravu formulací podle tohoto vynálezu u příkladů 1 až 5.
Příklad 1
| aktivní substance: | alfa-2b-interferon | 0,01xl06až lOOxlO6 m.j./ml* |
| pufr: | fosforečnan sodný (mono-/ dihydrogen) | 0,005-0,1 M |
| chelatační činidlo: | edetat disodný | 0,01-1 mg/ml |
| stabilizátor: | polysorbat 80 | 0,01-1 mg/ml |
| činidlo pro nastavení tonusu: | chlorid sodný | 1-9 mg/ml |
| protimikrobiální konzervační činidlo: | m-kresol nebo fenol nebo methylparaben propylparaben | 0,5 - 1,75 mg/ml 0,5 - <4 mg/ml 0,6 - 1,2 mg/ml 0,06 - 0,12 mg/ml |
| rozpustilo: | voda pro injekce | doplněk do 1 ml |
*) m.j. - mezinárodní jednotky
Příklad 2
| alfa-2b-interferon | 10xl06mj/ml |
| dihydrogenfosforečnan sodný bezvodý | 1,8 mg/ml |
| monohydrogenfosforečnan sodný monohydrát | 1,3 mg/ml |
| edetat disodný | 0,1 mg/ml |
| polysorbat 80 | 0,1 mg/ml |
| methylparaben | 1,2 mg/ml |
| propylparaben | 0,12 mg/ml |
| chlorid sodný | 7,5 mg/ml |
| voda pro injekce doplněk do | lml |
Příklad 3 alfa-2b-interferon dihydrogenfosforečnan sodný bezvodý monohydrogenfosforečnan sodný monohydrát edetat disodný polysorbat 80 m-kresol chlorid sodný voda pro injekce doplněk do
10xl06mj/ml
1,8 mg/ml
1,3 mg/ml
0,1 mg/ml
0,1 mg/ml
1.5 mg/ml
7.5 mg/ml ml
Příklad 4
Formulace z příkladu 3 byla připravena s 6xl06 m.j./ml alfa-2b-interferonu v souladu se způsobem přípravy podrobně zde dále popsaným s použitím ošetření roztoku dusíku při dodržení ne více než 4 % objemových kyslíku v plynovém polštáři.
Ampule, obsahující značený objem 3 ml roztoku, byly skladovány při 30, 25 a 4 °C. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 3.
Příklad 5
Formulace z příkladu 4 byla připravena v souladu se způsobem přípravy zde dole podrobně uvedeným s tou výjimkou, že dusík nebyl proháněn roztokem, aby nebyl nad roztok zaveden a objem kyslíku v plynovém polštáři byl cca 20 % jako okolním vzduchu.
Ampule, obsahující značený objem 3 ml roztoku, byly skladovány při 30, 25 a 4 °C. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 4.
Podobné výsledky jsou očekávány, jestliže alfa-2b-interferon v příkladech 1 až 5 je nahrazen ekvivalentním množstvím alfa-interferonu z produktů Roferon A, Wellferon nebo Sumiferon.
-8CZ 296961 B6
Tabulka 1
Údaje o stabilitě alía-2b-interferonu z příkladu 2
| 1 ...... f............. 1 1 1 Idoba | tepl. j prot-ivirový j obsah proteinu i pevné částice | 1-------------1 I popíši i 1 •1 1 1 1 i 1 1 1 1 1 | ||||||||
| 1 1 I měsíc 1 1 I | 1 1 | °c ! 1 1 | I test 1 | (CPE) | | (test HPLC) | 1 1 | |||||
| 1 Γ ixlQs | |m. j . | | /ml | I | | %L. S. | 1 Γ | mcg/ml j SípŮvod . i 1 1 1 1 1 | 1 Γ 12:10 |; 1 μκι 1 1 1 | >25 μπι | 1 jžSO 1 urn 1 | ||||
| | | 1 1 | I | 1 1 | 1 | 1 1 | ||||
| | původní | 1 10,o) | 100 | 1 42,5 l | | 100 I | 1 40 | | 3 | 1 i 1 | i ccs*} | I | |
| 1 1 3 | | 1 1 4 I | 1 1 1 9,θ| | i | 90 | 1 [ 42,4 1 | í I 100 | | 1 1 1 16 1 i 1 | 13 | 1 1 11 I | 1 1 1 ccs | |
| 1 1 6 » | i 1 4 | 1 1 1 10,oj | 1 | 100 | 1 1 41,8 t | 1 j 98 | | 1 1 1 8 I i [ | 3 | 1 i I i | 1 1 1 ccs | I I |
| 1 1 9 | i 1 4 i | 1 Γ [ 10,o| 1 1 | 100 | 1 i 43,3 1 | 1 j 102 1 | 1 1 i 52 i 1 | | 3 | 1 1 0 1 | 1 1 1 ccs | | I |
| 1 12 1 | 1 ! 4 I | 1Γ 1 10,oj I 1 | 100 | i 1 44,3 | [ 1 104 i . | 1 1 1 17 1 I 1 | 4 | 1 1 2 i | 1 1 | CCB j |
| 1 j 18 I | 1 1 4 i | lΓ i 9,s| | 98 | 1 1 41,5 í | 1 | 98 I | 1 1 1 6 1 | 1 | 1 1 o J | i 1 1 CCE j i· 1 |
| | I 24 1........ | 1 1 4 j | ir 1 10,oj J L | 100 | 1 1 39,5 J | I | 93 1 | 1 1 1 5 I J J | 1 | 1 1 0 J | 1 I 1 ccs | 1 1 |
*) ccs - čirý, bezbarvý rpztok v podstatě bez viditelných částic
-9CZ 296961 B6
Tabu1ka 2
Údaje o stabilitě alía-2b-interíeronu z přikladu 3
| t t i i 1 doba (tepl. 1 1 1 1 | π---------- .|protivirový | 1 i 1 obsah proteinuípevné částice | Ί-------------1 I popis j 1 i J 1 | ||||||
| 1 test 1 | (CPE) | I (test 1 | HPLC) | t | ||||||
| 1 í I měsíc i | °C | I i JxlOc | | %L. S . | Ί 1 j mcg/ml|%původ. | I >10 | ! >25 | 1 I >50 | 1 I I l | |
| i 1 1 1 ! L | |m. j . | 1 /ml 1 | I | 1 1 I | 1 I I | 1 Mm f | ..... | | Mm 1 J | i ym 1 | í I I I | I | ||
| 1 í původní | 1 1 i 10,3| | 1 | 103 | 1 1 37,9 | l I 100 | . | 1 | 68 1 . | 1 1 4 í.......... | i 1 3 1....... | I I I CCS* | | i | |
| I Γ 1 1 ! ! 1 | 4 | 1 1 1 io I 1 1 | 100 | l 1 38,2 ! | 1 1 ιοί 1 | 1 I 142 J | 1 I 24 |........ | 1 I 23 -l | 1 1 1 1 ! 1 |
| 1 1 3 I | 4 | 1 1 1 10 | | 100 | i | 38,9 I | 1 | 103 1 . . ............. | 1 I 311 1 | 1 I 63 | 1 I 35 1 | 1 1 | CCS | í 1 |
| 1 r 1 6 1 | 4 | 1 1 ΐ 10 1 ! 1 | 100 | ! 1 40,0 f | 1 I 105 1 | ! 1 206 t | 1 17 J | 1 16 J | 1 CCS 1 |
| 1 r 1 9 i | 4 | 1 1 í io I i j | 100 | ! ! 37,1 [ | I 1 97,9 J | 1 1 211 1 | 1 1109 | | I 1 50 J | 1 1 1 ccs I | 1 |
| f t 1 12 | 1 I | 4 | 1 10 i | 1 | 100 | 1 | 36,6 l | 1 1 96,6 1 | l I 300 1 | 1 I 65 J | i 1 1 12 J | | { | CCS i .1,............ I |
| 1 1 15 | 1,L | 4 | 1 1 1 io ! 1 f | 100 | 1 1 36,1 1 | | 95, 31123 J-ί | 1 1 8 J | 1 1 6 J | 1 1 ! ccs j J! |
*) ccs - Čirý, bezbarvý rpztok v podstatě bez viditelných
ČástlC
-10CZ 296961 B6
Tabulka 3
| 1-----Γ~~ I doba|tepl . i i 1 1 | 1 1 I po loha | prot. i v i rový | 1 1 !obsah prOteinui I (test HPLC) | | i | 1 ' ; m-kresol test | T~~ -) 1 ! ! i H i 1 ph 1 ! 1 1 1 1 1 | |||||
| !ampule 1 *) 1 1 1 1 I | l | test 1 | (CPE) | |||||||
| i 1 Imes.| 1 1 I 1 | =*c | 1 i |xio« | |m.j. | |/ml I 1 1 | Ξ. | 1 1 1 |mcg/ml| Xp&vod. | 1 ! 1 1 1 1 J i ! | 1 mg/mi i «L. S 1 1 1.......... | ||||
| i 1 j původní | 1 1 | | 1 1 1 6,48| 1 1 | 108 | 1 1 25,7 1 ............. . | T1 1 100 1 1 ................! | 1,47 | Ί ! 98,0 | | i1 le.si1 I 1 | |
| 1 I i ! | 30 | 1 1 up 1 | 1 ! 1 6,θθ| 1 1 | 100 | 1 1 24,8 I | 1 1 1 96,5 i | I | 1,47 | 1 Í98,0 | | ! 6,9θ| | I |
| i i 1 1 ! > i | 1 I INV 1 „ | 1 1 1 6,θθ| [.........I | 100 | 1 1 24,8 1 | i 1 1 96,5 | L .... j | 1,47 | 1 i 98,0 1 | 1| !e,9oi 1 I | |
| 1 1 i ! 1 o 1 | 1 I up |_______________ | 1 1 1 6,00) | 100 | 1 I 23, 5 I............. | Γ 1 1 91,4 i 1 i | 1,46 | 1 1 97,3 I | T 1 16,sel I { | |
| 1 3 i i ! 1 1 | 4 | 1 | INV | 1 1 1 6,θθ| I 1 | 100 | 1 1 24,2 | | i i 1 94,2 | 1 i | 1,48 | 1 1 98,7 1 | Í6,87| | 1 |
| 1 Γ 1 1 1 -> 1 | 25 | 1 1 UP 1 | 1 6,θθ| 1 1 | 100 | 1 1 21,7 1 | 1 I 1 84,4 | | 1,43 | 1 1 95, 3 | | “T......j í6,88! I I |
| 1 3 | i 1 1 1 | 1 | INV 1 | 1 1 j 6,θθ| | 100 | 1 1 21,7 1 | 1 I 1 84,4 | | 1,47 | 1 i 98,0 1...... | t 1 16,88I | |
| 1 1 1 1 | 1 I up i | 1 1 1 6,θθ| | 100 | 1 1 24,6 L.......................... | 1 1 1 95.7 ! | 1,46 | 1 1 97,3 | 1 1 16,84) | i | |
| 1 6 1 1 i I I | 4 | I i INV t | 1 1 i e.ool 1 I | 100 | 1 i 24, 3 1 | 1 1 1 94,6 i | 1,45 | 1 ΐ 96,7 ! | 1 i 6,841 | i |
| 1 i 1 1 i 6 1 1 ! | 25 | 1 ] UP I | 1 1 1 5,5ó| 1 1 | 92,3 | 1 | 20,5 1 | rr 1 79,8 1 1 I | 1,45 | 1 ! 96,7 I | Π I 16,85 i |
| 1 j INV | 1 1 1 6,00 i 1 1 | 100 | 1 1 20,4 1 | ! 79,4 I [ 1 | 1,44 | 1 |96,0 1 | i 1 16,85| | ||
| 1 1 1 1 ! 12 í 1 l 1 i 1 f | 1 1 up I____________________________________ | i 1 i 6,001 1 L | 100 | 1 1 23,4 í | i 1 1 91,0 | l 1 | 1,47 | 1 I I i 98,016,84! | ||
| 4 | 1 ! INV 1 | i 1 i 6,00Í I 1 | 100 | 1 1 23,4 1 | 1 1 ! 91,0 i J L | 1,47 | i l i 1 97,3|&,84| 1 i |
*) UP - svisl© INV - převráceně
- 11 CZ 296961 B6
Tabullka 3 - pokračování
| í 1 I---Γ I doba íteplotajpoloha! | pevné částice | 1 i 1 popis! 1 ΐ 1 i 1 i | |
| ? 1 1 1 i 1 Imesícel °C | 1 | i ampule| ! l· 1 1 . 1...........] | ||
| 1 í ! >10 um|ž25 um|>50 μιπί .....................|........... i ! | |||
| 1 | původní I | 1 1 i 1 | 1 1 1 23 ΐ 2 | 0 | 1 1 1 | f 1 CCS* 1 |
| I f 1 1 II 1 30 | i i 1 up | i-------------------------l· | | ήj 109 í 61 | 16 i —--1--—1----1 | ccs j ------------------------1 |
I 1 I INV | 55 1 11 | 2 I ccb
| ! ! 3 1 I....... | 1 í 4 i 1 | ! up l | 1 29 ; | 1 1 1 2 i i i | ! o 1 | ~Ί---------1 ! ccs í | |
| í ! INV 1 | I ! 1 59 i 1 1 | 1 1 f 1 1 23 | I 1 | ! ί 2 | i 1 i | 1 f ccs | 1 | ||
| 1 | ' 1 | 1 | 1 1 | 1 í | 1 | ---------------------1 | |
| 1 1 -> | 1 ] 25 | | UP 1 | 1 141 | | ί 76 | í f | 17 | 1 l | ccs | |
| 1 3 | 1 | 1 1 | ! ‘ | 1 | I | ||
| i | | 1 | | ΐ INV | 1 49 I | 16 | ' 1 | 3 | 1 ! 1 | t CCS i | |
| 1 1 I | 1 i | ! UP í | í 1 1 59 I ! 1 | í 1 21 | 1 | 3 | 1 1 1 | I ccs | |
| 1 o | 1 4 | I | 1 1 | 1 | 1 | 1 | |
| ! | 1 1 | i INV | i 68 j i | | 20 í 1 | 4 | 1 I | ccs | | |
| 1 1 | 1 ! ! 25 | í UP I | i 1 1 38 | | 1 4 | 1 | 0 | ! | 1 ccs | |
| 1 o | 1 | 1 1 | 1 | 1 | 1 | ||
| 1 I | 1 ......1 | I INV I | ! 57 | I 1 | 8 1 i | 0 | 1 | | ccs i I |
| 1 I 112 | ! 1 1 Λ | 1 1 up i | ί 1 ! 21 1 i 1 | 1 2 1 | | 0 | Γ 1 I | CCS | 1 |
| 1 4 | 1 | 1 j | 1 | 1 | |||
| i | 1 1 | I INV | í 18 j | 2 i | 0 | ! | 1 ccs 1 |
| 1 | 1 | t f | J 1 | 1 | 1 |
*) cce - čirý, bezbarvý roztok v podstatě bez viditelných částic
-12CZ 296961 B6
Tabulka 4
Údaje o stabilitě alfa-2b-iriteríeronu z přikladu 5
*) í I I 1 1 IΓ fdobajtepl.|poloha|protivirový|obsah proteinu|m-kresol | | i fampulei test (CPE) 1 (test HPLC) J testj |---r—-1---(p—H
IxlO15 !%L.S. Imcg/ml |%p€kvod. [mg/ml í%L. S.I |w.j. i I I I I[
l./ml <>C
PH
I
*) UP svisle INV - převráceně
- 13CZ 296961 B6
Tabulika 4 - pokračováni
| 1 : í doba i í ! 1 1 (měsíce| t 1 | 1-----------------------------j-------------------------r i teplota(poloha i 1 Iampule( | pevné částice i 1 I | 1----------------------------------) (popis 1 1 ΐ i ( ! 1 I 1 | |||
| 1 °c | 1 * > Γ i ! | | | j | >10 pm(>25 pmj i 1 | 1 1 1>50 pm 1 1 | |||
| 1 | pCvodní | 1 r ! i i I | 144 | 1 1 ! 4 I | 1 1 í 4 ( : I | 1 1 i ccs*I 1 | |
| í 1 1 1 1 , 1 | 30 | 1 1 1 up | 1 I | 89 | 1 1 ! 3 1 1 1 | 1 i I I | | I ccs | |
| 1 i 1 i i f 1 | 1 T 1 INV I ( | | 64 | 1 1 1 1 ! | ] | : 1 o ( I | . I ccs | | |
| ( ! 1 3 ( 1 i ! 1 | τ r í υρ ( í 1 | 39 | 1 1 i 1 i | 1 □ ! .......1 | ! ί CCB | | | |
| 4 | | j- ΐ INV [ 1 1 | 77 | í 1 1 19 ! 1 ! | 1 6 1 4 | 1 ccs ! 1 | |
| 1 1 ! 1 ! 3 i 1 1 1 ( | 25 | 1 Γ i up I I 1 | 57 | 1 1 ! i 1 1 ! | 1 o 1 1 | 1 ccs j | |
| Γ Γ | INV | j 1 | 140 | 1 1 1 24 ΐ .1...... í | 1 1 i 1 | 1 ccs ! I | ||
| r π 1 i í £ 1 | í Γ i υρ 1 I I | 66 | i í i 1 i 1 1 | 1 0 i .... 1 | 1 1 CCB 1 1 | |
| 1 6 1 1 1 I I | 4 | ( INV | 1 I | 220 | I 1 i 37 ( i l | 1 27 | I | 1 1 ccs | I |
| I f. i 1 ! 6 | 1 1 I I | 25 | 1 Γ 1 UP 1 | 92 | 1 I i 3 | ! I | 1 0 I l | 1 CCB ( | |
| i Γ i INV | I i | 241 | 1 1 1 5 I 1 1 | 0 i 1 | 1 ccs ( 1 | ||
| ! 1 112 1 1 1 1.L | 1 Γ 1 UP | | | | 63 | 1I I 1 i |. 1 | 1 o 1 1 | 1 ccs ( | |
| 4 | í Γ i INV | I J | 119 | 1 1 i 6 ! J l | ...................1 1 1 1 ! | 1 CCB | 1 |
*) ccb - čirý, bezbarvý roztok v podstatě bez viditelných
Částic
- 14CZ 296961 B6
Způsob přípravy pro příklady 1 až 5
A. Směsné, paraben obsahující, vodné roztoky prostředku, uvedené v příkladu 2
1. Do vhodné duplikátové směšovací nádoby opatřené míchadlem se při teplotě vyšší než 70 °C vsadí 80 % vody pro injekce.
2. Odděleně se vsadí 30 % vody pro injekce do jiné vhodné nádoby. Voda se ochladí a udržuje se v rozmezí teplot 20 až 25 C. Vodou a nad vodou, která se použije pro uvedení šarže na konečný objem, se začne prohánět filtrovaný dusík, aby se obsah rozpuštěného kyslíku udržel na nebo dostal pod úroveň 0,25 pm.
3. Do směšovací nádoby z kroku 1 se vsadí a za míchání rozpustí methylparaben, přičemž se teplota roztoku udržuje v rozmezí 70 až 80 °C.
4. Roztok z kroku 3 se ochladí na teplotu mezi 20 a 25 °C. Roztokem a nad roztokem se prohání filtrovaný dusík. Hladina rozpouštěného kyslíku se udržuje na nebo pod 0,25 ppm.
5. Do roztoku z kroku 4 se dávkují a za míchání rozpouštějí následující přísady, přičemž se pokračuje v prohánění dusíku a udržování dusíkového polštáře:
dihydrogenfosforečnan sodný bezvodý monohydrogenfosforečnan sodný monohydrát edetát disodný chlorid sodný
6. Přeruší se vhánění dusíku do roztoku z kroku 5. Ve směšovací nádobě se udržuje dusíkový polštář.
7. V samostatné nádobě se nadávkuje a rozpustí polysorbat 80 v 50 ml vody pro injekce (pro vsázku o velikost 1 litr). Roztok polysorbatu 80 se přenese do roztoku z kroku 6.
8. Zkontroluje se pH roztoku. Má být mezi 6,6 a 7,0. Úprava pH není třeba.
9. Za míchání se nadávkuje do roztoku z kroku 8 roztok materiálu drogy alfa-2b-interferon.
10. Přidá se voda pro injekce, kterou byl proháněn dusík (z kroku 2) a šarže se doplní na finální objem. Roztokem se mírně míchá do dosažení homogenizace.
11. Roztok se asepticky přefiltruje přes sterilizovaný filtr, který byl promyt a vyzkoušen co do celistvosti. Sterilizovaný roztok se sbírá do sterilizovaná náplňové nádoby, ve které byl vytvořen polštář sterilně filtrovaného dusíku. Provádí se test integrity filtru a filtrace.
12. V náplňové nádobě z kroku 11 se vytvoří polštář sterilně filtrovaného dusíku a nádoba se těsně uzavře.
B. Směsné, m-kresol, vodné roztoky prostředku, uvedené v příkladu 3
Způsob přípravy, použitý pro přípravu vodných roztoků s obsahem m-kresolu jako konzervačního činidla (jak je uvedeno v příkladu 3) je přesně stejný jako byl způsob popisovaný shora s tou výjimkou, že teplota roztoku v kroku 6 se udržuje mezi 20 a 25 °C a m-kresol se dávkuje po kroku 6.
-15CZ 296961 B6
C. Směsné, HSA prosté, vodné roztoky alfa-interferonové prostředky pod atmosférou okolního vzduchu
Způsob přípravy, použitý pro přípravu HSA prostých, vodných roztoků alfa-interferonových prostředků z příkladů 1 až 4, byl použit pro přípravu prostředků jako je prostředek z příkladu 5, s tou výjimkou, že všechny kroky se provádějí pod atmosférou okolního vzduchu; dusík se roztokem neproháněl ani z něho nebyl vytvořen plynový polštář a okolní vzduch (s normálním obsahem 20 % objemových kyslíku) zaplňoval prostor nad roztokem.
Pro udržení vysoké chemické, fyzikální a biologické stability je výhodné, aby voda, použitá na přípravu vodného alfa-interferonového roztoku, jakož i takto formovaný vodný alfa-interferonový roztok, byly v podstatě prosté rozpuštěného kyslíku a aby vodný roztok byl připravován a skladován pod polštářem inertní atmosféry jako je dusík, obsahující nikoliv více než 4 % objemová kyslíku. Termínem „v podstatě prosté rozpuštěného kyslíku“, tak jak je zde použit, se míní hladina kyslíku 0,25 ppm pohodlně dosáhne vháněním inertní atmosféry, např. plynného dusíku do vody, používané pro přípravu vodných roztoků (udržovaných na teplotě 20 až 25 °C) po dostatečně dlouhou dobu (např. 30 minut), aby se rozpuštěný kyslík snížil na hodnotu ne větší než 0,25 ppm. V prohánění se pokračuje po celou dobu výrobní procedury, aby se hladina rozpuštěného kyslíku udržela na 0,25 ppm. Bylo zjištěno, že vodné prostředky podle tohoto vynálezu, které mají hladinu rozpuštěného kyslíku 1 ppm a obsah kyslíku v plynném polštáři 7 % objemových, vykazovaly významně větší ztrátu chemické stability alfa-mterferonu po 3 měsících skladování při 25 °C v porovnání s podobným vodným prostředkem, který měl výhodnou hladinu rozpuštěného kyslíku 0,25 ppm a obsah kyslíku v plynovém polštáři 4 % objemová při skladování za stejných podmínek.
Vzájemné srovnání údajů o stabilitě roztoků alfa-2b-interferonu z tabulek 3 a 4 ukazuje, že není podstatný rozdíl ve stabilit mezi vodných roztoků prostředků podle tohoto vynálezu, které byly připraveny pod dusíkovou atmosférou nebo atmosférou s nízkým obsahem kyslíku podle příkladu 4 a těmi, které byly připraveny v souladu s příkladem 5 pod atmosférou okolního vzduchu, během skladování po dobu 12 měsíců při 4 °C. Na rozdíl od toho, srovnání stability alfa-2binterferonu v roztocích z příkladů 4 a 5, skladovaných při vyšších teplotách, např. 25 a 30 °C ukazuje ochranný efekt, dosažený výhodným (bezpečnějším) použitím prohánění dusíku pro vyvolání nižších hladin rozpuštěného kyslíku ve vodných roztocích při současném udržení obsahu kyslíku v plynovém polštáři na hodnotě ne vyšší než 4 % objemová.
Vodný roztok prostředku podle tohoto vynálezu se může skladovat v jakýchkoliv vhodných vymytých a sterilizovaných náplňových nádobách nebo kontejnerech jako jsou 2-ml nebo 5ml ampule typu I z flintového skla s uzávěry z šedé butylové pryže. Vodné roztoky prostředků podle tohoto vynálezu mohou být rovněž skladovány v naplněných multidávkových injekčních stříkačkách jako jsou ty, které jsou používané pro podávání léků jako je inzulín. Typické vhodné injekční stříkačky zahrnují systémy, obsahující přednaplněnou ampuli, připojenou k injekční stříkačce tužkového typu jako je výrobek Novolet Novo Pen, od firmy Novo Nordisk. Typické vhodné systémy zahrnují přednaplněné injekční stříkačky tužkového typu, které umožňují snadnou aplikaci samotným uživatelem a rovněž přesné a reprodukovatelné nastavení dávek.
Vodné roztoky prostředků podle tohoto vynálezu, jako jsou uvedeny v příkladech, mohou být rovněž lyofilizovány na rekonstituovaný prášek. Předpokládá se, že lyofilizovaný prášek interferonu typu alfa si uchová chemickou a biologickou stabilitu při skladování při 2 až 8 °C nejméně 2 roky.
Claims (11)
1. Stabilní vodný injikovatelný prostředek s vysokou biologickou aktivitou interferonu typu alfa a prostý produktů odvozených z lidské krve, vyznačující se tím, že obsahuje:
a) 0,1 x 106 až 100 x 106 mj./ml interferonu typu alfa;
b) ústojný systém pro udržení pH v rozmezí 4,5 až 7,1;
c) účinné množství chelatačního činidla v rozmezí 0,01 až 1 mg/ml v závislosti na množství interferonu z bodu a), přičemž chelatační činidlo je dihydrogenethylendiamintetraacetát disodný nebo kyselina citrónová;
d) množství stabilizátoru vybraného zpolyoxyethylen(20)sorbitan-monolaurátu a polyoxyethylen(80)sorbitan-monooleátu v rozmezí 0,01 až 1,0 mg/ml v závislosti na množství interferonu z bodu a), postačující ke stabilizaci interferonu typu alfa proti jeho ztrátě;
e) účinné množství chloridu sodného jako tonizačního činidla v rozmezí 1 až 10 mg/ml v závislosti na množství interferonu z bodu a);
f) účinné množství protimikrobiálního konzervačního činidla vybíraného z m-kresolu, fenolu, methylparabenu, propylparabenu nebo jejich směsí, přičemž účinné množství m-kresolu je v rozmezí 0,5 až 2 mg/ml, účinné množství fenolu jev rozmezí 0,5 až 5 mg/ml, účinné množství methylparabenu je v rozmezí 0,6 až 1,8 mg/ml a účinné množství propylparabenu je v rozmezí 0,06 až 0,18 mg/ml, vše v závislosti na množství interferonu z bodu a); a
g) množství vody pro projekce postačující pro přípravu roztoku ze shora vyjmenovaných složek;
přičemž tento prostředek je prostý činidla pro zvětšení objemu.
2. Stabilní vodný injikovatelný prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že ústojný systém je dihydrogenfosforečnan sodný a monohydrogenfosforečnan sodný.
3. Stabilní vodný injikovatelný prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že chelatační činidlo je dihydrogenethylendiamin-tetraacetát disodný.
4. Stabilní vodný injikovatelný prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že konzervační činidlo je vybráno z m-kresolu, fenolu, methylparabenu, propylparabenu nebo ze směsi těchto látek.
5. Stabilní vodný injikovatelný prostředek podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se tím, že interferon typu alfa je alfa-2-interferon.
6. Stabilní vodný injikovatelný prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje:
a) alfa-2-interferon bl.) dihydrogenfosforečnan sodný bezvodý b2.) monohydrogenfosforečnan sodný monohydrát
c) dihydrogenethylendiamin-tetraacetát disodný mg/1
5 x 106 až 50 x 106 m.j.
1,8
1,3
0,1
-17CZ 296961 B6
d) stabilizátor vybíraný z polyoxyethylen(20)sorbitan-
-monolaurátu a polyoxyethylen(80)sorbitan-monooleátu 0,1
e) chlorid sodný7,5 fl.) methylparaben1,2 £2.) propylparaben0,12 a
vodu pro injekce doplněk do 1 ml, přičemž tento prostředek je prostý činidla pro zvětšení objemu.
7. Stabilní vodný injikovatelný prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje:
mg/1
a) alfa-2-interferon 5 x 106 až 50 x 106 m.j.
b 1.) dihydrogenfosforečnan sodný bezvodý1,8 b2.) monohydrogenfosforečnan sodný monohydrát1,3
c) dihydrogenethylendiamin-tetraacetát disodný0,1
d) stabilizátor vybíraný z polyoxyethylen(20)sorbitan-
-monolaurátu a polyoxyethylen(80)sorbitan-monooleátu 0,1
e) chlorid sodný7,5
f) m-kresol1,5 a
vodu pro injekce doplněk do 1 ml
8. Výrobek vy z n a č u j í c í se tím, že zahrnuje jednodávkovou vialku, multidávkovou vialku nebo předplněnou injekční stříkačku obsahující účinné množství stabilního vodného injikovatelného prostředku podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 7.
9. Způsob přípravy stabilního, vodného injikovatelného prostředku s vysokou biologickou aktivitou interferonu typu alfa a prostého produktů odvozených z lidské krve, vyznačující se tím, že se smíchá
a) 0,1 x 106 až 100 x 106 m.j ./ml interferonu typu alfa;
b) ústojný systém pro udržení pH v rozmezí 4,5 až 7,1;
c) účinné množství chelatačního činidla v rozmezí 0,01 a 1 mg/ml v závislosti na množství interferonu z bodu a), přičemž chelatační činidlo je dihydrogenethylendiamintetracetát disodný nebo kyselina citrónová;
d) množství stabilizátoru vybraného zpolyoxyethylen(20)sorbitan-monolaurátu a polyoxyethylen(80)sorbitan-monooleátu v rozmezí 0,01 až 1,0 mg/ml v závislosti na množství interferonu z bodu a), postačujícím ke stabilizaci interferonu typu alfa proti jeho ztrátě;
e) účinné množství chloridu sodného jako ionizačního činidla v rozmezí 1 až 10 mg/ml v závislosti na množství interferonu z bodu a);
-18CZ 296961 B6
f) účinné množství protimikrobiálního konzervačního činidla vybíraného z m-kresolu, fenolu, methylparabenu, propylparabenu nebo jejich směsí, přičemž účinné množství m-kresolu je v rozmezí 0,5 až 2 mg/ml, účinné množství fenolu je v rozmezí 0,5 až 5 mg/ml, účinné množství methylparabenu je v rozmezí 0,6 až 1,8 mg/ml a účinné množství propylparabenu je v rozmezí 0,06 až 0,18 mg/ml, vše v závislosti na množství interferonu z bodu a); a
g) množství vody pro injekce postačující pro přípravu roztoku ze shora vyjmenovaných složek.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že vodný roztok se připravuje a udržuje v podstatě prostý rozpuštěného kyslíku.
11. Způsob podle nároku 10, vy z n a č uj í c í se tím, že rozpuštěného kyslíku není více než 0,25 ppm.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/329,813 US5766582A (en) | 1994-10-11 | 1994-10-11 | Stable, aqueous alfa interferon solution formulations |
| PCT/US1995/012362 WO1996011018A1 (en) | 1994-10-11 | 1995-10-10 | Stable, aqueous alfa interferon solution formulations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ110497A3 CZ110497A3 (en) | 1997-09-17 |
| CZ296961B6 true CZ296961B6 (cs) | 2006-08-16 |
Family
ID=23287133
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0110497A CZ296961B6 (cs) | 1994-10-11 | 1995-10-10 | Stabilní vodný injikovatelný prostredek s vysokoubiologickou aktivitou interferonu typu alfa, výrobek jej obsahující a zpusob jeho prípravy |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5766582A (cs) |
| EP (2) | EP0777495B1 (cs) |
| JP (2) | JP3978228B2 (cs) |
| KR (1) | KR100401401B1 (cs) |
| CN (1) | CN1102408C (cs) |
| AT (2) | ATE194774T1 (cs) |
| AU (1) | AU708337B2 (cs) |
| BR (1) | BR9509313A (cs) |
| CA (1) | CA2201749C (cs) |
| CZ (1) | CZ296961B6 (cs) |
| DE (2) | DE69531314T2 (cs) |
| DK (1) | DK0777495T3 (cs) |
| ES (2) | ES2148568T3 (cs) |
| FI (2) | FI116558B (cs) |
| GR (1) | GR3034619T3 (cs) |
| HU (1) | HU225494B1 (cs) |
| NO (1) | NO320604B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ294464A (cs) |
| PL (1) | PL183797B1 (cs) |
| PT (1) | PT777495E (cs) |
| RU (1) | RU2157236C2 (cs) |
| SK (1) | SK282949B6 (cs) |
| UA (1) | UA42028C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996011018A1 (cs) |
Families Citing this family (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030190307A1 (en) | 1996-12-24 | 2003-10-09 | Biogen, Inc. | Stable liquid interferon formulations |
| US6180096B1 (en) | 1998-03-26 | 2001-01-30 | Schering Corporation | Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates |
| DE69925820T2 (de) * | 1998-03-26 | 2006-05-18 | Schering Corp. | Zubereitungen zur stabilisierung von peg-interferon alpha konjugaten |
| PT956861E (pt) | 1998-05-15 | 2002-08-30 | Schering Corp | Terapia combinada compreendendo ribavirina e interferao alfa em doentes sem tratamento antiviral anterior tendo infeccao cronica pelo virus da hepatite c |
| AR023906A1 (es) | 1998-11-12 | 2002-09-04 | Schering Corp | MÉTODOS PARA AUMENTAR EL RENDIMIENTO DE UNA COMPOSICIoN INTERFERoN ALFA QUE COMPRENDE LA CONVERSIoN DE ISOFORMA ADJUNTA DEL PIRUVATO DEL INTERFERoN ALFA EN INTERFERoN ALFA. |
| US6281337B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-08-28 | Schering Corporation | Methods for conversion of protein isoforms |
| US7402559B2 (en) * | 1999-03-24 | 2008-07-22 | Msh Pharma, Incorporated | Composition and method of treatment for urogenital conditions |
| US6923966B2 (en) | 1999-04-08 | 2005-08-02 | Schering Corporation | Melanoma therapy |
| US6605273B2 (en) | 1999-04-08 | 2003-08-12 | Schering Corporation | Renal cell carcinoma treatment |
| US6362162B1 (en) | 1999-04-08 | 2002-03-26 | Schering Corporation | CML Therapy |
| DK1043025T3 (da) * | 1999-04-08 | 2005-07-04 | Schering Corp | Behandling af nyrecellekarcinom |
| TWI292320B (en) | 1999-04-08 | 2008-01-11 | Schering Corp | Melanoma therapy |
| DE60039598D1 (de) | 1999-04-09 | 2008-09-04 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Pharmazeutische zusammensetzungen von erythropoietin |
| KR100399156B1 (ko) * | 1999-11-19 | 2003-09-26 | 주식회사 엘지생명과학 | α-인터페론의 용액제형 |
| CN1175901C (zh) * | 1999-12-06 | 2004-11-17 | 天津华立达生物工程有限公司 | 一种稳定的干扰素水溶液 |
| KR100771294B1 (ko) * | 1999-12-14 | 2007-10-29 | 써모 바이오스타, 인크. | 폴리펩티드 및 항원 안정화 희석제 |
| JP4536194B2 (ja) * | 2000-02-17 | 2010-09-01 | 大日本住友製薬株式会社 | 安定な注射用製剤 |
| CN1245215C (zh) | 2001-02-28 | 2006-03-15 | 四川省生物工程研究中心 | 重组高效复合干扰素用作乙型肝炎表面抗原和e抗原抑制剂 |
| WO2002081024A1 (en) * | 2001-04-04 | 2002-10-17 | Alza Corporation | Transdermal electrotransport delivery device including an antimicrobial compatible reservoir composition |
| WO2002083165A1 (fr) * | 2001-04-10 | 2002-10-24 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Preparations stables destinees a etre injectees |
| LT4947B (lt) | 2001-09-26 | 2002-08-26 | Biotechnologijos Institutas | Interferono alfa farmacinė kompozicija |
| US20050232899A1 (en) * | 2002-05-31 | 2005-10-20 | Aradigm Corporation | Compositions methods and systems for pulmonary delivery of recombinant human interferon alpha-2b |
| US6830744B2 (en) * | 2002-05-31 | 2004-12-14 | Aradigm Corporation | Compositions methods and systems for pulmonary delivery of recombinant human interferon alpha-2b |
| RU2238758C2 (ru) * | 2002-07-24 | 2004-10-27 | Закрытое акционерное общество "Вектор-Медика" | Водный раствор интерферона-альфа-два человека для инъекций |
| US20040053895A1 (en) * | 2002-09-18 | 2004-03-18 | Bone Care International, Inc. | Multi-use vessels for vitamin D formulations |
| US7148211B2 (en) * | 2002-09-18 | 2006-12-12 | Genzyme Corporation | Formulation for lipophilic agents |
| US20040058895A1 (en) * | 2002-09-18 | 2004-03-25 | Bone Care International, Inc. | Multi-use vessels for vitamin D formulations |
| US20040175359A1 (en) * | 2002-11-12 | 2004-09-09 | Desjarlais John Rudolph | Novel proteins with antiviral, antineoplastic, and/or immunomodulatory activity |
| US7585647B2 (en) | 2003-08-28 | 2009-09-08 | Guangwen Wei | Nucleic acid encoding recombinant interferon |
| GB2426521A (en) * | 2004-02-02 | 2006-11-29 | Ambrx Inc | Modified human four helical bundle polypeptides and their uses |
| CN1724567B (zh) * | 2004-07-22 | 2010-08-18 | 北京三元基因工程有限公司 | 一种稳定的重组人干扰素α1b水溶液 |
| DE602005022895D1 (de) | 2004-08-12 | 2010-09-23 | Schering Corp | Stabile pegylierte interferon-formulierung |
| US20060204474A1 (en) * | 2005-02-25 | 2006-09-14 | Coroneo Minas T | Treatment of epithelial layer lesions |
| ES2302402B1 (es) | 2005-06-16 | 2009-05-08 | Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. | Uso de una citoquina de la familia de interleuquina-6 en la preparacion de una composicion para administracion combinada con interferon-alfa. |
| RU2294372C1 (ru) * | 2005-06-16 | 2007-02-27 | ООО "Цитокин" | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РЕКОМБИНАНТНОГО ИНТЕРФЕРОНА АЛЬФА-2b И ИНТЕРФЕРОНСОДЕРЖАЩИЙ ПРЕПАРАТ (ВАРИАНТЫ) |
| CU23432B6 (es) * | 2005-11-02 | 2009-10-16 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Formulaciones estabilizadas que contienen a los interferones gamma y alfa en proporciones potenciadoras |
| US8679472B1 (en) | 2006-10-05 | 2014-03-25 | Merck, Sharp & Dohme Corp. | Crystal of human interferon alpha 2B in complex with zinc |
| MX2009011870A (es) | 2007-05-02 | 2009-11-12 | Ambrx Inc | Polipeptidos de interferon beta modificados y usos de los mismos. |
| EP2212432A4 (en) * | 2007-10-22 | 2011-10-19 | Schering Corp | COMPLETELY HUMAN ANTI-VEGF ANTIBODIES AND USE PROCEDURES |
| US20110184379A1 (en) * | 2008-03-27 | 2011-07-28 | Medtronic, Inc. | Method and system to define patient specific therapeutic regimens by means of pharmacokinetic and pharmacodynamic tools |
| US20110293557A1 (en) | 2008-06-13 | 2011-12-01 | Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. | Conjugates for the administration of biologically active compounds |
| HRP20171894T1 (hr) | 2008-10-17 | 2018-01-26 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Kombinacija inzulina i agonista glp-1 |
| ES2965209T3 (es) | 2009-11-13 | 2024-04-11 | Sanofi Aventis Deutschland | Composición farmacéutica que comprende desPro36exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y metionina |
| KR101303388B1 (ko) | 2010-10-26 | 2013-09-03 | 한미사이언스 주식회사 | 지속형 인터페론 알파 결합체의 액상 제제 |
| CN103732242A (zh) | 2011-06-23 | 2014-04-16 | 迪格纳生物技术公司 | 用与IFN-α2b组合的IFN-α5在患者群体中治疗慢性丙型肝炎 |
| US20150283252A1 (en) | 2012-10-26 | 2015-10-08 | Lupin Limited | Stable pharmaceutical composition of peginterferon alpha-2b |
| SG11201506888VA (en) | 2013-04-03 | 2015-09-29 | Sanofi Sa | Treatment of diabetes mellitus by long-acting formulations of insulins |
| US9388239B2 (en) | 2014-05-01 | 2016-07-12 | Consejo Nacional De Investigation Cientifica | Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B |
| ES2524516B1 (es) * | 2014-05-29 | 2015-03-31 | Grifols Worldwide Operations Limited | Procedimiento de preparación de albúmina humana con nivel de oxígeno disuelto reducido |
| CN107073080A (zh) * | 2014-09-23 | 2017-08-18 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 包含α‑型干扰素的稳定的不含苄醇的水溶液制剂 |
| PL3229828T3 (pl) | 2014-12-12 | 2023-07-31 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Formulacja o ustalonym stosunku insuliny glargine/liksysenatydu |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
| MA45276A (fr) * | 2015-06-18 | 2018-04-25 | Sage Therapeutics Inc | Solutions de stéroïdes neuroactifs et leurs méthodes d'utilisation |
| RU2623050C2 (ru) * | 2015-12-03 | 2017-06-21 | Виталий Эдуардович Боровиков | Раствор хондроитина сульфата для внутримышечного введения и способ его получения |
| KR200492470Y1 (ko) | 2020-03-26 | 2020-10-21 | 사공탁 | 빌라 주택용 쓰레기 수거함 |
| RU2768656C1 (ru) * | 2021-09-10 | 2022-03-24 | Илья Александрович Марков | Противовирусное средство в жидкой форме и способ его приготовления |
| CN113797318B (zh) * | 2021-10-26 | 2023-06-30 | 深圳科兴药业有限公司 | 一种干扰素组合物及其制备方法和应用 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59176216A (ja) * | 1983-03-28 | 1984-10-05 | Sumitomo Chem Co Ltd | 有用なインタ−フエロン製剤 |
| US4496537A (en) * | 1981-12-23 | 1985-01-29 | Schering Corporation | Biologically stable alpha-interferon formulations |
| JPS61277633A (ja) * | 1985-05-31 | 1986-12-08 | Toray Ind Inc | インタ−フエロン組成物 |
| US4675183A (en) * | 1984-04-28 | 1987-06-23 | Kwoya Hakko Kogyo Co., Ltd. | Method for solubilization of interferon |
| EP0284249A1 (en) * | 1987-03-13 | 1988-09-28 | Interferon Sciences, Inc. | Lyophilized lymphokine composition |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4680175A (en) * | 1984-02-07 | 1987-07-14 | Interferon Sciences, Inc. | Interferon administration vehicles |
| US4606917A (en) * | 1984-10-03 | 1986-08-19 | Syntex (U.S.A) Inc. | Synergistic antiviral composition |
| US4857316A (en) * | 1984-10-03 | 1989-08-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Synergistic antiviral composition |
| US4847079A (en) * | 1985-07-29 | 1989-07-11 | Schering Corporation | Biologically stable interferon compositions comprising thimerosal |
| US4950652A (en) * | 1987-03-23 | 1990-08-21 | Hem Research, Inc. | dsRNAs for combination therapy in the treatment of viral diseases |
| US5266310A (en) * | 1987-09-17 | 1993-11-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Stabilization of therapeutically active proteins in pharmaceutical preparations |
| IL88233A (en) * | 1987-11-03 | 1993-08-18 | Genentech Inc | Gamma interferon formulation |
| DE4126983A1 (de) * | 1991-08-15 | 1993-02-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur herstellung von humanprotein-enthaltenden, konservierten arzneimitteln fuer infusions- oder injektionszwecke |
| JP3292894B2 (ja) * | 1993-05-12 | 2002-06-17 | 日本電信電話株式会社 | 集積化受光回路 |
-
1994
- 1994-10-11 US US08/329,813 patent/US5766582A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-10-10 EP EP95935151A patent/EP0777495B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-10 JP JP51260696A patent/JP3978228B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-10 WO PCT/US1995/012362 patent/WO1996011018A1/en active IP Right Grant
- 1995-10-10 AU AU37279/95A patent/AU708337B2/en not_active Expired
- 1995-10-10 HU HU9702262A patent/HU225494B1/hu unknown
- 1995-10-10 DE DE69531314T patent/DE69531314T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-10 AT AT95935151T patent/ATE194774T1/de active
- 1995-10-10 EP EP99119434A patent/EP0970703B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-10 PL PL95319603A patent/PL183797B1/pl unknown
- 1995-10-10 NZ NZ294464A patent/NZ294464A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-10-10 ES ES95935151T patent/ES2148568T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-10 RU RU97107611/14A patent/RU2157236C2/ru active
- 1995-10-10 DE DE69518084T patent/DE69518084T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-10 PT PT95935151T patent/PT777495E/pt unknown
- 1995-10-10 CZ CZ0110497A patent/CZ296961B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-10-10 UA UA97052124A patent/UA42028C2/uk unknown
- 1995-10-10 ES ES99119434T patent/ES2198830T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-10 BR BR9509313A patent/BR9509313A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-10-10 CN CN95195600A patent/CN1102408C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-10 AT AT99119434T patent/ATE245033T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-10-10 KR KR1019970702346A patent/KR100401401B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-10 DK DK95935151T patent/DK0777495T3/da active
- 1995-10-10 CA CA002201749A patent/CA2201749C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-10 SK SK439-97A patent/SK282949B6/sk not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-04-10 FI FI971486A patent/FI116558B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-04-10 NO NO19971633A patent/NO320604B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-06-12 US US09/096,708 patent/US5935566A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-10-13 GR GR20000402304T patent/GR3034619T3/el unknown
-
2005
- 2005-10-19 FI FI20055562A patent/FI117377B/fi not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-20 JP JP2006117296A patent/JP2006193536A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4496537A (en) * | 1981-12-23 | 1985-01-29 | Schering Corporation | Biologically stable alpha-interferon formulations |
| JPS59176216A (ja) * | 1983-03-28 | 1984-10-05 | Sumitomo Chem Co Ltd | 有用なインタ−フエロン製剤 |
| US4675183A (en) * | 1984-04-28 | 1987-06-23 | Kwoya Hakko Kogyo Co., Ltd. | Method for solubilization of interferon |
| JPS61277633A (ja) * | 1985-05-31 | 1986-12-08 | Toray Ind Inc | インタ−フエロン組成物 |
| EP0284249A1 (en) * | 1987-03-13 | 1988-09-28 | Interferon Sciences, Inc. | Lyophilized lymphokine composition |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ296961B6 (cs) | Stabilní vodný injikovatelný prostredek s vysokoubiologickou aktivitou interferonu typu alfa, výrobek jej obsahující a zpusob jeho prípravy | |
| AU2004237982B2 (en) | Liquid stabilized protein formulations in coated pharmaceutical containers | |
| AU686567C (en) | Human growth hormone aqueous formulation | |
| US5763394A (en) | Human growth hormone aqueous formulation | |
| BG65418B1 (bg) | Кит за парентерално приложение на стабилни течни интерферонови състави | |
| WO2001041793A1 (fr) | Formulation stable d'interferon en solution, son procede de preparation et ses applications | |
| MXPA97002578A (en) | Alfa-interferonestable acu solution formulations | |
| HK1008813B (en) | Stable, aqueous alfa interferon solution formulations | |
| HK1088558B (en) | Liquid stabilized protein formulations in coated pharmaceutical containers |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20151010 |