PL183797B1 - Stabilna, wodna, iniekcyjna kompozycja - Google Patents

Stabilna, wodna, iniekcyjna kompozycja

Info

Publication number
PL183797B1
PL183797B1 PL95319603A PL31960395A PL183797B1 PL 183797 B1 PL183797 B1 PL 183797B1 PL 95319603 A PL95319603 A PL 95319603A PL 31960395 A PL31960395 A PL 31960395A PL 183797 B1 PL183797 B1 PL 183797B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
interferon
amount
alpha
range
sodium phosphate
Prior art date
Application number
PL95319603A
Other languages
English (en)
Other versions
PL319603A1 (en
Inventor
Pui-Ho.C. Yuen
Douglas F. Kline
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of PL319603A1 publication Critical patent/PL319603A1/xx
Publication of PL183797B1 publication Critical patent/PL183797B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

1. Stabilna, wodna, iniekcyjna kom pozycja preparatu o wysokiej aktywnosci biologicznej interferonu typu alfa, nie zawierajaca ludzkich produktów krwiopochodnych, znam ienna tym, ze zawiera: a. 0,1 x 106 do 100 x 106 IU/ml interferonu typu alfa; b. uklad buforujacy utrzym ujacy pH w zakresie od 4,5 do 7,1; c. czynnik chelatujacy w skutecznej ilosci w zakresie 0,01 do 1 mg/ml, liczone na ilosc interferonu, przy czym srodkiem chelatujacym jest dwusodowy/dwuwodorowy czterooctan etylenodw uam iny albo kwas cytrynowy; d. stabilizator wybrany z polioksyetylenowanego (20) monolaurynianu so rb ita n u ............................... 5. Kompozycja wedlug zastrz. 1, nie zawierajaca albuminy ludzkiej surowicy, znam ienna tym, ze zawiera: mg/ml a. interferon alfa-2 5 x 106 do 5 0 x 106 IU b. bezwodny dwuzasadowy fosforan sodowy 1,8 c. jednowodny jednozasadow y fosforan sodowy 1,3 d. dwusodowy/dwuwodorowy czterooctan etylenodwuam iny................................. 6. Kompozycja wedlug, zastrz. 1, nie zawierajaca albuminy ludzkiej surowicy, znam ienna tym, ze zawiera: mg/ml a. interferon alfa-2 5x106 do 50x10 IU b bezwodny dwuzasadowy fosforan sodowy 1,8 c. jednowodny jednozasadow y fosforan sodowy 1,3 d. dwusodowy dwuwodorowy czterooctan etylenodw uam iny.............................. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są stabilne, wodne, iniekcyjne kompozycje preparatu interferonu alfa, nie zawierające ludzkich produktów krwiopochodnych, które zachowują wysoką biologiczną aktywność i wysoką chemiczną a także fizyczną stabilność przez dłuższy okres czasu.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki US-4496537 przedstawia preparaty biologicznie stabilnego, wodnego roztworu zawierającego interferon alfa, albuminę ludzkiej surowicy i alaninę lub glicynę, wodę oraz układ buforowy utrzymujący pH pomiędzy 6,5-8,0. Albumina ludzkiej surowicy („HSA”) działa jako stabilizator interferonu alfa i zapobiega ubytkom interferonu alfa z roztworu w wyniku opłaszczania się i/lub adsorpcji interferonu alfa na powierzchni stali nierdzewnej i szkła naczyń do ampułkowania, elementów procesu produkcji i pojemników do przechowywania. Roztwory preparatów zawierające interferon alfa i HSA wykazują chemiczną i biologiczną stabilność interferonu alfa wtedy, gdy takie roztwory były przechowywane w temperaturze 2°C-8°C przez dłuższy okres czasu, np. ponad 2 lata.
Publikacja patentowa EP-A-0284249 opisuje preparaty liofilizowanego rekombinanta interferonu alfa-2 odpowiednie do długotrwałego przechowywania w temperaturze otoczenia. Te preparaty wymagają obecności zarówno stabilizatora jak i środka wypełniającego. Jako skuteczne stabilizatory wymieniono glicynę, alaninę i albuminę ludzkiej surowicy, a jako skuteczne środki wypełniające albuminę ludzkiej surowicy i mannitol. Zamieszczony przykład 4 opisuje roztwór nie zawierający albuminy ludzkiej surowicy, zawierający alfa interferon, środek chelatujący i 40 mg/ml mannitolu, występującego jako środek wypełniający.
Ostatnio, światowa epidemia AIDS spowodowała zapisanie w rejestracyjnych agendach zdrowia wymagania w stosunku do producentów, aby umieszczać ostrzeżenia na produktach takich jak alfa interferon, że zawierają składniki otrzymywane z ludzkiej krwi takie jak HSA.
Istnieje zatem potrzeba zmiany recepturowania preparatów roztworu interferonu alfa tak, aby uzyskać receptury roztworu nie zawierającego ludzkich składników krwiopochodnych takich jak HSA przy jednoczesnym utrzymaniu wysokiej chemicznej i fizycznej stabilności i wysokiej biologicznej aktywności interferonu alfa w recepturach wodnego roztworu podczas długich okresów przechowywania.
Niniejszy wynalazek przedstawia stabilną, wodną, iniekcyjną kompozycję preparatu o wysokiej aktywności biologicznej interferonu typu alfa, nie zawierającą ludzkich produktów krwiopochodnych, zawierającą:
183 797
a. 0,1 x 106 do 100 x 106 IU/ml interferonu typu alfa;
b. układ buforujący utrzymujący pH w zakresie od 4,5 do 7,1;
c. czynnik chelatujący w skutecznej ilości w zakresie 0,01 do 1 mg/ml, liczone na ilość interferonu, przy czym środkiem chelatującym jest dwusodowy/dwuwodorowy czterooctan etylenodwuaminy albo kwas cytrynowy;
d. stabilizator wybrany z polioksyetylenowanego (20) monolaurynianu sorbitanu i polioksyetylowanego (20) monooleinianu sorbitanu w ilości w zakresie 0,01 do 1,0 mg/ml, liczone na ilość interferonu w (a), wystarczającej do stabilizowania interferonu typu alfa przeciw utracie interferonu typu alfa;
e. czynnik tonizujący w skutecznej ilości w zakresie 1 do 10 mg/ml liczone na ilość interferonu w (a);
f. konserwant przeciw drobnoustrojowy wybrany spośród m-krezolu, fenolu, metyloparabenu, propyloparabenu lub ich mieszanin, przy czym skuteczna ilość m-krezolu wynosi w zakresie 0,5 do 2 mg/ml, skuteczna ilość fenolu wynosi w zakresie 0,5 do 6 mg/ml, skuteczna ilość metyloparabenu wynosi w zakresie 0.6 do 1,8 mg/ml, a skuteczna ilość propyloparabenu wynosi w zakresie 0,06 do 0,18 mg/ml, wszystkie liczone na ilość interferonu w (a); oraz
g. ilość wody iniekcyjnej wystarczającą do sporządzenia roztworu wyżej wymienionych składników, przy czym preparat nie zawiera mannitolu w ilości skutecznej do działania jako środek wypełniający, gdy stabilizatorem jest polioksyetylenowany (20) monolaurynian sorbitanu, przy czym ilość mannitolu jest mniejsza niż 15% wagowych w odniesieniu do ilości interferonu typu alfa w (a).
W korzystnym wykonaniu układem buforującym jest dwuzasadowy fosforan sodu i jednozasadowy fosforan sodu.
Korzystnie czynnikiem tonizującym jest chlorek sodu.
Korzystna kompozycja według wynalazku jako interferon typu alfa zawiera interferon alfa-2.
Szczególnie korzystne rozwiązanie według wynalazku obejmuje stabilny, wodny preparat do iniekcji o wysokiej biologicznej aktywności interferonu typu alfa-2, nie zawierający albuminy ludzkiej surowicy, zawierający:
mg/ml
a. interferon alfa-2 5xl06do 5OxlO6 HU
b. bezwodny dwuzasadowy fosforan sodowy 18
c. jednowodny jednozasadowy fosforan sodowy 13
d. dwusodowy/dwuwodorowy czterooctan etylenodwuaminy 0,11
e. stabilizator wybrany z polioksyetylenowanego (20) monolaurynianu sorbitanu i polioksyetylenowanego (20) monooleinianu sorbitanu 0,1
f. metyloparaben 1,2
g. propyloparaben 0,12
h. chlorek sodu 7,5», i
i. wodę do iniekcji q.s. ad 1 ml, przy czym preparat nie zawiera mannitolu w ilości skutecznej do działania jako środek wypełniający gdy stabilizatorem jest polioksyetylenowany (20) monolaurynian sorbitanu, przy czym ilość mannitolu jest mniejsza niż 15% wagowych w odniesieniu do ilości interferonu typu alfa-2 w (a).
W innym korzystnym aspekcie wynalazek obejmuje stabilny, wodny, preparat do iniekcji o wysokiej biologicznej aktywności interferonu typu alfa-2, nie zawierający albuminy ludzkiej surowicy, zawierający:
mg/ml
a. interferon alfa-2 5x l O6 do 50x106 IU
b. bezwodny dwuzasadowy fosforan sodowy 1,8
183 797
c. jednowodny jednozasadowy fosforan sodowy 1,3
d. dwusodowy/dwuwodorowy czterooctan etylenodwuaminy 0,1
e. stabilizator wybrany z polioksyetylowanego (20) monolaurynianu sorbitanu i polioksyetylowanego (20) monooleinianu sorbitanu 0,1
f. m-krezol 1,5
g. chlorek sodu 7,5, i
h. wodę do iniekcji q.s. ad 1 ml przy czym preparat nie zawiera mannitolu w ilości skutecznej do działania jako środek wypełniający gdy stabilizatorem jest polioksyetylenowany (20) monolaurynian sorbitanu, przy czym ilość mannitolu jest mniejsza niż 15% wagowych w odniesieniu do ilości interferonu typu alfa-2 w (a).
Sposób wytwarzania preparatów będących stabilnymi, wodnymi roztworami wykazującymi wysoką biologiczną aktywność interferonu typu alfa i nie zawierającymi ludzkich składników krwiopochodnych, zawierającymi efektywną ilość interferonu typu alfa i układu buforującego zdolnego do utrzymania pH wewnątrz zakresu 4,5-7,1, czynnik chelatujący, poli(oksy-l,2-etanodiylową) pochodną mono-9-oktadecenianu sorbitanu, czynnik tonizujący. przeciw drobnoustrojowy czynnik konserwujący, oraz ilość wody wystarczającą do sporządzenia roztworu, korzystnie polega na tym, że roztwór zostaje sporządzony i jest utrzymywany jako zasadniczo wolny od rozpuszczonego tlenu oraz w zamkniętej przestrzeni gazowej ponad powierzchnią roztworu, utrzymywana jest zawartość tlenu poniżej około 4% objętościowych.
Dzięki niniejszemu wynalazkowi zostały dobrane ilości określonego zestawu składników co pozwoliło otrzymać recepturę preparatu będącego wodnym roztworem interferonu typu alfa, który nie zawiera ludzkiej albuminy surowiczej a także utrzymuje wysoką chemiczną i fizyczną stabilność interferonu typu alfa przy przechowywaniu w temperaturze 2°C do 8°C przez dłuższy czas, co najmniej 24 miesięcy.
Określenie „nie zawierający ludzkich składników krwiopochodnych” jakiego tu użyto w odniesieniu do preparatów według wynalazku oznacza, że nie użyto ludzkich składników krwiopochodnych takich jak HSA do przygotowania receptur roztworów według wynalazku.
Określenie „wysoka chemiczna stabilność” stosowane w odniesieniu do interferonu typu alfa użytego w preparatach według wynalazku oznacza, że interferon typu alfa zachowuje co najmniej 85%, a korzystniej 85% do 100% chemicznej integralności podczas przechowywania w temperaturze 2°C do 8°C przez co najmniej 24 miesiące. Patrz: tabele 1 i 2. Chemiczna integralność jest określana poprzez pomiar zawartości białka metodą HPLC taką jak przedstawiona przez T.L. Nagabhushan i in. w artykule zatytułowanym „Characterization of Genetically Engineered ALFA-2 Interferon” strony 79-88, opublikowanym w Interferon Research Clinical Application and Regulatory Consideration, Zoon i wsp., eds.,Elsevier Science Publishing Co.,Inc.l984. (Patrz: wyniki w tabelach 1 do 4).
Określenie „wysoka biologiczna stabilność” stosowane w odniesieniu do interferonu typu alfa użytego w preparatach według wynalazku oznacza, że interferon typu alfa zachowuje co najmniej 75%, a korzystniej co najmniej 85%, a jeszcze korzystniej 90% do 100% biologicznej aktywności podczas przechowywania w temperaturze 2°C do 8°C przez co najmniej 24 miesiące (patrz: wyniki w tabelach 1 do 4) co mierzy się za pomocą standardowej metody hamowania cytopatologicznego efektu (CPE) wirusa, którą to metodę przedstawił W.P. Protzman i in. w J.Clinical Microbiology, (1985), 22, 596-599.
Określenie „wysoka stabilność fizyczna” stosowane w odniesieniu do interferonu typu alfa użytego w recepturach preparatów według wynalazku oznacza, że preparat według wynalazku pozostaje klarowny, np. nie wykazuje zmętnienia lub widocznych cząstek strątów (np. cząstek o średnicy większej niż około 60 do 70 mikrometrów) podczas przechowywania w temperaturze 2°C do 8°C przez co najmniej 24 miesiące. Patrz: tabele 1, 2 i 3. Wyniki przedstawione w tabelach 1, 2 i 3 są niespodziewane ponieważ większość receptur roztworów
183 797 zawierających składniki białkowe jak na przykład interferon typu alfa wykazuje tendencję do wytwarzania widzialnych okiem cząstek strątów (np. cząstek o średnicy większej niż 60 do 70 mikrometrów) podczas dłuższego przechowywania nawet w temperaturze 2°C do 8°C. Metodyka testu użytego do określenia cząstek strątów w recepturze roztworu według wynalazku (patrz: tabele 1 do 4) została opisana w The United States Pharmacopeia/The National Formulary USP 23/NF 18, opublikowana przez United States Pharmacopeial Convention, Inc., (1995), Rockville, Maryland; patrz: Physical Test<788> na stronach 1813 do 1816. Metoda użyta do określenia wizualnego opisu receptur roztworu według tego wynalazku została także opisana w USP 23 jako „General Requirement Test and Assays<1>Injections” na stronach 1650 do 1652.
Stwierdzono, że dzięki występowaniu czynnika chelatującego w recepturach preparatów według wynalazku, można uniknąć powstawania widzialnych cząstek strątów. Typowe i najwłaściwsze czynniki chelatujące obejmują dwusodowy/dwuwodorowy czterooctan etylenodwuaminy (EDTA lub sól dwusodowa EDTA) albo kwas cytrynowy. Użycie soli dwusodowej EDTA jest korzystne. Chociaż Zgłaszający nie chce być związany z jakąś teorią, uważa, że dwusodowa sól EDTA efektywnie kompleksuje śladowe ilości kationów metali takich jak Zn2+, Fe2+, Cu2+ lub Al3+, które to jony mogą być obecne w rozczynnikach i w elementach opakowań jak np. korki gumowe lub uszczelki. Ponieważ dwusodowa sól EDTA wykazuje większe powinowactwo do tych kationów metali aniżeli interferony typu alfa, to unika się oddziaływań pomiędzy kationami metali a interferonem typu alfa, które powodują tworzenie się nierozpuszczalnych kompleksów (na przykład w postaci widzialnych cząstek strątu) i stratę aktywności. Efektywna ilość czynnika chelatującego mieści się w zakresie od 0,01 do 1 mg/ml w odniesieniu do 0,1 x 106 do 100 x 106 Jednostek Międzynarodowych („IU”) interferonu alfa/ml. Korzystnie, 0,1 mg dwusodowej soli EDTA stosuje się dla 5 x 106 50 x 106
IU interferonu alfa-2.
Układy buforujące odpowiednie dla receptur preparatów według wynalazku to te, które utrzymują pH wodnego roztworu w zakresie od 4,5 do 7,1, a korzystnie 6,5-7,1 a najkorzystniej 6,8. Korzystne jest stosowanie układu buforującego w postaci dwuzasadowego fosforanu sodu i jednozasadowego fosforanu sodu. Zwykle stosuje się 0,005 do 0,1 molowy bufor korzystnego układu buforowego: jednozasadowy fosforan sodu / dwuzasadowy fosforan sodu w recepturach zawierających 0,1 x 106 do 100 x 106 iu interferonu typu alfa na ml. Innymi właściwymi układami buforującymi do utrzymania żądanego zakresu pH 4,5 do 7,1 są cytrynian sodu / kwas cytrynowy i octan sodu / kwas octowy.
Korzystnym w wynalazku czynnikiem tonizującym jest każdy czynnik zdolny do utrzymania receptur według wynalazku izoosmotycznymi w stosunku do ludzkiego osocza. Typowe, odpowiednie czynniki tonizujące to chlorek sodu, mannitol, glicyna, glukoza i sorbitol. Korzystne jest stosowanie chlorku sodu jako czynnika tonizującego. Ilość czynnika tonizującego mieści się w zakresie 1 do 10 mg/ml wtedy, gdy receptura według wynalazku zawiera 0,1 x 10 oo 100 x 106 IU interferonu typu alfa/ml. Użycie 7,5 mg/ml chlorku sodu jest korzystne dla 5 x 106 do 50 x 106IU interferonu typu alfa na każdy ml receptur według wynalazku.
Pochodne poli(oksy-1,2-etanodiylowe) mono-9-oktadecenianu sorbitanu takie jak polisorbat 80 [polioksyetylenowany (20) monooleinian sorbitanu] lub polisorbat 20 [polioksyetylenowany (20) monolaurynian sorbitanu] są użyteczne jako czynniki stabilizujące w ochronie przed adsorpcją białek interferonu typu alfa takich jak interferon alfa-2b do powierzchni stali nierdzewnej i powierzchni szkła urządzeń użytych do sporządzenia preparatów zawierających interferon typu alfa. Skuteczna ilość polisorbatu 20 lub 80 w preparacie według wynalazku mieści się w zakresie od 0,01 do 1,0 mg na ml receptury zawierającej 0,1 x 106 do 100 x 106 IU interferonu typu alfa na ml. Korzystne jest użycie polisorbatu 80. We wszystkich recepturach roztworu według wynalazku bardziej korzystne jest użycie 0,1 mg/ml polisorbatu 80. Jeśli stężenia interferonu typu alfa takiego jak interferon alfa-2 są mniejsze niż około 15 x 106 iU/ml. np. 6 x 106 ιυ/ml, to straty aktywności z powodu adsorpcji interferonu alfa w nieobecności polisorbatu 80 znacząco obniżają biologiczną aktywność preparatu. Nie183 797 spodziewanie stwierdzono, że polisorbat 80 zapobiega utracie interferonu alfa-2b i pozwala na podanie doustrojowe interferonu alfa-2b bez straty biologicznej aktywności. W wyniku opracowania receptury preparatu według wynalazku, niespodziewanie wykazano, że polisorbat 80 daje większą chemiczną i biologiczną stabilność interferonu alfa-2b w porównaniu do innych niejonowych substancji powierzchniowo czynnych jak np. Pluronic F127 i Pluronic F-68.
Ilość interferonu typu alfa użyteczna w preparacie według wynalazku mieści się w zakresie od 0,1 x 106 do 100 x 106 IU/ml, korzystnie 5 x 106 do 50 x 106 IU/ml.
Używane tutaj określenie „interferon typu alfa” oznacza rodzinę wysoce homologicznych specyficznych gatunkowo białek, które hamują replikację wirusową i proliferację komórkową oraz odpowiedź immunologiczną. Typowe i właściwe interferony typu alfa obejmują interferon alfa-2a taki jak ROFERON A interferon alfa-2a z firmy Hoffmann-La Roche, Nutley,N.J., interferon alfa-2b taki jak INTRON A interferon alfa 2b z firmy Schering Corporation, Kenilworth, N.J., interferon alfa-2c taki jak BEROFOR interferon alfa-2c z firmy Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CT. / interferon alfa-n1, oczyszczony gatunek naturalnych interferonów alfa taki jak SUMIFERON z firmy Sumitomo, Japonia albo jak WELLFERON interferon alfa-n1 z firmy The Wellcome Foundation Ltd., Londyn, Wielka Brytania, albo jednorodny interferon alfa z firmy Amgen, Inc., Newbury Park, Kalifornia, lub interferon alfa-n3, mieszanina naturalnych interferonów wykonana przez Interferon Sciences do nabycia z firmy Purdue Frederick Co., Norwlak, CT., pod nazwą handlową ALFERON. Korzystne jest użycie interferonu alfa-2a lub alfa-2b. Szczególnie korzystne jest stosowanie interferonu alfa-2b.
Przeciw drobnoustrojowe konserwanty użyteczne w wynalazku to m-krezol, fenol i metyloparaben oraz propyloparaben i mieszaniny wyżej wymienionych konserwantów jak np. mieszanina fenol-metyloparaben. Skuteczna ilość m-krezolu stwierdzona jako użyteczna w wynalazku mieści się w zakresie od 0,5 do 2 mg/ml dla preparatów zawierających 0,1 x 10’ do 100 x 106 IU/ml interferonu typu alfa. Korzystne jest stosowanie 1,5 mg/ml m-krezolu dla receptur zawierających 5 x 106 50 x 196 IU/ml interferonu alfa-2b.
Skuteczna ilość fenolu określona jako użyteczna mieści się w zakresie od 0,5 do 5 mg/ml dla receptury roztworu zawierającego OJ x 10hdo 100 x 106 IU/ml interferonu typu alfa.
Skuteczna ilość metyloparabenu mieści się w zakresie od 0,6 do 1,8 mg/ml, a ilość propyloparabenu w zakresie od 0,06 do 0,18 mg/ml jeśli preparat według wynalazku zawiera 0,1 x 106do 100 x 106 IU/ml interferonu typu alfa.
Korzystne jest stosowanie 1,2 mg/ml metyloparabenu w połączeniu z 0,12 mg/ml propyloparabenu jeśli preparat według wynalazku zawiera 0,1 x 106 do 1θθ x 1θ6 IU/ml interferonu alfa-2b.
Użycie m-krezolu jako przeciw drobnoustrojowego czynnika konserwującego jest bardziej korzystne.
Wodą stosowaną do sporządzenia receptur preparatów według wynalazku korzystnie jest woda stosowana do iniekcji.
Podczas opracowywania receptur wodnego roztworu preparatu według wynalazku, który zachowywałby wysoką biologiczną aktywność jak również wysoką stabilność chemiczną i fizyczną interferonu typu alfa podczas dłuższego okresu przechowywania bez zastosowania HSA jako stabilizatora, stwierdzono, że ilość poli(oksy-l,2-etanodiylowej) pochodnej mono-9-oktadecenianu sorbitanu, takiej jak polisorbat 80 wymagana aby działała jako czynnik stabilizujący dla interferonu typu alfa, wywiera bezpośredni wpływ na skuteczną ilość przeciw drobnoustrojowego czynnika konserwującego, który powinien być dodany do receptury wodnego roztworu preparatu w celu zabezpieczenia właściwej przeciw drobnoustrojowej ochrony receptury spełniając różne wymagania światowych agend zdrowia i nie powodując niepożądanego tworzenia się zmętnień w roztworze.
Dlatego, gdy korzystny czynnik stabilizujący, polisorbat 80, występował w recepturach preparatu według wynalazku w korzystnej skutecznej ilości 0,1 mg/ml, to skuteczna ilość korzystnego czynnika przeciw drobnoustrojowego np. m-krezolu, która powinna być dodana
183 797 bez spowodowania zmętnienia receptury, okazała się krytyczna. Na przykład, jeśli ilość m-krezolu dodana do receptury preparatu zawierającej 0,1 mg/ml polisorbatu 80, tak jak to pokazano w przykładzie 3, jest zwiększona do ilości większej niż 1,75 mg/ml to obserwowano zmętnienie. Podobny problem powstawania zmętnienia obserwowano kiedy ilość polisorbatu 80 w recepturze wahała się od 0,01 do 1 mg/ml. Nie obserwowano zmętnienia gdy dodano 1,75 mg/ml lub mniej, a korzystniej około 1,5 mg/ml m-krezolu do receptury sporządzonej zgodnie z procedurą przykładu 3, która zawiera 0,1 mg/ml polisorbatu 80. W istocie to samo obserwowano w przypadku parabenów i fenolu gdy zostały użyte jako konserwujące czynniki przeciw drobnoustrojowe. Dla preparatów według wynalazku zawierających 0,01 do 1 mg/ml polisorbatu 80, skuteczna ilość metyloparabenu nie powinna być większa niż około 1,2 mg/ml przy użyciu 0,12 mg/ml propyloparabenu aby uniknąć zmętnienia, a skuteczna ilość fenolu (użytego zamiast parabenów) powinna być w zakresie od 0,5 do mniej niż około 4 mg/ml aby uniknąć zmętnienia.
Preparaty interferonu typu alfa są użyteczne w leczeniu różnych stanów chorobowych takich jak nowotwory komórek nerkowych, związana z AIDS sarkoma Kaposi, przewlekle i ostre zapalenia wątroby typu B, przewlekłe i ostre zapalenia wątroby typu nie-A i nie-B/C. Preparaty według wynalazku są użyteczne w leczeniu tych stanów chorobowych korzystnie w postaci wodnych roztworów do iniekcji.
Następujące, nieograniczające przykłady przedstawiają preparaty wodnych roztworów interferonów typu alfa.
Procedury podane po przykładzie 5 użyte zostały do przygotowania receptur preparatów według wynalazku w przykładach 10o 5.
Przykład 1
Substancja aktywna: Interferon alfa-2b 0,1x106-1.00 x106 IU/ml*
Bufor: Fosforan sodu 0,005-0,1 M
Środek chelatujący: (j edno/dwuzasadowy) Sól dwusodowa EDTA 0,01-1 mg/ml
Stabilizator: Polisorbat 80 0,01-1 mg/ml
Czynnik tonizujacy: Chlorek sodu 1 -9 mg/ml
Konserwant przeciw drobnoustrojowy: m-krezol 0,5-1,75 mg/ml
Rozpuszczalnik: lub fenol lub metyloparaben propyloparaben Woda do iniekcji 0,5-<4 mg/ml 0,6-1,2 mg/ml 0,06-0,12 mg/ml q. s . ad 1 ml
* IU - International Units (Jednostki Międzynarodowe)
Przykład 2
Interferon alfa-2b
Bezwodny dwuzasadowy fosforan sodowy Jedno wodny, jednozasadowy fosforan sodowy Sól dwusodowa EDTA
Polisorbat 80
Metyloparaben
Propyloparaben
Chlorek sodu
Woda do iniekcji
Przykład 3 Interferon alfa-2b
10x106 IU/ml 1,8 mg/ml 1.3 mg/ml 0,1 mg/ml 0,1 mg/ml 1,2 mg/ml 0,12 mg/ml 7,5 mg/ml q. s. ad 1 ml
10x106 IU/ml
183 797
Bezwodny, dwuzasadowy fosforan sodowy 1,8 mg/ml
Jednowodny, jednozasadowy fosforan sodowy 13 mg/ml
Dwusodowy EDTA OJ mg/ml
Polisorbat 80 0,1 mg/ml m-Krezol 1© mg/ml
Chlorek sodu 7,5 mg/ml
Woda do iniekcji q. s . ad 1 ml
Dane dotyczące stabilności dla przykładów 2 i 3 są przedstawione kolejno w tabelach 1 i 2.
Przykład 4
Receptura preparatu w przykładzie 4 została sporządzona z użyciem 6x10 IU/ml interferonu alfa-2b według metody wytwarzania podanej szczegółowo niżej, stosując nasycanie roztworu za pomocą azotu i utrzymując nie więcej niż około 4% objętościowych tlenu w atmosferze nad powierzchnią roztworu.
Fiolki z oznaczoną objętością roztworu 3 ml przechowywane były w temperaturze 30°, 25° i 4°C. Wyniki przedstawiono w tabeli 3.
Przykład 5
Receptura preparatu w przykładzie 4 została przygotowana według metody podanej szczegółowo poniżej z tym, że nie przepuszczano azotu przez roztwór ani nie umieszczano go nad roztworem przez co objętość tlenu w atmosferze nad roztworem wynosiła ~20% objętościowych czyli tyle, ile w otaczającym powietrzu.
Fiolki z oznaczoną ilością roztworu 3 ml przechowywano w temperaturze 30°, 25° i 4°C. Wyniki przedstawiono w tabeli 4.
Należy oczekiwać podobnych wyników jeśli interferon alfa-2b z przykładów 1 do 5 zostanie zastąpiony przez równoważną ilość interferonu alfa Roferon A, Wellferon lub Sumiferon.
183 797
Tabela 1
Dane dotyczące stabilności interferonu Alfa-2U dla Przykładu 2
opis * ω u u CCS CCS CCS CCS CCS CCS
Cząstki strądu (cząstck/poj emnik) > 50μ r—l 11 i—1 o C\J o o
> 25μ on 13 on on 1—1 1-1
> 10μ o 16 co 52 Γ i—1 ko LT)
Zawartośi białka(ocena HPLC) % początkowej . 100 100 cc CD 102 104 86 93
mcg/ml 42 j 5 OJ •^r co I-1 on on on cn r—l 39j 5
Tesi antywirusowy (CPE) % L.S. 100 06 100 100 100 86 100
r—I g O ł—1 X O r—4 X 10j 0 O CD o o 1-1 10j 0 10j 0 00 CD 10, 0
Tempee. o □ Początkowo
Czas miesiące on kO CD 12 18 24
4-1 (V £
4-»
CO
X ω
4->
co nr
N u
x o
c i—i rd
N (fl
π)
N
N
OJ
X ω
Ή £
Ν
U
4-J
X (fl £
α £
Ό
4-»
N
O £
>1 £
£ (fl
X
N ω
X £
O £
(fl i—ł
X
I co u
o
-X
183 797
Tabela 2 b
T
α) r*d >1
N
P
CU (TJ
Tl
T
CM
I (Cl U-t t—ł b
b o
P ω
Ψ4
P
Φ
-P b
•H •H u
'in o
b r—·I •H Λ <t 4-J fJ1
0) u
(«
N
U >1
-P
O
T ω
b (0
Q
opis -k cn u u CCS CCS CCS CCS CCS CCS
Cząstki strątu (cząstek/pojemnik) b. o in Al <n 23 LD CO 16 50 CM rH kO
> 25μ CM CO kO r- <—l 109 65 oo
> 10μ 00 kO 142 311 206 211 300 123
Zawartośu białka (ocena HPLC) % początkowej 100 101 103 105 CD Γ— ΟΊ CD s. kP <7) 95, 3
mcg/ml 37,9 CM V. co co σ\ 00 co 40, 0 (—1 Γ- ΟΟ 36, 6 36, 1
Tesi antywirusowy (CPE) ca bl dP 103 100 100 100 100 100 100
r—j s £> PI J? o «Ή X 10, 3 o o r—1 o o t—1 O o i—1 10, 0 o ·». o 1-1 o V. o i-1
Tempea. 5o_______ Początkowo
Czas miesiące (—i co kO ΟΊ CM r—4 18
b
-P (tf p
P w
P
Φ
-P w
af
N
U
T u
>
b l~i (0 •M (0 b
(0
N
N
Φ
T
Φ •rd b
N o
>
4->
Pi (0
P a
P
Ό
-P
N
O
P >1 b
P (0
T
P
Φ
T >
b
O
P
Π3
W u
u +
183 797
Φ
Ό (ΰ
Ε-ι
Τ3 ίϋ γΗ λ:
>
Ν
Μ
Ο, <υ
Γ—I
Ό
Ρ (Ν
I res 4-1 I—I β
Ο β
0)
4-1 β
tu
4-) β
•Η
Ή υ
ΊΌ ο β ι—I •Η Λ Φ Ρ cn φ
υ rtf
Ν
U
Ρ
Ο
Ό
Φ β
(0
Ο
tesP m-krezolu SC α , 6, 91 O o CD CD kO kO 00 ΓΟΟ 00 kO ko 6, 88 6, 88 co co kO kO LO LO co 00 kO kO CO 00 kO kO
co P cip , 98, 0 O O CO 00 CD CD 97, 3 98,7 95, 3 98, 0 co o- [~— kO ΟΊ CD 96, 7 96, 0 o co CO Γ CD <Tł
rH g Cn g θ' <—ł θ' r~- i—1 <—1 kO oo ł—1 i—1 CO Γ 1-i 1-i 1,46 1,45 LO LO i—1 i—1 r- co i—1 i—1
ZawartośP biał- kv (ocenp HPLC) % pocz. 100 96, 5 96, 5 91,4 I 94,2 co co r- k£> Li) CD CD CO CD CD Γ~~ O- o o i—1 r-1 CD CD
—1 g Cn U g i 25,7 24, 8 24, 8 23, 5 24,2 o- r- r—1 i—1 OJ Osi co m OJ Cs! -1 20, 5 20, 4 j co co OJ OJ
TesP antywiruso- wp(CPE) co P CłP 108 100 100 O o o o i—1 «—1 100 100 100 100 92,3 100 100 100
rH ε £> LO O ł-4 X OO kO O o kO kO 6, 00 6, 00 6, 00 6, 00 o o o o kO ko kO o lO O lO kO 6, 00 6, 00
pop . fiolki Początkowo UP INV UP INY 1- UP INV UP INY 1 UP INY Cl, tl §
Temp. CJ o 30 25 25 1
Czas miesiące i—1 CO CO kO kO 12
* UP - pionowo, INV - leżąca
183 797
Tabela 3 - ciąg dalszy
opis CCS* CCS CCS CCS CCS CCS CCS CCS CCS CCS CCS CCS CCS
Cząstka strąta (czą- stek/pojemnik) > 50μ O O CN - co o o o o
> 25μ CN τ—1 t—1 kO rH - £ kO r- i-ł r-d o CM CM CO CN CN
> 10μ 23 109 55 ΟΊ ΟΊ CM Lf) 141 49 CTł CO Lf) kO CO ΓΓΟ Lf) <—1 co CM τ-t
PozycZa fiolki UP INV CU £ H UP INV UP INV UP INV UP INV
Temper. U o Początkowo 30 25 25
Czas miesiące τ—1 n n co kO 12
* cca - klarowny, bezbarwng roztwór, praktycznia bez zauważalncca cząstea strątu
183 797
Tabela 4
Dane dotycząca stabilności interferonu Alfa-2b dla Przykładu 5
tesi m-krezoln W 6, 85 6, 82 6, 83 i—1 co kO C\J co kO CM CO kO 6, 82 CM CO kD CO co kO 6, 83 'tr co k£> co co k£> CO co kD
% L.S. 98,0 99, 3 100 95, 3 co LO σ Γ- Ο] σ 94,0 o *. co σ o co σ 98, 0 r— co σ 105 94,0
i—H e e r- σ O lO «—1 CO t—1 co i—1 1, 39 i—1 'tr 1—1 r- •tr rH 1, 47 r- I-1 co l~ł 1,58 t—ł ł-1
białka u P CU cc % pocz. 100 LO LO I-1 1—1 CM σι LO LO LO ł-1 O
kO Γ kO Γ' σ σ σ r- kO r~ *. kO σ kO σ O kO 63, «—1 σ {“ł σ
Zawartośi (ocena :
mcg/ml 1 25, i 19, 5 19, 5 24,0 o ’χΓ CM 20, 2 kO σ I—1 kO s, CM kO CM 17,2 16,1 23,3 23, 2
; antywirusowy (CPE) 1 ω p O o 100 O o i—1 100 O o 1-1 100 σ o e-H O O i—l 001 O o «—1 100 126 117
rH g l-H CO O ϊ—1 X 08 00 o o 00 00 O o , 6,00 O o 00 00 . 00 , 56 O o
w OJ LO kO kO kD kO kO kO kO kO kO Γ r-
poz. fiolki UP ANI Cu O 1—i UP CU p ANI CU p 1—1 CU P ANI
Temp. O o O 30 25 25
Czas miesiące Początkow <—1 co CO kO kO 21
183 797
Tabela 4 - ciąg dalszy
opis CCS* CCS CCS CCS CCS CCS CCS CCS CCS CCS CCS CCS CCS
(czą- 1 stek/pojemnik) > 50μ i—f o o kD o i—1 o CM o o o t—1
Cząstka strąUa > 25μ 'tr co »—1 i-1 19 r—1 'tT CM (—1 87 CO m 1—1 kD
> 10μ <—1 89 ^r kO 39 LL 57 140 66 220 92 »—1 *tr CM 63 119
Pozycaa fiolki UP t—l CU ł—1 Oj P> W CU O H-I CU to hd UP I-d
Temper. O o Początkowo 30 'tr 25 <tr 25 'tr
Czas miesiące i—1 ΡΊ ΡΊ kO kD 12
* cca - klarowny, bezbarwna roztwór, praktycznia bera zauważalnyca cząstea strątu
183 797
Opis sposobu wytwarzania dla przykładów 1 do 5
A. Sporządzanie receptur wodnego roztworu zawierającego paraben tak jak podano w przykładzie 2
1. Wlać około 80% wody iniekcyjnej o temperaturze powyżej 70°C do odpowiedniego naczynia z płaszczem wodnym wyposażonego w mieszadło.
2. Oddzielnie wlać około 30% wody iniekcyjnej do innego, odpowiedniego naczynia. Ochłodzić i utrzymywać temperaturę wody pomiędzy 20°C a 25°C. Rozpocząć nasycanie wody, która użyta będzie do uzupełnienia końcowej objętości produktu i atmosfery nad powierzchnią wody, oczyszczonym za pomocą filtru azotem tak aby ilość rozpuszczonego tlenu wynosiła 0,25 ppm lub mniej.
3. Dodać i rozpuścić za pomocą mieszania metyloparaben i propyloparaben w naczyniu reakcyjnym opisanym w etapie 1, utrzymując cały czas temperaturę roztworu pomiędzy 70°C a 80°C.
4. Ochłodzić roztwór otrzymany w etapie 3 do temperatury pomiędzy 20°C a 25°C. Nasycić roztwór i atmosferę nad nim filtrowanym azotem. Utrzymywać stężenie rozpuszczonego tlenu na poziomie 0,25 ppm lub niżej.
5. Dodać i rozpuścić za pomocą mieszania następujące składniki do roztworu otrzymanego w etapie 4 utrzymując nasycanie azotem roztworu i atmosfery nad nim:
bezwodny dwuzasodowy fosforan sodu jednowodny jednozasadowy fosforan sodu sól dwusodowa EDTA chlorek sodu
6. Przerwać nasycanie azotem roztworu otrzymanego w etapie 5. Utrzymywać nasycenie azotem w naczyniu reakcyjnym.
7. Dodać i rozpuścić polisorbat 80 w około 50 ml wody iniekcyjnej (w naczyniu o pojemności 1 litra) w oddzielnym naczyniu. Przenieść roztwór polisorbatu 80 do roztworu otrzymanego w etapie 6.
8. Sprawdzić pH roztworu. Powinno mieścić się pomiędzy 6,6 a 7,0. Nie ma potrzeby regulowania wartości pH.
9. Mieszając, dodać roboczy roztwór interferonu alfa-2b do roztworu otrzymanego w etapie 8.
10. Dodać wodę iniekcyjną, która została nasycona azotem (z etapu 2) aby uzupełnić roztwór do końcowej objętości. Mieszać roztwór łagodnie aż będzie homogenny.
11. Filtrować roztwór w warunkach aseptycznych poprzez sterylny filtr, który został przemyty i sprawdzony. Zebrać sterylny filtrat roztworu do sterylnego naczynia, które zostało napełnione azotem przefiltrowanym w warunkach sterylnych. Sprawdzić jakość filtru po filtrowaniu.
12. Napełnić naczynie przygotowane w etapie 11 sterylnym azotem i zamknąć je.
B. Sporządzanie receptur wodnego roztworu zawierającego m-krezol jak podano w przykładzie 3
Procedura wytwarzania użyta do przygotowania wodnych roztworów zawierających m-krezol jako czynnik konserwujący (tak jak przedstawiono w przykładzie 3) jest dokładnie taka sana jak opisana wyżej z tym wyjątkiem, że temperatura roztworu otrzymanego w etapie 3 jest utrzymywana pomiędzy 20°C a 25°C i po etapie 6 dodawany jest m-krezol.
C. Sporządzanie w atmosferze otaczającego powietrza receptur wodnego roztworu interferonu alfa nie zawierającego HSA
Procedura wytwarzania zastosowana do przygotowania receptur preparatu stanowiącego wodny roztwór interferonu alfa nie zawierający HSA jak w przykładach 1 do 4, została użyta do sporządzenia preparatów takich jak w przykładzie 5 z tym wyjątkiem, że wszystkie etapy zostały przeprowadzone w atmosferze otaczającego powietrza, nie przepuszczano azotu przez roztwór ani nie umieszczano go w przestrzeni nad powierzchnią roztworu (zawierającą zwykle około 20% objętościowych tlenu).
W celu utrzymania wysokiej chemicznej, fizycznej i biologicznej stabilności korzystne jest, żeby woda używana do przygotowania wodnego roztworu interferonu alfa, a także, aby
183 797 wytworzony wodny roztwór interferonu alfa był zasadniczo wolny od rozpuszczonego tlenu, i aby wodny roztwór był sporządzany i przechowywany w takich warunkach, że atmosfera nad powierzchnią roztworu jest obojętna tak, jak wypełniona azotem i nie zawiera więcej niż 4% objętościowych tlenu. Termin „zasadniczo wolny od rozpuszczonego tlenu”, jakiego tu użyto, oznacza ilość tlenu nie większą niż około 0,25 ppm przy temperaturze wody około 20°C-25°C. Zwykle, korzystny poziom rozpuszczonego tlenu wynoszący 0,25 ppm jest łatwo osiągalny w wyniku przepuszczania np. gazowego azotu przez wodę użytą do przygotowania wodnych roztworów (utrzymywanych w temperaturze około 20°C-25°C) przez okres wystarczający (np. około 30 minut) do obniżenia zawartości rozpuszczonego tlenu do ilości nie większej niż około 0,25 ppm. Nasycanie jest kontynuowane poprzez całą procedurę wytwarzania, aby utrzymywać ilość rozpuszczonego tlenu przy wartości 0,25 ppm. Zauważyliśmy, że wodne receptury według wynalazku, które mają rozpuszczony tlen na poziomie 1 ppm i zawartość tlenu w atmosferze nad powierzchnią roztworu 7% objętościowych, wykazują znacząco większy spadek stabilności chemicznej interferonu alfa po 3 miesiącach przechowywania w 25°C w porównaniu do podobnej wodnej receptury przechowywanej w tych samych warunkach a mającej korzystny poziom rozpuszczonego tlenu 0,25 ppm i zawartość tlenu w atmosferze nad powierzchnią roztworu 4% objętościowych.
Dane równoległego porównania stabilności roztworu interferonu alfa-2 przedstawione w tabelach 3 i 4, wykazały, że nie ma znaczącej różnicy w stabilności podczas przechowywania przez okres 12 miesięcy w temperaturze 4°C pomiędzy recepturami wodnego roztworu według wynalazku, które zostały sporządzone w warunkach nasycenia azotem i niskiej zawartości tlenu zastosowanymi w przykładzie 4 a recepturami, które sporządzono według przykładu 5 w atmosferze otaczającego powietrza. Odwrotnie, porównanie stabilności interferonu alfa-2b w roztworach według przykładów 4 i 5 a przechowywanych w wyższych temperaturach, np. 25°C i 30°C, wykazało ochronny efekt osiągnięty poprzez korzystniejsze (bezpieczniejsze) stosowanie nasycania azotem, aby obniżyć ilości rozpuszczonego tlenu w wodnym roztworze przy jednoczesnym utrzymywaniu zawartości tlenu w atmosferze nad powierzchnią roztworu o wartości nie większej niż około 4% objętościowych.
Wodny preparat według wynalazku może być przechowywany w dowolnych odpowiednio wymytych i wysterylizowanych naczyniach do napełniania albo w pojemnikach takich jak wykonane ze szkła ołowiowego fiolki typu I o objętości 2 ml lub 5 ml zatykane za pomocą zatyczek z szarej gumy butylowej. Wodny preparat według wynalazku może także być przechowywany w napełnionych, wielodawkowych strzykawkach, takich jak te, których używa się do podawania roztworów leków, takich jak insulina. Typowe, odpowiednie strzykawki obejmują także układy złożone z napełnionej fiolki i załączonej strzykawki podobnej do ołówka, takiej jak Novolet Novo Pen do nabycia z firmy Novo Nordisk. Typowe, odpowiednie układy obejmują napełnioną, typu ołówka, strzykawkę, która umożliwia dokonanie samoiniekcji użytkownikowi, a także dokładne i powtarzalne ustawianie dawkowania .
Preparaty stanowiące wodne roztwory według obecnego wynalazku, takie jak przedstawione w przykładach, mogą także zostać zliofilizowane do postaci proszku do roztworzenia.
Zliofilizowany proszek interferonu alfa zachowuje chemiczną i biologiczną stabilność podczas przechowywania w temperaturze 2°C do 8°C przez co najmniej 2 lata.
183 797
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz Cena 4,00 zł.

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Stabilna, wodna, iniekcyjna kompozycja preparatu o wysokiej aktywności biologicznej interferonu typu alfa, nie zawierająca ludzkich produktów krwiopochodnych, znamienna tym, że zawiera:
    a. 0,1 x 106 do 100 x 106 IU/ml interferonu typu alfa;
    b. układ buforujący utrzymujący pH w zakresie od 4,5 do 7,1;
    c. czynnik chelatujący w skutecznej ilości w zakresie 0,01 do 1 mg/ml, liczone na ilość interferonu, przy czym środkiem chelatującym jest dwusodowy/dwuwodorowy czterooctan etylenodwuaminy albo kwas cytrynowy;
    d. stabilizator wybrany z polioksyetylenowanego (20) monolaurynianu sorbitanu i polioksyetylowanego (20) monooleinianu sorbitanu w ilości w zakresie 0,01 do 1,0 mg/ml, liczone na ilość interferonu w (a), wystarczającej do stabilizowania interferonu typu alfa przeciw utracie interferonu typu alfa;
    e. czynnik tonizujący w skutecznej ilości w zakresie 1 do 10 mg/ml liczone na ilość interferonu w (a);
    f. konserwant przeciw drobnoustrojowy wybrany spośród m-krezolu, fenolu, metyloparabenu, propyloparabenu lub ich mieszanin, przy czym skuteczna ilość m-krezolu wynosi w zakresie 0,5 do 1 mg/ml, skuteczna ilość fenolu wynosi w zakresie 0,5 do 6 mg/ml, skuteczna ilość metyloparabenu wynosi w zakresie 0,6 do 1,8 mg/ml, a skuteczna ilość propyloparabenu wynosi w zakresie 0,06 do 0,18 mg/ml, wszystkie liczone na ilość interferonu w (a); oraz
    g. ilość wody iniekcyjnej wystarczającą do sporządzenia roztworu wyżej wymienionych składników, przy czym preparat nie zawiera mannitolu w ilości skutecznej do działania jako środek wypełniający gdy stabilizatorem jest polioksyetylenowany (20) monolaurynian sorbitanu, przy czym ilość mannitolu jest mniejsza niż 15% wagowych w odniesieniu do ilości interferonu typu alfa w (a).
  2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że układem buforującym jest dwuzasadowy fosforan sodu i jednozasadowy fosforan sodu.
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że czynnikiem tonizującym jest chlorek sodu..
  4. 4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że interferonem typu alfa jest interferon alfa-2.
  5. 5. Kompozycja według zastrz. 1, nie zawierająca albuminy ludzkiej surowicy, znamienna tym, że zawiera:
    mg/ml
    a. interferon alfa-2 5x106 do ΧΟ0ΙΟ6 IU
    b. bezwodny dwuzasadowy fosforan sodowy 18
    c. jednowodny jednozasadowy fosforan sodowy 13
    d. dwusodowy/dw^iwodorowy czterooctan etylenodwuaminy 0,,1
    e. stabilizator wybrany z polioksyetylenowanego (20) monolaurynianu sorbitanu i polioksyetylenowanego (20) monooleinianu sorbitanu 0,1
    f. metyloparaben 1,2
    g. propyloparaben 0,12
    h. chlorek sodu 7,5i i
    i. wodę do iniekcji q.s. ad 1 m1.
    przy czym preparat nie zawiera mannitolu w ilości skutecznej do działania jako środek wypełniający gdy stabilizatorem jest polioksyetylenowany (20) monolaurynian sorbitanu,
    183 797 przy czym ilość mannitolu jest mniejsza niż 15% wagowych w odniesieniu do ilości interferonu alfa-2 w (a).
  6. 6. Kompozycja według, zastrz. 1, nie zawierająca albuminy ludzkiej surowicy, znamienna tym, że zawiera:
    mg/ml
    a. interferon alfa-2 5x 106 do 50x 106 IU
    b. bezwodny dwuzasadowy fosforan sodowy 1,8
    c. jednowodny jednozasadowy fosforan sodowy 1,3
    d. dwusodowy dwuwodorowy czterooctan etylenodwuaminy 0,1
    e. stabilizator wybrany z polioksyetylowanego (20) monolaurynianu sorbitanu i polioksyetylowanego (20) monooleinianu sorbitanu 0,1
    f. m-krezol 1,5
    g. chlorek sodu Ί,5, i
    h. wodę do iniekcji q.s. ad 1 ml przy czym preparat nie zawiera mannitolu w ilości skutecznej do działania jako środek wypełniający gdy stabilizatorem jest polioksyetylenowany (20) monolaurynian sorbitanu, przy czym ilość mannitolu jest mniejsza niż 15%o wagowych w odniesieniu do ilości interferonu alfa-2 w (a).
PL95319603A 1994-10-11 1995-10-10 Stabilna, wodna, iniekcyjna kompozycja PL183797B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/329,813 US5766582A (en) 1994-10-11 1994-10-11 Stable, aqueous alfa interferon solution formulations
PCT/US1995/012362 WO1996011018A1 (en) 1994-10-11 1995-10-10 Stable, aqueous alfa interferon solution formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL319603A1 PL319603A1 (en) 1997-08-18
PL183797B1 true PL183797B1 (pl) 2002-07-31

Family

ID=23287133

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95319603A PL183797B1 (pl) 1994-10-11 1995-10-10 Stabilna, wodna, iniekcyjna kompozycja

Country Status (25)

Country Link
US (2) US5766582A (pl)
EP (2) EP0970703B1 (pl)
JP (2) JP3978228B2 (pl)
KR (1) KR100401401B1 (pl)
CN (1) CN1102408C (pl)
AT (2) ATE245033T1 (pl)
AU (1) AU708337B2 (pl)
BR (1) BR9509313A (pl)
CA (1) CA2201749C (pl)
CZ (1) CZ296961B6 (pl)
DE (2) DE69518084T2 (pl)
DK (1) DK0777495T3 (pl)
ES (2) ES2198830T3 (pl)
FI (2) FI116558B (pl)
GR (1) GR3034619T3 (pl)
HK (1) HK1008813A1 (pl)
HU (1) HU225494B1 (pl)
NO (1) NO320604B1 (pl)
NZ (1) NZ294464A (pl)
PL (1) PL183797B1 (pl)
PT (1) PT777495E (pl)
RU (1) RU2157236C2 (pl)
SK (1) SK282949B6 (pl)
UA (1) UA42028C2 (pl)
WO (1) WO1996011018A1 (pl)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030190307A1 (en) 1996-12-24 2003-10-09 Biogen, Inc. Stable liquid interferon formulations
KR100420642B1 (ko) * 1998-03-26 2004-03-02 쉐링 코포레이션 Ｐｅｇ-인터페론 알파 결합체의 보호에 사용되는 제형
US6180096B1 (en) 1998-03-26 2001-01-30 Schering Corporation Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates
MY129244A (en) 1998-05-15 2007-03-30 Schering Corp Combination therapy comprising ribavirin and interferon alpha in antiviral treatment naive patients having chronic hepatitis c infection.
CZ303110B6 (cs) 1998-11-12 2012-04-04 Schering Corporation Zpusob zvýšení výtežku prostredku obsahujícího interferon alfa
US6281337B1 (en) 1998-11-12 2001-08-28 Schering Corporation Methods for conversion of protein isoforms
US7402559B2 (en) * 1999-03-24 2008-07-22 Msh Pharma, Incorporated Composition and method of treatment for urogenital conditions
US6362162B1 (en) 1999-04-08 2002-03-26 Schering Corporation CML Therapy
US6605273B2 (en) 1999-04-08 2003-08-12 Schering Corporation Renal cell carcinoma treatment
US6923966B2 (en) * 1999-04-08 2005-08-02 Schering Corporation Melanoma therapy
WO2000061174A2 (en) * 1999-04-08 2000-10-19 Schering Corporation Use of pegylated interferon alpha for renal cell carcinoma treatment
EP1535622B1 (en) 1999-04-08 2008-12-31 Schering Corporation Melanoma therapy
BR0010665A (pt) * 1999-04-09 2004-03-09 Ortho Mcneil Pharm Inc ComposiçÈes farmacêuticas de eritropoietina
KR100399156B1 (ko) * 1999-11-19 2003-09-26 주식회사 엘지생명과학 α-인터페론의 용액제형
CN1175901C (zh) * 1999-12-06 2004-11-17 天津华立达生物工程有限公司 一种稳定的干扰素水溶液
DE60019458T2 (de) 1999-12-14 2006-02-23 Thermo BioStar, Inc., Boulder Stabilisierendes verdünnungsmittel für polypeptide und antigene
JP4536194B2 (ja) * 2000-02-17 2010-09-01 大日本住友製薬株式会社 安定な注射用製剤
CN1245215C (zh) 2001-02-28 2006-03-15 四川省生物工程研究中心 重组高效复合干扰素用作乙型肝炎表面抗原和e抗原抑制剂
MXPA03009121A (es) * 2001-04-04 2004-11-22 Johnson & Johnson Dispositivo de suministro de electrotransporte transdermico que incluye una composicion de reserva compatible antimicrobiana.
WO2002083165A1 (fr) * 2001-04-10 2002-10-24 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparations stables destinees a etre injectees
LT4947B (lt) 2001-09-26 2002-08-26 Biotechnologijos Institutas Interferono alfa farmacinė kompozicija
US20050232899A1 (en) * 2002-05-31 2005-10-20 Aradigm Corporation Compositions methods and systems for pulmonary delivery of recombinant human interferon alpha-2b
US6830744B2 (en) * 2002-05-31 2004-12-14 Aradigm Corporation Compositions methods and systems for pulmonary delivery of recombinant human interferon alpha-2b
US20040053895A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-18 Bone Care International, Inc. Multi-use vessels for vitamin D formulations
US20040058895A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-25 Bone Care International, Inc. Multi-use vessels for vitamin D formulations
US7148211B2 (en) * 2002-09-18 2006-12-12 Genzyme Corporation Formulation for lipophilic agents
US20040175359A1 (en) * 2002-11-12 2004-09-09 Desjarlais John Rudolph Novel proteins with antiviral, antineoplastic, and/or immunomodulatory activity
US7585647B2 (en) 2003-08-28 2009-09-08 Guangwen Wei Nucleic acid encoding recombinant interferon
JP4889505B2 (ja) 2004-02-02 2012-03-07 アンブレツクス・インコーポレイテツド 被修飾されたヒト成長ホルモンポリペプチドおよびこれらの使用
CN1724567B (zh) * 2004-07-22 2010-08-18 北京三元基因工程有限公司 一种稳定的重组人干扰素α1b水溶液
KR20070045244A (ko) 2004-08-12 2007-05-02 쉐링 코포레이션 안정한 페길화된 인터페론 제형
US20060204474A1 (en) * 2005-02-25 2006-09-14 Coroneo Minas T Treatment of epithelial layer lesions
ES2302402B1 (es) 2005-06-16 2009-05-08 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Uso de una citoquina de la familia de interleuquina-6 en la preparacion de una composicion para administracion combinada con interferon-alfa.
CU23432B6 (es) * 2005-11-02 2009-10-16 Ct Ingenieria Genetica Biotech Formulaciones estabilizadas que contienen a los interferones gamma y alfa en proporciones potenciadoras
US8679472B1 (en) 2006-10-05 2014-03-25 Merck, Sharp & Dohme Corp. Crystal of human interferon alpha 2B in complex with zinc
EP2076533B1 (en) 2007-05-02 2014-10-08 Ambrx, Inc. Modified interferon beta polypeptides and their uses
JP2011500086A (ja) * 2007-10-22 2011-01-06 シェーリング コーポレイション 完全ヒト抗ｖｅｇｆ抗体および使用方法
WO2009120991A2 (en) * 2008-03-27 2009-10-01 Medtronic, Inc. Pharmacokinetic and pharmacodynamic tools to define patient specific therapeutic regimens
MX2010013759A (es) 2008-06-13 2011-05-25 Proyecto Biomedicina Cima Sl Conjugados para la administracion de compuestos biologicamente activos.
LT2349324T (lt) 2008-10-17 2017-12-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulino ir glp-1 agonisto derinys
KR101303388B1 (ko) 2010-10-26 2013-09-03 한미사이언스 주식회사 지속형 인터페론 알파 결합체의 액상 제제
WO2012175700A1 (en) 2011-06-23 2012-12-27 Digna Biotech, S. L. Treatment of chronic hepatitis c with ifn-a5 combined with ifn-a2b in a cohort of patients
EA201590790A1 (ru) 2012-10-26 2015-08-31 Люпин Лимитед СТАБИЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ PEG-ИНТЕРФЕРОНА АЛЬФА-2b
MY181626A (en) 2013-04-03 2020-12-29 Sanofi Sa Treatment of diabetes mellitus by long-acting formulations of insulins
US9388239B2 (en) 2014-05-01 2016-07-12 Consejo Nacional De Investigation Cientifica Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B
ES2524516B1 (es) * 2014-05-29 2015-03-31 Grifols Worldwide Operations Limited Procedimiento de preparación de albúmina humana con nivel de oxígeno disuelto reducido
EP3200767A1 (en) * 2014-09-23 2017-08-09 F.Hoffmann-La Roche Ag Stable, benzyl alcohol-free aqueous solution formulations containing alpha-type interferon
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
MA45276A (fr) * 2015-06-18 2018-04-25 Sage Therapeutics Inc Solutions de stéroïdes neuroactifs et leurs méthodes d'utilisation
RU2623050C2 (ru) * 2015-12-03 2017-06-21 Виталий Эдуардович Боровиков Раствор хондроитина сульфата для внутримышечного введения и способ его получения
KR200492470Y1 (ko) 2020-03-26 2020-10-21 사공탁 빌라 주택용 쓰레기 수거함
RU2768656C1 (ru) * 2021-09-10 2022-03-24 Илья Александрович Марков Противовирусное средство в жидкой форме и способ его приготовления
CN113797318B (zh) * 2021-10-26 2023-06-30 深圳科兴药业有限公司 一种干扰素组合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3262575D1 (en) * 1981-12-23 1985-04-18 Schering Corp Stabilised interferon formulations and their preparation
JPS59176216A (ja) * 1983-03-28 1984-10-05 Sumitomo Chem Co Ltd 有用なインタ−フエロン製剤
US4680175A (en) * 1984-02-07 1987-07-14 Interferon Sciences, Inc. Interferon administration vehicles
JPS60243028A (ja) * 1984-04-28 1985-12-03 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd インタ−フエロンの可溶化方法
US4857316A (en) * 1984-10-03 1989-08-15 Syntex (U.S.A.) Inc. Synergistic antiviral composition
US4606917A (en) * 1984-10-03 1986-08-19 Syntex (U.S.A) Inc. Synergistic antiviral composition
JPS61277633A (ja) * 1985-05-31 1986-12-08 Toray Ind Inc インタ−フエロン組成物
US4847079A (en) * 1985-07-29 1989-07-11 Schering Corporation Biologically stable interferon compositions comprising thimerosal
EP0284249A1 (en) * 1987-03-13 1988-09-28 Interferon Sciences, Inc. Lyophilized lymphokine composition
US5266310A (en) * 1987-09-17 1993-11-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stabilization of therapeutically active proteins in pharmaceutical preparations
IL88233A (en) * 1987-11-03 1993-08-18 Genentech Inc Gamma interferon formulation
DE4126983A1 (de) * 1991-08-15 1993-02-18 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung von humanprotein-enthaltenden, konservierten arzneimitteln fuer infusions- oder injektionszwecke
JP3292894B2 (ja) * 1993-05-12 2002-06-17 日本電信電話株式会社 集積化受光回路

Also Published As

Publication number Publication date
HUT77287A (hu) 1998-03-30
EP0777495B1 (en) 2000-07-19
FI20055562A (fi) 2005-10-19
HK1008813A1 (en) 1999-05-21
CN1102408C (zh) 2003-03-05
RU2157236C2 (ru) 2000-10-10
FI116558B (fi) 2005-12-30
JPH10506912A (ja) 1998-07-07
EP0777495A1 (en) 1997-06-11
CN1160355A (zh) 1997-09-24
ES2148568T3 (es) 2000-10-16
PL319603A1 (en) 1997-08-18
JP3978228B2 (ja) 2007-09-19
DE69518084D1 (de) 2000-08-24
HU225494B1 (en) 2007-01-29
US5935566A (en) 1999-08-10
ATE245033T1 (de) 2003-08-15
NO971633L (no) 1997-04-10
FI117377B (fi) 2006-09-29
NZ294464A (en) 1999-03-29
KR100401401B1 (ko) 2004-02-18
AU708337B2 (en) 1999-08-05
EP0970703A1 (en) 2000-01-12
AU3727995A (en) 1996-05-02
NO971633D0 (no) 1997-04-10
CA2201749C (en) 1999-06-15
FI971486A (fi) 1997-04-10
EP0970703B1 (en) 2003-07-16
NO320604B1 (no) 2005-12-27
ES2198830T3 (es) 2004-02-01
MX9702578A (es) 1997-07-31
BR9509313A (pt) 1998-01-27
JP2006193536A (ja) 2006-07-27
US5766582A (en) 1998-06-16
FI971486A0 (fi) 1997-04-10
GR3034619T3 (en) 2001-01-31
DE69518084T2 (de) 2001-03-22
ATE194774T1 (de) 2000-08-15
DK0777495T3 (da) 2000-11-06
CZ296961B6 (cs) 2006-08-16
WO1996011018A1 (en) 1996-04-18
KR970706017A (ko) 1997-11-03
DE69531314D1 (de) 2003-08-21
PT777495E (pt) 2000-12-29
DE69531314T2 (de) 2004-05-13
CA2201749A1 (en) 1996-04-18
SK43997A3 (en) 1997-10-08
SK282949B6 (sk) 2003-01-09
CZ110497A3 (en) 1997-09-17
UA42028C2 (uk) 2001-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL183797B1 (pl) Stabilna, wodna, iniekcyjna kompozycja
KR100731559B1 (ko) 장기 안정화 제제
US6174856B1 (en) Stabilized insulin compositions
EP1750751B1 (en) Stabilized interferon liquid formulations
US6250469B1 (en) Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates
EP1633388B1 (en) Liquid stabilized interferon-beta formulations in coated pharmaceutical containers
EA004761B1 (ru) Стабилизированная жидкая композиция паратиреоидного гормона, флакон с композицией и способы их получения
JP2011225599A (ja) Ｈｓａを含まない安定なインターフェロン液体製剤
JP2002511103A (ja) アミリン作動薬ペプチド用製剤
EP1066059B1 (en) Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates
EP0641216B1 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING IL-6 stabilized with a non-reducing sugar
MXPA97002578A (en) Alfa-interferonestable acu solution formulations