JP4889505B2 - 被修飾されたヒト成長ホルモンポリペプチドおよびこれらの使用 - Google Patents
被修飾されたヒト成長ホルモンポリペプチドおよびこれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4889505B2 JP4889505B2 JP2006551499A JP2006551499A JP4889505B2 JP 4889505 B2 JP4889505 B2 JP 4889505B2 JP 2006551499 A JP2006551499 A JP 2006551499A JP 2006551499 A JP2006551499 A JP 2006551499A JP 4889505 B2 JP4889505 B2 JP 4889505B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino acids
- amino acid
- hgh
- limited
- polypeptide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- CKIUURQYIVXTDS-UHFFFAOYSA-N CCNCC1C(C)C1 Chemical compound CCNCC1C(C)C1 CKIUURQYIVXTDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
- C07H21/04—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with deoxyribosyl as saccharide radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1808—Epidermal growth factor [EGF] urogastrone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH] (Somatotropin)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
- A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
- C07K14/505—Erythropoietin [EPO]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/53—Colony-stimulating factor [CSF]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/555—Interferons [IFN]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/61—Growth hormones [GH] (Somatotropin)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
- C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
- C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
- C08G65/333—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen
- C08G65/33396—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen having oxygen in addition to nitrogen
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6875—Nucleoproteins
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
Description
本出願は、2004年2月2日出願の米国特許仮出願番号60/541,528、2004年6月18日出願の米国特許仮出願番号60/581,314、2004年6月18日出願の米国特許仮出願番号60/581,175、2004年6月18日出願の米国特許仮出願番号60/580,885、および2004年12月22日出願の60/638,616と題する米国特許開出願への優先権を主張するものである。これらの明細書は、これら全文、本明細書に組み込まれている。
本発明は、1つ以上の天然にはコードされないアミノ酸を含む、hGHポリペプチドをはじめとするGH超遺伝子ファミリーメンバーを提供する。
を有する。
を有する。
を有する。
本発明は、本明細書に記載する特定の方法論、プロトコル、細胞系、構築物および試薬に限定されず、それなりに変化し得ることは、理解されるはずである。本明細書において用いる専門用語は、単に特定の実施態様を説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するとは解釈されず、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ制限されることも、理解されるはずである。
R167N、D171S、E174S、F176Y、I179T;
R167E、D171S、E174S、F176Y;
F10A、M14W、H18D、H21N;
F10A、M14W、H18D、H21N、R167N、D171S、E174S、F176Y、I179T;
F10A、M14W、H18D、H21N、R167N、D171A、E174S、F176Y、I179T;
F10H、M14G、H18N、H21N;
F10A、M14W、H18D、H21N、R167N、D171A、T175T、I179T;または
F10I、M14Q、H18E、R167N、D171S、I179T
を含む(しかし、これらに限定されない)、いずれかの置換またはこれらの組合せが挙げられる。例えば、米国特許第6,143,523号参照(これは、本明細書に参照により組み込まれている)。
H18D、Q22A、F25A、D26A、Q29A、E65A、K168A、E174S;
H18A、Q22A、F25A、D26A、Q29A、E65A、K168A、E174S;または
H18D、Q22A、F25A、D26A、Q29A、E65A、K168A、E174A
が挙げられる。例えば、米国特許第6,022,711号参照(これは、本明細書に参照により組み込まれている)。H18A、Q22A、F25A、D26A、Q29A、E65A、K168A、E174Aにおける置換を含むhGHポリペプチドは、Site IにおけるhGH受容体に対する親和性を強化する。例えば、米国特許第5,854,026号参照(これは、本明細書に参照により組み込まれている)。プロテアーゼに対する耐性を増大させたhGH配列としては、このC−Dループ内における1つ以上のアミノ酸置換を含むhGHポリペプチドが挙げられるが、これに限定されない。一部の実施態様において、置換としては、R134D、T135P、K140Aおよびこれらのあらゆる組合せが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Alamら(1998)J.Biotechnol.65:183−190参照。
1)アラニン(A)、グリシン(G);
2)アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E);
3)アスパラギン(N)、グルタミン(Q);
4)アルギニン(R)、リシン(K);
5)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、バリン(V);
6)フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W);
7)セリン(S)、トレオニン(T);および
8)システイン(C)、メチオニン(M)
(例えば、Creighton,Proteins:Structures and Molecular Properties(W H Freeman & Co.;2nd edition(1993、12月)参照)。
I.序論
少なくとも1つの非天然アミノ酸を含むhGH分子を本発明において提供する。本発明の一定の実施態様において、少なくとも1つの非天然アミノ酸を有するhGHポリペプチドは、少なくとも1つの後翻訳修飾を含む。一つの実施態様において、前記少なくとも1つの後翻訳修飾は、特定の反応性基に適することが通常の当業者に公知である化学方法論を利用して、第一の反応性基を含む少なくとも1つの非天然アミノ酸に、第二の反応性基を含む分子を取り付けることを含み、前記分子には、ラベル、色素、ポリマー、水溶性ポリマー、ポリエチレングリコールの誘導体、光架橋剤、細胞毒性化合物、薬物、親和性ラベル、光親和性ラベル、反応性化合物、樹脂、第二タンパク質もしくはポリペプチドもしくはポリペプチド類似体、抗体もしくは抗原フラグメント、金属キレート化剤、補助因子、脂肪酸、炭水化物、ポリヌクレオチド、DNA、RNA、アンチセンスポリヌクレオチド、抑制リボ核酸、生体材料、ナノ粒子、スピンラベル、蛍光体、金属含有部分、放射性部分、新規官能基、他の分子と共有結合性もしくは非共有結合性相互作用をする基、光ケージド部分、光異性体化性部分、ビオチン、ビオチンの誘導体、ビオチン類似体、重原子を組み込む部分、化学分解性の基、光分解性の基、延長された側鎖、炭素に連結した糖、レドックス活性剤、アミノチオ酸、毒性部分、同位元素で標識された部分、生物物理学的プローブ、リン光基、化学発光基、高電子密度の基、磁性を有する基、介在基、発色団、エネルギー変換因子、生物活性因子、検出可能ラベル、小分子、または上記のあらゆる組合せ、または他のいずれかの望ましい化合物もしくは物質が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、前記第一反応性基は、アルキニル部分(非天然アミノ酸p−プロパルギルオキシアラニン(この場合のプロパルギル基は、時としてアセチレン部分とも呼ばれる)を含むが、これに限定されない)であり、前記第二反応性基は、アジド部分であり、および[3+2]付加環化化学方法論を利用する。もう一つの例において、前記第一反応性基は、アジド部分(非天然アミノ酸p−アジド−L−フェニルアラニンを含むが、これに限定されない)であり、第二反応性基は、アルキニル部分である。本発明の修飾されたhGHポリペプチドの一定の実施態様では、少なくとも1つの後翻訳修飾を含む少なくとも1つの非天然アミノ酸(ケト官能基を含有する非天然アミノ酸を含むが、これに限定されない)を使用し、この場合の少なくとも1つの後翻訳修飾は、糖部分を含む。一定の実施態様において、前記後翻訳修飾は、真核細胞または非真核細胞においてインビボで行う。
成長ホルモン(GH)超遺伝子ファミリーの遺伝子によりコードされるタンパク質(Bazan,F.,Immunology Today 11:350−354(1991);Bazan,J.F.Science 257:410−411(1992);Mott,H.R.and Campbell,I.D.,Current Opinion in Structural Biology 5:114−121(1995);Silvennoinen,O.and Ihle,J.N.,SIGNALLING BY THE HEMATOPOIETIC CYTOKINE RECEPTORS(1996))としては、次のタンパク質が挙げられる:成長ホルモン、プロラクチン、胎盤性ラクトゲン、エリスロポイエチン(EPO)、トロンボポエチン(TPO)、インターロイキン−2(IL−2)、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12(p35サブユニット)、IL−13、IL−15、オンコスタチンM、毛様体神経栄養因子(CNTF)、白血病抑制因子(LIF)、アルファインターフェロン、ベータインターフェロン、イプシロンインターフェロン、ガンマインターフェロン、オメガインターフェロン、タウインターフェロン、顆粒球−コロニー刺激因子(G−CSF)、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)およびカルジオトロフィン−1(CT−1)(「GH超遺伝子ファミリー」)。この遺伝子ファミリーの追加のメンバーが、将来、遺伝子クローニングおよび塩基配列決定により同定されることが予想される。GH超遺伝子ファミリーのメンバーは、限られたアミノ酸またはDNA配列同一性を一般に有するという事実にもかかわらず、類似した二次および三次構造を有する。これらの共有される構造的特徴により、この遺伝子ファミリーの新たなメンバーを容易に同定することができ、本明細書に記載する天然でないアミノ酸の方法および組成物に同様に適用することができる。GH超遺伝子ファミリーのメンバー間の構造的相同性の程度を想定して、天然にはコードされないアミノ酸を、本発明を使用してGH超遺伝子ファミリーのいずれかのメンバーに組み込むことができる。タンパク質のこのファミリーの各メンバーは、4へリックスバンドルを含み、この一般構造は、図1に示す。ファミリーメンバーhGH、EPO、IFNα−2、およびG−CSFの一般構造は、図2、3、4および5にそれぞれ示す。
本発明の多数の実施態様において、対象となるhGHポリペプチドをコードする核酸は、単離され、クローニングされ、および多くの場合、組換え法を使用して変更されることとなる。こうした実施態様は、タンパク質発現のために使用され、またはhGHポリペプチドに由来する変異体、誘導体、発現カセットもしくは他の配列の生成中に使用される(これらの使用を含むが、これらに限定されない)。一部の実施態様において、本発明のポリペプチドをコードする配列は、非相同プロモータに作動可能に連結される。hGHの単離および宿主細胞におけるGHの生産は、例えば、米国特許第4,601,980号、同第4,604,359号,同第4,634,677号,同第4,658,021号,同第4,898,830号,同第5,424,199号,同第5,795,745号,同第5,854,026号,同第5,849,535号;同第6,004,931号;同第6,022,711号;同第6,143,523および同第6,608,183号(これらは、本明細書に参照により組み込まれている)に記載されている。
本発明のセレクターコドンは、タンパク質生合成機構の遺伝子コドンの枠組みを発展させた。例えば、セレクターコドンとしては、非反復三塩基コドン;ナンセンスコドン、例えば、アンバーコドン(UAG)もしくはオパールコドン(UGA)をはじめとする(しかし、これらに限定されない)停止コドン、非天然コドン、四塩基またはそれ以上の塩基数のコドン、またはレアコドンが挙げられるが、これらに限定されない。hGHポリペプチドの少なくとも一部をコードする単一のポリヌクレオチドにおいて所望の遺伝子に導入することができるセレクターコドンの数が、広範である(1またはそれ以上、2またはそれ以上、3より多数、4、5、6、7、8、9、10またはそれ以上を含むが、これらに限定されない)ことは、通常の当業者には容易にわかる。
多種多様な天然にはコードされないアミノ酸が、本発明での使用に適する。あらゆる数の天然にはコードされないアミノ酸をhGHポリペプチドに導入することができる。一般に、導入される天然にはコードされないアミノ酸は、実質的には20の共通の遺伝的コードされるアミノ酸(すなわち、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリン)に化学的に挿入される。一部の実施態様において、前記天然にはコードされないアミノ酸は、20の共通アミノ酸では見出せない官能基と効率的および選択的に反応して安定なコンジュゲートを形成する側鎖官能基(アジド、ケトン、アルデヒドおよびアミノオキシ基を含むが、これらに限定されない)を含む。例えば、アジド官能基を含有する天然にはコードされないアミノ酸を含むhGHポリペプチドを、ポリ(エチレングリコール)をはじめとする(しかし、これに限定されない)ポリマー、または代替として、アルキン部分を含有する第二のポリペプチドと反応させて、安定なコンジュゲートを形成することができ、これにより、結果として、このアジド官能基およびアルキン官能基の選択的反応のため、Husgen[3+2]付加環化生成物が形成される。
本発明での使用に適する非天然アミノ酸の多くは、例えば、Sigma(米国)またはAldrich(米国、ウィスコンシン州、ミルウォーキー)から市販されている。市販されていないものは、本明細書において提供するように、または様々な出版物に提供されているように、または当業者に公知である標準的な方法を使用して、場合によっては合成される。有機合成法については、例えば、FessendonおよびFessendonによるOrganic Chemistry(1982,Second Edition,Willard Grant Press,Boston Mass.);MarchによるAdvanced Organic Chemistry(Third Edition,1985,Wiley and Sons,New York);およびCarey and SundbergによるAdvanced Organic Chemistry(Third Edition,Parts A and B,1990,Plenum Press,New York)参照。非天然アミノ酸の合成を記載している追加の出版物としては、例えば、「非天然アミノ酸のインビボ組み込み(In vivo incorporation of unnatural amino acid)」と題する国際公開第2002/085923号;Matsoukasら、(1995)J.Med.Chem.,38,4660−4669;King,F.E.& Kidd,D.A.A.(1949) A New Synthesis of Glutamine and of y−Dipeptides of Glutamic Acid from Phthylated Intermediates. J.Chem.Soc.,3315−3319;Friedman,O.M.& Chatterrji,R.(1959)Synthesis of Derivatives of Glutamine as Model Substrates for Anti−Tumor Agents. J.Am.Chem.Soc.81,3750−3752;Craig,J.C.ら(1988)Absolute Configuration of the Enantiomers of 7−Chloro−4[[4−(diethylamino)−1−methylbutyl]amino]quinoline(Chloroquine). J.Org.Chem.53,1167−1170;Azoulay,M.,Vilmont,M.& Frappier,F.(1991)Glutamine analogues as Potential Antimalarials,.Eur.J.Med.Chem.26,201−5;Koskinen,A.M.P.& Rapoport,H.(1989)Synthesis of 4−Substituted Prolines as Conformationally Constrained Amino Acid Analogues.J.Org.Chem.54,1859−1866;Christie,B.D.& Rapoport,H.(1985)Synthesis of Optically Pure Pipecolates from L−Asparagine. Application to the Total Synthesis of (+)−Apovincamine through Amino Acid Decarbonylation and Iminium Ion Cyclization. J.Org.Chem.1989:1859−1866;Bartonら、(1987)Synthesis of Novel a−Amino−Acids and Derivatives Using Radical Chemistry:Synthesis of L− and D−a−Amino−Adipic Acids,L−a−aminopimelic Acid and Appropriate Unsaturated Derivatives. Tetrahedron Lett.43:4297−4308;およびSubasingheら、(1992)Quisqualic acid analogues:synthesis of beta−heterocyclic 2−aminopropanoic acid derivatives and their activity at anovel quisqualate−sensitized site. J.Med.Chem.35:4602−7参照。2003年12月22日出願、出願番号10/744,899の「プロテインアレイ(Protein Arrays)」と題する特許出願および2002年12月22日出願、出願番号60/435,821の特許出願も参照。
カルボニル反応性基を有するアミノ酸は、数ある中でも求核付加またはアルドール縮合反応により分子(PEGまたは他の水溶性分子が挙げられるが、これらに限定されない)に連結する様々な反応を可能にする。
ヒドラジン、ヒドラジドまたはセミカルバジドなどの求核性の基を含有する天然にはコードされないアミノ酸により、様々な求電子性の基(PEGまたは他の水溶性ポリマーを含むが、これらに限定されない)と反応してコンジュゲートを形成することが可能となる。
アミノオキシ(ヒドロキシルアミンとも呼ばれる)を含有する天然にはコードされないアミノ酸により、様々な求電子性の基(PEGまたは他の水溶性ポリマーを含むが、これらに限定されない)と反応してコンジュゲートを形成することが可能となる。ヒドラジン、ヒドラジドおよびセミカルバジドと同様、アミノオキシ基の強化された求核性により、アルデヒドまたは同様の化学反応性を有する他の官能基を含有する様々な分子と効率的および選択的に反応することが可能となる。例えば、Shao,J.およびTam,J.、J.Am.Chem.Soc.117:3893−3899(1995);H.HangおよびC.Bertozzi、Acc.Chem.Res.34:727−736(2001)参照。しかし、ヒドラジン基との反応の結果が対応するヒドラゾンであるのに対し、オキシムは、一般に、アミノオキシ基とカルボニル含有基、例えばケトンとの反応から生じる。
アジドおよびアルキン官能基のユニークな反応性が、これらをポリペプチドおよび他の生体分子の選択的修飾に極めて有用にしている。一般に、有機アジド、特に脂肪族アジド、およびケトンは、通常の反応性化学条件に対して安定である。特に、アジド官能基とアルキン官能基の両方が、自然発生ポリペプチドにおいて見出される20の共通アミノ酸の側鎖(すなわち、R基)に対して不活性である。しかし、近接させると、アジド基およびアルキン基の「spring−loaded」特性が現れ、これらがHusgen[3+2]付加環化反応により選択的および効率的に反応して、対応するトリアゾールを生じさせる。例えば、Chin J.ら、Science301:964−7(2003);Wang,Q.ら、J.Am.Chem.Soc.125,3192−3193(2003);Chin,J.W.ら、J.Am.Chem.Soc.124:9026−9027(2002)参照。
ベータ置換アミノチオール官能基のユニークな反応性が、これらを、チアゾリジンの形成によるアルデヒド基を含有するポリペプチドおよび他の生物活性分子の選択的置換に、極めて有用にしている。例えば、J.ShaoおよびJ.Tam、J.Am.Chem.Soc.1995,117(14)3893−3899参照。一部の実施態様では、ベータ置換アミノチオールアミノ酸をhGHポリペプチドに組み込み、次いで、アルデヒド官能基を含む水溶性ポリマーと反応させることができる。一部の実施態様において、水溶性ポリマー、薬物コンジュゲートまたは他のペイロードを、ベータ置換アミノチオールを含むhGHポリペプチドに、チアゾリジンの形成経由でカップリングさせることができる。
真核細胞による非天然アミノ酸取り込みは、タンパク質への組み込み(これを含むが、これに限定されない)のために非天然アミノ酸を設計および選択する際に典型的に考えられる一つの論点である。例えば、高電荷密度のα−アミノ酸は、これらの化合物が細胞透過性である可能性が高いことを暗示している。天然アミノ酸は、タンパク質に基づく輸送系の収集により、真核細胞に取り込まれる。もし必要であれば、どの非天然アミノ酸が細胞によって取り込まれるかを評価する迅速スクリーニングを行うことができる。例えば、毒性アッセイ、例えば、出願番号10/744,899の「プロテインアレイ(Protein Arrays)」と題する特許出願および2002年12月22日出願、出願番号60/435,821の特許出願、ならびにLiu,D.R.& Schultz,P.G.(1999)Progress toward the evolution of an organism with an expanded genetic code. PNAS United States 96:4780−4785におけるものを参照のこと。取り込みは、様々なアッセイで容易に分析されるが、細胞取り込み経路に適する非天然アミノ酸の設計に代わるものは、インビボでアミノ酸を作るための生合成経路の提供である。
アミノ酸および他の化合物を生産するための多数の生合成経路が、既に細胞内に存在する。真核細胞(これを含むが、これに限定されない)における特定の非天然アミノ酸の生合成方法は、天然には存在し得ないが、本発明は、こうした方法を提供する。例えば、新たな酵素の追加または既存の宿主細胞経路の修飾により、宿主細胞において非天然アミノ酸の生合成経路を場合により発生させる。追加の新たな酵素は、場合により、自然発生酵素または人工的に発生させた酵素である。例えば、p−アミノフェニルアラニンの生合成(例えば、「非天然アミノ酸のインビボ組み込み(In vivo incorporation of unnatural amino acides)」と題する国際公開第2002/085923号の一実施例に提示されているようなもの)は、他の生物からの公知酵素の組合せの追加に依存する。これらの酵素の遺伝子は、これらの遺伝子を含むプラスミドで細胞を形質転換させることにより、真核細胞に組み込むことができる。遺伝子は、細胞において発現されると、所望の化合物を合成するための酵素的経路を生じさせる。場合により追加される酵素のタイプの例は、下の実施例において提供する。追加の酵素の配列は、例えば、Genbankにおいて見つけられる。人工的に発生させた酵素も同じ要領で細胞に場合によっては追加される。この要領で、細胞機構および細胞資源を操作して、非天然アミノ酸を生産する。
非天然アミノ酸の組み込みは、目的に合わせたタンパク質構造および/または機能変更、サイズ、酸性度、求核性、水素結合、疎水性、プロテアーゼターゲット部位の接近容易性の変更、ある部分に対するターゲット設定(タンパク質アレイのためのものを含むが、これに限定されない)などを含む(しかし、これらに限定されない)様々な目的のために行うことができる。非天然アミノ酸を含むタンパク質は、強化された、またはそれどころか全く新しい触媒または生合成経路を有することができる。例えば、タンパク質に非天然アミノ酸を含めることにより、次の特性が場合によっては修飾される:毒性、生体内分布、構造特性、分光特性、化学および/または光化学特性、触媒能、半減期(血清半減期を含むが、これに限定されない)ならびに他の分子と反応する(「共有結合的に」または「非共有結合的に」を含むが、これらに限定されない)能力。少なくとも1つの非天然アミノ酸を含むタンパク質を含む組成物は、例えば、新規療法、診断、触媒性酵素、工業用酵素、タンパク質(酵素を含むが、これに限定されない)結合、ならびにタンパク質構造および機能の研究(を含むが、これらに限定されない)に有用である。例えば、Dougherty(2000)Unnatural Amino Acids as Probes of Protein Structure and Function,Current Opinion in Chemical Biology,4:645−652参照。
本発明のhGHポリペプチドは、修飾されたtRNAおよびtRNAシンセターゼを使用して、自然発生系ではコードされないアミノ酸に付加させる、またはこれらを置換することにより、インビボで生じさせることができる。
本発明は、hGHポリペプチドへの1つ以上の自然には発生しないアミノ酸の組み込みを考えている。1つ以上の自然には発生しないアミノ酸は、前記ポリペプチドの活性を破壊しない特定の位置に組み込むことができる。これは、疎水性アミノ酸での疎水性アミノ酸の置換、バルキーなアミノ酸でのバルキーなアミノ酸の置換、親水性アミノ酸での親水性アミノ酸の置換をはじめとする(しかし、これらに限定されない)「保存的」置換および/または活性に必要とされない位置での自然には発生しないアミノ酸の挿入を行うことによって達成することができる。
クローニングされたhGHポリヌクレオチドの高レベルの発現を達成するために、一般には、転写を指示する強いプロモータ、転写/翻訳ターミネータ、および核酸がタンパク質をコードしている場合には翻訳開始のためのリボソーム結合部位を含有する発現ベクターに、本発明のhGHポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをサブクローニングする。適する細菌性プロモータは、当該技術分野において周知であり、例えば、SambrookらおよびAusubelらに記載されている。
hGHポリペプチドは、例えば酵母、昆虫細胞、哺乳動物細胞および細菌をはじめとするあらゆる数の適する発現系において発現させることができる。発現系の具体例の説明を下に提供する。
非組換え宿主細胞、突然変異誘発宿主細胞または無細胞系においてタンパク質に非天然アミノ酸を導入するために、幾つの戦略が利用されている。これらの系は、本発明のhGHポリペプチドを作製する際の使用にも適する。反応性側鎖、例えばLys、CysおよびTyrを有するアミノ酸の誘導体化により、リシンをN2−アセチル−リシンに転化させた。化学合成により、非天然アミノ酸を組み込むための直接的な方法も提供する。ペプチドフラグメントの酵素的ライゲーションおよび天然の化学的ライゲーションに対する最近の開発により、より大きなタンパク質の作製が可能である。例えば、P.E.DawsonおよびS.B.H.Kent、 Annu.Rev.Biochem.,69:923(2000)参照。所望の非天然アミノ酸で化学的にアシル化されたサプレッサtRNAを、タンパク質生合成を支援することができるインビトロ抽出物に添加する一般的なインビボ生合成法を使用して、100を超える非天然アミノ酸が、実質的にあらゆるサイズの様々なタンパク質に部位特異的に組み込まれた。例えば、V.W.Cornish,D.Mendel and P.G.Schultz,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,1995,34:621(1995);C.J.Noren,S.J.Anthony−Cahill,M.C.Griffith,P.G.Schultz,A general method for site−specific incorporation of unnatural amino acids into proteins,Science 244:182−188(1989);およびJ.D.Bain,C.G.Glabe,T.A.Dix,A.R.Chamberlin,E.S.Diala,Biosynthetic site−specific incorporation of a non−natural amino acid into a polypeptide,J.Am.Chem.Soc.111:8013−8014(1989)参照。タンパク質の安定性、タンパク質フォールディング、酵素メカニズムおよいシグナル伝達の研究のために、広範な官能基がタンパク質に導入されている。
本明細書に記載の非天然アミノ酸ポリペプチドへの様々な修飾は、本明細書に記載の組成物、方法、技法および戦略を使用して行うことができる。これらの修飾としては、このポリペプチドの非天然アミノ酸成分へのさらなる官能基の組み込みが挙げられ、こうした官能基としては、ラベル;色素;ポリマー;水溶性ポリマー;ポリエチレングリコールの誘導体;光架橋剤;細胞毒性化合物;薬物;親和性ラベル;光親和性ラベル;反応性化合物;樹脂;第二タンパク質もしくはポリペプチドもしくはポリペプチド類似体;抗体もしくは抗原フラグメント;金属キレート化剤;補助因子;脂肪酸;炭水化物;ポリヌクレオチド;DNA;RNA;アンチセンスポリヌクレオチド;抑制リボ核酸;生体材料;ナノ粒子;スピンラベル;蛍光体;金属含有部分;放射性部分;新規官能基;他の分子と共有結合性もしくは非共有結合性相互作用をする基;光ケージド部分;光異性体化性部分;ビオチン;ビオチンの誘導体;ビオチン類似体;重原子を組み込む部分;化学分解性の基;光分解性の基;延長された側鎖;炭素に連結した糖;レドックス活性剤;アミノチオ酸;毒性部分;同位元素で標識された部分;生物物理学的プローブ;リン光基;化学発光基;高電子密度の基;磁性を有する基;介在基;発色団;エネルギー変換因子;生物活性因子;検出可能ラベル;小分子;または上記のあらゆる組合せ、または他のいずれかの望ましい化合物もしくは物質が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載の組成物、方法、技法および戦略の実例となる非限定的な例として、以下の説明は、そこに記載されている組成物、方法、技法および戦略が、上に挙げたものをはじめとする(しかし、これらに限定されない)他の官能基の付加にも適用することができる(必要に応じて適切な修飾を伴い、また、当業者が本明細書における開示を用いて行うことができる)という理解で、非天然アミノ酸への高分子ポリマーの付加に焦点を合わせた。
XO−(CH2CH2O)n−CH2CH2−Y
(式中、nは、2から10,000であり、Xは、Hであるか、C1−4アルキルをはじめとする(しかし、これに限定されない)末端修飾である)
により表すことができる。
−PEG−CO2−PEG−+H2O→PEG−CO2H+HO−PEG−。
用語ポリ(エチレングリコール)またはPEGが、本明細書に開示するものを含む(しかし、これらに限定されない)当該技術分野において公知であるすべての形態を表す、または包含することは、当業者には理解される。
N=N=Nは、アジド部分であり;
Bは、連結基であり、これは、存在してもよいし、不在であってもよく;
POLYは、水溶性非抗原性ポリマーであり;
Aは、連結部分であり、これは、存在してもよいし、不在であってもよく、Bと同じであってもよいし、異なっていてもよく;ならびに
Xは、第二の官能基である)
を有する。AおよびBについての連結部分の例としては、18個以下、さらに好ましくは1個から10個の間の炭素原子を含有する多重官能化アルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。窒素、酸素または硫黄などのヘテロ原子をアルキル鎖とともに含めることができる。このアルキル鎖は、ヘテロ原子で枝分れしていてもよい。AおよびBについての連結部分の他の例としては、10個以下、さらに好ましくは5個から6個の炭素原子を含有する多重官能化アリール基が挙げられるが、これに限定されない。このアリール基は、1つ以上の炭素原子、窒素、酸素または硫黄原子で置換されていてもよい。適する連結基の他の例としては、米国特許第5,932,462号、同第5,643,575号;および米国特許出願公開第2003/0143596号(これの各々が、本明細書に参照により組み込まれている)に記載されている連結基が挙げられるが、これらに限定されない。連結部分についての上記リストが、決して排他的ではなく、単なる実例であること、ならびに上に記載した特質を有するすべての連結部分が、本発明での使用に適すると考えられることは、通常の当業者には理解されるであろう。
Wは、1から10個の間の炭素原子を含む脂肪族または芳香族リンカー部分であり;
nは、約20から約4000であり;
Xは、上に記載したような官能基であり;
mは、1と10の間である)
を有するポリマー骨格を含む。
X−PEG−L + N3 − → X−PEG−N3
X−PEG−M+N−linker−N=N=N→PG−X−PEG−linker−N=N=N。
(図式中、
PEGは、ポリ(エチレングリコール)であり、Xは、アルコキシなどのキャッピング基または上に記載したような官能基であり;ならびに
Mは、アジド官能基と反応性ではないが、N官能基とは効率的および選択的に反応するであろう官能基である)。
BocHN−PEG−NH2+HO2C−(CH2)3−N=N=N。
Rは、Hであるか、アルキル、アルケン、アルコキシまたはアリールもしくは置換アリール基であり;
Bは、連結部分であり、これは、存在してもよいし、不在であってもよく;
POLYは、水溶性非抗原性ポリマーであり;
Aは、連結部分であり、これは、存在してもよいし、不在であってもよく、およびBと同じであってもよいし、異なっていてもよく;
Xは、第二の官能基である)
を有する。
X−PEG−Nu+L−A−C−X→PEG−Nu−A−C≡CR’
X−PEG−L+−C≡CR’→X−PEG−C≡CR’。
(この図式中、
PEGは、ポリ(エチレングリコール)であり、およびXは、アルコキシなどのキャッピング基であるか、上に記載したような官能基であり;
R’は、H、アルキル、アルコキシ、アリールもしくはアリールオキシ基、または置換アルキル、アルコキシ、アリールもしくはアリールオキシ基である)。
本発明の一つの実施態様において、カルボキシを含有する天然にはコードされないアミノ酸を含むhGHポリペプチドは、PEG骨格に直接連結されている末端ヒドラジン、ヒドロキシルアミン、ヒドラジドまたはセミカルバジド部分を含有するPEG誘導体で修飾される。
RO−(CH2CH2O)n−O−(CH2)m−O−NH2
(この構造中、
Rは、単純アルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり、mは、2から10であり、およびnは、100から1,000である(すなわち、平均分子量は、5から40kDaの間である))
を有するであろう。
RO−(CH2CH2O)n−O−(CH2)m−X−NH−NH2
(この構造中、Rは、単純アルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり;mは、2から10であり;nは、100から1,000であり;およびXは、場合によりカルボニル基(C=O)であり、これは存在してもよいし、不在であってもよい)
を有するであろう。
RO−(CH2CH2O)n−O−(CH2)m−NH−C(O)−NH−NH2
(この構造中、Rは、単純アルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり、mは、2から10であり、およびnは、100から1,000である)
を有するであろう。
RO−(CH2CH2O)n−O−(CH2)2−NH−C(O)(CH2)m−O−NH2
(この構造式中、Rは、単純アルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり、mは、2から10であり、およびnは、100から1,000である(すなわち、平均分子量は、5から40kDaの間である))
を有する。
RO−(CH2CH2O)n−O−(CH2)2−NH−C(O)(CH2)m−X−NH−NH2
(この構造中、Rは、単純アルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり;mは、2から10であり;nは、100から1,000であり;およびXは、場合によりカルボニル基(C=O)であり、これは存在してもよいし、不在であってもよい)
を有する。
RO−(CH2CH2O)n−O−(CH2)2−NH−C(O)(CH2)m−NH−C(O)−NH−NH2
(この構造中、Rは、単純アルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり、mは、2から10であり、およびnは、100から1,000である)
を有する。
[RO−(CH2CH2O)n−O−(CH2)2−NH−C(O)]2CH(CH2)m−X−NH−NH2
(この構造中、Rは、単純アルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり;mは、2から10であり;nは、100から1,000であり;およびXは、場合によりカルボニル基(C=O)であり、これは存在してもよいし、不在であってもよい)
を有するであろう。
[RO−(CH2CH2O)n−O−(CH2)2−C(O)−NH−CH2−CH2]2CH−X−(CH2)m−NH−C(O)−NH−NH2
(この構造中、Rは、単純アルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり、Xは、場合により、NH、O、S、C(O)であるか、存在せず、mは、2から10であり、およびnは、100から1,000である)
を有するであろう。
[RO−(CH2CH2O)n−O−(CH2)2−C(O)−NH−CH2−CH2]2CH−X−(CH2)m−O−NH2
(この構造中、Rは、単純アルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり、Xは、場合により、NH、O、S、C(O)であるか、存在せず、mは、2から10であり、およびnは、100から1,000である)
を有するであろう。
本発明のもう一つの実施態様において、hGHポリペプチドは、天然にはコードされないアミノ酸の側鎖上に存在するアルキン部分と反応するであろうアジド部分を含有するPEG誘導体で修飾される。一般に、このPEG誘導体は、1から100kDam一部の実施態様では10から40kDaの平均分子量を有するであろう。
RO−(CH2CH2O)n−O−(CH2)m−N3
(この構造式中、Rは、単純アルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり、mは、2から10であり、およびnは、100から1,000である(すなわち、平均分子量は、5から40kDaの間である))
を有するであろう。
RO−(CH2CH2O)n−O−(CH2)m−NH−C(O)−(CH2)p−N3
(この構造式中、Rは、単純アルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり、mは、2から10であり、pは、2から10であり、およびnは、100から1,000である(すなわち、平均分子量は、5から40kDaの間である))
を有するであろう。
[RO−(CH2CH2O)n−O−(CH2)2−NH−C(O)]2CH(CH2)m−X−(CH2)pN3
(この構造中、Rは、単純アルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり;mは、2から10であり;Pは、2から10であり;nは、100から1,000であり;およびXは、場合により、O、N、Sまたはカルボニル基(C=O)であり、これは、各場合、存在してもよいし、不在であってもよい)
を有するであろう。
本発明のもう一つの実施態様において、hGHポリペプチドは、天然にはコードされないアミノ酸の側鎖上に存在するアジド部分と反応するであろうアルキン部分を含有するPEG誘導体で修飾される。
RO−(CH2CH2O)n−O−(CH2)m−C≡CH
(この構造式中、Rは、単純アルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり、mは、2から10であり、およびnは、100から1,000である(すなわち、平均分子量は、5から40kDaの間である))
を有するであろう。
RO−(CH2CH2O)n−O−(CH2)mNH−C(O)−(CH2)p−C≡CH
(この構造中、Rは、単純アルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり;mは、2から10であり;Pは、2から10であり;nは、100から1,000である)
を有するであろう。
[RO−(CH2CH2O)n−O−(CH2)2−NH−C(O)]2CH(CH2)m−X−(CH2)pC≡CH
(この構造中、Rは、単純アルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり;mは、2から10であり;Pは、2から10であり;nは、100から1,000であり;およびXは、場合により、O、N、Sまたはカルボニル基(C=O)であるか、存在しない)
を有するであろう。
本発明のもう一つの実施態様において、hGHポリペプチドは、活性官能基(エステル、カーボネートを含むが、これらに限定されない)を含有し、この天然にはコードされないアミノ酸の側鎖上に存在するアジド部分と反応するであろうアリールホスフィン基をさらに含むPEG誘導体で修飾される。一般に、PEG誘導体は、1から100kDa、一部の実施態様では10から40kDaの範囲の平均分子量を有するであろう。
を有するであろう。R基の具体例としては、−CH2、−C(CH3)3、−OR’、−NR’R”、−SR’、−ハロゲン、−C(O)R’、−CONR’R”、−S(O)2R’、−S(O)2NR’R”、−CNおよび−NO2が挙げられるが、これらに限定されない。R’、R”、R”’およびR””は、各々、独立して、水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール(1から3個のハロゲンで置換されたアリールを含むが、これに限定されない)、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。本発明の化合物が、例えば1つより多くのR基を含む場合、これらのR基の各々は、R’、R”、R”’およびR””基の1つより多くが存在するときの各R’、R”、R”’およびR””基であるように、独立して選択される。R’およびR”が、同じ窒素原子に取り付けられる場合、これらは、この窒素原子と組み合わさって、5、6または7員環を形成することができる。例えば、−NR’R”は、1−ピロリジニルおよび4−モルホリニルを含む(しかし、これらに限定されない)ものと考える。置換基に関する上の論議から、用語「アルキル」を、水素基以外の基に結合している基(炭素原子を含む)、例えば、ハロアルキル(−CF3および−CH2CF3を含むがこれらに限定されない)およびアシル(−C(O)CH3、−C(O)CF3、−C(O)CH2OCH3などを含むがこれらに限定されない)を包含するものと考えることは、当業者には理解されるであろう。
hGHポリペプチドに連結させることができるPEG分子ならびにPEG化方法の他の具体例としては、例えば、米国特許公開第2004/0001838号;同第2002/0052009号;同第2003/0162949号;同第2004/0013637号;同第2003/0228274号;同第2003/0220447号;同第2003/0158333号;同第2003/0143596号;同第2003/0114647号;同第2003/0105275号;同第2003/0105224号;同第2003/0023023号;同第2002/0156047号;同第2002/0099133号;同第2002/0086939号;同第2002/0082345号;同第2002/0072573号;同第2002/0052430号;同第2002/0040076号;同第2002/0037949号;同第2002/0002250号;同第2001/0056171号;同第2001/0044526号;同第2001/0027217号;同第2001/0021763号;米国特許第6,646,110号;同第5,824,778号;同第5,476,653号;同第5,219,564号;同第5,629,384号;同第5,736,625号;同第4,902,502号;同第5,281,698号;同第5,122,614号;同第5,473,034号;同第5,516,673号;同第5,382,657号;同第6,552,167号;同第6,610,281号;同第6,515,100号;同第6,461,603号;同第6,436,386号;同第6,214,966号;同第5,990,237号;同第5,900,461号;同第5,739,208号;同第5,672,662号;同第5,446,090号;同第5,808,096号;同第5,612,460号;同第5,324,844号;同第5,252,714号;同第6,420,339号;同第6,201,072号;同第6,451,346号;同第6,306,821号;同第5,559,213号;同第5,612,460号;同第5,747,646号;同第5,834,594号;同第5,849,860号;同第5,980,948号;同第6,004,573号;同第6,129,912号、国際公開第97/32607号、EP229,108、EP402,378、国際公開第92/16555号、同第94/04193号、同第94/14758号、同第94/17039号、同第94/18247号、同第94/28024号、同第95/00162号、同第95/11924、同95/13090号、同第95/33490号、同第96/00080号、同第97/18832号、同第98/41562号、同第98/48837号、同第99/32134号、同第99/32139号、同第99/32140号、同第96/40791号、同第98/32466号、同第95/06058、EP439508号、国際公開第97/03106号、同第96/21469号、同第95/13312、EP921131号、国際公開第98/05363号、EP809996号、国際公開第96/41813号、同第96/07670、EP605963、EP510356、EP400472、EP183503およびEP154316(これらは、本明細書に参照により組み込まれている)に記載されているものが挙げられる。本明細書に記載するPEG分子はいずれも、1本鎖、分枝鎖、マルチアーム鎖、一官能性、二官能性、多官能性またはこれらのあらゆる組合せをはじめとする(しかし、これらに限定されない)あらゆる形態で使用することができる。
様々な分子を本発明のhGHポリペプチドに融合させて、血清中のhGHポリペプチドの半減期を調節することができる。一部の実施態様において、分子を本発明のhGHポリペプチドに連結または融合させて、動物における内在性血清アルブミンに対する親和性を強化する。
本発明は、糖残基を有する1つ以上の天然にはコードされないアミノ酸が組み込まれているhGHポリペプチドを包含する。これらの糖残基は、天然のもの(N−アセチルグルコサミンを含むが、これに限定されない)であってもよいし、非天然のもの(3−フルオロがラクトースを含むが、これに限定されない)であってもよい。糖は、NまたはO連結型グリコシドリンケージ(N−アセチルガラクトース−L−セリンを含むが、これに限定されない)または天然でないリンケージ(オキシムまたは対応するCもしくはS連結型グリコシド)のいずれかにより、天然にはコードされないアミノ酸に連結させることができる。
本発明は、GH超遺伝子ファミリーメンバーの組合せ(hGHを含むが、これに限定されない)ホモ二量体、ヘテロ二量体、ホモ多量体またはヘテロ多量体(すなわち、三量体、四量体など)にも備えており、この場合、GH超遺伝子ファミリーメンバーポリペプチド、例えば、1つ以上の天然にはコードされないアミノ酸を含有するhGHは、別のGH超遺伝子ファミリーメンバーもしくはこの変異体または(非GH超遺伝子ファミリーメンバーもしくはこの変異体である)他のいずれかのペプチドに、このペプチド骨格に直接、またはリンカーにより、結合されている。単量体と比較して増加される分子量のため、GH超遺伝子ファミリーメンバー、例えばhGH、の二量体または多量体コンジュゲートは、単量体GH超遺伝子ファミリーメンバーを基準にして、異なる薬理学的特性、薬物動態学的特性、薬力学的特性、調節された治療的半減期または調節だれた血漿半減期をはじめとする新しいまたは望ましい特性を示すことができる。一部の実施態様において、本発明のGH超遺伝子ファミリーメンバー、例えばhGH、の二量体は、GH超遺伝子ファイミリーメンバー受容体の二量体化を調節するであろう。他の実施態様において、本発明のGH超遺伝子ファミリーメンバー二量体または多量体は、GH超遺伝子ファミリーメンバー受容体拮抗薬、作動薬または調節因子として作用するであろう。
R−(CH2CH2O)n−O−(CH2)m−X
(この構造中、nは、約5から3,000であり、mは、2から10であり、Xはmアジド、アルキン、ヒドラジン、ヒドラジド、アミノオキシ基、ヒドロキシルアミン、アセチルまたはカルボニル含有部分であり得、およびRは、Xと同じであってもよいし異なっていてもよい、キャッピング基、官能基または脱離基である)
を有する水溶性活性ポリマーとの反応により形成される、1つ以上のGH超遺伝子ファミリーメンバー、例えばhGH、を含む多量体を提供する。Rは、例えば、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルコキシ、N−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、1−ベンゾトリアゾールエステル、N−ヒドロキシスクシンイミジルカーボネート、1−ベンゾトリアゾリルカーボネート、アセタール、アルデヒド、アルデヒド水和物、アルケニル、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、活性スルホン、アミン、アミノオキシ、保護アミン、ヒドラジン、保護ヒドラジン、保護チオール、カルボン酸、保護カルボン酸、イソシアネート、イソチオシアネート、マレイミド、ビニルスルホン、ジチオピリジン、ビニルピリジン、ヨードアセトアミド、エポキシド、グリオキサール、ジオン、メシレート、トシレートおよびトレシレート、アルケン、ならびにケトンから成る群より選択される官能基であり得る。
hGH受容体は、McFarlandら、Science,245:494−499(1989)およびLeung,D.ら、Nature,330:537−543 (1987)に記載されているように調製することができる。hGHポリペプチド活性は、用準的なインビトロまたはインビボアッセイを使用して判定することができる。例えば、hGHの存在下で増殖する細胞系(例えば、hFH受容体またはラクトゲン性受容体を発現する細胞系)を使用して、hGH受容体結合をモニターすることができる。例えば、Clark,R.ら、J.Biol.Chem.271(36):21969(1996);Wadaら、Mol.Endocrinol.12:146−156(1998);Gout,P.W.ら、Cancer Res.40,2433−2436(1980);国際公開第99/03887号参照。天然でないアミノ酸を含む非PEG化hGHポリペプチドについては、BIAcore(商標)バイオセンサ(Pharmacia)を使用することによりこのホルモンのこの受容体に対する親和性を測定することができる。例えば、米国特許第5,849,535号;Spencer,S.A.ら、J.Biol.Chem.,263:7862−7867(1988)参照。hGH活性を検査するためにインビボ動物モデルとしては、例えば、Clarkら、J.Biol.Chem.271(36):21969−21977(1996)に記載されているものが挙げられる。1つ以上の天然にはコードされないアミノ酸を含むhGHポリペプチドの二量体化能力についてのアッセイは、Cunningham,B.ら、Science,254:821−825(1991)およびFuh,G.ら、Science,256:1677−1680(1992)に記載されているように行うことができる。引用したすべての参考文献および特許は、本明細書に参照により組み込まれている。
本発明の重要な態様は、水溶性ポリマー部分へのコンジュゲーションを伴うまたは伴わない、hGHポリペプチドの構築により得られる長期生体半減期である。hGHポリペプチド血清濃度の急速な低下が、hGHポリペプチドを、コンジュゲートしたおよびコンジュゲートしていないhGHポリペプチドおよびこれらの変異体での治療への生体応答の評価に重要なものにした。好ましくは、本発明のコンジュゲートしたおよびコンジュゲートしていないhGHポリペプチドおよびこれらの変異体は、静脈内投与後も長期血清半減期を有し、これにより、例えば、ELISA法または一次スクリーニングアッセイによる測定が可能となる。BioSource International(カリフォルニア州、カマリロ)またはDiagnostic Systems Laboratories(テキサス州、ウエブスター)いずれかからのELISAまたはRIAキットを使用することができる。インビボ生体半減期の測定は、本明細書に記載するとおり行うことができる。
本発明のポリペプチドまたはタンパク質(hGHシンセターゼ、1つ以上の非天然アミノ酸を含むタンパク質を含むが、これらに限定されない)は、場合により、適する医薬用担体との組合せで(これを含むが、これに限定されない)治療用途に利用される。こうした組成物は、例えば、治療有効量の化合物、および医薬的に許容される担体または賦形剤を含む。こうした担体または賦形剤としては、食塩水、緩衝食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノール、および/またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。調合は、投与方式に適するように行う。一般に、タンパク質の投与方法は、当該技術分野において周知であり、本発明のポリペプチドの投与に適用することができる。
本発明のhGHポリペプチドは、多種多様な疾患の治療に有用である。
以下の実施例は、例証のために提供するものであり、特許請求の範囲に記載する本発明を制限するものではない。
R−PEG(N)−O−(CH2))n−O−NH2
(式中、Rは、メチルであり、nは、3であり、Nは、約5,000MWである)
のアミノオキシ含有PEG誘導体と反応させる。25mM MES(ミズーリ州、セントルイスのSigam Chemical)(pH6.0)、25mM Hepes(ミズーリ州、セントルイスのSigam Chemical)(pH7.0)中、または10mM 酢酸ナトリウム(ミズーリ州、セントルイスのSigam Chemical)(pH4.5)中、10mg/mLで溶解したp−アセチルフェニルアラニンを含有する精製hGHを、10から100倍過剰なアミノオキシ含有PEGと反応させ、この後、10から16時間、室温で攪拌する(Jencks,W.J.Am.Chem.Soc.1959,81,pp 475)。この後、このPEG−hGHを即時精製および分析のために適切な緩衝液で希釈する。
R−PEG(N)−O−(CH2)2−NH−C(O)(CH2)n−O−NH2
(式中、R=メチル、n=4、およびNは、適切には20,000MWである)。反応、精製および分析条件は、実施例3に記載したとおりである。
R−PEG(N)−O−(CH2)2−NH−C(O)(CH2)n−X−NH−NH2
(式中、R=メチル、n=2、N=10,000MW、およびXは、カルボニル(C=O)基である)。p−アセチルフェニルアラニンを含有する精製hGHを、25mM MES(ミズーリ州、セントルイスのSigam Chemical)(pH6.0)、25mM Hepes(ミズーリ州、セントルイスのSigam Chemical)(pH7.0)に、または10mM 酢酸ナトリウム(ミズーリ州、セントルイスのSigam Chemical)(pH4.5)に、0.1から10mg/mLの間で溶解し、1から100倍過剰なヒドラジン含有PEGと反応させ、10から50mMの最終濃度になるようにH2Oに溶解した原液1M NaCNBH3(ミズーリ州、セントルイスのSigam Chemical)の添加により、対応するヒドラゾンをインサイチューで還元する。反応は、暗所、4℃から室温で、18から24時間行う。50mMの最終Tris濃度までのまたは即時精製のために適切な緩衝液で希釈した1M Tris(ミズーリ州、セントルイスのSigam Chemical)(約pH7.6)の添加により、反応を停止させる。
R−PEG(N)−O−(CH2)2−NH−C(O)(CH2))n−N3
(式中、Rは、メチルであり、nは、4であり、Nは、m10,000MWである)
を有するであろう。
Me−PEG(N)−O−(CH2)2−N3
を有し、カップリング手順は、実施例7におけるものに従うこととなる。これにより、大きな疎水性の自然発生アミノ酸の1つとほぼ等比体積である天然にはコードされないアミノ酸を含み、このポリペプチド内の別個の部位がPEG誘導体で修飾されている、hGHポリペプチド変異体が生じることとなる。
N3−(CH2)n−C(O)−NH−(CH2)2−O−PEG(N)−O−(CH2)2−NH−C(O)−(CH2)n−N3
(式中、nは、4であり、PEGは、約5,000の平均MWを有する)
の二官能性PEG誘導体と反応させて、2つのhGH分子がPEGによって物理的に分けられている対応するhGHポリペプチドホモ二量体を生じさせる。類似の手法で、hGHポリペプチドを1つ以上の他のポリペプチドとカップリングさせて、ヘテロ二量体、ホモ多量体またはヘテロ多量体を形成することができる。カップリング、精製および分析は、実施例7および3の場合のように行うこととなる。
R−PEG(N)−O−(CH2)n−O−NH2
(式中、Rは、メチルであり、nは、4であり、Nは、20,000MWである)
のアミノオキシ含有PEG誘導体と反応させて、天然にはコードされないアミノ酸を含むhGHポリペプチド拮抗薬(このポリペプチド内の単一の部位が、PEG誘導体で修飾されている)を生じさせる。カップリング、精製および分析は、実施例3の場合のとおりである。
アルキン含有アミノ酸を含むhGHポリペプチド変異体を、アジド含有アミノ酸を含む別のhGHポリペプチド変異体に直接カップリングさせることができ、これらの変異体の各々が、実施例10(しかし、これに限定されない)に記載した部位での天然にはコードされないアミノ酸置換を含む。これにより、2つのhGHポリペプチド変異体がSite II結合界面で物理的につなぎ合わされている、対応するhGHポリペプチドホモ二量体を生が生じることになる。類似の手法で、hGHポリペプチドを1つ以上のポリペプチドとカップリングさせて、ヘテロ二量体、ホモ多量体またはヘテロ多量体を形成することができる。カップリング、精製および分析は、実施例3、6および7の場合のとおり行う。
A B
ポリアルキレングリコール(P−OH)をハロゲン化アルキル(A)と反応させて、エーテル(B)を形成する。これらの化合物において、nは、1から9の整数であり、およびR’は、直鎖または分枝鎖飽和または不飽和C1からC20アルキルまたはヘテロアルキル基である。R’は、C3からC7飽和もしくは不飽和環状アルキルもしくは環状へテロアルキル、置換もしくは非置換アリールもしくはヘテロアリール基、または置換もしくは非置換アルカリール(このアルキルは、C1からC20飽和もしくは不飽和アルキルである)もしくはヘテロアルカリール基であってもよい。典型的に、PEG−OHは、800から40,000ダルトン(Da)の分子量を有するポリエチレングリコール(PEG)またはモノメトキシポリエチレングリコール(mPEG)である。
20,000Daの分子を有するmPEG−OH(mPEG−OH 20kDa;2.0g、0.1mmol、Sunbio)を、THF(35mL)中のNaH(12mg、0.5mmol)で処理した。キシレン中の80重量%溶液として溶解した臭化プロパルギルの溶液(0.56mL、5mmol、50当量、Aldrich)および触媒量のKIを、次いで、この溶液に添加し、得られた混合物を加熱して2時間還流させた。この後、水(1mL)を添加し、真空下で溶媒を除去した。残留物にCH2Cl2(25mL)を添加し、有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、約2mLに体積を減少させた。このCH2Cl2溶液をエーテル(150mL)に一滴ずつ直接添加した。生じた沈殿を回収し、数回分の冷ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、プロパルギル−O−PEGを得た。
20,000Daの分子を有するmPEG−OH(mPEG−OH 20kDa;2.0g、0.1mmol、Sunbio)を、THF(35mL)中のNaH(12mg、0.5mmol)で処理した。50当量の5−ブロモ−1−ペンチン(0.53mL、5mmol、Aldrich)および触媒量のKIを、この後、この混合物に添加した。得られた混合物を加熱して16時間還流させた。この後、水(1mL)を添加し、真空下で溶媒を除去した。残留物にCH2Cl2(25mL)を添加し、有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、約2mLに体積を減少させた。このCH2Cl2溶液をジエチルエーテル(150mL)に一滴ずつ直接添加した。生じた沈殿を回収し、数回分の冷ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、対応するアルキンを得た。5−クロロ−1−ペンチンを同様の反応に用いることができる。
(2)m−HOCH2C6H4O−CH2−C≡CH+MsCl+N(Et)3→m−MsOCH2C6H4O−CH2−C≡CH
(3)m−MsOCH2C6H4O−CH2−C≡CH+LiBr→m−Br−CH2C6H4O−CH2−C≡CH
(4)mPEG−OH+m−Br−CH2C6H4O−CH2−C≡CH→mPEG−O−CH2−C6H4O−CH2−C≡CH
THF(50mL)および水(2.5mL)中の3−ヒドロキシベンジルアルコール(2.4g、20mmol)の溶液に、先ず、粉末水酸化ナトリウム(1.5g、37.5mmol)、次に、キシレン中の80重量%溶液として溶解した臭化プロパルギルの溶液(3.36mL、30mmol)を添加した。この反応混合物を6時間、還流させながら加熱した。この混合物に10%クエン酸(2.5mL)を添加し、真空下で溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル(3x15mL)で抽出し、併せた有機層をNaCl飽和溶液(10ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、3−プロパルギルオキシベンジルアルコールを得た。
上に示したように、末端官能基を含有するポリ(エチレングリコール)ポリマーとアルキン官能基を含有する反応性分子とをカップリングさせることにより、末端アルキン含有ポリ(エチレングリコール)ポリマーも得ることができる。nは、1と10の間である。R’は、Hであってもよいし、C1からC4の小さなアルキル基であってもよい。
(2)mPEG−NH2+NHSO−C(O)−(CH2)2−C≡CH→mPEG−NH−C(O)−(CH2)2−C≡CH
4−ペンチン酸(2.943g、3.0mmol)をCH2Cl2(25mL)に溶解した。N−ヒドロキシスクシンイミド(3.80g、3.3mmol)およびDCC(4.66g、3.0mmol)を添加し、この溶液を一晩、室温で攪拌した。得られた粗製NHSエステル7を、さらに精製せずに後続の反応で使用した。
150mLのトルエン中のmPEG−OH(MW=3,400、25g、10mmol)を窒素下で2時間、共沸蒸留し、この溶液を室温に冷却した。40mLの乾燥CH2Cl2および2.1mLの乾燥トリエチルアミン(15mmol)をこの溶液に添加した。この溶液を氷浴で冷却し、1.2mLの蒸留塩化メタンスルホニル(15mmol)を一滴ずつ添加した。この溶液を室温、窒素下で一晩攪拌し、2mLの無水エタノールの添加により反応を停止させた。この混合物を真空下で蒸発させて溶媒、主としてトルエン以外のもの、を除去し、濾過し、再び真空下で濃縮し、この後、100mLのジエチルエーテル中に沈殿させた。濾液を数回分の冷ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、このメシレートを得た。
(2)N3−C6H4CH2OH→Br−CH2−C6H4−N3
(3)mPEG−OH+Br−CH2−C6H4−N3→mPEG−O−CH2−C6H4−N3
4−アジドベンジルアルコールは、米国特許第5,998,995号(これは、本明細書に参照により組み込まれている)に記載されている方法を使用して製造することができる。塩化メタンスルホニル(2.5g、15.7mmol)およびトリエチルアミン(2.8mL、20mmol)を、0℃でCH2Cl2中の4−アジドベンジルアルコール(1.75g、11.0mmol)の溶液に添加し、この反応物を冷蔵庫内に16時間置いた。通常の処理によりこのメシレートを淡黄色の油として得た。この油(9.2mmol)をTHF(20mL)に溶解し、LiBr(2.0g、23.0mmol)を添加した。この反応混合物を加熱して1時間還流させ、この後、室温に冷却した。この混合物に水(2.5mL)を添加し、真空下で溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル(3x15mL)で抽出し、併せた有機層をNaCl飽和溶液(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、所望の臭化物を得た。
NH2−PEG−O−CH2CH2CO2H(MW3,400Da、2.0g)をNaHCO3の飽和水溶液(10mL)に溶解し、この溶液を0℃に冷却した。プロピオン酸3−アジド−1−N−ヒドロキシスクシンイミド(5当量)を激しく攪拌しながら添加した。3時間後、20mLのH2Oを添加し、この混合物をさらに45分間、室温で攪拌した。0.5NのNa2SO4でこのpHを3に調整し、NaClを約15重量%の濃度になるまで添加した。この反応混合物をCH2Cl2(100mLx3)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。冷ジエチルエーテルで沈殿させた後、生成物を濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、オメガ−カルボキシ−アジドPEG誘導体を得た。
当該技術分野において公知であるように調製し、THF中で−78℃に冷却したリチウムアセチリド(4当量)の溶液に、THFに溶解したmPEG−OMsの溶液を、激しく攪拌しながら一滴ずつ添加した。3時間後、この反応物を放置して室温に温め、1mLのブタノールの添加により反応を停止させた。次いで、20mLのH2Oを添加し、この混合物をさらに45分間、室温で攪拌した。0.5NのH2SO4でこのpHを3に調整し、約15重量%の濃度になるまでNaClを添加した。この反応混合物をCH2Cl2(100mLx3)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。冷ジエチルエーテルで沈殿させた後、生成物を濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、1−(ブト−3−イニルオキシ)−メトキシポリエチレングリコール(mPEG)を得た。
製造業者により推奨されているような標準的なアミンカップリング手順を使用して、Biacore(商標)で、可溶性GHR ECDの約600から800RUを固定化した。たとえ受容体の優位な部分が、この技法により不活性化されたとしても、このレベルの不動化は、結合反応速度を顕著に変化させることなく約100から150RUの最大特異的GH結合応答を生じさせるために十分であることが判明した。例えば、Cunninghamら J Mol Biol.(1993)234(3):554−63およびWells JA.Proc Natl Acad Sci USA(1996)93(1):1−6)参照。
RPMI 1640、ピルビン酸ナトリウム、ペニシリン、ストレプトマイシン、10%熱不活性化ウシ胎仔血清、50uM 2−メルカプトエタノール、およびIL−3源として10%WEHI−3細胞系調整培地中で、IL−3依存性マウス細胞系、BAF3を型どおり継代させた。すべての細胞培養物は、5% CO2の加湿雰囲気下、37℃で維持した。
血清飢餓状態のラットGHR(L43R)発現BAF3細胞系、2E2−2B12−F4を、96ウエルプレート内、細胞数5X104/ウエルの密度でプレーティングした。12点容量範囲のhGHタンパク質で細胞を活性化すると同時に、50uM BrdU(ミズーリ州、セントルイスのSigma)で標識した。培養状態で48時間後、細胞を、100uLのBD Cytofix/Cytoperm 溶液(BD Biosciences)で30分間、室温で、固定/透過性化した。BrdUエピトープを露出するために、固定/透過性化した細胞を、30ug/ウエルのDNアーゼ(Sigma)で1時間、37℃で処理した。APCコンジュゲート型抗BrdU抗体(BD Biosciences)での免疫蛍光染色により、FACS Arrayでサンプルを分析できるようになった。
細胞(3x106)を、PBS/1%BSA(100μL)中、様々な濃度(体積:10μL)の非標識GH、hGHまたはGM−CSFの不在または存在下、および125I−GHの存在下、0℃で、90分間、二重重複でインキュベートする。次に、350μL遠心分離管内で、200μLの氷冷FCSを用いて細胞を浮遊させ、層化し、遠心分離(1000g;1分)する。この管の端を切断することによりペレットを回収し、ガンマカウンタ(Packard)でペレットおよび上清を別々にカウントする。
PEG−hGH、未修飾hGHおよび緩衝溶液をマウスまたはラットに投与する。結果は、未修飾hGHと比較して本発明のPEG化hGHの勝った活性および延長された半減期を示すであろう(これは、有意な体重増加によって示される)。
すべての動物実験は、セントルイス大学の施設内動物管理使用委員会(the Institutional Animal Care and Use Committee of St.Louis University)により承認されたプロトコルのもと、AAALAC認証施設内で行った。12時間昼夜サイクルの室内のケージにラットを個別に収容した。動物は、認定Purina rodent chow 5001および水に任意に接近できるようにした。下垂体を切除したラット用の飲料水は、5%グルコースを追加で含むものであった。
動物実験に入る前に、各PEG化突然変異hGHの量を3つのアッセイにより評価した。PEG−hGHの純度は、非還元条件下でMES SDSランニングバッファを用いて4から12%アクリルアミドNuPAGE Bis−Trisゲルをランすることにより検査した(カリフォルニア州、カールズバッドのInvitrogen)。クマシーブルーでゲルを染色した。PEG−hGHバンドは、比重走査を基に95%より高い純度であった。各PEG−hGHにおける内毒素レベルは、Charles River Laboratories(マサチューセッツ州、ウィルミントン)からのKTA2キットを使用する反応速度LALアッセイにより検査し、1用量あたり5EU未満であった。PEG−hGHの生物活性を(実施例2で述べた)IM−9 pSTAT5バイオアッセイで評価し、EC50値は、15nM未満であることが確認された。
下垂体を切除した雄Sprague−DawleyラットをCharles River Laboratoriesから入手した。下垂体は、週齢3から4週で手術により除去された。動物を3週の期間にわたって順化させ、この間の体重をモニターした。この試験の開始前の7日の期間に体重が0から8g増えた動物は、組み入れ、治療グループにランダムに割り付けた。ラットにボーラス量または1日量を皮下投与した。この試験を通して、ラットを毎日、順次、計量し、麻酔、瀉血し、投薬した(適用可能な場合)。ヘパリンで処理した毛細管を使用して眼窩から血液を採取し、EDTA被覆遠心分離管に入れた。遠心分離により血漿を単離し、分析するまで−80℃で保管した。
目的 皮下投与される、天然にはコードされないアミノ酸を含むPEG化組換えヒトhGHの安全性および薬物動態を、市販のhGH製品(Humatrope(商標)(Eli Lilly & Co.)、Nutropin(商標)(Genentech)、Norditropin(商標)(Novo−Nordisk)、Genotropin(商標)(Pfizer)およびSaizen/Serostim(商標)(Serono))の1つ以上と比較すること。
Claims (5)
- 配列番号2のアミノ酸配列の35、92、143および145から成る群より選択されるいずれか1つの位置で置換された単一の非天然アミノ酸に、共有オキシム結合を介して水溶性ポリマーが連結しているヒト成長ホルモン(hGH)ポリペプチド。
- 前記水溶性ポリマーが、ポリ(エチレングリコール)分子である請求項1に記載のhGHポリペプチド。
- 前記ポリ(エチレングリコール)分子が、1kDaと100kDaの間の分子量を有する請求項2に記載のhGHポリペプチド。
- 前記ポリ(エチレングリコール)分子が分岐鎖又は直鎖である請求項2に記載のhGHポリペプチド。
- 前記水溶性ポリマーが、30kDaの分子量を有する直鎖ポリ(エチレングリコール)分子である請求項1に記載のhGHポリペプチド。
Applications Claiming Priority (11)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US54152804P | 2004-02-02 | 2004-02-02 | |
US60/541,528 | 2004-02-02 | ||
US58117504P | 2004-06-18 | 2004-06-18 | |
US58088504P | 2004-06-18 | 2004-06-18 | |
US58131404P | 2004-06-18 | 2004-06-18 | |
US60/581,175 | 2004-06-18 | ||
US60/580,885 | 2004-06-18 | ||
US60/581,314 | 2004-06-18 | ||
US63861604P | 2004-12-22 | 2004-12-22 | |
US60/638,616 | 2004-12-22 | ||
PCT/US2005/002724 WO2005074546A2 (en) | 2004-02-02 | 2005-01-28 | Modified human growth hormone polypeptides and their uses |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007519420A JP2007519420A (ja) | 2007-07-19 |
JP4889505B2 true JP4889505B2 (ja) | 2012-03-07 |
Family
ID=34842043
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006551473A Expired - Fee Related JP4896745B2 (ja) | 2004-02-02 | 2005-01-28 | 修飾されたヒトインターフェロンポリペプチドおよびこれらの使用 |
JP2006551499A Expired - Fee Related JP4889505B2 (ja) | 2004-02-02 | 2005-01-28 | 被修飾されたヒト成長ホルモンポリペプチドおよびこれらの使用 |
JP2006551633A Pending JP2007519422A (ja) | 2004-02-02 | 2005-01-28 | 修飾されたヒト四螺旋バンドルポリペプチド及びそれらの使用 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006551473A Expired - Fee Related JP4896745B2 (ja) | 2004-02-02 | 2005-01-28 | 修飾されたヒトインターフェロンポリペプチドおよびこれらの使用 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006551633A Pending JP2007519422A (ja) | 2004-02-02 | 2005-01-28 | 修飾されたヒト四螺旋バンドルポリペプチド及びそれらの使用 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (15) | US8778880B2 (ja) |
EP (4) | EP2327724A3 (ja) |
JP (3) | JP4896745B2 (ja) |
KR (3) | KR20070007086A (ja) |
CN (1) | CN103755800B (ja) |
AT (1) | ATE546463T1 (ja) |
AU (5) | AU2005211385B2 (ja) |
BR (3) | BRPI0507159A (ja) |
CA (3) | CA2553034A1 (ja) |
GB (3) | GB2429207A (ja) |
HK (1) | HK1099776A1 (ja) |
IL (3) | IL176595A (ja) |
MX (3) | MXPA06008506A (ja) |
NZ (4) | NZ548255A (ja) |
SG (1) | SG135176A1 (ja) |
WO (3) | WO2005074650A2 (ja) |
Families Citing this family (204)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2498319A1 (en) * | 2002-09-09 | 2004-03-18 | Nautilus Biotech | Rational evolution of cytokines for higher stability, the cytokines and encoding nucleic acid molecules |
US20070105770A1 (en) * | 2004-01-21 | 2007-05-10 | Novo Nordisk A/S | Transglutaminase mediated conjugation of peptides |
US8778880B2 (en) * | 2004-02-02 | 2014-07-15 | Ambrx, Inc. | Human growth hormone modified at position 35 |
EP1584680A1 (en) * | 2004-04-08 | 2005-10-12 | Boehringer Ingelheim Austria GmbH | Fed-batch fermentation process for the production of plasmid DNA |
US20050287639A1 (en) | 2004-05-17 | 2005-12-29 | California Institute Of Technology | Methods of incorporating amino acid analogs into proteins |
CA2568952C (en) | 2004-06-18 | 2019-05-21 | Ambrx, Inc. | Novel antigen-binding polypeptides and their uses |
WO2006091231A2 (en) * | 2004-07-21 | 2006-08-31 | Ambrx, Inc. | Biosynthetic polypeptides utilizing non-naturally encoded amino acids |
US20080076700A1 (en) * | 2004-10-18 | 2008-03-27 | Novo Nordisk A/S | Method for the Preparation of Oxime, Thiazolidine, Dithiane, Dithiolane, or Hydrazone Linked Analogues of Growth Hormone |
US7998930B2 (en) | 2004-11-04 | 2011-08-16 | Hanall Biopharma Co., Ltd. | Modified growth hormones |
US8802820B2 (en) | 2004-11-12 | 2014-08-12 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
DK2325207T3 (en) | 2004-11-12 | 2017-06-06 | Xencor Inc | Fc variants with altered binding to FcRn |
ZA200704926B (en) * | 2004-12-22 | 2008-12-31 | Ambrx Inc | Modified human growth hormone |
AU2005322019B2 (en) | 2004-12-22 | 2010-08-26 | Ambrx, Inc. | Formulations of human growth hormone comprising a non-naturally encoded amino acid |
KR20070090023A (ko) * | 2004-12-22 | 2007-09-04 | 암브룩스, 인코포레이티드 | 변형 인간 성장 호르몬 |
SG161210A1 (en) | 2004-12-22 | 2010-05-27 | Ambrx Inc | Methods for expression and purification of recombinant human growth hormone |
ATE541934T1 (de) | 2004-12-22 | 2012-02-15 | Ambrx Inc | Zusammensetzungen von aminoacyl-trna-synthetase und verwendungen davon |
EP1861125A2 (en) * | 2005-03-23 | 2007-12-05 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Conjugates of an hgh moiety and peg derivatives |
EP1893229B1 (en) * | 2005-06-03 | 2011-10-19 | Ambrx, Inc. | Improved human interferon molecules and their uses |
US20080227205A1 (en) * | 2005-06-03 | 2008-09-18 | Ambrx, Inc. | Incorporation on Non-Naturally Encoded Amino Acids Into Proteins |
AU2006286486A1 (en) * | 2005-08-30 | 2007-03-08 | Novo Nordisk Health Care Ag | Liquid formulations of pegylated growth hormone |
WO2007059312A2 (en) | 2005-11-16 | 2007-05-24 | Ambrx, Inc. | Methods and compositions comprising non-natural amino acids |
EP1968635B1 (en) * | 2005-12-14 | 2014-09-17 | Ambrx, Inc. | Compositions containing, methods involving, and uses of non-natural amino acids and polypeptides |
CN102702105A (zh) * | 2005-12-30 | 2012-10-03 | Ambrx公司 | 含有非天然氨基酸和多肽的组合物、涉及非天然氨基酸和多肽的方法以及非天然氨基酸和多肽的用途 |
US20090093405A1 (en) * | 2006-01-19 | 2009-04-09 | Ambrx, Inc. | Non-Natural Amino Acid Polypeptides Having Modified Immunogenicity |
WO2007092475A2 (en) * | 2006-02-06 | 2007-08-16 | Franklin And Marshall College | Site-specific incorporation of fluorinated amino acids into proteins |
SI1999259T1 (sl) | 2006-03-03 | 2014-11-28 | California Institute Of Technology | Usmerjeno vključevanje amino kislin v molekule |
US20080038224A1 (en) * | 2006-03-28 | 2008-02-14 | Thierry Guyon | Modified interferon-beta (IFN-beta) polypeptides |
PL3091011T3 (pl) | 2006-04-07 | 2018-06-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulatory transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP |
US10022352B2 (en) | 2006-04-07 | 2018-07-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
US7645789B2 (en) | 2006-04-07 | 2010-01-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Indole derivatives as CFTR modulators |
US20080096819A1 (en) * | 2006-05-02 | 2008-04-24 | Allozyne, Inc. | Amino acid substituted molecules |
CA2653748A1 (en) * | 2006-05-02 | 2007-11-15 | Allozyne, Inc. | Non-natural amino acid substituted polypeptides |
EP2021397A4 (en) * | 2006-05-26 | 2012-01-04 | Ipsen Pharma | PROCESS FOR POTENTIAL PEGYLATION |
AU2007271150A1 (en) | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Novo Nordisk Health Care Ag | New protein conjugates and methods for their preparation |
JP5570809B2 (ja) * | 2006-09-01 | 2014-08-13 | ノボ ノルディスク ヘルス ケア アーゲー | 修飾タンパク質 |
KR100814822B1 (ko) * | 2006-09-05 | 2008-03-20 | 삼성에스디아이 주식회사 | 발광 장치, 이의 제조 방법 및 이 발광 장치를 포함하는액정 표시 장치 |
AU2013202770B2 (en) * | 2006-09-08 | 2015-08-20 | Ambrx, Inc. | Modified human plasma polypeptide or Fc scaffolds and their uses |
JP5840345B2 (ja) * | 2006-09-08 | 2016-01-06 | アンブルックス, インコーポレイテッドAmbrx, Inc. | 修飾ヒト血漿ポリペプチドまたは修飾ヒトFc足場タンパク質ならびにこれらの利用 |
AU2007292893B2 (en) | 2006-09-08 | 2012-03-01 | Ambrx, Inc. | Suppressor tRNA transcription in vertebrate cells |
AU2012203737B2 (en) * | 2006-09-08 | 2014-06-19 | Ambrx, Inc. | Modified human plasma polypeptide or Fc scaffolds and their uses |
CA2665678A1 (en) * | 2006-10-18 | 2008-06-19 | The Scripps Research Institute | Genetic incorporation of unnatural amino acids into proteins in mammalian cells |
US8563573B2 (en) | 2007-11-02 | 2013-10-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindole derivatives as CFTR modulators |
US8012931B2 (en) * | 2007-03-30 | 2011-09-06 | Ambrx, Inc. | Modified FGF-21 polypeptides and their uses |
CA2685596A1 (en) | 2007-05-02 | 2008-11-13 | Ambrx, Inc. | Modified interferon beta polypeptides and their uses |
US7960336B2 (en) * | 2007-08-03 | 2011-06-14 | Pharmain Corporation | Composition for long-acting peptide analogs |
CA2707840A1 (en) * | 2007-08-20 | 2009-02-26 | Allozyne, Inc. | Amino acid substituted molecules |
EP2195333A1 (en) * | 2007-09-12 | 2010-06-16 | Anaphore, Inc. | Hsp70-based treatment for autoimmune diseases |
US8161323B2 (en) * | 2007-10-19 | 2012-04-17 | Oracle International Corporation | Health monitor |
JP5547083B2 (ja) | 2007-11-20 | 2014-07-09 | アンブルックス,インコーポレイテッド | 修飾されたインスリンポリペプチドおよびそれらの使用 |
EP4098661A1 (en) | 2007-12-26 | 2022-12-07 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to fcrn |
NZ620606A (en) | 2008-02-08 | 2015-08-28 | Ambrx Inc | Modified leptin polypeptides and their uses |
US20090232762A1 (en) * | 2008-03-11 | 2009-09-17 | May Pang Xiong | Compositions for delivery of therapeutic agents |
AU2013202836B8 (en) * | 2008-07-23 | 2015-07-30 | Ambrx, Inc. | Modified bovine G-CSF polypeptides and their uses |
PE20110426A1 (es) | 2008-07-23 | 2011-07-01 | Ambrx Inc | Polipeptidos g-csf bovinos modificados |
EP2157432A1 (en) * | 2008-08-15 | 2010-02-24 | Qiagen GmbH | Method for analysing a complex sample by mass spectrometry |
KR101647164B1 (ko) * | 2008-09-26 | 2016-08-09 | 암브룩스, 인코포레이티드 | 변형된 동물 에리트로포이에틴 폴리펩티드 및 이의 용도 |
AU2013200271B2 (en) * | 2008-09-26 | 2014-08-28 | Ambrx, Inc. | Modified animal erythropoietin polypeptides and their uses |
MX357314B (es) | 2008-09-26 | 2018-07-04 | Ambrx Inc | Microorganismos y vacunas dependientes de replicacion de aminoacidos no naturales. |
CN110317272A (zh) | 2008-10-14 | 2019-10-11 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 免疫球蛋白变体及其用途 |
KR20170143025A (ko) | 2008-12-23 | 2017-12-28 | 제넨테크, 인크. | 단백질 a에 대해 변경된 결합을 갖는 이뮤노글로불린 변이체 |
US8513192B2 (en) * | 2009-01-22 | 2013-08-20 | Novo Nordisk A/S | Stable growth hormone compounds resistant to proteolytic degradation |
US9238878B2 (en) | 2009-02-17 | 2016-01-19 | Redwood Bioscience, Inc. | Aldehyde-tagged protein-based drug carriers and methods of use |
US20100256340A1 (en) | 2009-04-07 | 2010-10-07 | Ulrich Brinkmann | Trivalent, bispecific antibodies |
US9676845B2 (en) | 2009-06-16 | 2017-06-13 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Bispecific antigen binding proteins |
NZ701769A (en) | 2009-09-16 | 2016-06-24 | Genentech Inc | Coiled coil and/or tether containing protein complexes and uses thereof |
US20110086806A1 (en) * | 2009-10-09 | 2011-04-14 | Anaphore, Inc. | Polypeptides that Bind IL-23R |
US20110086770A1 (en) * | 2009-10-09 | 2011-04-14 | Anaphore, Inc. | Combinatorial Libraries Based on C-type Lectin-like Domain |
CA2784793A1 (en) * | 2009-12-21 | 2011-07-21 | Ambrx, Inc. | Modified bovine somatotropin polypeptides and their uses |
TWI508737B (zh) | 2010-01-22 | 2015-11-21 | 諾佛 儂迪克股份有限公司 | 具有延長的活體內功效的生長激素 |
RU2012134974A (ru) | 2010-01-22 | 2014-02-27 | Ново Нордиск Хелс Кеа Аг | Стабилизированное соединение гормона роста |
WO2011097527A2 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-11 | Xencor, Inc. | Immunoprotection of therapeutic moieties using enhanced fc regions |
CA2790343A1 (en) * | 2010-02-18 | 2011-08-25 | Advanced Proteome Therapeutics Inc. | Site-specific modification of proteins through chemical modification enabling protein conjugates, protein dimer formation, and stapled peptides |
US8802868B2 (en) | 2010-03-25 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide |
TW201138821A (en) | 2010-03-26 | 2011-11-16 | Roche Glycart Ag | Bispecific antibodies |
MX2012012204A (es) | 2010-04-22 | 2012-12-05 | Vertex Pharma | Proceso para producir compuestos de cicloalquilcarboxamido-indol. |
CA2798079A1 (en) * | 2010-04-28 | 2011-11-10 | University Of Southern California | Growth hormone receptor deficiency causes a major reduction in pro-aging signaling, cancer and diabetes in humans |
US9770515B2 (en) | 2010-06-01 | 2017-09-26 | Advanced Proteome Therapeutics Inc. | Crosslinking of proteins and other entities via conjugates of α-haloacetophenones, benzyl halides, quinones, and their derivatives |
EP2605789B1 (en) * | 2010-08-17 | 2019-06-05 | Ambrx, Inc. | Modified relaxin polypeptides and their uses |
US9567386B2 (en) | 2010-08-17 | 2017-02-14 | Ambrx, Inc. | Therapeutic uses of modified relaxin polypeptides |
CN103068846B9 (zh) | 2010-08-24 | 2016-09-28 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 包含二硫键稳定性Fv片段的双特异性抗体 |
EP2614375A4 (en) * | 2010-09-09 | 2014-02-26 | Traxxsson Llc | COMBINATION METHOD FOR CANCER DIAGNOSIS |
AR083006A1 (es) | 2010-09-23 | 2013-01-23 | Lilly Co Eli | Formulaciones para el factor estimulante de colonias de granulocitos (g-csf) bovino y variantes de las mismas |
EP2655413B1 (en) | 2010-12-23 | 2019-01-16 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Polypeptide-polynucleotide-complex and its use in targeted effector moiety delivery |
CN103415621A (zh) | 2011-01-14 | 2013-11-27 | 雷德伍德生物科技股份有限公司 | 醛标记免疫球蛋白多肽及其使用方法 |
CA2824824A1 (en) | 2011-02-28 | 2012-09-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Monovalent antigen binding proteins |
CA2825081A1 (en) | 2011-02-28 | 2012-09-07 | Birgit Bossenmaier | Antigen binding proteins |
MX354359B (es) | 2011-03-29 | 2018-02-28 | Roche Glycart Ag | Variantes de fragmento cristalizable (fc) de los anticuerpos. |
EP3473273A1 (en) | 2011-07-29 | 2019-04-24 | Avelas Biosciences, Inc. | Selective delivery molecules and methods of use |
BR112014016758A8 (pt) | 2012-01-06 | 2017-07-04 | 3M Innovative Properties Co | aplicativo de usuário para informação sobre localização geoespacial de infratores em liberdade |
US10157188B2 (en) | 2012-01-06 | 2018-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Released offender geospatial location information clearinghouse |
KR20140114006A (ko) | 2012-01-06 | 2014-09-25 | 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 캄파니 | 석방된 범죄자의 지리공간적 위치 정보 동향 분석 |
US9717778B2 (en) * | 2012-02-03 | 2017-08-01 | Antisense Therapeutics Ltd. | Combination therapy |
MX2014009565A (es) | 2012-02-10 | 2014-11-10 | Genentech Inc | Anticuerpos monocatenarios y otros heteromultimeros. |
US20140051834A1 (en) | 2012-06-21 | 2014-02-20 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Incretin Receptor Ligand Polypeptide Fc-Region Fusion Polypeptides And Conjugates With Altered Fc-Effector Function |
RU2015100656A (ru) | 2012-06-27 | 2016-08-20 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Способ получения конъюгатов fc-фрагмента антитела, включающих по меньшей мере одну связывающую группировку, которая специфически связывается с мишенью, и их применения |
KR20150023889A (ko) | 2012-06-27 | 2015-03-05 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 2 개 이상의 상이한 결합 단위를 함유하는 맞춤-제작된 고도로 선별적이고 다중-특이적인 표적화 단위의 선별 및 제조 방법 및 이의 용도 |
WO2014009465A1 (en) | 2012-07-13 | 2014-01-16 | Roche Glycart Ag | Bispecific anti-vegf/anti-ang-2 antibodies and their use in the treatment of ocular vascular diseases |
EP2872122A1 (en) | 2012-07-16 | 2015-05-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof |
US8859735B2 (en) | 2012-08-27 | 2014-10-14 | Empire Technology Development Llc | Gelatin alkyd peptides and uses thereof |
WO2014078866A2 (en) | 2012-11-19 | 2014-05-22 | Xencor, Inc. | Engineered immunoglobulins with extended in vivo half-life |
CA3128911C (en) | 2013-01-30 | 2023-10-17 | Avelas Biosciences, Inc. | Selective delivery molecules and methods of use |
KR102561553B1 (ko) | 2013-03-15 | 2023-07-31 | 젠코어 인코포레이티드 | 이형이량체 단백질 |
US10544187B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-01-28 | Xencor, Inc. | Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins |
US9260527B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-02-16 | Sdix, Llc | Anti-human CXCR4 antibodies and methods of making same |
ES2841123T3 (es) | 2013-04-05 | 2021-07-07 | Formulacion Del Compuesto De La Hormona De Crecimiento | Formulación del compuesto de la hormona de crecimiento |
AU2014261630B2 (en) | 2013-04-29 | 2019-05-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Human FcRn-binding modified antibodies and methods of use |
RU2019108429A (ru) | 2013-04-29 | 2019-05-06 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Модифицированные асимметричные антитела, связывающие fc-рецептор, и способы их применения |
AU2014306271A1 (en) | 2013-08-08 | 2016-03-24 | The Scripps Research Institute | A method for the site-specific enzymatic labelling of nucleic acids in vitro by incorporation of unnatural nucleotides |
MX2016003593A (es) | 2013-10-11 | 2016-06-02 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos de cadena ligera variable comun intercambiada de dominio multiespecifico. |
JP2017504598A (ja) | 2013-12-20 | 2017-02-09 | インディアナ ユニヴァーシティ リサーチ アンド テクノロジー コーポレイション | 脂質化インクレチン受容体リガンドヒト免疫グロブリンfc−領域融合ポリペプチド |
KR20160107190A (ko) | 2014-01-15 | 2016-09-13 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 변형된 FcRn-결합 및 유지된 단백질 A-결합 성질을 갖는 Fc-영역 변이체 |
AU2015237184B2 (en) | 2014-03-28 | 2020-11-26 | Xencor, Inc. | Bispecific antibodies that bind to CD38 and CD3 |
TWI638047B (zh) | 2014-04-09 | 2018-10-11 | 史基普研究協會 | 藉由核酸三磷酸酯轉運子將非天然或經修飾的核苷三磷酸酯輸入至細胞中 |
SI3925607T1 (sl) | 2014-04-15 | 2023-10-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Farmacevtski sestavki za zdravljenje bolezni, ki jih povzroča regulator transmembranske prevodnosti pri cistični fibrozi |
WO2016013911A1 (ko) * | 2014-07-24 | 2016-01-28 | 에이비온 주식회사 | 페길화된 인터페론 -베타 변이체 |
CN114805532A (zh) | 2014-10-24 | 2022-07-29 | 百时美施贵宝公司 | 修饰的fgf-21多肽及其用途 |
EP3215528B1 (en) | 2014-11-06 | 2019-08-07 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Fc-region variants with modified fcrn-binding and methods of use |
CN107074966A (zh) | 2014-11-06 | 2017-08-18 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 具有改变的FCRN‑和蛋白A‑结合性质的Fc区变体 |
CU24597B1 (es) | 2014-11-26 | 2022-05-11 | Xencor Inc | Anticuerpos biespecíficos heterodiméricos que se unen a cd3 y cd20 |
TN2017000222A1 (en) | 2014-11-26 | 2018-10-19 | Xencor Inc | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cd38 |
US20160176969A1 (en) | 2014-11-26 | 2016-06-23 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies including binding to cd8 |
WO2016087416A1 (en) | 2014-12-03 | 2016-06-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Multispecific antibodies |
US10227411B2 (en) | 2015-03-05 | 2019-03-12 | Xencor, Inc. | Modulation of T cells with bispecific antibodies and FC fusions |
LT3283508T (lt) | 2015-04-17 | 2021-07-12 | Alpine Immune Sciences, Inc. | Imunomoduliuojantys baltymai su sureguliuojamu giminingumu |
US9945132B2 (en) * | 2015-04-24 | 2018-04-17 | Axia Acquisition Corporation | Finisher box with blade assembly |
EP4059514A1 (en) | 2015-05-08 | 2022-09-21 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and tumor antigens |
CN115505042A (zh) | 2015-06-26 | 2022-12-23 | 赛诺菲生物技术公司 | 单克隆抗il-1racp抗体 |
US20170007711A1 (en) * | 2015-07-07 | 2017-01-12 | Richard S. Brody | Pegylated growth hormone antagonists |
US10874717B2 (en) | 2015-07-07 | 2020-12-29 | Burr Oak Therapeutics LLC | Pegylated growth hormone antagonists |
US20170101437A1 (en) * | 2015-10-09 | 2017-04-13 | Hetero Drugs Ltd. | Process for purification of darbepoetin alfa |
WO2017072210A1 (en) | 2015-10-29 | 2017-05-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-variant fc-region antibodies and methods of use |
US11761007B2 (en) | 2015-12-18 | 2023-09-19 | The Scripps Research Institute | Production of unnatural nucleotides using a CRISPR/Cas9 system |
CN109071634A (zh) | 2016-04-26 | 2018-12-21 | R.P.谢勒技术有限责任公司 | 抗体偶联物及其制备和使用方法 |
AU2017259869A1 (en) | 2016-05-02 | 2018-09-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | The contorsbody - a single chain target binder |
EP3241845A1 (en) | 2016-05-06 | 2017-11-08 | MAB Discovery GmbH | Humanized anti-il-1r3 antibodies |
WO2017210443A1 (en) | 2016-06-01 | 2017-12-07 | Xencor, Inc. | Bispecific antibodies that bind cd123 and cd3 |
US20170349657A1 (en) | 2016-06-01 | 2017-12-07 | Xencor, Inc. | Bispecific antibodies that bind cd20 and cd3 |
CN109641034B (zh) | 2016-06-20 | 2023-08-15 | 伊兰科美国公司 | 聚乙二醇化的猪干扰素及其使用方法 |
EP3475295B1 (en) | 2016-06-24 | 2022-08-10 | The Scripps Research Institute | Novel nucleoside triphosphate transporter and uses thereof |
AU2017313405A1 (en) | 2016-08-17 | 2019-02-28 | Compugen Ltd. | Anti-TIGIT antibodies, anti-PVRIG antibodies and combinations thereof |
CN109689079A (zh) | 2016-08-22 | 2019-04-26 | 伊兰科美国公司 | 牛成纤维细胞生长因子21和乳畜中的酮病 |
WO2018045110A1 (en) | 2016-08-30 | 2018-03-08 | Xencor, Inc. | Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors |
JP7142630B2 (ja) | 2016-10-14 | 2022-09-27 | ゼンコア インコーポレイテッド | IL15/IL15Rαヘテロ二量体FC-融合タンパク質 |
US11129906B1 (en) | 2016-12-07 | 2021-09-28 | David Gordon Bermudes | Chimeric protein toxins for expression by therapeutic bacteria |
WO2018129522A1 (en) | 2017-01-09 | 2018-07-12 | Torch Therapeutics | Conditionally effective bispecific therapeutics |
AU2018219283B2 (en) | 2017-02-08 | 2022-05-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Modified relaxin polypeptides comprising a pharmacokinetic enhancer and uses thereof |
CN108623695B (zh) * | 2017-03-24 | 2022-03-15 | 中国科学院过程工程研究所 | 一种白蛋白结合肽-人睫状神经营养因子融合蛋白及其制备方法和应用 |
EP3401332A1 (en) | 2017-05-08 | 2018-11-14 | MAB Discovery GmbH | Anti-il-1r3 antibodies for use in inflammatory conditions |
AU2018276140A1 (en) | 2017-06-01 | 2019-12-19 | Compugen Ltd. | Triple combination antibody therapies |
CN111344303A (zh) | 2017-06-01 | 2020-06-26 | Xencor股份有限公司 | 结合cd123和cd3的双特异性抗体 |
WO2018223004A1 (en) | 2017-06-01 | 2018-12-06 | Xencor, Inc. | Bispecific antibodies that bind cd20 and cd3 |
WO2018232406A1 (en) * | 2017-06-16 | 2018-12-20 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Methods, systems, and compositions for legume-based production of therapeutic proteins and therapeutic medical materials. |
US11084863B2 (en) | 2017-06-30 | 2021-08-10 | Xencor, Inc. | Targeted heterodimeric Fc fusion proteins containing IL-15 IL-15alpha and antigen binding domains |
AU2018300069A1 (en) | 2017-07-11 | 2020-02-27 | Synthorx, Inc. | Incorporation of unnatural nucleotides and methods thereof |
TWI757528B (zh) * | 2017-08-03 | 2022-03-11 | 美商欣爍克斯公司 | 用於增生及感染性疾病治療之細胞激素結合物 |
WO2019040498A1 (en) * | 2017-08-21 | 2019-02-28 | University Of Delaware | PEPTIDE MACROMOLECULAR ASSEMBLIES |
RU2020113060A (ru) | 2017-10-11 | 2021-11-12 | Эланко Юс Инк. | Варианты свиного g-csf и их применение |
JP2021500930A (ja) | 2017-11-01 | 2021-01-14 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | Compボディ−多価標的結合物質 |
WO2019125732A1 (en) | 2017-12-19 | 2019-06-27 | Xencor, Inc. | Engineered il-2 fc fusion proteins |
WO2019157340A1 (en) | 2018-02-08 | 2019-08-15 | Amgen Inc. | Low ph pharmaceutical antibody formulation |
KR20200127207A (ko) * | 2018-02-26 | 2020-11-10 | 신톡스, 인크. | Il-15 접합체 및 이의 용도 |
EP3773910A1 (en) | 2018-03-29 | 2021-02-17 | Ambrx, Inc. | Humanized anti-prostate-specific membrane antigen (psma) antibody drug conjugates |
JP2021521784A (ja) | 2018-04-18 | 2021-08-30 | ゼンコア インコーポレイテッド | IL−15/IL−15RaFc融合タンパク質とPD−1抗原結合ドメインを含むPD−1標的化ヘテロダイマー融合タンパク質およびそれらの使用 |
CN113195534A (zh) | 2018-04-18 | 2021-07-30 | Xencor股份有限公司 | 包含il-15/il-15ra fc融合蛋白和lag-3抗原结合结构域的靶向lag-3的异源二聚体融合蛋白 |
TW202011984A (zh) | 2018-04-18 | 2020-04-01 | 美商山可爾股份有限公司 | IL-15/IL-15Rα異二聚體Fc融合蛋白及其用途 |
CA3097741A1 (en) | 2018-04-18 | 2019-10-24 | Xencor, Inc. | Tim-3 targeted heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ra fc-fusion proteins and tim-3 antigen binding domains |
KR20210005683A (ko) | 2018-04-27 | 2021-01-14 | 노파르티스 아게 | Cd123 및 cd3에 결합하는 이중특이적 항체의 투약 |
WO2019213331A1 (en) | 2018-05-01 | 2019-11-07 | Ambrx, Inc. | A method for optimizing antibody expression |
US20210205449A1 (en) | 2018-06-01 | 2021-07-08 | Novartis Ag | Dosing of a bispecific antibody that bind cd123 and cd3 |
WO2019232484A1 (en) | 2018-06-01 | 2019-12-05 | Compugen Ltd | Anti-pvrig/anti-tigit bispecific antibodies and methods of use |
CN112584859A (zh) | 2018-07-02 | 2021-03-30 | 美国安进公司 | 抗steap1抗原结合蛋白 |
WO2020018556A1 (en) | 2018-07-16 | 2020-01-23 | Amgen Inc. | Method of treating multiple myeloma |
MA53862A (fr) | 2018-10-12 | 2022-01-19 | Xencor Inc | Protéines de fusion fc d'il-15/il-15ralpha ciblant pd-1 et utilisations dans des polythérapies faisant intervenir celles-ci |
US20220009986A1 (en) * | 2018-10-19 | 2022-01-13 | Ambrx, Inc. | Interleukin-10 polypeptide conjugates, dimers thereof, and their uses |
CN109439606B (zh) * | 2018-11-14 | 2022-06-28 | 中国科学院青岛生物能源与过程研究所 | 一种提高间苯三酚产量的基因工程菌及其构建方法与应用 |
EP3893919A4 (en) * | 2018-12-11 | 2022-11-30 | Molecular Technologies Laboratories LLC | PEGYLATED GROWTH HORMONE ANTAGONISTS |
WO2020132646A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Xencor, Inc. | Targeted heterodimeric fc fusion proteins containing il-15/il-15ra and nkg2d antigen binding domains |
WO2020154540A1 (en) | 2019-01-23 | 2020-07-30 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Anti-cd38 antibodies |
AU2020218203A1 (en) | 2019-02-06 | 2021-08-26 | Synthorx, Inc. | IL-2 conjugates and methods of use thereof |
TW202113078A (zh) | 2019-06-14 | 2021-04-01 | 美商史基普研究協會 | 於半合成生物體中複製、轉錄及轉譯之試劑及方法 |
CA3141128A1 (en) * | 2019-06-17 | 2020-12-24 | Molecular Technologies Laboratories Llc | Therapeutic pegylated growth hormone antagonists |
US11857602B2 (en) * | 2019-06-17 | 2024-01-02 | Molecular Technologies Laboratories Llc | Growth hormone antagonist and anti-cancer composition combination therapy |
TW202128757A (zh) | 2019-10-11 | 2021-08-01 | 美商建南德克公司 | 具有改善之特性的 PD-1 標靶 IL-15/IL-15Rα FC 融合蛋白 |
JP2021066730A (ja) * | 2019-10-17 | 2021-04-30 | Jcrファーマ株式会社 | 血清アルブミンと成長ホルモンの融合蛋白質の製造方法 |
US20230057899A1 (en) | 2019-12-05 | 2023-02-23 | Compugen Ltd. | Anti-pvrig and anti-tigit antibodies for enhanced nk-cell based tumor killing |
TW202136318A (zh) | 2020-01-28 | 2021-10-01 | 美商建南德克公司 | 用於治療癌症的 IL15/IL15R α 異二聚體 Fc 融合蛋白質 |
TW202146452A (zh) | 2020-02-28 | 2021-12-16 | 瑞士商諾華公司 | 結合cd123和cd3之雙特異性抗體的給藥 |
GB2610490A (en) | 2020-03-31 | 2023-03-08 | Protomer Tech Inc | Conjugates for selective responsiveness to vicinal diols |
CN111938655B (zh) * | 2020-07-09 | 2021-09-03 | 上海交通大学 | 基于关键点信息的眼眶软组织形态评价方法、系统及设备 |
CN116472288A (zh) | 2020-11-06 | 2023-07-21 | 诺华股份有限公司 | 抗体Fc变体 |
EP4247429A1 (en) | 2020-11-19 | 2023-09-27 | Protomer Technologies Inc. | Aromatic boron-containing compounds and insulin analogs |
US11688595B2 (en) | 2020-11-20 | 2023-06-27 | Thermo Finnigan Llc | Operating a mass spectrometer for sample quantification |
US20240059763A1 (en) | 2020-12-18 | 2024-02-22 | Zhuhai Trinomab Pharmaceutical Co., Ltd. | Respiratory syncytial virus-specific binding molecule |
WO2022140701A1 (en) | 2020-12-24 | 2022-06-30 | Xencor, Inc. | Icos targeted heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ra fc-fusion proteins and icos antigen binding domains |
EP4355760A1 (en) * | 2021-06-18 | 2024-04-24 | PeptiDream Inc. | Ghr-binding pending peptide and composition comprising same |
IL310372A (en) | 2021-07-28 | 2024-03-01 | Genentech Inc | IL15/IL15R alpha heterodimeric FC-fused proteins for the treatment of blood cancer |
WO2023015198A1 (en) | 2021-08-04 | 2023-02-09 | Genentech, Inc. | Il15/il15r alpha heterodimeric fc-fusion proteins for the expansion of nk cells in the treatment of solid tumours |
WO2023023283A2 (en) * | 2021-08-18 | 2023-02-23 | Remd Biotherapeutics, Inc. | Novel interferon variants and bifunctional fusion molecules thereof |
WO2023021055A1 (en) | 2021-08-19 | 2023-02-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Multivalent anti-variant fc-region antibodies and methods of use |
CN114107394B (zh) * | 2021-11-05 | 2024-01-30 | 中国科学院精密测量科学与技术创新研究院 | 一种慢病毒转移载体、表达PylRS及tRNACUA的细胞系及制备方法与应用 |
WO2023175498A1 (en) | 2022-03-17 | 2023-09-21 | Pfizer Inc. | Improved igg-degrading enzymes and methods of use thereof |
US20240025968A1 (en) | 2022-04-07 | 2024-01-25 | Xencor, Inc. | LAG-3 TARGETED HETERODIMERIC FUSION PROTEINS CONTAINING IL-15/IL-15RA Fc-FUSION PROTEINS AND LAG-3 ANTIGEN BINDING DOMAINS |
WO2023225534A1 (en) | 2022-05-18 | 2023-11-23 | Protomer Technologies Inc. | Aromatic boron-containing compounds and related insulin analogs |
WO2024077277A1 (en) | 2022-10-07 | 2024-04-11 | Ambrx, Inc. | Drug linkers and antibody conjugates thereof |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5849535A (en) * | 1995-09-21 | 1998-12-15 | Genentech, Inc. | Human growth hormone variants |
JP2001510033A (ja) * | 1997-07-14 | 2001-07-31 | ボルダー バイオテクノロジー, インコーポレイテッド | 成長ホルモンおよび関連タンパク質の誘導体 |
JP2002209593A (ja) * | 2000-12-27 | 2002-07-30 | Dreambiogen Co Ltd | 微生物由来のインビトロ発現法またはインビボ発現法によって生産されたエリスロポエチンの突然変異体の修飾体およびその生産方法 |
WO2002085923A2 (en) * | 2001-04-19 | 2002-10-31 | The Scripps Research Institute | In vivo incorporation of unnatural amino acids |
Family Cites Families (394)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US85619A (en) * | 1869-01-05 | Improvement in machine for sowing pulverulent manures | ||
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US4263428A (en) | 1978-03-24 | 1981-04-21 | The Regents Of The University Of California | Bis-anthracycline nucleic acid function inhibitors and improved method for administering the same |
IN150740B (ja) | 1978-11-24 | 1982-12-04 | Hoffmann La Roche | |
US4241174A (en) | 1978-11-24 | 1980-12-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Interferon assay |
US4289872A (en) | 1979-04-06 | 1981-09-15 | Allied Corporation | Macromolecular highly branched homogeneous compound based on lysine units |
US6410697B1 (en) | 1979-04-20 | 2002-06-25 | Schering Corporation | Process for purifying human leukocyte interferon |
US4342832A (en) | 1979-07-05 | 1982-08-03 | Genentech, Inc. | Method of constructing a replicable cloning vehicle having quasi-synthetic genes |
US4898830A (en) | 1979-07-05 | 1990-02-06 | Genentech, Inc. | Human growth hormone DNA |
IL58765A (en) | 1979-11-21 | 1986-09-30 | Yeda Res & Dev | Process for the production of essentially pure messenger rna of human fibroblast interferon and process for the production of interferon beta |
US5554513A (en) | 1979-11-21 | 1996-09-10 | Yeda Research & Development Co. Ltd. | Production of recombinant human interferon-beta2 |
US4530901A (en) | 1980-01-08 | 1985-07-23 | Biogen N.V. | Recombinant DNA molecules and their use in producing human interferon-like polypeptides |
ZA811368B (en) | 1980-03-24 | 1982-04-28 | Genentech Inc | Bacterial polypedtide expression employing tryptophan promoter-operator |
EP0041313B1 (en) | 1980-04-03 | 1990-09-12 | Biogen, Inc. | Dna sequences, recombinant dna molecules and processes for producing human fibroblast interferon |
US6610830B1 (en) | 1980-07-01 | 2003-08-26 | Hoffman-La Roche Inc. | Microbial production of mature human leukocyte interferons |
NZ198445A (en) | 1980-09-25 | 1984-05-31 | Genentech Inc | Production of human fibroblast interferon by recombinant dna technology |
US4514507A (en) | 1980-11-07 | 1985-04-30 | Secher David S | Assay for interferon |
US4414150A (en) | 1980-11-10 | 1983-11-08 | Genentech, Inc. | Hybrid human leukocyte interferons |
US4456748A (en) | 1981-02-23 | 1984-06-26 | Genentech, Inc. | Hybrid human leukocyte interferons |
ATE12348T1 (de) | 1980-11-10 | 1985-04-15 | Gersonde Klaus Prof Dr | Verfahren zur herstellung von lipid-vesikeln durch ultraschallbehandlung, anwendung des verfahrens und vorrichtung zur durchfuehrung des verfahrens. |
US4364863A (en) | 1980-12-29 | 1982-12-21 | Schering Corporation | Extraction of interferon from bacteria |
WO1982002715A1 (fr) | 1981-02-04 | 1982-08-19 | Sugano Haruo | Gene d'interferon (beta)humain |
IE52535B1 (en) | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
FR2504010B1 (fr) | 1981-04-15 | 1985-10-25 | Sanofi Sa | Medicaments anticancereux contenant la chaine a de la ricine associee a un anticorps antimelanome et procede pour leur preparation |
US4551433A (en) | 1981-05-18 | 1985-11-05 | Genentech, Inc. | Microbial hybrid promoters |
JPS57206622A (en) | 1981-06-10 | 1982-12-18 | Ajinomoto Co Inc | Blood substitute |
US4485045A (en) | 1981-07-06 | 1984-11-27 | Research Corporation | Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes |
US4614651A (en) | 1981-07-12 | 1986-09-30 | Damon Biotech, Inc. | Interferon epsilon |
US4810645A (en) | 1981-08-14 | 1989-03-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Microbial production of mature human leukocyte interferon K and L |
NZ201705A (en) | 1981-08-31 | 1986-03-14 | Genentech Inc | Recombinant dna method for production of hepatitis b surface antigen in yeast |
US4678751A (en) | 1981-09-25 | 1987-07-07 | Genentech, Inc. | Hybrid human leukocyte interferons |
US5582824A (en) | 1981-10-19 | 1996-12-10 | Genentech, Inc. | Recombinant DES-CYS-TYR-CYS human immune interferon |
AU561343B2 (en) | 1981-10-19 | 1987-05-07 | Genentech Inc. | Human immune interferon by recombinant dna |
US5096705A (en) | 1981-10-19 | 1992-03-17 | Genentech, Inc. | Human immune interferon |
US4672108A (en) | 1981-12-07 | 1987-06-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Crystalline human leukocyte interferon |
JPS58110600A (ja) | 1981-12-25 | 1983-07-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | ヒトβ型インタ−フエロン遺伝子を含む組みかえ体プラスミド |
JPS58118008A (ja) | 1982-01-06 | 1983-07-13 | Nec Corp | デ−タ処理装置 |
US5098703A (en) | 1982-01-15 | 1992-03-24 | Cetus Corporation | Interferon-alpha 76 |
US4975276A (en) | 1982-01-15 | 1990-12-04 | Cetus Corporation | Interferon-alpha 54 |
US4973479A (en) | 1982-01-15 | 1990-11-27 | Cetus Corporation | Interferon-α61 |
DE3374837D1 (en) | 1982-02-17 | 1988-01-21 | Ciba Geigy Ag | Lipids in the aqueous phase |
US5004689A (en) | 1982-02-22 | 1991-04-02 | Biogen, Massachusetts | DNA sequences, recombinant DNA molecules and processes for producing human gamma interferon-like polypeptides in high yields |
US4671958A (en) * | 1982-03-09 | 1987-06-09 | Cytogen Corporation | Antibody conjugates for the delivery of compounds to target sites |
US4670393A (en) * | 1982-03-22 | 1987-06-02 | Genentech, Inc. | DNA vectors encoding a novel human growth hormone-variant protein |
US4446235A (en) * | 1982-03-22 | 1984-05-01 | Genentech, Inc. | Method for cloning human growth hormone varient genes |
EP0092227B1 (en) | 1982-04-19 | 1988-07-27 | Nissan Motor Co., Ltd. | Method for controlling reduction ratio of continuously variable transmission with acceleration compensation |
US6936694B1 (en) | 1982-05-06 | 2005-08-30 | Intermune, Inc. | Manufacture and expression of large structural genes |
DE3218121A1 (de) | 1982-05-14 | 1983-11-17 | Leskovar, Peter, Dr.-Ing., 8000 München | Arzneimittel zur tumorbehandlung |
DE3220116A1 (de) | 1982-05-28 | 1983-12-01 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Mikrobiologisch hergestellte (alpha)- und ss-interferone, dna-sequenzen, die fuer diese interferone codieren, mikroorganismen, die diese genetische information enthalten, und verfahren zu ihrer herstellung |
EP0102324A3 (de) | 1982-07-29 | 1984-11-07 | Ciba-Geigy Ag | Lipide und Tenside in wässriger Phase |
IL66733A (en) | 1982-09-07 | 1986-03-31 | Yeda Res & Dev | Assay for ifn and kit therefor |
US4588585A (en) | 1982-10-19 | 1986-05-13 | Cetus Corporation | Human recombinant cysteine depleted interferon-β muteins |
US4966843A (en) | 1982-11-01 | 1990-10-30 | Cetus Corporation | Expression of interferon genes in Chinese hamster ovary cells |
US4432895A (en) | 1982-11-24 | 1984-02-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Monomeric interferons |
US4511502A (en) | 1982-12-22 | 1985-04-16 | Genentech, Inc. | Purification and activity assurance of precipitated heterologous proteins |
US4511503A (en) | 1982-12-22 | 1985-04-16 | Genentech, Inc. | Purification and activity assurance of precipitated heterologous proteins |
US4512922A (en) | 1982-12-22 | 1985-04-23 | Genentech, Inc. | Purification and activity assurance of precipitated heterologous proteins |
US5089398A (en) | 1983-02-22 | 1992-02-18 | Chiron Corporation | Enhanced yeast transcription employing hybrid GAPDH promoter region constructs |
US4876197A (en) | 1983-02-22 | 1989-10-24 | Chiron Corporation | Eukaryotic regulatable transcription |
CA1341116C (en) | 1983-02-22 | 2000-10-17 | Rae Lyn Burke | Yeast expression systems with vectors having gapdh or pyk promoters and synthesis or foreign protein |
JPS59166086A (ja) | 1983-03-09 | 1984-09-19 | Teruhiko Beppu | 新規な発現型プラスミドとそれらを用いて仔牛プロキモシン遺伝子を大腸菌内で発現させる方法 |
US4755465A (en) | 1983-04-25 | 1988-07-05 | Genentech, Inc. | Secretion of correctly processed human growth hormone in E. coli and Pseudomonas |
US4859600A (en) | 1983-04-25 | 1989-08-22 | Genentech, Inc. | Recombinant procaryotic cell containing correctly processed human growth hormone |
DE3485810T2 (de) | 1983-05-27 | 1992-12-10 | Texas A & M Univ Sys | Verfahren zur herstellung eines rekombinanten baculovirus-expressionsvektors. |
US4816566A (en) | 1983-06-01 | 1989-03-28 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Polypeptides having interferon activity |
US4921699A (en) | 1983-06-01 | 1990-05-01 | Hoffman-La Roche Inc. | Polypeptides having interferon activity |
US4544545A (en) | 1983-06-20 | 1985-10-01 | Trustees University Of Massachusetts | Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting |
JP2551746B2 (ja) | 1983-07-19 | 1996-11-06 | サントリー株式会社 | 改良プラスミドベクタ−およびその利用 |
HUT35524A (en) | 1983-08-02 | 1985-07-29 | Hoechst Ag | Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance |
US4689406A (en) | 1983-08-10 | 1987-08-25 | Amgen | Enhancement of microbial expression of polypeptides |
US4681930A (en) | 1983-09-20 | 1987-07-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Immune interferon and a method for its extraction and purification |
US4604284A (en) | 1983-09-20 | 1986-08-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Homogeneous immune interferon fragment |
EP0350973B1 (de) | 1983-09-26 | 1997-11-05 | Udo Dr. Ehrenfeld | Mittel und Erzeugnis für die Diagnose und Therapie von Tumoren sowie zur Behandlung von Schwächen der zelligen und humoralen Immunabwehr |
US4615885A (en) | 1983-11-01 | 1986-10-07 | Terumo Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition containing urokinase |
FR2556365B1 (fr) | 1983-12-09 | 1987-07-31 | Transgene Sa | Vecteurs de clonage et d'expression de l'interferon-g, bacteries transformees et procede de preparation de l'interferon-g |
US4855238A (en) | 1983-12-16 | 1989-08-08 | Genentech, Inc. | Recombinant gamma interferons having enhanced stability and methods therefor |
US4892743A (en) | 1983-12-21 | 1990-01-09 | Schering Corporation | Novel hybrid interferon species |
DK518384A (da) | 1984-01-31 | 1985-07-01 | Idaho Res Found | Vektor til fremstilling af et gen-produkt i insektceller, fremgangsmaade til dens fremstilling samt dens anvendelse |
DE3572982D1 (en) | 1984-03-06 | 1989-10-19 | Takeda Chemical Industries Ltd | Chemically modified lymphokine and production thereof |
US4880734A (en) | 1984-05-11 | 1989-11-14 | Chiron Corporation | Eukaryotic regulatable transcription |
EP0480480A3 (en) | 1984-05-11 | 1992-06-10 | Chiron Corporation | Enhanced yeast transcription employing hybrid promoter region constructs |
GB8412564D0 (en) | 1984-05-17 | 1984-06-20 | Searle & Co | Structure and properties |
CA1302320C (en) | 1984-06-11 | 1992-06-02 | Hideo Niwa | Expression of human cromosomal interferon-_ in animal cells |
US4675282A (en) | 1984-07-06 | 1987-06-23 | Damon Biotech, Inc. | Assay for interferon epsilon |
JPS6124599A (ja) | 1984-07-11 | 1986-02-03 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 新規ヒトインタ−フエロン−rポリペプチド誘導体 |
US5231176A (en) | 1984-08-27 | 1993-07-27 | Genentech, Inc. | Distinct family DNA encoding of human leukocyte interferons |
US5120832A (en) | 1984-08-27 | 1992-06-09 | Genentech, Inc. | Distinct family of human leukocyte interferons |
JPS6156199A (ja) | 1984-08-27 | 1986-03-20 | Shionogi & Co Ltd | 新規ヒトインタ−フエロンα類 |
US4542225A (en) * | 1984-08-29 | 1985-09-17 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Acid-cleavable compound |
US4738921A (en) | 1984-09-27 | 1988-04-19 | Eli Lilly And Company | Derivative of the tryptophan operon for expression of fused gene products |
US4963495A (en) | 1984-10-05 | 1990-10-16 | Genentech, Inc. | Secretion of heterologous proteins |
US4659839A (en) * | 1984-10-10 | 1987-04-21 | Mallinckrodt, Inc. | Coupling agents for radiolabeled antibody fragments |
US4837148A (en) | 1984-10-30 | 1989-06-06 | Phillips Petroleum Company | Autonomous replication sequences for yeast strains of the genus pichia |
US4665180A (en) * | 1984-11-06 | 1987-05-12 | Petrolite Corporation | Substituted tetrahydropyrimidines and octahydrophenanthridines |
GB8430252D0 (en) | 1984-11-30 | 1985-01-09 | Beecham Group Plc | Compounds |
EP0188256B1 (en) | 1985-01-14 | 1991-08-21 | NeoRx | Metal radionuclide labeled proteins for diagnosis and therapy |
US5196323A (en) | 1985-04-27 | 1993-03-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for preparing and purifying alpha-interferon |
GB8510893D0 (en) * | 1985-04-30 | 1985-06-05 | Cpc International Inc | Starch separation process |
EP0206448B1 (en) | 1985-06-19 | 1990-11-14 | Ajinomoto Co., Inc. | Hemoglobin combined with a poly(alkylene oxide) |
US4917888A (en) | 1985-06-26 | 1990-04-17 | Cetus Corporation | Solubilization of immunotoxins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation |
WO1987000056A1 (en) | 1985-06-26 | 1987-01-15 | Cetus Corporation | Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation |
US4636674A (en) * | 1985-07-19 | 1987-01-13 | Allied Corporation | Linear flux switch alternator |
US6004548A (en) | 1985-08-23 | 1999-12-21 | Amgen, Inc. | Analogs of pluripotent granulocyte colony-stimulating factor |
US4810643A (en) | 1985-08-23 | 1989-03-07 | Kirin- Amgen Inc. | Production of pluripotent granulocyte colony-stimulating factor |
US4680338A (en) | 1985-10-17 | 1987-07-14 | Immunomedics, Inc. | Bifunctional linker |
US5516515A (en) | 1986-02-05 | 1996-05-14 | Interferon Sciences, Inc. | Separation of alpha interferon receptor proteins and antibodies therefor |
US4699784A (en) | 1986-02-25 | 1987-10-13 | Center For Molecular Medicine & Immunology | Tumoricidal methotrexate-antibody conjugate |
GB8610600D0 (en) | 1986-04-30 | 1986-06-04 | Novo Industri As | Transformation of trichoderma |
EP0260350B1 (en) | 1986-09-05 | 1992-02-12 | Cetus Oncology Corporation | Oxidation-resistant interferon-beta muteins and their production; formulations containing such muteins |
ZA878295B (en) | 1986-11-06 | 1988-05-03 | Amarillo Cell Culture Co. Inc. | Treatment of immuno-resistant disease |
CA1320905C (en) | 1986-11-06 | 1993-08-03 | Joseph M. Cummins | Treatment of immuno-resistant disease |
JPS63123383A (ja) | 1986-11-11 | 1988-05-27 | Mitsubishi Kasei Corp | ハイブリツドプロモ−タ−、発現調節dna配列および発現ベクタ− |
US4894330A (en) | 1986-12-23 | 1990-01-16 | Cetus Corporation | Purification of recombinant beta-interferon incorporating RP-HPLC |
US5186933A (en) | 1986-12-30 | 1993-02-16 | Baylor College Of Medicine | Synthesis and immunogenicity of rotavirus genes using a baculovirus expression system |
US4908432A (en) | 1987-01-09 | 1990-03-13 | New York University | Novel polypeptide having gamma-interferon activity |
US5190751A (en) | 1987-01-20 | 1993-03-02 | Schering Corporation | Treatment of certain leukemias with a combination of gamma interferon and alpha interferon |
AU1717688A (en) | 1987-03-16 | 1988-10-10 | American Biogenetic Sciences, Inc. | Recombinant baculovirus occlusion bodies in vaccines and biological insecticides |
CA1304020C (en) | 1987-03-23 | 1992-06-23 | Meher H. Irani | High level expression in yeast |
DE3712564A1 (de) | 1987-04-14 | 1988-11-24 | Bioferon Biochem Substanz | Verfahren zur konstruktion einer animalen zellinie fuer die herstellung von humanem interferon-beta |
US5229490A (en) * | 1987-05-06 | 1993-07-20 | The Rockefeller University | Multiple antigen peptide system |
US5688763A (en) | 1987-06-12 | 1997-11-18 | Hammonds, Jr.; R. Glenn | Compositions and methods for the synthesis of growth hormone receptor and growth hormone binding protein |
US5057417A (en) | 1987-06-12 | 1991-10-15 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the synthesis of growth hormone receptor and growth hormone binding protein |
WO1989001038A1 (en) | 1987-07-24 | 1989-02-09 | Cetus Corporation | PRODUCTION OF BIOLOGICALLY ACTIVE FORMS OF CSF USING A BACULOVIRUS (AcNPV)-INSECT CELL EXPRESSION SYSTEM |
WO1989001037A1 (en) | 1987-07-24 | 1989-02-09 | Cetus Corporation | Production of ricin toxins in a baculovirus-insect cell expression system |
IT1222427B (it) | 1987-07-31 | 1990-09-05 | Sclavo Spa | Procedimento per la purificazione di interferone |
US5080891A (en) | 1987-08-03 | 1992-01-14 | Ddi Pharmaceuticals, Inc. | Conjugates of superoxide dismutase coupled to high molecular weight polyalkylene glycols |
CA1335792C (en) | 1987-08-18 | 1995-06-06 | Chaim O. Jacob | Method and dosage form using an antagonist to gamma interferon to control mhc-associated autoimmune disease |
ZA887658B (en) * | 1987-10-15 | 1990-06-27 | Syntex Inc | Intranasal administration of polypeptides in powdered form |
US4929555A (en) * | 1987-10-19 | 1990-05-29 | Phillips Petroleum Company | Pichia transformation |
US5192669A (en) * | 1987-11-09 | 1993-03-09 | Eli Lilly And Company | Method to produce recombinant proteins using an expression vector comprising transcriptional and translational activating sequences |
US5063158A (en) | 1987-11-09 | 1991-11-05 | Eli Lilly And Company | Recombinant DNA expression vector comprising both transcriptional and translational activating sequences |
US4904584A (en) * | 1987-12-23 | 1990-02-27 | Genetics Institute, Inc. | Site-specific homogeneous modification of polypeptides |
CA1340772C (en) | 1987-12-30 | 1999-09-28 | Patricia Tekamp-Olson | Expression and secretion of heterologous protiens in yeast employing truncated alpha-factor leader sequences |
US4847325A (en) | 1988-01-20 | 1989-07-11 | Cetus Corporation | Conjugation of polymer to colony stimulating factor-1 |
CA1324969C (en) | 1988-05-06 | 1993-12-07 | Jeffrey R. Shuster | High level expression of proteins in yeast |
US5674706A (en) | 1988-05-06 | 1997-10-07 | Chiron Corporation | High level expression of proteins in yeast |
FR2631974B1 (fr) | 1988-05-31 | 1992-12-11 | Agronomique Inst Nat Rech | Baculovirus modifie, son procede de preparation et son application en tant que vecteur d'expression de genes |
AU4197389A (en) | 1988-08-05 | 1990-03-05 | Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York, The | In vivo infection of live insects with a recombinant baculovirus |
GB8819453D0 (en) | 1988-08-16 | 1988-09-21 | Roy P | Production of bluetongue virus non-structural proteins using baculovirus expression vector |
NZ230425A (en) | 1988-09-02 | 1992-07-28 | Molecular Eng Ass | Production of paramyxovirus fusion (f) protein using recombinant baculovirus expression vector |
US5218092A (en) | 1988-09-29 | 1993-06-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Modified granulocyte-colony stimulating factor polypeptide with added carbohydrate chains |
SE462364B (sv) | 1988-09-30 | 1990-06-18 | Goeran Hansson | Anvaendning av gamma-interferon foer beredning av ett preparat foer behandling av vaskulaer stenos |
GB8824591D0 (en) | 1988-10-20 | 1988-11-23 | Royal Free Hosp School Med | Fractionation process |
US5534617A (en) | 1988-10-28 | 1996-07-09 | Genentech, Inc. | Human growth hormone variants having greater affinity for human growth hormone receptor at site 1 |
US5688666A (en) | 1988-10-28 | 1997-11-18 | Genentech, Inc. | Growth hormone variants with altered binding properties |
WO1990004788A1 (en) | 1988-10-28 | 1990-05-03 | Genentech, Inc. | Method for identifying active domains and amino acid residues in polypeptides and hormone variants |
US6780613B1 (en) | 1988-10-28 | 2004-08-24 | Genentech, Inc. | Growth hormone variants |
US4959210A (en) | 1988-11-01 | 1990-09-25 | Schering Corporation | Treatment of genital warts with a combination of liquid nitrogen and recombinant DNA human alpha interferon |
EP0446299A4 (en) | 1988-11-18 | 1992-05-13 | The Regents Of The University Of California | Method for site-specifically incorporating unnatural amino acids into proteins |
ATE135370T1 (de) | 1988-12-22 | 1996-03-15 | Kirin Amgen Inc | Chemisch modifizierte granulocytenkolonie erregender faktor |
US4902502A (en) | 1989-01-23 | 1990-02-20 | Cetus Corporation | Preparation of a polymer/interleukin-2 conjugate |
US5268169A (en) | 1989-02-02 | 1993-12-07 | Roussel Uclaf | Treatment method of ovarian cancer using interferon gamma |
AU5187190A (en) | 1989-02-23 | 1990-09-26 | University Of Ottawa | Improved baculovirus expression system capable of producing foreign gene proteins at high levels |
WO1990010277A1 (en) | 1989-02-24 | 1990-09-07 | Cell Analysis Systems, Inc. | Method and apparatus for determining a proliferation index of a cell sample |
US6372206B1 (en) | 1989-03-02 | 2002-04-16 | University Of Florida | Orally-administered interferon-TAU compositions and methods |
US5705363A (en) | 1989-03-02 | 1998-01-06 | The Women's Research Institute | Recombinant production of human interferon τ polypeptides and nucleic acids |
US5196191A (en) | 1989-03-17 | 1993-03-23 | Genentech, Inc. | Temporal gamma-interferon administration for allergies |
IL89662A (en) | 1989-03-19 | 1997-11-20 | Interpharm Lab Ltd Kiryat Weiz | Pharmaceutical compositions comprising interferon-beta |
US5122614A (en) * | 1989-04-19 | 1992-06-16 | Enzon, Inc. | Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides |
US5324844A (en) * | 1989-04-19 | 1994-06-28 | Enzon, Inc. | Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides |
WO1990013540A1 (en) | 1989-04-19 | 1990-11-15 | Enzon, Inc. | Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides |
AU631223B2 (en) | 1989-05-17 | 1992-11-19 | University Of Georgia Research Foundation, Inc., The | Improved baculovirus expression vectors |
ES2085297T3 (es) | 1989-05-27 | 1996-06-01 | Sumitomo Pharma | Procedimiento para preparar derivados de poli(etilenglicol) y proteina modificada. |
US5391713A (en) | 1989-06-20 | 1995-02-21 | Bionative Ab | Interferon purification process |
FR2649120B1 (fr) | 1989-06-30 | 1994-01-28 | Cayla | Nouvelle souche et ses mutants de champignons filamenteux, procede de production de proteines recombinantes a l'aide de ladite souche et souches et proteines obtenues selon ce procede |
IL91562A0 (en) | 1989-09-07 | 1990-04-29 | Yeda Res & Dev | Interferon-gamma receptor fragment and its production |
US5350836A (en) | 1989-10-12 | 1994-09-27 | Ohio University | Growth hormone antagonists |
US5889151A (en) | 1989-10-20 | 1999-03-30 | Societe Leb-Tech | Purified human alpha interferon receptor |
CA2070416A1 (en) | 1989-10-23 | 1991-04-24 | Richard Ingram | Polypeptide inhibitors of gamma interferon |
US5312808A (en) | 1989-11-22 | 1994-05-17 | Enzon, Inc. | Fractionation of polyalkylene oxide-conjugated hemoglobin solutions |
US5162601A (en) | 1989-11-22 | 1992-11-10 | The Upjohn Company | Plant potyvirus expression vector with a gene for protease |
US4989830A (en) * | 1990-01-26 | 1991-02-05 | Ratnik Industries, Inc. | Motorized hydrant |
US5849282A (en) | 1990-05-09 | 1998-12-15 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of treating colon, renal, and lung carcinomas with γ-interferon and Ser71 !-interleukin-1β |
US5219564A (en) | 1990-07-06 | 1993-06-15 | Enzon, Inc. | Poly(alkylene oxide) amino acid copolymers and drug carriers and charged copolymers based thereon |
JPH0749440B2 (ja) | 1990-06-04 | 1995-05-31 | シェリング・コーポレーション | インターフェロン アルファー2結晶の製造方法 |
FR2664905B1 (fr) | 1990-07-18 | 1994-08-12 | Agronomique Inst Nat Rech | Baculovirus modifie, son procede d'obtention, et vecteurs d'expression obtenus a partir dudit baculovirus. |
WO1992001800A1 (en) | 1990-07-20 | 1992-02-06 | Chiron Corporation | Method for integrative transformation of yeast using dispersed repetitive elements |
CA2088599A1 (en) | 1990-08-02 | 1992-02-03 | Carol A. Pachl | Expression of human cmv glycoprotein-h using the baculovirus-insect cell expression system |
FR2665923B1 (fr) | 1990-08-14 | 1993-01-22 | Arbona Jean | Unite de soins modulaire. |
US5594107A (en) | 1990-08-22 | 1997-01-14 | University Of Saskatchewan | Chimeric protein comprising an RTX-family cytotoxin and interferon-2 or interferon |
JP3051145B2 (ja) * | 1990-08-28 | 2000-06-12 | 住友製薬株式会社 | 新規なポリエチレングリコール誘導体修飾ペプチド |
EP0548267A4 (en) | 1990-09-04 | 1994-11-23 | Salk Inst Biotech Ind | Production of insulin-like growth factor-1 in methylotrophic yeast cells |
US5492821A (en) | 1990-11-14 | 1996-02-20 | Cargill, Inc. | Stabilized polyacrylic saccharide protein conjugates |
US5252714A (en) | 1990-11-28 | 1993-10-12 | The University Of Alabama In Huntsville | Preparation and use of polyethylene glycol propionaldehyde |
ATE254179T1 (de) | 1990-11-29 | 2003-11-15 | Agronomique Inst Nat Rech | Neue type-i-interferon varianten, ihre verfahren zur herstellung, und ihre verwendungen |
ATE164395T1 (de) | 1990-12-03 | 1998-04-15 | Genentech Inc | Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften |
US5231178A (en) | 1991-01-16 | 1993-07-27 | The Salk Institute Biotechnology/Industrial Associates, Inc. | Method for the purification of intact, correctly-folded insulin-like growth factor-1 |
CA2101918A1 (en) | 1991-03-18 | 1992-09-19 | Samuel Zalipsky | Hydrazine containing conjugates of polypeptides and glycopolypeptides with polymers |
WO1992016619A1 (en) | 1991-03-19 | 1992-10-01 | Us Army | Expression of influenza nucleoprotein antigens in baculovirus |
US5595732A (en) | 1991-03-25 | 1997-01-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Polyethylene-protein conjugates |
US6013433A (en) | 1991-04-26 | 2000-01-11 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Baculovirus expression vectors and recombinant antigens for detecting type-specific antibodies to herpes simplex virus |
DE69231467T2 (de) * | 1991-05-10 | 2001-01-25 | Genentech Inc | Auswählen von agonisten und antagonisten von liganden |
US5281698A (en) | 1991-07-23 | 1994-01-25 | Cetus Oncology Corporation | Preparation of an activated polymer ester for protein conjugation |
US5290686A (en) | 1991-07-31 | 1994-03-01 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Expression of influenza a M2 protein in baculovirus |
DE4128319A1 (de) | 1991-08-27 | 1993-03-04 | Bioferon Biochem Substanz | Neues rekombinantes human-ifn-beta, verfahren zu dessen herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
KR940006679B1 (ko) | 1991-09-26 | 1994-07-25 | 현대전자산업 주식회사 | 수직형 트랜지스터를 갖는 dram셀 및 그 제조방법 |
US5863530A (en) | 1991-10-11 | 1999-01-26 | Spruson & Ferguson | Treating ophthalmic fibrosis using interferon-α |
US5540923A (en) | 1991-12-06 | 1996-07-30 | Landsforeningen Til Kraeftens Bekaemplse | Interferon proteins |
EP0551535A1 (en) | 1992-01-13 | 1993-07-21 | SCLAVO S.p.A. | Process for the purification of recombinant human beta interferon, beta interferon thus purified, and pharmaceutical compositions which contain them |
IT1260468B (it) | 1992-01-29 | 1996-04-09 | Metodo per mantenere l'attivita' di enzimi proteolitici modificati con polietilenglicole | |
ATE156158T1 (de) | 1992-04-14 | 1997-08-15 | Cornell Res Foundation Inc | Makromoleküle auf basis von dendritischen polymeren und verfahren zur herstellung |
US5516657A (en) | 1992-05-11 | 1996-05-14 | Cambridge Biotech Corporation | Baculovirus vectors for expression of secretory and membrane-bound proteins |
ZA933926B (en) | 1992-06-17 | 1994-01-03 | Amgen Inc | Polyoxymethylene-oxyethylene copolymers in conjuction with blomolecules |
WO1994004193A1 (en) | 1992-08-21 | 1994-03-03 | Enzon, Inc. | Novel attachment of polyalkylene oxides to bio-effecting substances |
US5382657A (en) | 1992-08-26 | 1995-01-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Peg-interferon conjugates |
US5591974A (en) | 1992-09-30 | 1997-01-07 | Westinghouse Electric Corporation | Automated collection and processing of environmental samples |
NZ250375A (en) * | 1992-12-09 | 1995-07-26 | Ortho Pharma Corp | Peg hydrazone and peg oxime linkage forming reagents and protein derivatives |
US5298643A (en) | 1992-12-22 | 1994-03-29 | Enzon, Inc. | Aryl imidate activated polyalkylene oxides |
JPH08506570A (ja) | 1993-01-08 | 1996-07-16 | ザ ポピュレーション カウンシル | 性行為感染症予防のための硫酸化多糖類の使用 |
AU6029594A (en) | 1993-01-15 | 1994-08-15 | Enzon, Inc. | Factor viii - polymeric conjugates |
US5349001A (en) | 1993-01-19 | 1994-09-20 | Enzon, Inc. | Cyclic imide thione activated polyalkylene oxides |
US5321095A (en) | 1993-02-02 | 1994-06-14 | Enzon, Inc. | Azlactone activated polyalkylene oxides |
US5532142A (en) * | 1993-02-12 | 1996-07-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Method of isolation and purification of fusion polypeptides |
IL104734A0 (en) * | 1993-02-15 | 1993-06-10 | Univ Bar Ilan | Bioactive conjugates of cellulose with amino compounds |
US5441734A (en) | 1993-02-25 | 1995-08-15 | Schering Corporation | Metal-interferon-alpha crystals |
US5780021A (en) | 1993-03-05 | 1998-07-14 | Georgetown University | Method for treating type 1 diabetes using α-interferon and/or β-i |
EP0626448A3 (de) | 1993-05-26 | 1998-01-14 | BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GmbH | Verfahren zur Herstellung und Reinigung von alpha-Interferon |
AU7097094A (en) | 1993-06-01 | 1994-12-20 | Enzon, Inc. | Carbohydrate-modified polymer conjugates with erythropoietic activity |
JPH09501827A (ja) | 1993-06-11 | 1997-02-25 | ペストカ バイオメディカル ラボラトリーズ インコーポレイテッド | インターフェロンおよびインターロイキンを含む超タンパク質 |
AU7113594A (en) | 1993-06-21 | 1995-01-17 | Enzon, Inc. | Site specific synthesis of conjugated peptides |
GB9317618D0 (en) | 1993-08-24 | 1993-10-06 | Royal Free Hosp School Med | Polymer modifications |
US5762939A (en) | 1993-09-13 | 1998-06-09 | Mg-Pmc, Llc | Method for producing influenza hemagglutinin multivalent vaccines using baculovirus |
US5919455A (en) | 1993-10-27 | 1999-07-06 | Enzon, Inc. | Non-antigenic branched polymer conjugates |
US5643575A (en) | 1993-10-27 | 1997-07-01 | Enzon, Inc. | Non-antigenic branched polymer conjugates |
US5491076A (en) * | 1993-11-01 | 1996-02-13 | The Texas A&M University System | Expression of foreign genes using a replicating polyprotein producing virus vector |
US5605792A (en) | 1993-11-04 | 1997-02-25 | The Ohio State University Research Foundation | Infectious bursal disease virus VP2 fusion protein expressed by baculovirus, use as diagnostic |
US5951974A (en) | 1993-11-10 | 1999-09-14 | Enzon, Inc. | Interferon polymer conjugates |
US5711944A (en) | 1993-11-10 | 1998-01-27 | Enzon, Inc. | Interferon polymer conjugates |
US5446090A (en) | 1993-11-12 | 1995-08-29 | Shearwater Polymers, Inc. | Isolatable, water soluble, and hydrolytically stable active sulfones of poly(ethylene glycol) and related polymers for modification of surfaces and molecules |
US5597709A (en) | 1994-01-27 | 1997-01-28 | Human Genome Sciences, Inc. | Human growth hormone splice variants hGHV-2(88) and hGHV-3(53) |
FR2715664B1 (fr) | 1994-01-31 | 1996-04-12 | Proteine Performance Sa | Baculovirus recombinant et son utilisation pour la production d'anticorps monoclonaux. |
US5624895A (en) | 1994-02-18 | 1997-04-29 | Georgetown University Medical Center | Treatment and/or prevention of type I diabetes mellitus with gamma interferon administration |
JP4001379B2 (ja) | 1994-03-07 | 2007-10-31 | インペリアル カレッジ オブ サイエンス,テクノロジー アンド メディシン | ウィルス感染を治療する薬剤の調製におけるインターフェロンのサブタイプの使用 |
US5545723A (en) | 1994-03-15 | 1996-08-13 | Biogen Inc. | Muteins of IFN-β |
JP3090586B2 (ja) | 1994-03-15 | 2000-09-25 | 片倉工業株式会社 | システインプロテアーゼ遺伝子欠損バキュロウイルスおよびその製造法並びにこれを利用する有用タンパク質の製造法 |
US5473034A (en) | 1994-03-18 | 1995-12-05 | Hyogo Prefectural Government | Method for producing protein-synthetic polymer conjugate and said conjugate produced thereby |
US5747446A (en) * | 1994-03-22 | 1998-05-05 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Modified polypeptides with increased biological activity |
US5629384A (en) | 1994-05-17 | 1997-05-13 | Consiglio Nazionale Delle Ricerche | Polymers of N-acryloylmorpholine activated at one end and conjugates with bioactive materials and surfaces |
US5686110A (en) | 1994-06-02 | 1997-11-11 | Enzon, Inc. | Water soluble complex of an alkyl or olefinic end capped polyalkylene oxide and a water insoluble substance |
US5730990A (en) | 1994-06-24 | 1998-03-24 | Enzon, Inc. | Non-antigenic amine derived polymers and polymer conjugates |
US6403375B1 (en) | 1994-08-24 | 2002-06-11 | Boyce Thompson Institute For Plant Research, Inc. | Establishment of Trichoplusia ni cell lines in serum-free medium for recombinant protein and baculovirus production |
US5650234A (en) | 1994-09-09 | 1997-07-22 | Surface Engineering Technologies, Division Of Innerdyne, Inc. | Electrophilic polyethylene oxides for the modification of polysaccharides, polypeptides (proteins) and surfaces |
US5871986A (en) | 1994-09-23 | 1999-02-16 | The General Hospital Corporation | Use of a baculovirus to express and exogenous gene in a mammalian cell |
US5766582A (en) | 1994-10-11 | 1998-06-16 | Schering Corporation | Stable, aqueous alfa interferon solution formulations |
US5824784A (en) | 1994-10-12 | 1998-10-20 | Amgen Inc. | N-terminally chemically modified protein compositions and methods |
JP3467515B2 (ja) | 1994-11-01 | 2003-11-17 | 財団法人ルイ・パストゥール医学研究センター | インターフェロン活性の測定法 |
CA2204726A1 (en) | 1994-11-09 | 1996-12-27 | Robin E. Offord | Functionalized polymers for site-specific attachment |
US5738846A (en) | 1994-11-10 | 1998-04-14 | Enzon, Inc. | Interferon polymer conjugates and process for preparing the same |
US5932462A (en) | 1995-01-10 | 1999-08-03 | Shearwater Polymers, Inc. | Multiarmed, monofunctional, polymer for coupling to molecules and surfaces |
CA2223125A1 (en) * | 1995-02-17 | 1996-08-22 | Stichting Instituut Voor Dierhouderij En Diergezondheid | Production of biologically active recombinant bovine follicle stimulating hormone (recbfsh) in the baculovirus expression system |
FR2732035B1 (fr) | 1995-03-23 | 1997-05-30 | Agronomique Inst Nat Rech | Procede de regulation de l'expression d'un gene dans un baculovirus, par un site de fixation d'un recepteur de l'acide retinoique, et vecteur pour la mise en oeuvre du dit procede |
JP2758154B2 (ja) | 1995-04-06 | 1998-05-28 | エフ・ホフマン−ラ ロシユ アーゲー | インターフェロンを含む液体製剤 |
US5480640A (en) | 1995-05-02 | 1996-01-02 | Schering Corporation | Alpha interferon for treating prostate cancer |
US5939286A (en) | 1995-05-10 | 1999-08-17 | University Of Florida | Hybrid interferon tau/alpha polypeptides, their recombinant production, and methods using them |
NZ308772A (en) | 1995-05-17 | 1999-04-29 | Du Pont | Recombinant baculovirus insecticides |
US5770191A (en) | 1995-05-24 | 1998-06-23 | University Of Florida | Active C-terminal peptides of interferon--gamma and their use |
US5814485A (en) | 1995-06-06 | 1998-09-29 | Chiron Corporation | Production of interferon-β (IFN-β) in E. coli |
WO1996040791A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Novo Nordisk A/S | Modification of polypeptides |
US5672662A (en) | 1995-07-07 | 1997-09-30 | Shearwater Polymers, Inc. | Poly(ethylene glycol) and related polymers monosubstituted with propionic or butanoic acids and functional derivatives thereof for biotechnical applications |
US5780027A (en) | 1995-07-14 | 1998-07-14 | Meiogen Biotechnology Corporation | Methods of treatment of down syndrome by interferon antagonists |
US5840565A (en) | 1995-08-22 | 1998-11-24 | The Regents Of The University Of California | Methods for enhancing the production of viral vaccines in PKR-deficient cell culture |
DE19535853C2 (de) | 1995-09-18 | 1999-04-01 | Fraunhofer Ges Forschung | Varianten des rekombinanten humanen Interferon-gamma, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
US5908621A (en) | 1995-11-02 | 1999-06-01 | Schering Corporation | Polyethylene glycol modified interferon therapy |
US5723125A (en) | 1995-12-28 | 1998-03-03 | Tanox Biosystems, Inc. | Hybrid with interferon-alpha and an immunoglobulin Fc linked through a non-immunogenic peptide |
US5861279A (en) | 1996-01-17 | 1999-01-19 | Schering Corporation | Baculovirus expression system for human interleukin 5 receptor and method of screening for interleukin 5 antagonists |
WO1997026332A1 (en) | 1996-01-17 | 1997-07-24 | Schering Corporation | Baculovirus expression system for human interleukin 5 receptor and method of screening for interleukin 5 antagonists |
US5980884A (en) | 1996-02-05 | 1999-11-09 | Amgen, Inc. | Methods for retreatment of patients afflicted with Hepatitis C using consensus interferon |
US5747639A (en) | 1996-03-06 | 1998-05-05 | Amgen Boulder Inc. | Use of hydrophobic interaction chromatography to purify polyethylene glycols |
AU728146B2 (en) | 1996-03-14 | 2001-01-04 | Immune Response Corporation, The | Targeted delivery of genes encoding interferon |
US6204022B1 (en) | 1996-04-12 | 2001-03-20 | Pepgen Corporation And University Of Florida | Low-toxicity human interferon-alpha analogs |
US5831062A (en) | 1996-05-09 | 1998-11-03 | Amgen Inc. | Use of the human interferon consensus gene for gene therapy |
US6207145B1 (en) | 1997-05-09 | 2001-03-27 | Pharma Pacific Pty Ltd. | Therapeutic applications of high dose interferon |
TW517067B (en) | 1996-05-31 | 2003-01-11 | Hoffmann La Roche | Interferon conjugates |
PT964702E (pt) | 1996-08-02 | 2006-12-29 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Polipéptidos tendo um único polímero solúvel em água ligado ao n-terminal por covalência |
US5980948A (en) | 1996-08-16 | 1999-11-09 | Osteotech, Inc. | Polyetherester copolymers as drug delivery matrices |
US6214966B1 (en) | 1996-09-26 | 2001-04-10 | Shearwater Corporation | Soluble, degradable poly(ethylene glycol) derivatives for controllable release of bound molecules into solution |
US5998595A (en) | 1996-11-05 | 1999-12-07 | Wako Pure Chemical Industries, Ltd. | Azidohalogenobenzyl derivatives, sugar compounds and protection of hydroxy groups |
WO1998022129A1 (fr) | 1996-11-22 | 1998-05-28 | Toray Industries, Inc. | Agent therapeutique pour maladies ophtalmiques |
AU5465498A (en) | 1996-12-13 | 1998-07-03 | Michael Kunitani | Analysis and separation of platelet-derived growth factor proteins |
BR9606270A (pt) | 1996-12-18 | 1998-09-22 | Univ Minas Gerais | Processo para a produção da proteína do interferon beta-cis humano recombinante e proteína de interferon beta-cis humano recombinante |
AU5773798A (en) | 1997-01-29 | 1998-08-18 | Polymasc Pharmaceuticals Plc | Pegylation process |
US6436391B1 (en) | 1997-01-31 | 2002-08-20 | Imperial College Of Science, Technology & Medicine | Use of interferon (IFN)-α8 and -α14 as vaccine adjuvants |
US6118776A (en) | 1997-02-18 | 2000-09-12 | Vixel Corporation | Methods and apparatus for fiber channel interconnection of private loop devices |
GB9703406D0 (en) | 1997-02-19 | 1997-04-09 | Chiron Spa | Expression of heterologous proteins |
DE19717864C2 (de) | 1997-04-23 | 2001-05-17 | Fraunhofer Ges Forschung | Humanes rekombinantes Interferon-beta, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
CA2288994C (en) | 1997-04-30 | 2011-07-05 | Enzon, Inc. | Polyalkylene oxide-modified single chain polypeptides |
US5990237A (en) | 1997-05-21 | 1999-11-23 | Shearwater Polymers, Inc. | Poly(ethylene glycol) aldehyde hydrates and related polymers and applications in modifying amines |
ATE469166T1 (de) | 1997-06-06 | 2010-06-15 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Chemisch modifizierte polypeptide |
US5965393A (en) | 1997-07-01 | 1999-10-12 | National Institute Of Immunology | Method for enhancing foreign gene expression in baculovirus expression vector system |
US7270809B2 (en) * | 1997-07-14 | 2007-09-18 | Bolder Biotechnology, Inc. | Cysteine variants of alpha interferon-2 |
GB9715660D0 (en) | 1997-07-25 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Proteins |
EP1003889A1 (en) | 1997-08-05 | 2000-05-31 | Chiron Corporation | NOVEL $i(PICHIA PASTORIS) GENE SEQUENCES AND METHODS FOR THEIR USE |
US6013253A (en) | 1997-08-15 | 2000-01-11 | Amgen, Inc. | Treatment of multiple sclerosis using consensus interferon and IL-1 receptor antagonist |
DE19735593C2 (de) | 1997-08-15 | 1999-08-26 | Hepavec Ag Fuer Gentherapie | Hüllprotein-modifizierter Baculovirus-Vektor für die Gentherapie |
US6090584A (en) | 1997-08-21 | 2000-07-18 | University Technologies International Inc. | Baculovirus artificial chromosomes and methods of use |
US5989868A (en) | 1997-09-12 | 1999-11-23 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Fusion protein systems designed to increase soluble cytoplasmic expression of heterologous proteins in esherichia coli |
ATE462004T1 (de) | 1997-09-16 | 2010-04-15 | Centocor Inc | Methoden zur kompletten chemischen synthese und zusammensetzung von genen und genomen |
US6129912A (en) | 1997-09-26 | 2000-10-10 | Uab Research Foundation | Polyethylene glycol-protein compositions which reduce the antigenic display of red blood cells |
US6201072B1 (en) | 1997-10-03 | 2001-03-13 | Macromed, Inc. | Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co- glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties |
US6004573A (en) | 1997-10-03 | 1999-12-21 | Macromed, Inc. | Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co-glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties |
DE19748489A1 (de) * | 1997-11-03 | 1999-05-06 | Roche Diagnostics Gmbh | Polyethylenglykol-derivatisierte Biomoleküle und deren Verwendung in heterogenen Nachweisverfahren |
US6448369B1 (en) | 1997-11-06 | 2002-09-10 | Shearwater Corporation | Heterobifunctional poly(ethylene glycol) derivatives and methods for their preparation |
AU761577C (en) | 1997-12-08 | 2004-02-05 | Genentech Inc. | Human interferon-epsilon: a type I interferon |
ZA9811070B (en) | 1997-12-08 | 2000-07-03 | Genentech Inc | Type I interferons. |
EP0924298A1 (en) | 1997-12-18 | 1999-06-23 | Stichting Instituut voor Dierhouderij en Diergezondheid (ID-DLO) | Protein expression in baculovirus vector expression systems |
US5985263A (en) | 1997-12-19 | 1999-11-16 | Enzon, Inc. | Substantially pure histidine-linked protein polymer conjugates |
US5981709A (en) | 1997-12-19 | 1999-11-09 | Enzon, Inc. | α-interferon-polymer-conjugates having enhanced biological activity and methods of preparing the same |
AU2898299A (en) | 1998-03-04 | 1999-09-20 | Onyx Pharmaceuticals, Inc. | Baculovirus expression system and method for high throughput expression of genetic material |
US6036949A (en) | 1998-03-05 | 2000-03-14 | Amarillo Biosciences, Inc. | Treatment of fibromyalgia with low doses of interferon |
WO1999045026A1 (en) | 1998-03-05 | 1999-09-10 | Chiron Corporation | Method for increasing the serum half-life of a biologically active molecule |
AU2903899A (en) | 1998-03-12 | 1999-09-27 | Shearwater Polymers Inc. | Poly(ethylene glycol) derivatives with proximal reactive groups |
GB9806456D0 (en) | 1998-03-25 | 1998-05-27 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine composition |
US6180096B1 (en) | 1998-03-26 | 2001-01-30 | Schering Corporation | Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates |
KR100264953B1 (ko) | 1998-04-03 | 2001-03-02 | 박현우 | 재조합 베큘로바이러스, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 미생물 살충제 |
SK286217B6 (sk) | 1998-04-28 | 2008-05-06 | Laboratoires Serono Sa | Polyol-interferón-ß konjugát, spôsob jeho výroby a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom |
CZ299460B6 (cs) | 1998-05-07 | 2008-08-06 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | DNA konstrukt, izolovaná molekula nukleové kyseliny, homologne rekombinantní bunka a její použití azpusob produkce G-CSF |
WO2004005467A2 (en) | 2002-07-03 | 2004-01-15 | University Of Central Florida | Expression of human interferon in transgenic chloroplasts |
US6451986B1 (en) | 1998-06-22 | 2002-09-17 | Immunex Corporation | Site specific protein modification |
US6160089A (en) | 1998-07-08 | 2000-12-12 | Mitsui Chemicals, Inc. | Method for secretory production of human growth hormone |
US6168932B1 (en) | 1998-07-13 | 2001-01-02 | Parker Hughes Institute | Recombinant DTctGMCSF fusion toxin in a baculovirus expression vector system |
US6472512B1 (en) | 1998-07-21 | 2002-10-29 | Human Genome Sciences, Inc. | Keratinocyte derived interferon |
US6245528B1 (en) | 1998-07-28 | 2001-06-12 | Academia Sinica | Latent baculovirus expression system |
US6368825B1 (en) * | 1998-08-10 | 2002-04-09 | Academia Sinica | Baculovirus containing minimal CMV promoter |
CA2351739A1 (en) | 1998-08-28 | 2000-03-09 | Gryphon Sciences | Polyamide chains of precise length, methods to manufacture them and their conjugates with proteins |
WO2000017361A2 (en) | 1998-09-18 | 2000-03-30 | Zymogenetics, Inc. | Interferon-epsilon |
WO2000020032A1 (en) | 1998-10-06 | 2000-04-13 | Trustees Of Dartmouth College | RECOMBINANT CAT ALLERGEN, Fel dI, EXPRESSED IN BACULOVIRUS FOR DIAGNOSIS AND TREATMENT OF CAT ALLERGY |
US6420339B1 (en) | 1998-10-14 | 2002-07-16 | Amgen Inc. | Site-directed dual pegylation of proteins for improved bioactivity and biocompatibility |
TR200101087T2 (tr) | 1998-10-16 | 2001-09-21 | Biogen, Inc. | İnterferon beta-füzyon proteinleri ve kullanımları |
CN1329082C (zh) * | 1998-10-16 | 2007-08-01 | 拜奥根Idec马萨诸塞公司 | 干扰素-β-1a的聚合物缀合物及其使用 |
DE69936351T2 (de) | 1998-10-30 | 2008-02-21 | Novozymes A/S | Glykosylierte proteine mit reduzierter allergenität |
DE69919969T2 (de) * | 1998-12-17 | 2005-09-29 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Humanes Wachstumshormon zur Stimulierung der Hämatopoese und der Immunrekonstitution nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation beim Menschen |
US6451346B1 (en) | 1998-12-23 | 2002-09-17 | Amgen Inc | Biodegradable pH/thermosensitive hydrogels for sustained delivery of biologically active agents |
JP4805432B2 (ja) | 1998-12-28 | 2011-11-02 | ランクセス・ドイチュランド・ゲーエムベーハー | 木質材又は木質複合材を製造する際に使用される接着剤混入用薬剤 |
US6433144B1 (en) | 1999-01-12 | 2002-08-13 | Viragen, Inc. | Compositions of highly-purified natural mixtures of type I Interferon derived from leukocytes and methods |
US6350589B1 (en) | 1998-12-31 | 2002-02-26 | Viragen, Inc. | Compositions of highly-purified natural mixtures of type I interferon derived from leukocytes and methods |
US6703225B1 (en) | 1999-01-12 | 2004-03-09 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Interferon-α |
US6281211B1 (en) | 1999-02-04 | 2001-08-28 | Euro-Celtique S.A. | Substituted semicarbazides and the use thereof |
WO2000055353A1 (en) | 1999-03-17 | 2000-09-21 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | In vitro macromolecule biosynthesis methods using exogenous amino acids and a novel atp regeneration system |
US6994986B2 (en) | 1999-03-17 | 2006-02-07 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford University | In vitro synthesis of polypeptides by optimizing amino acid metabolism |
US6342216B1 (en) | 1999-03-17 | 2002-01-29 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Therapy of cancer by insect cells containing recombinant baculovirus encoding genes |
US6337191B1 (en) * | 1999-03-22 | 2002-01-08 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Vitro protein synthesis using glycolytic intermediates as an energy source |
EP1194463B1 (en) | 1999-04-16 | 2009-11-11 | Wm. MARSH RICE UNIVERSITY | Poly(propylene fumarate) cross linked with poly(ethylene glycol)-dimethacrylate |
US6514729B1 (en) | 1999-05-12 | 2003-02-04 | Xencor, Inc. | Recombinant interferon-beta muteins |
US6315566B1 (en) | 1999-05-18 | 2001-11-13 | 3M Innovative Properties Company | Dental materials |
EP1187852B1 (en) | 1999-05-19 | 2007-08-08 | EMD Lexigen Research Center Corp. | EXPRESSION AND EXPORT OF INTERFERON-ALPHA PROTEINS AS Fc FUSION PROTEINS |
US6261805B1 (en) | 1999-07-15 | 2001-07-17 | Boyce Thompson Institute For Plant Research, Inc. | Sialyiation of N-linked glycoproteins in the baculovirus expression vector system |
US6531122B1 (en) | 1999-08-27 | 2003-03-11 | Maxygen Aps | Interferon-β variants and conjugates |
US6270756B1 (en) | 1999-08-30 | 2001-08-07 | Rx/Ibr Corporation | Weight loss induced by alpha interferon and gamma interferon |
US6632439B2 (en) * | 1999-09-29 | 2003-10-14 | Novartis Animal Health, Inc. | Fusobacterium necrophorum vaccine and method for making such vaccine |
US6485937B1 (en) | 1999-10-15 | 2002-11-26 | The Rockefeller University | System for rapid generation of recombinant baculovirus-based expression vectors for silkworm larvae |
US6348558B1 (en) * | 1999-12-10 | 2002-02-19 | Shearwater Corporation | Hydrolytically degradable polymers and hydrogels made therefrom |
ATE317868T1 (de) | 1999-12-22 | 2006-03-15 | Nektar Therapeutics Al Corp | Sterisch gehinderte derivate von wasserlöslichen polymeren |
EP2070968A3 (en) | 1999-12-22 | 2013-07-24 | Nektar Therapeutics | Method for the Preparation of 1-Benzotriazolyl Carbonate Esters of Poly(ethylene glycol) |
US6413507B1 (en) | 1999-12-23 | 2002-07-02 | Shearwater Corporation | Hydrolytically degradable carbamate derivatives of poly (ethylene glycol) |
US6646110B2 (en) | 2000-01-10 | 2003-11-11 | Maxygen Holdings Ltd. | G-CSF polypeptides and conjugates |
WO2001062827A2 (en) | 2000-02-22 | 2001-08-30 | Shearwater Corporation | N-maleimidyl polymer derivatives |
WO2001062299A2 (en) | 2000-02-28 | 2001-08-30 | Shearwater Corporation | Water-soluble polymer conjugates of artelinic acid |
CA2402562A1 (en) | 2000-03-16 | 2001-09-20 | Shantha Biotechnics (P) Ltd. | A process for the production of human interferon alpha from genetically engineered yeast |
DE60109625T3 (de) * | 2000-05-15 | 2017-08-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Flüssige arzneizubereitung enthaltend ein erythropoietin derivat |
GB0012997D0 (en) | 2000-05-26 | 2000-07-19 | Eurogene Limited | Gene delivery |
US6586207B2 (en) * | 2000-05-26 | 2003-07-01 | California Institute Of Technology | Overexpression of aminoacyl-tRNA synthetases for efficient production of engineered proteins containing amino acid analogues |
JP2002030098A (ja) | 2000-07-17 | 2002-01-29 | Institute Of Immunology Co Ltd | バキュロウィルスの発芽ウイルスからウイルスエンベロープを回収する方法 |
US7118737B2 (en) * | 2000-09-08 | 2006-10-10 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Polymer-modified synthetic proteins |
AU2002212107A1 (en) * | 2000-11-02 | 2002-05-15 | Maxygen Aps | New multimeric interferon beta polypeptides |
US6436386B1 (en) | 2000-11-14 | 2002-08-20 | Shearwater Corporation | Hydroxyapatite-targeting poly (ethylene glycol) and related polymers |
TW593427B (en) | 2000-12-18 | 2004-06-21 | Nektar Therapeutics Al Corp | Synthesis of high molecular weight non-peptidic polymer derivatives |
TWI246524B (en) | 2001-01-19 | 2006-01-01 | Shearwater Corp | Multi-arm block copolymers as drug delivery vehicles |
WO2002059293A2 (en) | 2001-01-25 | 2002-08-01 | Forster Anthony C | Process and compositions for peptide, protein and peptidomimetic synthesis |
US6566132B1 (en) | 2001-04-26 | 2003-05-20 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of Interferon gamma receptor 1 expression |
US7232563B2 (en) | 2001-08-12 | 2007-06-19 | Pepgen Corporation | Hybrid interferon/interferon tau proteins, compositions and methods of use |
PL369066A1 (en) * | 2001-09-04 | 2005-04-18 | Merck Patent Gmbh | Modified human growth hormone |
US6908963B2 (en) | 2001-10-09 | 2005-06-21 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Thioester polymer derivatives and method of modifying the N-terminus of a polypeptide therewith |
DK1578771T3 (da) * | 2001-10-10 | 2013-06-10 | Novo Nordisk As | Remodellering og glycokonjugering af peptider |
AU2002352524B2 (en) | 2001-11-07 | 2007-10-04 | Nektar Therapeutics | Branched polymers and their conjugates |
US20030171285A1 (en) | 2001-11-20 | 2003-09-11 | Finn Rory F. | Chemically-modified human growth hormone conjugates |
US6716821B2 (en) * | 2001-12-21 | 2004-04-06 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents bearing a reactive polyethylene glycol moiety, cytotoxic conjugates comprising polyethylene glycol linking groups, and methods of making and using the same |
GB0130720D0 (en) * | 2001-12-21 | 2002-02-06 | Serono Internat S A | Proteins |
ES2346646T5 (es) | 2002-05-30 | 2018-02-15 | The Scripps Research Institute | Ligación catalizada con cobre de azidas y acetilenos |
WO2004021993A2 (en) | 2002-09-05 | 2004-03-18 | The General Hospital Corporation | Modified asialo-interferons and uses thereof |
EP2062976B1 (en) | 2002-10-16 | 2011-09-28 | The Scripps Research Institute | Site specific incorporation of keto amino acids into proteins |
DE60329700D1 (en) | 2002-10-16 | 2009-11-26 | Scripps Research Inst | Glycoproteinsynthese |
MXPA05005178A (es) | 2002-11-15 | 2005-07-22 | Hoffmann La Roche | Isomeros posicionales del interferon alfa 2a (ifn) pegilado con una porcion de polietilenglicol grande (peg). |
US7314613B2 (en) * | 2002-11-18 | 2008-01-01 | Maxygen, Inc. | Interferon-alpha polypeptides and conjugates |
WO2004058946A2 (en) | 2002-12-22 | 2004-07-15 | The Scripps Research Institute | Protein arrays |
MXPA05011127A (es) * | 2003-04-17 | 2006-03-10 | Scripps Research Inst | Expansion del codigo genetico eucariontico. |
US7993872B2 (en) | 2003-06-18 | 2011-08-09 | The Scripps Research Institute | Unnatural reactive amino acid genetic code additions |
WO2005007870A2 (en) | 2003-07-07 | 2005-01-27 | The Scripps Research Institute | COMPOSITIONS OF ORTHOGONAL LEUCYL-tRNA AND AMINOACYL-tRNA SYNTHETASE PAIRS AND USES THEREOF |
CA2531146A1 (en) | 2003-07-07 | 2005-03-03 | The Scripps Research Institute | Compositions of orthogonal lysyl-trna and aminoacyl-trna synthetase pairs and uses thereof |
US7527943B2 (en) | 2003-07-07 | 2009-05-05 | The Scripps Research Institute | Compositions of orthogonal glutamyl-tRNA and aminoacyl-tRNA synthetase pairs and uses thereof |
ES2831379T3 (es) | 2003-10-09 | 2021-06-08 | Ambrx Inc | Derivados poliméricos para la modificación selectiva de proteínas |
US8778880B2 (en) | 2004-02-02 | 2014-07-15 | Ambrx, Inc. | Human growth hormone modified at position 35 |
US20060040076A1 (en) * | 2004-08-18 | 2006-02-23 | Franzyshen Stephen K | Formable film for cold-form, blister-type pharmaceutical packaging |
KR20070090023A (ko) * | 2004-12-22 | 2007-09-04 | 암브룩스, 인코포레이티드 | 변형 인간 성장 호르몬 |
NZ620606A (en) * | 2008-02-08 | 2015-08-28 | Ambrx Inc | Modified leptin polypeptides and their uses |
-
2005
- 2005-01-28 US US11/046,432 patent/US8778880B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-01-28 CA CA002553034A patent/CA2553034A1/en not_active Abandoned
- 2005-01-28 BR BRPI0507159-3A patent/BRPI0507159A/pt active Search and Examination
- 2005-01-28 WO PCT/US2005/003537 patent/WO2005074650A2/en active Application Filing
- 2005-01-28 GB GB0617303A patent/GB2429207A/en not_active Withdrawn
- 2005-01-28 CA CA002553040A patent/CA2553040A1/en not_active Abandoned
- 2005-01-28 JP JP2006551473A patent/JP4896745B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-01-28 NZ NZ548255A patent/NZ548255A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-01-28 MX MXPA06008506A patent/MXPA06008506A/es active IP Right Grant
- 2005-01-28 US US10/587,371 patent/US8906676B2/en active Active
- 2005-01-28 MX MXPA06008507A patent/MXPA06008507A/es active IP Right Grant
- 2005-01-28 MX MXPA06008496A patent/MXPA06008496A/es active IP Right Grant
- 2005-01-28 US US11/046,440 patent/US8119603B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-01-28 KR KR1020067016862A patent/KR20070007086A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-01-28 CA CA002553035A patent/CA2553035A1/en not_active Abandoned
- 2005-01-28 NZ NZ548257A patent/NZ548257A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-01-28 CN CN201310628151.7A patent/CN103755800B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-01-28 NZ NZ548256A patent/NZ548256A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-01-28 SG SG200705678-1A patent/SG135176A1/en unknown
- 2005-01-28 AT AT05712243T patent/ATE546463T1/de active
- 2005-01-28 EP EP11158344A patent/EP2327724A3/en not_active Withdrawn
- 2005-01-28 EP EP05712243A patent/EP1740608B1/en active Active
- 2005-01-28 KR KR1020067016851A patent/KR20060130182A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-01-28 GB GB0617302A patent/GB2426521A/en not_active Withdrawn
- 2005-01-28 GB GB0617304A patent/GB2426762A/en not_active Withdrawn
- 2005-01-28 WO PCT/US2005/002724 patent/WO2005074546A2/en active Application Filing
- 2005-01-28 NZ NZ586034A patent/NZ586034A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-01-28 AU AU2005211385A patent/AU2005211385B2/en not_active Ceased
- 2005-01-28 AU AU2005209926A patent/AU2005209926B2/en not_active Ceased
- 2005-01-28 EP EP05722729A patent/EP1718664A4/en not_active Withdrawn
- 2005-01-28 JP JP2006551499A patent/JP4889505B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-01-28 BR BRPI0507169-0A patent/BRPI0507169A/pt not_active Application Discontinuation
- 2005-01-28 AU AU2005211362A patent/AU2005211362B2/en not_active Ceased
- 2005-01-28 WO PCT/US2005/002599 patent/WO2005074524A2/en active Application Filing
- 2005-01-28 JP JP2006551633A patent/JP2007519422A/ja active Pending
- 2005-01-28 EP EP05712158A patent/EP1718339A4/en not_active Withdrawn
- 2005-01-28 BR BRPI0507118-6A patent/BRPI0507118A/pt active Search and Examination
-
2006
- 2006-06-28 IL IL176595A patent/IL176595A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-06-28 IL IL176596A patent/IL176596A0/en unknown
- 2006-06-28 IL IL176594A patent/IL176594A0/en unknown
- 2006-08-22 KR KR1020067016849A patent/KR101207123B1/ko active IP Right Grant
-
2007
- 2007-05-28 HK HK07105580.8A patent/HK1099776A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-10-18 US US11/874,800 patent/US20080146781A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-18 US US11/874,713 patent/US8907064B2/en active Active
- 2007-10-18 US US11/874,761 patent/US9260472B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-19 US US11/875,594 patent/US20080108797A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-19 US US11/875,351 patent/US20080103294A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-19 US US11/875,280 patent/US20080103293A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-19 US US11/875,763 patent/US20080114154A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-19 US US11/875,776 patent/US20080114155A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-19 US US11/875,751 patent/US8097702B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-04-24 US US12/109,060 patent/US20080207877A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-03-03 AU AU2009200832A patent/AU2009200832B2/en not_active Ceased
-
2011
- 2011-05-06 AU AU2011202106A patent/AU2011202106B2/en not_active Ceased
- 2011-12-08 US US13/315,219 patent/US8232371B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-04-02 US US14/243,863 patent/US20140296145A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5849535A (en) * | 1995-09-21 | 1998-12-15 | Genentech, Inc. | Human growth hormone variants |
JP2001510033A (ja) * | 1997-07-14 | 2001-07-31 | ボルダー バイオテクノロジー, インコーポレイテッド | 成長ホルモンおよび関連タンパク質の誘導体 |
JP2002209593A (ja) * | 2000-12-27 | 2002-07-30 | Dreambiogen Co Ltd | 微生物由来のインビトロ発現法またはインビボ発現法によって生産されたエリスロポエチンの突然変異体の修飾体およびその生産方法 |
WO2002085923A2 (en) * | 2001-04-19 | 2002-10-31 | The Scripps Research Institute | In vivo incorporation of unnatural amino acids |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4889505B2 (ja) | 被修飾されたヒト成長ホルモンポリペプチドおよびこれらの使用 | |
AU2005319099B2 (en) | Modified human growth hormone | |
JP2008525032A (ja) | 組換えヒト成長ホルモンを発現及び精製するための方法 | |
JP2009523815A (ja) | 免疫原性が調節された非天然アミノ酸ポリペプチド | |
CA2712606A1 (en) | Modified leptin polypeptides and their uses | |
US20150031864A1 (en) | Modified Adiponectin Polypeptides and Their Uses | |
AU2013202130B2 (en) | Modified leptin polypeptides and their uses | |
AU2015202369A1 (en) | Modified leptin polypeptides and their uses |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20071210 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100921 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20101215 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20101222 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110322 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110517 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110816 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110823 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111107 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20111129 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20111213 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4889505 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141222 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |