JP2007520223A - 修飾されたヒトインターフェロンポリペプチドおよびこれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2004年2月2日出願の米国特許仮出願番号60/541,528、2004年6月18日出願の米国特許仮出願番号60/581,314、2004年6月18日出願の米国特許仮出願番号60/581,175、2004年6月18日出願の米国特許仮出願番号60/580,885、および2004年12月22日出願の60/638,616と題する米国特許開出願への優先権を主張するものである。これらの明細書は、これら全文、本明細書に組み込まれている。
本発明は、一つ以上の天然にはコードされないアミノ酸を含む、hIFNポリペプチドをはじめとするGH超遺伝子ファミリーメンバーを提供する。
を有する。
を有する。
を有する。
本発明は、本明細書に記載する特定の方法論、プロトコル、細胞系、構築物および試薬に限定されず、それなりに変化し得ることは、理解されるはずである。本明細書において用いる専門用語は、単に特定の実施態様を説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するとは解釈されず、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ制限されることも、理解されるはずである。
R167N、D171S、E174S、F176Y、I179T;
R167E、D171S、E174S、F176Y;
F10A、M14W、H18D、H21N;
F10A、M14W、H18D、H21N、R167N、D171S、E174S、F176Y、I179T;
F10A、M14W、H18D、H21N、R167N、D171A、E174S、F176Y、I179T;
F10H、M14G、H18N、H21N;
F10A、M14W、H18D、H21N、R167N、D171A、T175T、I179T;または
F10I、M14Q、H18E、R167N、D171S、I179T
を含む(しかし、これらに限定されない)、いずれかの置換またはこれらの組合せが挙げられる。例えば、米国特許第6,143,523号参照(これは、本明細書に参照により組み込まれている)。
H18D、Q22A、F25A、D26A、Q29A、E65A、K168A、E174S;
H18A、Q22A、F25A、D26A、Q29A、E65A、K168A、E174S;または
H18D、Q22A、F25A、D26A、Q29A、E65A、K168A、E174A
が挙げられる。例えば、米国特許第6,022,711号参照(これは、本明細書に参照により組み込まれている)。H18A、Q22A、F25A、D26A、Q29A、E65A、K168A、E174Aにおける置換を含むhGHポリペプチドは、Site IにおけるhGH受容体に対する親和性を強化する。例えば、米国特許第5,854,026号参照(これは、本明細書に参照により組み込まれている)。プロテアーゼに対する耐性を増大させたhGH配列としては、このC−Dループ内における一つ以上のアミノ酸置換を含むhGHポリペプチドが挙げられるが、これに限定されない。一部の実施態様において、置換としては、R134D、T135P、K140Aおよびこれらのあらゆる組合せが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Alamら(1998)J.Biotechnol.65:183−190参照。
1)アラニン(A)、グリシン(G);
2)アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E);
3)アスパラギン(N)、グルタミン(Q);
4)アルギニン(R)、リシン(K);
5)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、バリン(V);
6)フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W);
7)セリン(S)、トレオニン(T);および
8)システイン(C)、メチオニン(M)
(例えば、Creighton,Proteins:Structures and Molecular Properties(W H Freeman & Co.;第二版(1993、12月)参照)。
I.序論
少なくとも1つの非天然アミノ酸を含むインターフェロン分子を本発明において提供する。本発明の一定の実施態様において、少なくとも1つの非天然アミノ酸を有するhIFNポリペプチドは、少なくとも1つの後翻訳修飾を含む。一つの実施態様において、前記少なくとも1つの後翻訳修飾は、特定の反応性基に適することが通常の当業者に公知である化学方法論を利用して、第一の反応性基を含む少なくとも1つの非天然アミノ酸に、第二の反応性基を含む分子を取り付けることを含み、前記分子には、ラベル、色素、ポリマー、水溶性ポリマー、ポリエチレングリコールの誘導体、光架橋剤、細胞毒性化合物、薬物、親和性ラベル、光親和性ラベル、反応性化合物、樹脂、第二タンパク質もしくはポリペプチドもしくはポリペプチド類似体、抗体もしくは抗原フラグメント、金属キレート化剤、補助因子、脂肪酸、炭水化物、ポリヌクレオチド、DNA、RNA、アンチセンスポリヌクレオチド、抑制リボ核酸、生体材料、ナノ粒子、スピンラベル、蛍光体、金属含有部分、放射性部分、新規官能基、他の分子と共有結合性もしくは非共有結合性相互作用をする基、光ケージド部分、光異性体化性部分、ビオチン、ビオチンの誘導体、ビオチン類似体、重原子を組み込む部分、化学分解性の基、光分解性の基、延長された側鎖、炭素に連結した糖、レドックス活性剤、アミノチオ酸、毒性部分、同位元素で標識された部分、生物物理学的プローブ、リン光基、化学発光基、高電子密度の基、磁性を有する基、介在基、発色団、エネルギー変換因子、生物活性因子、検出可能ラベル、小分子、または上記のあらゆる組合せ、または他のいずれかの望ましい化合物もしくは物質が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、前記第一反応性基は、アルキニル部分(非天然アミノ酸p−プロパルギルオキシアラニン(この場合のプロパルギル基は、時としてアセチレン部分とも呼ばれる)を含むが、これに限定されない)であり、前記第二反応性基は、アジド部分であり、および[3+2]付加環化化学方法論を利用する。もう一つの例において、前記第一反応性基は、アジド部分(非天然アミノ酸p−アジド−L−フェニルアラニンを含むが、これに限定されない)であり、第二反応性基は、アルキン部分である。本発明の修飾されたhIFNポリペプチドの一定の実施態様では、少なくとも1つの後翻訳修飾を含む少なくとも1つの非天然アミノ酸(ケト官能基を含有する非天然アミノ酸を含むが、これに限定されない)を使用し、この場合の少なくとも1つの後翻訳修飾は、糖部分を含む。一定の実施態様において、前記後翻訳修飾は、真核細胞または非真核細胞においてインビボで行う。
成長ホルモン(GH)超遺伝子ファミリーの遺伝子によりコードされるタンパク質(Bazan,F.,Immunology Today 11:350−354(1991);Bazan,J.F.Science 257:410−411(1992);Mott,H.R.and Campbell,I.D.,Current Opinion in Structural Biology 5:114−121(1995);Silvennoinen,O.and Ihle,J.N.,SIGNALLING BY THE HEMATOPOIETIC CYTOKINE RECEPTORS(1996))としては、次のタンパク質が挙げられる:成長ホルモン、プロラクチン、胎盤性ラクトゲン、エリスロポイエチン(EPO)、トロンボポエチン(TPO)、インターロイキン−2(IL−2)、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12(p35サブユニット)、IL−13、IL−15、オンコスタチンM、毛様体神経栄養因子(CNTF)、白血病抑制因子(LIF)、アルファインターフェロン、ベータインターフェロン、イプシロンインターフェロン、ガンマインターフェロン、オメガインターフェロン、タウインターフェロン、顆粒球−コロニー刺激因子(G−CSF)、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)およびカルジオトロフィン−1(CT−1)(「GH超遺伝子ファミリー」)。この遺伝子ファミリーの追加のメンバーが、将来、遺伝子クローニングおよび塩基配列決定により同定されることが予想される。GH超遺伝子ファミリーのメンバーは、限られたアミノ酸またはDNA配列同一性を一般に有するという事実にもかかわらず、類似した二次および三次構造を有する。これらの共有される構造的特徴により、この遺伝子ファミリーの新たなメンバーを容易に同定することができ、本明細書に記載する天然でないアミノ酸の方法および組成物に同様に適用することができる。GH超遺伝子ファミリーのメンバー間の構造的相同性の程度を想定して、天然にはコードされないアミノ酸を、本発明を使用してGH超遺伝子ファミリーのいずれかのメンバーに組み込むことができる。タンパク質のこのファミリーの各メンバーは、4へリックスバンドルを含み、この一般構造は、図1に示す。ファミリーメンバーhGH、EPO、IFNα−2、およびG−CSFの一般構造は、図2、3、4および5にそれぞれ示す。
本発明の多数の実施態様において、対象となるhIFNポリペプチドをコードする核酸は、単離され、クローニングされ、および多くの場合、組換え法を使用して変更されることとなる。こうした実施態様は、タンパク質発現のために使用され、またはhIFNポリペプチドに由来する変異体、誘導体、発現カセットもしくは他の配列の生成中に使用される(これらの使用を含むが、これらに限定されない)。一部の実施態様において、本発明のポリペプチドをコードする配列は、非相同プロモータに作動可能に連結される。hGHの単離および宿主細胞におけるGHの生産は、例えば、米国特許第4,601,980号、同第4,604,359号,同第4,634,677号,同第4,658,021号,同第4,898,830号,同第5,424,199号,同第5,795,745号,同第5,854,026号,同第5,849,535号;同第6,004,931号;同第6,022,711号;同第6,143,523および同第6,608,183号(これらは、本明細書に参照により組み込まれている)に記載されている。hIFNの単離および宿主細胞におけるIFNの生産は、例えば、米国特許第6,498,144号;同第6,410,697号;同第6,159,712号;同第5,955,307号;同第5,814,485号;同第5,710,027号;同第5,595,888号;同第5,391,713号;同第5,244,655号;同第5,196,323号;同第5,066,786号;同第4,966,843号;同第4,894,330号;同第4,364,863号(これらは、本明細書に参照により組み込まれている)に記載されている。
本発明のセレクターコドンは、タンパク質生合成機構の遺伝子コドンの枠組みを発展させた。例えば、セレクターコドンとしては、非反復三塩基コドン;ナンセンスコドン、例えば、アンバーコドン(UAG)もしくはオパールコドン(UGA)をはじめとする(しかし、これらに限定されない)停止コドン、非天然コドン、四塩基またはそれ以上の塩基数のコドン、またはレアコドンが挙げられるが、これらに限定されない。hIFNポリペプチドの少なくとも一部をコードする単一のポリヌクレオチドにおいて所望の遺伝子に導入することができるセレクターコドンの数が、広範である(1またはそれ以上、2またはそれ以上、3より多数、4、5、6、7、8、9、10またはそれ以上を含むが、これらに限定されない)ことは、通常の当業者には容易にわかる。
多種多様な天然にはコードされないアミノ酸が、本発明での使用に適する。あらゆる数の天然にはコードされないアミノ酸をhIFNポリペプチドに導入することができる。一般に、導入される天然にはコードされないアミノ酸は、実質的には20の共通の遺伝的コードされるアミノ酸(すなわち、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリン)に化学的に挿入される。一部の実施態様において、前記天然にはコードされないアミノ酸は、20の共通アミノ酸では見出せない官能基と効率的および選択的に反応して安定なコンジュゲートを形成する側鎖官能基(アジド、ケトン、アルデヒドおよびアミノオキシ基を含むが、これらに限定されない)を含む。例えば、アジド官能基を含有する天然にはコードされないアミノ酸を含むhIFNポリペプチドを、ポリ(エチレングリコール)をはじめとする(しかし、これに限定されない)ポリマー、または代替として、アルキン部分を含有する第二のポリペプチドと反応させて、安定なコンジュゲートを形成することができ、これにより、結果として、このアジド官能基およびアルキン官能基の選択的反応のため、Husgen[3+2]付加環化生成物が形成される。
本発明での使用に適する非天然アミノ酸の多くは、例えば、Sigma(米国)またはAldrich(米国、ウィスコンシン州、ミルウォーキー)から市販されている。市販されていないものは、本明細書において提供するように、または様々な出版物に提供されているように、または当業者に公知である標準的な方法を使用して、場合によっては合成される。有機合成法については、例えば、FessendonおよびFessendonによるOrganic Chemistry(1982,第二版,Willard Grant Press,Boston Mass.);MarchによるAdvanced Organic Chemistry(第三版,1985,Wiley and Sons,New York);およびCarey and SundbergによるAdvanced Organic Chemistry(第三版,Parts A and B,1990,Plenum Press,New York)参照。非天然アミノ酸の合成を記載している追加の出版物としては、例えば、「非天然アミノ酸のインビボ組み込み(In vivo incorporation of unnatural amino acid)」と題する国際公開第2002/085923号;Matsoukasら、(1995)J.Med.Chem.,38,4660−4669;King,F.E.& Kidd,D.A.A.(1949) A New Synthesis of Glutamine and of y−Dipeptides of Glutamic Acid from Phthylated Intermediates.J.Chem.Soc.,3315−3319;Friedman,O.M.& Chatterrji,R.(1959)Synthesis of Derivatives of Glutamine as Model Substrates for Anti−Tumor Agents.J.Am.Chem.Soc.81,3750−3752;Craig,J.C.ら(1988)Absolute Configuration of the Enantiomers of 7−Chloro−4[[4−(diethylamino)−1−methylbutyl]amino]quinoline(Chloroquine).J.Org.Chem.53,1167−1170;Azoulay,M.,Vilmont,M.& Frappier,F.(1991)Glutamine analogues as Potential Antimalarials,.Eur.J.Med.Chem.26,201−5;Koskinen,A.M.P.& Rapoport,H.(1989)Synthesis of 4−Substituted Prolines as Conformationally Constrained Amino Acid Analogues.J.Org.Chem.54,1859−1866;Christie,B.D.& Rapoport,H.(1985)Synthesis of Optically Pure Pipecolates from L−Asparagine.Application to the Total Synthesis of (+)−Apovincamine through Amino Acid Decarbonylation and Iminium Ion Cyclization.J.Org.Chem.1989:1859−1866;Bartonら、(1987)Synthesis of Novel a−Amino−Acids and Derivatives Using Radical Chemistry:Synthesis of L− and D−a−Amino−Adipic Acids,L−a−aminopimelic Acid and Appropriate Unsaturated Derivatives.Tetrahedron Lett.43:4297−4308;およびSubasingheら、(1992)Quisqualic acid analogues:synthesis of beta−heterocyclic 2−aminopropanoic acid derivatives and their activity at anovel quisqualate−sensitized site.J.Med.Chem.35:4602−7参照。2003年12月22日出願、出願番号10/744,899の「プロテインアレイ(Protein Arrays)」と題する特許出願および2002年12月22日出願、出願番号60/435,821の特許出願も参照。
カルボニル反応性基を有するアミノ酸は、数ある中でも求核付加またはアルドール縮合反応により分子(PEGまたは他の水溶性分子が挙げられるが、これらに限定されない)に連結する様々な反応を可能にする。
ヒドラジン、ヒドラジドまたはセミカルバジドなどの求核性の基を含有する天然にはコードされないアミノ酸により、様々な求電子性の基(PEGまたは他の水溶性ポリマーを含むが、これらに限定されない)と反応してコンジュゲートを形成することが可能となる。
アミノオキシ(ヒドロキシルアミンとも呼ばれる)を含有する天然にはコードされないアミノ酸により、様々な求電子性の基(PEGまたは他の水溶性ポリマーを含むが、これらに限定されない)と反応してコンジュゲートを形成することが可能となる。ヒドラジン、ヒドラジドおよびセミカルバジドと同様、アミノオキシ基の強化された求核性により、アルデヒドまたは同様の化学反応性を有する他の官能基を含有する様々な分子と効率的および選択的に反応することが可能となる。例えば、Shao,J.およびTam,J.、J.Am.Chem.Soc.117:3893−3899(1995);H.HangおよびC.Bertozzi、Acc.Chem.Res.34:727−736(2001)参照。しかし、ヒドラジン基との反応の結果が対応するヒドラゾンであるのに対し、オキシムは、一般に、アミノオキシ基とカルボニル含有基、例えばケトンとの反応から生じる。
アジドおよびアルキン官能基のユニークな反応性が、これらをポリペプチドおよび他の生体分子の選択的修飾に極めて有用にしている。一般に、有機アジド、特に脂肪族アジド、およびケトンは、通常の反応性化学条件に対して安定である。特に、アジド官能基とアルキン官能基の両方が、自然発生ポリペプチドにおいて見出される20の共通アミノ酸の側鎖(すなわち、R基)に対して不活性である。しかし、近接させると、アジド基およびアルキン基の「spring−loaded」特性が現れ、これらがHusgen[3+2]付加環化反応により選択的および効率的に反応して、対応するトリアゾールを生じさせる。例えば、Chin J.ら、Science301:964−7(2003);Wang,Q.ら、J.Am.Chem.Soc.125,3192−3193(2003);Chin,J.W.ら、J.Am.Chem.Soc.124:9026−9027(2002)参照。
ベータ置換アミノチオール官能基のユニークな反応性が、これらを、チアゾリジンの形成によるアルデヒド基を含有するポリペプチドおよび他の生物活性分子の選択的置換に、極めて有用にしている。例えば、J.ShaoおよびJ.Tam、J.Am.Chem.Soc.1995,117(14)3893−3899参照。一部の実施態様では、ベータ置換アミノチオールアミノ酸をhIFNポリペプチドに組み込み、次いで、アルデヒド官能基を含む水溶性ポリマーと反応させることができる。一部の実施態様において、水溶性ポリマー、薬物コンジュゲートまたは他のペイロードを、ベータ置換アミノチオールを含むhIFNポリペプチドに、チアゾリジンの形成経由でカップリングさせることができる。
真核細胞による非天然アミノ酸取り込みは、タンパク質への組み込み(これを含むが、これに限定されない)のために非天然アミノ酸を設計および選択する際に典型的に考えられる一つの論点である。例えば、高電荷密度のα−アミノ酸は、これらの化合物が細胞透過性である可能性が高いことを暗示している。天然アミノ酸は、タンパク質に基づく輸送系の収集により、真核細胞に取り込まれる。もし必要であれば、どの非天然アミノ酸が細胞によって取り込まれるかを評価する迅速スクリーニングを行うことができる。例えば、毒性アッセイ、例えば、出願番号10/744,899の「プロテインアレイ(Protein Arrays)」と題する特許出願および2002年12月22日出願、出願番号60/435,821の特許出願、ならびにLiu,D.R.& Schultz,P.G.(1999)Progress toward the evolution of an organism with an expanded genetic code.PNAS United States 96:4780−4785におけるものを参照のこと。取り込みは、様々なアッセイで容易に分析されるが、細胞取り込み経路に適する非天然アミノ酸の設計に代わるものは、インビボでアミノ酸を作るための生合成経路の提供である。
アミノ酸および他の化合物を生産するための多数の生合成経路が、既に細胞内に存在する。真核細胞(これを含むが、これに限定されない)における特定の非天然アミノ酸の生合成方法は、天然には存在し得ないが、本発明は、こうした方法を提供する。例えば、新たな酵素の追加または既存の宿主細胞経路の修飾により、宿主細胞において非天然アミノ酸の生合成経路を場合により発生させる。追加の新たな酵素は、場合により、自然発生酵素または人工的に発生させた酵素である。例えば、p−アミノフェニルアラニンの生合成(例えば、「非天然アミノ酸のインビボ組み込み(In vivo incorporation of unnatural amino acides)」と題する国際公開第2002/085923号の一実施例に提示されているようなもの)は、他の生物からの公知酵素の組合せの追加に依存する。これらの酵素の遺伝子は、これらの遺伝子を含むプラスミドで細胞を形質転換させることにより、真核細胞に組み込むことができる。遺伝子は、細胞において発現されると、所望の化合物を合成するための酵素的経路を生じさせる。場合により追加される酵素のタイプの例は、下の実施例において提供する。追加の酵素の配列は、例えば、Genbankにおいて見つけられる。人工的に発生させた酵素も同じ要領で細胞に場合によっては追加される。この要領で、細胞機構および細胞資源を操作して、非天然アミノ酸を生産する。
非天然アミノ酸の組み込みは、目的に合わせたタンパク質構造および/または機能変更、サイズ、酸性度、求核性、水素結合、疎水性、プロテアーゼターゲット部位の接近容易性の変更、ある部分に対するターゲット設定(タンパク質アレイのためのものを含むが、これに限定されない)などを含む(しかし、これらに限定されない)様々な目的のために行うことができる。非天然アミノ酸を含むタンパク質は、強化された、またはそれどころか全く新しい触媒または生合成経路を有することができる。例えば、タンパク質に非天然アミノ酸を含めることにより、次の特性が場合によっては修飾される:毒性、生体内分布、構造特性、分光特性、化学および/または光化学特性、触媒能、半減期(血清半減期を含むが、これに限定されない)ならびに他の分子と反応する(「共有結合的に」または「非共有結合的に」を含むが、これらに限定されない)能力。少なくとも1つの非天然アミノ酸を含むタンパク質を含む組成物は、例えば、新規療法、診断、触媒性酵素、工業用酵素、タンパク質(酵素を含むが、これに限定されない)結合、ならびにタンパク質構造および機能の研究(を含むが、これらに限定されない)に有用である。例えば、Dougherty(2000)Unnatural Amino Acids as Probes of Protein Structure and Function,Current Opinion in Chemical Biology,4:645−652参照。
使用することができるもう一つの方法は、テトラシステインモチーフを有する二砒酸化合物を用いるリガンド交換である。例えば、Griffinら、(1998)Science 281:269−272参照。
本発明のhIFNポリペプチドは、修飾されたtRNAおよびtRNAシンセターゼを使用して、自然発生系ではコードされないアミノ酸に付加させる、またはこれらを置換することにより、インビボで生じさせることができる。
本発明は、hIFNポリペプチドへの一つ以上の自然には発生しないアミノ酸の組み込みを考えている。一つ以上の自然には発生しないアミノ酸は、前記ポリペプチドの活性を破壊しない特定の位置に組み込むことができる。これは、疎水性アミノ酸での疎水性アミノ酸の置換、バルキーなアミノ酸でのバルキーなアミノ酸の置換、親水性アミノ酸での親水性アミノ酸の置換をはじめとする(しかし、これらに限定されない)「保存的」置換および/または活性に必要とされない位置での自然には発生しないアミノ酸の挿入を行うことによって達成することができる。
1−9(N末端)、10−21(Aへリックス)、22−39(AヘリックスとBヘリックスの間の領域)、40−75 (Bヘリックス)、76−77(BヘリックスとCヘリックスの間の領域、78−100(Cヘリックス)、101−110(CヘリックスとDヘリックスの間の領域)、111−132(Dヘリックス)、133−136 (DヘリックスとEヘリックスの間の領域)、137−155(Eヘリックス)、156−165(C末端)。
クローニングされたhIFNポリヌクレオチドの高レベルの発現を達成するために、一般には、転写を指示する強いプロモータ、転写/翻訳ターミネータ、および核酸がタンパク質をコードしている場合には翻訳開始のためのリボソーム結合部位を含有する発現ベクターに、本発明のhIFNポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをサブクローニングする。適する細菌性プロモータは、当該技術分野において周知であり、例えば、SambrookらおよびAusubelらに記載されている。
hIFNポリペプチドは、例えば酵母、昆虫細胞、哺乳動物細胞および細菌をはじめとするあらゆる数の適する発現系において発現させることができる。発現系の具体例の説明を下に提供する。
非組換え宿主細胞、突然変異誘発宿主細胞または無細胞系においてタンパク質に非天然アミノ酸を導入するために、幾つの戦略が利用されている。これらの系は、本発明のhIFNポリペプチドを作製する際の使用にも適する。反応性側鎖、例えばLys、CysおよびTyrを有するアミノ酸の誘導体化により、リシンをN2−アセチル−リシンに転化させた。化学合成により、非天然アミノ酸を組み込むための直接的な方法も提供する。ペプチドフラグメントの酵素的ライゲーションおよび天然の化学的ライゲーションに対する最近の開発により、より大きなタンパク質の作製が可能である。例えば、P.E.DawsonおよびS.B.H.Kent、 Annu.Rev.Biochem.,69:923(2000)参照。所望の非天然アミノ酸で化学的にアシル化されたサプレッサtRNAを、タンパク質生合成を支援することができるインビトロ抽出物に添加する一般的なインビボ生合成法を使用して、100を超える非天然アミノ酸が、実質的にあらゆるサイズの様々なタンパク質に部位特異的に組み込まれた。例えば、V.W.Cornish,D.Mendel and P.G.Schultz,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,1995,34:621(1995);C.J.Noren,S.J.Anthony−Cahill,M.C.Griffith,P.G.Schultz,A general method for site−specific incorporation of unnatural amino acids into proteins,Science 244:182−188(1989);およびJ.D.Bain,C.G.Glabe,T.A.Dix,A.R.Chamberlin,E.S.Diala,Biosynthetic site−specific incorporation of a non−natural amino acid into a polypeptide,J.Am.Chem.Soc.111:8013−8014(1989)参照。タンパク質の安定性、タンパク質フォールディング、酵素メカニズムおよいシグナル伝達の研究のために、広範な官能基がタンパク質に導入されている。
本明細書に記載の非天然アミノ酸ポリペプチドへの様々な修飾は、本明細書に記載の組成物、方法、技法および戦略を使用して行うことができる。これらの修飾としては、このポリペプチドの非天然アミノ酸成分へのさらなる官能基の組み込みが挙げられ、こうした官能基としては、ラベル;色素;ポリマー;水溶性ポリマー;ポリエチレングリコールの誘導体;光架橋剤;細胞毒性化合物;薬物;親和性ラベル;光親和性ラベル;反応性化合物;樹脂;第二タンパク質もしくはポリペプチドもしくはポリペプチド類似体;抗体もしくは抗原フラグメント;金属キレート化剤;補助因子;脂肪酸;炭水化物;ポリヌクレオチド;DNA;RNA;アンチセンスポリヌクレオチド;抑制リボ核酸;生体材料;ナノ粒子;スピンラベル;蛍光体;金属含有部分;放射性部分;新規官能基;他の分子と共有結合性もしくは非共有結合性相互作用をする基;光ケージド部分;光異性体化性部分;ビオチン;ビオチンの誘導体;ビオチン類似体;重原子を組み込む部分;化学分解性の基;光分解性の基;延長された側鎖;炭素に連結した糖;レドックス活性剤;アミノチオ酸;毒性部分;同位元素で標識された部分;生物物理学的プローブ;リン光基;化学発光基;高電子密度の基;磁性を有する基;介在基;発色団;エネルギー変換因子;生物活性因子;検出可能ラベル;小分子;または上記のあらゆる組合せ、または他のいずれかの望ましい化合物もしくは物質が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載の組成物、方法、技法および戦略の実例となる非限定的な例として、以下の説明は、そこに記載されている組成物、方法、技法および戦略が、上に挙げたものをはじめとする(しかし、これらに限定されない)他の官能基の付加にも適用することができる(必要に応じて適切な修飾を伴い、また、当業者が本明細書における開示を用いて行うことができる)という理解で、非天然アミノ酸への高分子ポリマーの付加に焦点を合わせた。
XO−(CH2CH2O)n−CH2CH2−Y
(式中、nは、2から10,000であり、Xは、Hであるか、C1−4アルキルをはじめとする(しかし、これに限定されない)末端修飾である)
により表すことができる。
−PEG−CO2−PEG−+H2O→PEG−CO2H+HO−PEG−。
用語ポリ(エチレングリコール)またはPEGが、本明細書に開示するものを含む(しかし、これらに限定されない)当該技術分野において公知であるすべての形態を表す、または包含することは、当業者には理解される。
N=N=Nは、アジド部分であり;
Bは、連結基であり、これは、存在してもよいし、不在であってもよく;
POLYは、水溶性非抗原性ポリマーであり;
Aは、連結部分であり、これは、存在してもよいし、不在であってもよく、Bと同じであってもよいし、異なっていてもよく;ならびに
Xは、第二の官能基である)
を有する。AおよびBについての連結部分の例としては、18個以下、さらに好ましくは1個から10個の間の炭素原子を含有する多重官能化アルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。窒素、酸素または硫黄などのヘテロ原子をアルキル鎖とともに含めることができる。このアルキル鎖は、ヘテロ原子で枝分れしていてもよい。AおよびBについての連結部分の他の例としては、10個以下、さらに好ましくは5個から6個の炭素原子を含有する多重官能化アリール基が挙げられるが、これに限定されない。このアリール基は、一つ以上の炭素原子、窒素、酸素または硫黄原子で置換されていてもよい。適する連結基の他の例としては、米国特許第5,932,462号、同第5,643,575号;および米国特許出願公開第2003/0143596号(これの各々が、本明細書に参照により組み込まれている)に記載されている連結基が挙げられるが、これらに限定されない。連結部分についての上記リストが、決して排他的ではなく、単なる実例であること、ならびに上に記載した特質を有するすべての連結部分が、本発明での使用に適すると考えられることは、通常の当業者には理解されるであろう。
Wは、1から10個の間の炭素原子を含む脂肪族または芳香族リンカー部分であり;
nは、約20から約4000であり;
Xは、上に記載したような官能基であり;
mは、1と10の間である)
を有するポリマー骨格を含む。
X−PEG−L + N3 − → X−PEG−N3
X−PEG−M+N−linker−N=N=N→PG−X−PEG−linker−N=N=N。
(図式中、
PEGは、ポリ(エチレングリコール)であり、Xは、アルコキシなどのキャッピング基または上に記載したような官能基であり;ならびに
Mは、アジド官能基と反応性ではないが、N官能基とは効率的および選択的に反応するであろう官能基である)。
BocHN−PEG−NH2+HO2C−(CH2)3−N=N=N。
Rは、Hであるか、アルキル、アルケン、アルコキシまたはアリールもしくは置換アリール基であり;
Bは、連結部分であり、これは、存在してもよいし、不在であってもよく;
POLYは、水溶性非抗原性ポリマーであり;
Aは、連結部分であり、これは、存在してもよいし、不在であってもよく、およびBと同じであってもよいし、異なっていてもよく;
Xは、第二の官能基である)
を有する。
X−PEG−Nu+L−A−C−X→PEG−Nu−A−C≡CR’
X−PEG−L+−C≡CR’→X−PEG−C≡CR’。
(この図式中、
PEGは、ポリ(エチレングリコール)であり、およびXは、アルコキシなどのキャッピング基であるか、上に記載したような官能基であり;
R’は、H、アルキル、アルコキシ、アリールもしくはアリールオキシ基、または置換アルキル、アルコキシ、アリールもしくはアリールオキシ基である)。
本発明の一つの実施態様において、カルボキシを含有する天然にはコードされないアミノ酸を含むhIFNポリペプチドは、PEG骨格に直接連結されている末端ヒドラジン、ヒドロキシルアミン、ヒドラジドまたはセミカルバジド部分を含有するPEG誘導体で修飾される。
RO−(CH2CH2O)n−O−(CH2)m−O−NH2
(この構造中、
Rは、単純アルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり、mは、2から10であり、およびnは、100から1,000である(すなわち、平均分子量は、5から40kDaの間である))
を有するであろう。
(この構造中、Rは、単純アルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり;mは、2から10であり;nは、100から1,000であり;およびXは、場合によりカルボニル基(C=O)であり、これは存在してもよいし、不在であってもよい)
を有するであろう。
RO−(CH2CH2O)n−O−(CH2)m−NH−C(O)−NH−NH2
(この構造中、Rは、単純アルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり、mは、2から10であり、およびnは、100から1,000である)
を有するであろう。
RO−(CH2CH2O)n−O−(CH2)2−NH−C(O)(CH2)m−O−NH2
(この構造式中、Rは、単純アルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり、mは、2から10であり、およびnは、100から1,000である(すなわち、平均分子量は、5から40kDaの間である))
を有する。
RO−(CH2CH2O)n−O−(CH2)2−NH−C(O)(CH2)m−X−NH−NH2
(この構造中、Rは、単純アルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり;mは、2から10であり;nは、100から1,000であり;およびXは、場合によりカルボニル基(C=O)であり、これは存在してもよいし、不在であってもよい)
を有する。
RO−(CH2CH2O)n−O−(CH2)2−NH−C(O)(CH2)m−NH−C(O)−NH−NH2
(この構造中、Rは、単純アルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり、mは、2から10であり、およびnは、100から1,000である)
を有する。
[RO−(CH2CH2O)n−O−(CH2)2−NH−C(O)]2CH(CH2)m−X−NH−NH2
(この構造中、Rは、単純アルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり;mは、2から10であり;nは、100から1,000であり;およびXは、場合によりカルボニル基(C=O)であり、これは存在してもよいし、不在であってもよい)
を有するであろう。
[RO−(CH2CH2O)n−O−(CH2)2−C(O)−NH−CH2−CH2]2CH−X−(CH2)m−NH−C(O)−NH−NH2
(この構造中、Rは、単純アルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり、Xは、場合により、NH、O、S、C(O)であるか、存在せず、mは、2から10であり、およびnは、100から1,000である)
を有するであろう。
[RO−(CH2CH2O)n−O−(CH2)2−C(O)−NH−CH2−CH2]2CH−X−(CH2)m−O−NH2
(この構造中、Rは、単純アルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり、Xは、場合により、NH、O、S、C(O)であるか、存在せず、mは、2から10であり、およびnは、100から1,000である)
を有するであろう。
本発明のもう一つの実施態様において、hIFNポリペプチドは、天然にはコードされないアミノ酸の側鎖上に存在するアルキン部分と反応するであろうアジド部分を含有するPEG誘導体で修飾される。一般に、このPEG誘導体は、1から100kDa一部の実施態様では10から40kDaの平均分子量を有するであろう。
RO−(CH2CH2O)n−O−(CH2)m−N3
(この構造式中、Rは、単純アルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり、mは、2から10であり、およびnは、100から1,000である(すなわち、平均分子量は、5から40kDaの間である))
を有するであろう。
RO−(CH2CH2O)n−O−(CH2)m−NH−C(O)−(CH2)p−N3
(この構造式中、Rは、単純アルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり、mは、2から10であり、pは、2から10であり、およびnは、100から1,000である(すなわち、平均分子量は、5から40kDaの間である))
を有するであろう。
[RO−(CH2CH2O)n−O−(CH2)2−NH−C(O)]2CH(CH2)m−X−(CH2)pN3
(この構造中、Rは、単純アルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり;mは、2から10であり;Pは、2から10であり;nは、100から1,000であり;およびXは、場合により、O、N、Sまたはカルボニル基(C=O)であり、これは、各場合、存在してもよいし、不在であってもよい)
を有するであろう。
本発明のもう一つの実施態様において、hIFNポリペプチドは、天然にはコードされないアミノ酸の側鎖上に存在するアジド部分と反応するであろうアルキン部分を含有するPEG誘導体で修飾される。
RO−(CH2CH2O)n−O−(CH2)m−C≡CH
(この構造式中、Rは、単純アルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり、mは、2から10であり、およびnは、100から1,000である(すなわち、平均分子量は、5から40kDaの間である))
を有するであろう。
RO−(CH2CH2O)n−O−(CH2)mNH−C(O)−(CH2)p−C≡CH
(この構造中、Rは、単純アルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり;mは、2から10であり;Pは、2から10であり;nは、100から1,000である)
を有するであろう。
[RO−(CH2CH2O)n−O−(CH2)2−NH−C(O)]2CH(CH2)m−X−(CH2)pC≡CH
(この構造中、Rは、単純アルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり;mは、2から10であり;Pは、2から10であり;nは、100から1,000であり;およびXは、場合により、O、N、Sまたはカルボニル基(C=O)であるか、存在しない)
を有するであろう。
本発明のもう一つの実施態様において、hIFNポリペプチドは、活性官能基(エステル、カーボネートを含むが、これらに限定されない)を含有し、この天然にはコードされないアミノ酸の側鎖上に存在するアジド部分と反応するであろうアリールホスフィン基をさらに含むPEG誘導体で修飾される。一般に、PEG誘導体は、1から100kDa、一部の実施態様では10から40kDaの範囲の平均分子量を有するであろう。
を有するであろう。R基の具体例としては、−CH2、−C(CH3)3、−OR’、−NR’R”、−SR’、−ハロゲン、−C(O)R’、−CONR’R”、−S(O)2R’、−S(O)2NR’R”、−CNおよび−NO2が挙げられるが、これらに限定されない。R’、R”、R”’およびR””は、各々、独立して、水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール(1から3個のハロゲンで置換されたアリールを含むが、これに限定されない)、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。本発明の化合物が、例えば1つより多くのR基を含む場合、これらのR基の各々は、R’、R”、R”’およびR””基の1つより多くが存在するときの各R’、R”、R”’およびR””基であるように、独立して選択される。R’およびR”が、同じ窒素原子に取り付けられる場合、これらは、この窒素原子と組み合わさって、5、6または7員環を形成することができる。例えば、−NR’R”は、1−ピロリジニルおよび4−モルホリニルを含む(しかし、これらに限定されない)ものと考える。置換基に関する上の論議から、用語「アルキル」を、水素基以外の基に結合している基(炭素原子を含む)、例えば、ハロアルキル(−CF3および−CH2CF3を含むがこれらに限定されない)およびアシル(−C(O)CH3、−C(O)CF3、−C(O)CH2OCH3などを含むがこれらに限定されない)を包含するものと考えることは、当業者には理解されるであろう。
hIFNポリペプチドに連結させることができるPEG分子ならびにPEG化方法の他の具体例としては、例えば、米国特許公開第2004/0001838号;同第2002/0052009号;同第2003/0162949号;同第2004/0013637号;同第2003/0228274号;同第2003/0220447号;同第2003/0158333号;同第2003/0143596号;同第2003/0114647号;同第2003/0105275号;同第2003/0105224号;同第2003/0023023号;同第2002/0156047号;同第2002/0099133号;同第2002/0086939号;同第2002/0082345号;同第2002/0072573号;同第2002/0052430号;同第2002/0040076号;同第2002/0037949号;同第2002/0002250号;同第2001/0056171号;同第2001/0044526号;同第2001/0027217号;同第2001/0021763号;米国特許第6,646,110号;同第5,824,778号;同第5,476,653号;同第5,219,564号;同第5,629,384号;同第5,736,625号;同第4,902,502号;同第5,281,698号;同第5,122,614号;同第5,473,034号;同第5,516,673号;同第5,382,657号;同第6,552,167号;同第6,610,281号;同第6,515,100号;同第6,461,603号;同第6,436,386号;同第6,214,966号;同第5,990,237号;同第5,900,461号;同第5,739,208号;同第5,672,662号;同第5,446,090号;同第5,808,096号;同第5,612,460号;同第5,324,844号;同第5,252,714号;同第6,420,339号;同第6,201,072号;同第6,451,346号;同第6,306,821号;同第5,559,213号;同第5,612,460号;同第5,747,646号;同第5,834,594号;同第5,849,860号;同第5,980,948号;同第6,004,573号;同第6,129,912号、国際公開第97/32607号、EP229,108、EP402,378、国際公開第92/16555号、同第94/04193号、同第94/14758号、同第94/17039号、同第94/18247号、同第94/28024号、同第95/00162号、同第95/11924、同95/13090号、同第95/33490号、同第96/00080号、同第97/18832号、同第98/41562号、同第98/48837号、同第99/32134号、同第99/32139号、同第99/32140号、同第96/40791号、同第98/32466号、同第95/06058、EP439508号、国際公開第97/03106号、同第96/21469号、同第95/13312、EP921131号、国際公開第98/05363号、EP809996号、国際公開第96/41813号、同第96/07670、EP605963、EP510356、EP400472、EP183503およびEP154316(これらは、本明細書に参照により組み込まれている)に記載されているものが挙げられる。本明細書に記載するPEG分子はいずれも、1本鎖、分枝鎖、マルチアーム鎖、一官能性、二官能性、多官能性またはこれらのあらゆる組合せをはじめとする(しかし、これらに限定されない)あらゆる形態で使用することができる。
様々な分子を本発明のhIFNポリペプチドに融合させて、血清中のhIFNポリペプチドの半減期を調節することができる。一部の実施態様において、分子を本発明のhIFNポリペプチドに連結または融合させて、動物における内在性血清アルブミンに対する親和性を強化する。
本発明は、糖残基を有する一つ以上の天然にはコードされないアミノ酸が組み込まれているhIFNポリペプチドを包含する。これらの糖残基は、天然のもの(N−アセチルグルコサミンを含むが、これに限定されない)であってもよいし、非天然のもの(3−フルオロがラクトースを含むが、これに限定されない)であってもよい。糖は、NまたはO連結型グリコシドリンケージ(N−アセチルガラクトース−L−セリンを含むが、これに限定されない)または天然でないリンケージ(オキシムまたは対応するCもしくはS連結型グリコシド)のいずれかにより、天然にはコードされないアミノ酸に連結させることができる。
本発明は、GH超遺伝子ファミリーメンバーの組合せ(hIFNを含むが、これに限定されない)ホモ二量体、ヘテロ二量体、ホモ多量体またはヘテロ多量体(すなわち、三量体、四量体など)にも備えており、この場合、GH超遺伝子ファミリーメンバーポリペプチド、例えば、一つ以上の天然にはコードされないアミノ酸を含有するhIFNは、別のGH超遺伝子ファミリーメンバーもしくはこの変異体または(非GH超遺伝子ファミリーメンバーもしくはこの変異体である)他のいずれかのペプチドに、このペプチド骨格に直接、またはリンカーにより、結合されている。単量体と比較して増加される分子量のため、GH超遺伝子ファミリーメンバー、例えばhIFN、の二量体または多量体コンジュゲートは、単量体GH超遺伝子ファミリーメンバーを基準にして、異なる薬理学的特性、薬物動態学的特性、薬力学的特性、調節された治療的半減期または調節だれた血漿半減期をはじめとする新しいまたは望ましい特性を示すことができる。一部の実施態様において、本発明のGH超遺伝子ファミリーメンバー、例えばhIFN、の二量体は、GH超遺伝子ファイミリーメンバー受容体の二量体化を調節するであろう。他の実施態様において、本発明のGH超遺伝子ファミリーメンバー二量体または多量体は、GH超遺伝子ファミリーメンバー受容体拮抗薬、作動薬または調節因子として作用するであろう。
R−(CH2CH2O)n−O−(CH2)m−X
(この構造中、nは、約5から3,000であり、mは、2から10であり、Xはmアジド、アルキン、ヒドラジン、ヒドラジド、アミノオキシ基、ヒドロキシルアミン、アセチルまたはカルボニル含有部分であり得、およびRは、Xと同じであってもよいし異なっていてもよい、キャッピング基、官能基または脱離基である)
を有する水溶性活性ポリマーとの反応により形成される、一つ以上のGH超遺伝子ファミリーメンバー、例えばhIFN、を含む多量体を提供する。Rは、例えば、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルコキシ、N−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、1−ベンゾトリアゾールエステル、N−ヒドロキシスクシンイミジルカーボネート、1−ベンゾトリアゾリルカーボネート、アセタール、アルデヒド、アルデヒド水和物、アルケニル、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、活性スルホン、アミン、アミノオキシ、保護アミン、ヒドラジン、保護ヒドラジン、保護チオール、カルボン酸、保護カルボン酸、イソシアネート、イソチオシアネート、マレイミド、ビニルスルホン、ジチオピリジン、ビニルピリジン、ヨードアセトアミド、エポキシド、グリオキサール、ジオン、メシレート、トシレートおよびトレシレート、アルケン、ならびにケトンから成る群より選択される官能基であり得る。
hGH受容体は、McFarlandら、Science,245:494−499(1989)およびLeung,D.ら、Nature,330:537−543 (1987)に記載されているように調製することができる。hGHポリペプチド活性は、用準的なインビトロまたはインビボアッセイを使用して判定することができる。例えば、hGHの存在下で増殖する細胞系(例えば、hFH受容体またはラクトゲン性受容体を発現する細胞系)を使用して、hGH受容体結合をモニターすることができる。例えば、Clark,R.ら、J.Biol.Chem.271(36):21969(1996);Wadaら、Mol.Endocrinol.12:146−156(1998);Gout,P.W.ら、Cancer Res.40,2433−2436(1980);国際公開第99/03887号参照。天然でないアミノ酸を含む非PEG化hGHポリペプチドについては、BIAcore(商標)バイオセンサ(Pharmacia)を使用することによりこのホルモンのこの受容体に対する親和性を測定することができる。例えば、米国特許第5,849,535号;Spencer,S.A.ら、J.Biol.Chem.,263:7862−7867(1988)参照。hGH活性を検査するためにインビボ動物モデルとしては、例えば、Clarkら、J.Biol.Chem.271(36):21969−21977(1996)に記載されているものが挙げられる。一つ以上の天然にはコードされないアミノ酸を含むhGHポリペプチドの二量体化能力についてのアッセイは、Cunningham,B.ら、Science,254:821−825(1991)およびFuh,G.ら、Science,256:1677−1680(1992)に記載されているように行うことができる。引用したすべての参考文献および特許は、本明細書に参照により組み込まれている。
本発明の重要な態様は、水溶性ポリマー部分へのコンジュゲーションを伴うまたは伴わない、hIFNポリペプチドの構築により得られる長期生体半減期である。hIFNポリペプチド血清濃度の急速な低下が、hIFNポリペプチドを、コンジュゲートしたおよびコンジュゲートしていないhIFNポリペプチドおよびこれらの変異体での治療への生体応答の評価に重要なものにした。好ましくは、本発明のコンジュゲートしたおよびコンジュゲートしていないhIFNポリペプチドおよびこれらの変異体は、静脈内投与後も長期血清半減期を有し、これにより、例えば、ELISA法または一次スクリーニングアッセイによる測定が可能となる。BioSource International(カリフォルニア州、カマリロ)またはDiagnostic Systems Laboratories(テキサス州、ウエブスター)いずれかからのELISAまたはRIAキットを使用することができる。IFNまたはこの変異体のインビボ半減期の測定についてのアッセイのもう一つの例は、Kozlowskiら、BioDrugs 15:419(2001);Bailonら、Bioconj.Chem.12:195(2001);Youngsterら、Current Pharm.Design 8:2139(2002);米国特許第6,524,570号、同第6,250,469号;同第6,180,096号;同第6,177,074号;同第6,042,822号;同第5,981,709号;同第5,591,974号;同第5,908,621号;同第5,738,846号(これらは、本明細書に参照により組み込まれている)に記載されている。インビボ生体半減期の測定は、本明細書に記載するとおり行うことができる。
本発明のポリペプチドまたはタンパク質(hIFNシンセターゼ、一つ以上の非天然アミノ酸を含むタンパク質を含むが、これらに限定されない)は、場合により、適する医薬用担体との組合せで(これを含むが、これに限定されない)治療用途に利用される。こうした組成物は、例えば、治療有効量の化合物、および医薬的に許容される担体または賦形剤を含む。こうした担体または賦形剤としては、食塩水、緩衝食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノール、および/またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。調合は、投与方式に適するように行う。一般に、タンパク質の投与方法は、当該技術分野において周知であり、本発明のポリペプチドの投与に適用することができる。
本発明のhIFNポリペプチドは、多種多様な疾患の治療に有用である。
以下の実施例は、例証のために提供するものであり、特許請求の範囲に記載する本発明を制限するものではない。
R−PEG(N)−O−(CH2))n−O−NH2
(式中、Rは、メチルであり、nは、3であり、Nは、約5,000MWである)
のアミノオキシ含有PEG誘導体と反応させる。25mM MES(ミズーリ州、セントルイスのSigam Chemical)(pH6.0)、25mM Hepes(ミズーリ州、セントルイスのSigam Chemical)(pH7.0)中、または10mM 酢酸ナトリウム(ミズーリ州、セントルイスのSigam Chemical)(pH4.5)中、10mg/mLで溶解したp−アセチルフェニルアラニンを含有する精製hIFNを、10から100倍過剰なアミノオキシ含有PEGと反応させ、この後、10から16時間、室温で攪拌する(Jencks,W.J.Am.Chem.Soc.1959,81,pp 475)。この後、このPEG−hIFNを即時精製および分析のために適切な緩衝液で希釈する。
R−PEG(N)−O−(CH2)2−NH−C(O)(CH2)n−O−NH2
(式中、R=メチル、n=4、およびNは、適切には20,000MWである)。反応、精製および分析条件は、実施例3に記載したとおりである。
R−PEG(N)−O−(CH2)2−NH−C(O)(CH2)n−X−NH−NH2
(式中、R=メチル、n=2、N=10,000MW、およびXは、カルボニル(C=O)基である)。p−アセチルフェニルアラニンを含有する精製hIFNを、25mM MES(ミズーリ州、セントルイスのSigam Chemical)(pH6.0)、25mM Hepes(ミズーリ州、セントルイスのSigam Chemical)(pH7.0)に、または10mM 酢酸ナトリウム(ミズーリ州、セントルイスのSigam Chemical)(pH4.5)に、0.1から10mg/mLの間で溶解し、1から100倍過剰なヒドラジン含有PEGと反応させ、10から50mMの最終濃度になるようにH2Oに溶解した原液1M NaCNBH3(ミズーリ州、セントルイスのSigam Chemical)の添加により、対応するヒドラゾンをインサイチューで還元する。反応は、暗所、4℃から室温で、18から24時間行う。50mMの最終Tris濃度までのまたは即時精製のために適切な緩衝液で希釈した1M Tris(ミズーリ州、セントルイスのSigam Chemical)(約pH7.6)の添加により、反応を停止させる。
R−PEG(N)−O−(CH2)2−NH−C(O)(CH2))n−N3
(式中、Rは、メチルであり、nは、4であり、Nは、m10,000MWである)
を有するであろう。
Me−PEG(N)−O−(CH2)2−N3
を有し、カップリング手順は、実施例7におけるものに従うこととなる。これにより、大きな疎水性の自然発生アミノ酸の1つとほぼ等比体積である天然にはコードされないアミノ酸を含み、このポリペプチド内の別個の部位がPEG誘導体で修飾されている、hIFNポリペプチド変異体が生じることとなる。
N3−(CH2)n−C(O)−NH−(CH2)2−O−PEG(N)−O−(CH2)2−NH−C(O)−(CH2)n−N3
(式中、nは、4であり、PEGは、約5,000の平均MWを有する)
の二官能性PEG誘導体と反応させて、2つのhIFN分子がPEGによって物理的に分けられている対応するhIFNポリペプチドホモ二量体を生じさせる。類似の手法で、hIFNポリペプチドを一つ以上の他のポリペプチドとカップリングさせて、ヘテロ二量体、ホモ多量体またはヘテロ多量体を形成することができる。カップリング、精製および分析は、実施例7および3の場合のように行うこととなる。
R−PEG(N)−O−(CH2)n−O−NH2
(式中、Rは、メチルであり、nは、4であり、Nは、20,000MWである)
のアミノオキシ含有PEG誘導体と反応させて、天然にはコードされないアミノ酸を含むhIFNポリペプチド拮抗薬(このポリペプチド内の単一の部位が、PEG誘導体で修飾されている)を生じさせる。カップリング、精製および分析は、実施例3の場合のとおりである。
アルキン含有アミノ酸を含むhIFNポリペプチド変異体を、アジド含有アミノ酸を含む別のhIFNポリペプチド変異体に直接カップリングさせることができ、これらの変異体の各々が、実施例10(しかし、これに限定されない)に記載した部位での天然にはコードされないアミノ酸置換を含む。これにより、2つのhIFNポリペプチド変異体がSite II結合界面で物理的につなぎ合わされている、対応するhIFNポリペプチドホモ二量体を生が生じることになる。類似の手法で、hIFNポリペプチドを一つ以上のポリペプチドとカップリングさせて、ヘテロ二量体、ホモ多量体またはヘテロ多量体を形成することができる。カップリング、精製および分析は、実施例3、6および7の場合のとおり行う。
A B
ポリアルキレングリコール(P−OH)をハロゲン化アルキル(A)と反応させて、エーテル(B)を形成する。これらの化合物において、nは、1から9の整数であり、およびR’は、直鎖または分枝鎖飽和または不飽和C1からC20アルキルまたはヘテロアルキル基である。R’は、C3からC7飽和もしくは不飽和環状アルキルもしくは環状へテロアルキル、置換もしくは非置換アリールもしくはヘテロアリール基、または置換もしくは非置換アルカリール(このアルキルは、C1からC20飽和もしくは不飽和アルキルである)もしくはヘテロアルカリール基であってもよい。典型的に、PEG−OHは、800から40,000ダルトン(Da)の分子量を有するポリエチレングリコール(PEG)またはモノメトキシポリエチレングリコール(mPEG)である。
20,000Daの分子を有するmPEG−OH(mPEG−OH 20kDa;2.0g、0.1mmol、Sunbio)を、THF(35mL)中のNaH(12mg、0.5mmol)で処理した。キシレン中の80重量%溶液として溶解した臭化プロパルギルの溶液(0.56mL、5mmol、50当量、Aldrich)および触媒量のKIを、次いで、この溶液に添加し、得られた混合物を加熱して2時間還流させた。この後、水(1mL)を添加し、真空下で溶媒を除去した。残留物にCH2Cl2(25mL)を添加し、有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、約2mLに体積を減少させた。このCH2Cl2溶液をエーテル(150mL)に一滴ずつ直接添加した。生じた沈殿を回収し、数回分の冷ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、プロパルギル−O−PEGを得た。
20,000Daの分子を有するmPEG−OH(mPEG−OH 20kDa;2.0g、0.1mmol、Sunbio)を、THF(35mL)中のNaH(12mg、0.5mmol)で処理した。50当量の5−ブロモ−1−ペンチン(0.53mL、5mmol、Aldrich)および触媒量のKIを、この後、この混合物に添加した。得られた混合物を加熱して16時間還流させた。この後、水(1mL)を添加し、真空下で溶媒を除去した。残留物にCH2Cl2(25mL)を添加し、有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、約2mLに体積を減少させた。このCH2Cl2溶液をジエチルエーテル(150mL)に一滴ずつ直接添加した。生じた沈殿を回収し、数回分の冷ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、対応するアルキンを得た。5−クロロ−1−ペンチンを同様の反応に用いることができる。
(2)m−HOCH2C6H4O−CH2−C≡CH+MsCl+N(Et)3→m−MsOCH2C6H4O−CH2−C≡CH
(3)m−MsOCH2C6H4O−CH2−C≡CH+LiBr→m−Br−CH2C6H4O−CH2−C≡CH
(4)mPEG−OH+m−Br−CH2C6H4O−CH2−C≡CH→mPEG−O−CH2−C6H4O−CH2−C≡CH
THF(50mL)および水(2.5mL)中の3−ヒドロキシベンジルアルコール(2.4g、20mmol)の溶液に、先ず、粉末水酸化ナトリウム(1.5g、37.5mmol)、次に、キシレン中の80重量%溶液として溶解した臭化プロパルギルの溶液(3.36mL、30mmol)を添加した。この反応混合物を6時間、還流させながら加熱した。この混合物に10%クエン酸(2.5mL)を添加し、真空下で溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル(3x15mL)で抽出し、併せた有機層をNaCl飽和溶液(10ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、3−プロパルギルオキシベンジルアルコールを得た。
上に示したように、末端官能基を含有するポリ(エチレングリコール)ポリマーとアルキン官能基を含有する反応性分子とをカップリングさせることにより、末端アルキン含有ポリ(エチレングリコール)ポリマーも得ることができる。nは、1と10の間である。R’は、Hであってもよいし、C1からC4の小さなアルキル基であってもよい。
(2)mPEG−NH2+NHSO−C(O)−(CH2)2−C≡CH→mPEG−NH−C(O)−(CH2)2−C≡CH
4−ペンチン酸(2.943g、3.0mmol)をCH2Cl2(25mL)に溶解した。N−ヒドロキシスクシンイミド(3.80g、3.3mmol)およびDCC(4.66g、3.0mmol)を添加し、この溶液を一晩、室温で攪拌した。得られた粗製NHSエステル7を、さらに精製せずに後続の反応で使用した。
mPEG−OH+CH3SO2Cl+N(Et)3→mPEG−O−SO2CH3→mPEG−N3
(2)N3−C6H4CH2OH→Br−CH2−C6H4−N3
(3)mPEG−OH+Br−CH2−C6H4−N3→mPEG−O−CH2−C6H4−N3
4−アジドベンジルアルコールは、米国特許第5,998,995号(これは、本明細書に参照により組み込まれている)に記載されている方法を使用して製造することができる。塩化メタンスルホニル(2.5g、15.7mmol)およびトリエチルアミン(2.8mL、20mmol)を、0℃でCH2Cl2中の4−アジドベンジルアルコール(1.75g、11.0mmol)の溶液に添加し、この反応物を冷蔵庫内に16時間置いた。通常の処理によりこのメシレートを淡黄色の油として得た。この油(9.2mmol)をTHF(20mL)に溶解し、LiBr(2.0g、23.0mmol)を添加した。この反応混合物を加熱して1時間還流させ、この後、室温に冷却した。この混合物に水(2.5mL)を添加し、真空下で溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル(3x15mL)で抽出し、併せた有機層をNaCl飽和溶液(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、所望の臭化物を得た。
NH2−PEG−O−CH2CH2CO2H(MW3,400Da、2.0g)をNaHCO3の飽和水溶液(10mL)に溶解し、この溶液を0℃に冷却した。プロピオン酸3−アジド−1−N−ヒドロキシスクシンイミド(5当量)を激しく攪拌しながら添加した。3時間後、20mLのH2Oを添加し、この混合物をさらに45分間、室温で攪拌した。0.5NのNa2SO4でこのpHを3に調整し、NaClを約15重量%の濃度になるまで添加した。この反応混合物をCH2Cl2(100mLx3)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。冷ジエチルエーテルで沈殿させた後、生成物を濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、オメガ−カルボキシ−アジドPEG誘導体を得た。
当該技術分野において公知であるように調製し、THF中で−78℃に冷却したリチウムアセチリド(4当量)の溶液に、THFに溶解したmPEG−OMsの溶液を、激しく攪拌しながら一滴ずつ添加した。3時間後、この反応物を放置して室温に温め、1mLのブタノールの添加により反応を停止させた。次いで、20mLのH2Oを添加し、この混合物をさらに45分間、室温で攪拌した。0.5NのH2SO4でこのpHを3に調整し、約15重量%の濃度になるまでNaClを添加した。この反応混合物をCH2Cl2(100mLx3)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。冷ジエチルエーテルで沈殿させた後、生成物を濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、1−(ブト−3−イニルオキシ)−メトキシポリエチレングリコール(mPEG)を得た。
製造業者により推奨されているような標準的なアミンカップリング手順を使用して、Biacore(商標)で、可溶性GHR ECDの約600から800RUを固定化した。たとえ受容体の優位な部分が、この技法により不活性化されたとしても、このレベルの不動化は、結合反応速度を顕著に変化させることなく約100から150RUの最大特異的GH結合応答を生じさせるために十分であることが判明した。例えば、Cunninghamら J Mol Biol.(1993)234(3):554−63およびWells JA.Proc Natl Acad Sci USA(1996)93(1):1−6)参照。
血清飢餓状態のラットGHR(L43R)発現BAF3細胞系、2E2−2B12−F4を、96ウエルプレート内、細胞数5X104/ウエルの密度でプレーティングした。12点容量範囲のhGHタンパク質で細胞を活性化すると同時に、50uM BrdU(ミズーリ州、セントルイスのSigma)で標識した。培養状態で48時間後、細胞を、100uLのBD Cytofix/Cytoperm 溶液(BD Biosciences)で30分間、室温で、固定/透過性化した。BrdUエピトープを露出するために、固定/透過性化した細胞を、30ug/ウエルのDNアーゼ(Sigma)で1時間、37℃で処理した。APCコンジュゲート型抗BrdU抗体(BD Biosciences)での免疫蛍光染色により、FACS Arrayでサンプルを分析できるようになった。
細胞(3x106)を、PBS/1%BSA(100μL)中、様々な濃度(体積:10μL)の非標識GH、hGHまたはGM−CSFの不在または存在下、および125I−GHの存在下、0℃で、90分間、二重重複でインキュベートする。次に、350μL遠心分離管内で、200μLの氷冷FCSを用いて細胞を浮遊させ、層化し、遠心分離(1000g;1分)する。この管の端を切断することによりペレットを回収し、ガンマカウンタ(Packard)でペレットおよび上清を別々にカウントする。
PEG−hGH、未修飾hGHおよび緩衝溶液をマウスまたはラットに投与する。結果は、未修飾hGHと比較して本発明のPEG化hGHの勝った活性および延長された半減期を示すであろう(これは、有意な体重増加によって示される)。
すべての動物実験は、セントルイス大学の施設内動物管理使用委員会(the Institutional Animal Care and Use Committee of St.Louis University)により承認されたプロトコルのもと、AAALAC認証施設内で行った。12時間昼夜サイクルの室内のケージにラットを個別に収容した。動物は、認定Purina rodent chow 5001および水に任意に接近できるようにした。下垂体を切除したラット用の飲料水は、5%グルコースを追加で含むものであった。
動物実験に入る前に、各PEG化突然変異hGHの量を3つのアッセイにより評価した。PEG−hGHの純度は、非還元条件下でMES SDSランニングバッファを用いて4から12%アクリルアミドNuPAGE Bis−Trisゲルをランすることにより検査した(カリフォルニア州、カールズバッドのInvitrogen)。クマシーブルーでゲルを染色した。PEG−hGHバンドは、比重走査を基に95%より高い純度であった。各PEG−hGHにおける内毒素レベルは、Charles River Laboratories(マサチューセッツ州、ウィルミントン)からのKTA2キットを使用する反応速度LALアッセイにより検査し、1用量あたり5EU未満であった。PEG−hGHの生物活性を(実施例2で述べた)IM−9 pSTAT5バイオアッセイで評価し、EC50値は、15nM未満であることが確認された。
下垂体を切除した雄Sprague−DawleyラットをCharles River Laboratoriesから入手した。下垂体は、週齢3から4週で手術により除去された。動物を3週の期間にわたって順化させ、この間の体重をモニターした。この試験の開始前の7日の期間に体重が0から8g増えた動物は、組み入れ、治療グループにランダムに割り付けた。ラットにボーラス量または1日量を皮下投与した。この試験を通して、ラットを毎日、順次、計量し、麻酔、瀉血し、投薬した(適用可能な場合)。ヘパリンで処理した毛細管を使用して眼窩から血液を採取し、EDTA被覆遠心分離管に入れた。遠心分離により血漿を単離し、分析するまで−80℃で保管した。
目的 皮下投与される、天然にはコードされないアミノ酸を含むPEG化組換えヒトhGHの安全性および薬物動態を、市販のhGH製品(Humatrope(商標)(Eli Lilly & Co.)、Nutropin(商標)(Genentech)、Norditropin(商標)(Novo−Nordisk)、Genotropin(商標)(Pfizer)およびSaizen/Serostim(商標)(Serono))の一つ以上と比較すること。
に置換を有するものが挙げられるが、これらに限定されない。
細胞(3x106)を、PBS/1%BSA(100μL)中、様々な濃度(体積:10μL)の非標識IFN、hIFNまたはGM−CSFの不在または存在下、および125I−IFNの存在下、0℃で、90分間、二重重複でインキュベートする。この後、350μL遠心分離管内で、200μLの氷冷FCSを用いて細胞を浮遊させ、層化し、遠心分離(1000g;1分)する。この管の端を切断することによりペレットを回収し、ガンマカウンタ(Packard)でペレットおよび上清を別々にカウントする。
PEG−hIFN、未修飾hIFNおよび緩衝溶液をマウスまたはラットに投与する。結果は、未修飾hIFNと比較して本発明のPEG化hIFNの勝った活性および延長された半減期を示すであろう(これは、同じマウスあたりの用量を使用して有意に増大するウイルス複製阻害によって示される)。
雄Sprague Dawleyラット(週齢約7週)を使用する。投与当日、各動物の体重を測定する。体重1kgあたり100μgのコンジュゲートしていないおよびコンジュゲートしているhIFNサンプルを3匹のラットの尾静脈に各々静脈内注射する。注射後1分、30分、1、2、4、6およぎ24時間の時点で、CO2麻酔下にある各ラットから500μLの血液を採取する。これらの血液サンプルを室温で1.5時間保管し、この後、遠心分離(4℃、5分間、18000xg)により血清を分離する。これらの血清サンプルは、分析する日まで−80℃で保管する。血清サンプル中の活性IFN量は、氷の上でこれらのサンプルを解凍した後、INFインビトロ活性アッセイにより定量する。
ウイルスに対する細胞の耐性度を測定する多数のアッセイが、当業者に公知である(McNeill TA,J Immunol Methods.(1981)46(2):121−7)。これらのアッセイは、一般に、3つのタイプに類別することができる:細胞変性効果の阻害;ウイルスプラーク形成;およびウイルス発生量の減少。ウイルス細胞変性効果アッセイは、IFNで前処理し、次に、ウイルスに感染させた細胞培養物において低下する保護の程度を測定する。例えば、水疱性口内炎ウイルスは、こうしたアッセイでの使用するのに適するウイルスである。このタイプのアッセイは、96ウエルプレートで行うことができるので、非常に多数の異なるIFNをスクリーニングために適便である。プラーク減少アッセイは、プラーク形成性細胞(例えば、麻疹ウイルス)に対するIFN処理細胞培養物の耐性を測定する。このアッセイの一つの利点は、プラーク形成の50%減少を正確に測定できることである。最後に、ウイルス発生量アッセイは、例えば単一増殖サイクル中に細胞から放出されるウイルス量を測定する。こうしたアッセイは、細胞変性効果を生じさせない、またはターゲット細胞培養物においてプラークを形成しない細胞に対するIFNのウイルス活性を検査するために有用である。感染多重度(moi)は、プラーク減少またはウイルス発生量アッセイを使用する際に考慮する重要な因子である。
目的 皮下投与される、天然にはコードされないアミノ酸を含むPEG化組換えヒトhIFNの安全性および薬物動態を、市販のhIFN製品Roferon A(登録商標)またはIntron A(登録商標)と比較すること。
Claims (95)
- 一つ以上の天然にはコードされないアミノ酸を含むhIFNポリペプチド。
- hIFNポリペプチドが一つ以上の後翻訳修飾を含む、請求項1に記載のhIFNポリペプチド。
- ポリペプチドリンカー、ポリマーまたは生物活性分子に連結されている、請求項1に記載のhIFNポリペプチド。
- ポリペプチド水溶性ポリマーに連結されている、請求項3に記載のhIFNポリペプチド。
- ポリペプチド二官能性ポリマー、二官能性リンカー、または少なくとも1つの追加のhIFNポリペプチドに連結されている、請求項1に記載のhIFNポリペプチド。
- 二官能性リンカーまたはポリマーが、第二のポリペプチドに連結されている、請求項5に記載のhIFNポリペプチド。
- 第二ポリペプチドが、hIFNポリペプチドである、請求項6に記載のhIFNポリペプチド。
- 水溶性ポリマーが、ポリ(エチレングリコール)部分を含む、請求項4に記載のhIFNポリペプチド。
- 前記水溶性ポリマーが、hIFNポリペプチド中に存在する天然にはコードされないアミノ酸に連結されている、請求項4に記載のhIFNポリペプチド。
- 天然にはコードされないアミノ酸が、配列番号24からの残基1−9、10−21、22−39、40−75、76−77、78−100、101−110、111−132、133−136、137−155、156−165から成る群より選択される位置で置換されている、請求項1に記載のhIFNポリペプチド。
- 天然にはコードされないアミノ酸が、配列番号24からの位置1より前(すなわち、N末端位置)、1、2、3、4、5、6、7、8、9、12、13、16、19、20、22、23、24、25、26、27、28、30、31、32、33、34、35、40、41、42、45、46、48、49、50、51、58、61、64、65、68、69、70、71、73、74、77、78、79、80、81、82、83、85、86、89、90、93、94、96、97、100、101、103、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、117、118、120、121、124、125、127、128、129、131、132、133、134、135、136、137、148、149、152、153、156、158、159、160、161、162、163、164、165、166(すなわち、このタンパク質のカルボキシ末端位置)およびこれらのあらゆる組合せから成る群より選択される残基の位置で置換されている、請求項1に記載のhIFNポリペプチド。
- 天然にはコードされないアミノ酸が、配列番号24からの残基100、106、107、108、111、113、114およびこれらのあらゆる組合せから成る群より選択される位置で置換されている、請求項11に記載のhIFNポリペプチド。
- 天然にはコードされないアミノ酸が、配列番号24からの残基41、45、46、48、49およびこれらのあらゆる組合せから成る群より選択される位置で置換されている、請求項11に記載のhIFNポリペプチド。
- 天然にはコードされないアミノ酸が、配列番号24からの残基61、64、65、101、103、110、117、120、121、149およびこれらのあらゆる組合せから成る群より選択される位置で置換されている、請求項11に記載のhIFNポリペプチド。
- 天然にはコードされないアミノ酸が、配列番号24からの残基6、9、12、13、16、96、156、159、160、161、162およびこれらのあらゆる組合せから成る群より選択される位置で置換されている、請求項11に記載のhIFNポリペプチド。
- 天然にはコードされないアミノ酸が、配列番号24からの残基2、3、4、5、7、8、16、19、20、40、42、50、51、58、68、69、70、71、73、97、105、109、112、118、148、149、152、153、158、163、164、165およびこれらのあらゆる組合せから成る群より選択される位置で置換されている、請求項11に記載のhIFNポリペプチド。
- 天然にはコードされないアミノ酸が、配列番号24からの位置1より前(すなわち、N末端位置)、1、2、3、4、5、6、7、8、9、12、13、16、19、20、22、23、24、25、26、27、28、30、31、32、33、34、35、40、41、42、45、46、48、49、50、51、58、61、64、65、68、69、70、71、73、74、77、78、79、80、81、82、83、85、86、89、90、93、94、96、97、100、101、103、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、117、118、120、121、124、125、127、128、129、131、132、133、134、135、136、137、148、149、152、153、156、158、159、160、161、162、163、164、165、166(すなわち、カルボキシ末端位置)およびこれらのあらゆる組合せから成る群より選択されるの残基の位置で置換されている、請求項4に記載のhIFNポリペプチド。
- 天然にはコードされないアミノ酸が、配列番号24からの残基6、9、12、13、16、41、45、46、48、49、61、64、65、96、100、101、103、106、107、108、110、111、113、114、117、120、121、149、156、159、160、161および162およびこれらのあらゆる組合せから成る群より選択される位置で置換されている、請求項17に記載のhIFNポリペプチド。
- hIFNポリペプチドが、hIFN受容体に対する該hIFNポリペプチドの親和性を調節する一つ以上のアミノ酸置換、付加または欠失を含む、請求項1に記載のhIFNポリペプチド。
- hIFNポリペプチドが、該hIFNポリペプチドの安定性または溶解性を増大させる一つ以上のアミノ酸置換、付加または欠失を含む、請求項1に記載のhIFNポリペプチド。
- hIFNポリペプチドが、組換え宿主細胞またはインビトロで合成における該hIFNポリペプチドの発現を増加させる一つ以上のアミノ酸置換、付加または欠失を含む、請求項1に記載のhIFNポリペプチド。
- hIFNポリペプチドが、該hIFNポリペプチドのプロテアーゼ耐性を増大させる一つ以上のアミノ酸置換、付加または欠失を含む、請求項1に記載のhIFNポリペプチド。
- 天然にはコードされないアミノ酸が、ポリペプチド中の20の共通アミノ酸のいずれに対しても非反応性であるリンカー、ポリマーまたは生物活性分子に対して反応性である、請求項1に記載のhIFNポリペプチド。
- 天然にはコードされないアミノ酸が、カルボニル基、アミノオキシ基、ヒドラジン基、ヒドラジド基、セミカルバジド基、アジド基またはアルキン基を含む、請求項1に記載のhIFNポリペプチド。
- 天然にはコードされないアミノ酸が、カルボニル基を含む、請求項24に記載のhIFNポリペプチド。
- 天然にはコードされないアミノ酸が、アミノオキシ基を含む、請求項24に記載のhIFNポリペプチド。
- 天然にはコードされないアミノ酸が、ヒドラジド基を含む、請求項24に記載のhIFNポリペプチド。
- 天然にはコードされないアミノ酸が、ヒドラジン基を含む、請求項24に記載のhIFNポリペプチド。
- 天然にはコードされないアミノ酸残基が、セミカルバジド基を含む、請求項24に記載のhIFNポリペプチド。
- 天然にはコードされないアミノ酸残基が、アジド基を含む、請求項24に記載のhIFNポリペプチド。
- 天然にはコードされないアミノ酸が、アルキン基を含む、請求項24に記載のhIFNポリペプチド。
- 水溶性ポリマーが、約0.1kDaと約100kDaの間の分子量を有する、請求項4に記載のhIFNポリペプチド。
- 水溶性ポリマーが、約0.1kDaと約50kDaの間の分子量を有する、請求項35に記載のhIFNポリペプチド。
- カルボニル含有アミノ酸を含むhIFNポリペプチドとアミノオキシ、ヒドラジン、ヒドラジドまたはセミカルバジド基を含む水溶性ポリマーとを反応させることにより作製される、請求項4に記載のhIFNポリペプチド。
- アミノオキシ、ヒドラジン、ヒドラジドまたはセミカルバジド基が、アミドリンケージにより前記水溶性ポリマーに連結されている、請求項37に記載のhIFNポリペプチド。
- カルボニル基を含む水溶性ポリマーとアミノオキシ、ヒドラジン、ヒドラジドまたはセミカルバジド基を含む天然にはコードされないアミノ酸を含むポリペプチドとを反応させることにより作製される、請求項4に記載のhIFNポリペプチド。
- アルキン含有アミノ酸を含むhIFNポリペプチドとアジド部分を含む水溶性ポリマーとを反応させることによって作製される、請求項4に記載のhIFNポリペプチド。
- アジド含有アミノ酸を含むhIFNポリペプチドとアルキン部分を含む水溶性ポリマーとを反応させることによって作製される、請求項4に記載のhIFNポリペプチド。
- アジドまたはアルキン基が、アミドリンケージにより水溶性ポリマーに連結されている、請求項24に記載のhIFNポリペプチド。
- 水溶性ポリマーが、分枝またはマルチアームポリマーである、請求項4にhIFNポリペプチド。
- 分枝ポリマーの各枝が、約1kDaと約100kDaの間の分子量を有する、請求項43に記載のhIFNポリペプチド。
- ポリペプチドがhIFN拮抗薬である、請求項1に記載のhIFNポリペプチド。
- 天然にはコードされないアミノ酸が、配列番号24からの残基2、3、4、5、7、8、16、19、20、40、42、50、51、58、68、69、70、71、73、97、105、109、112、118、148、149、152、153、158、163、164、165およびこれらのあらゆる組合せから成る群より選択される位置で置換されている、請求項45に記載のhIFNポリペプチド。
- 前記天然にはコードされないアミノ酸が、配列番号24からの残基22、23、24、25、26、27、28、30、31、32、33、34、35、74、77、78、79、80、82、83、85、86、89、90、93、94、124、125、127、128、129、131、132、133、134、135、136、137およびこれらのあらゆる組合せから成る群より選択される位置で置換されている、請求項45に記載のhIFNポリペプチド。
- ポリペプチドが一つ以上の後翻訳修飾、リンカー、ポリマーまたは生物活性分子を含む、請求項45に記載のhIFNポリペプチド。
- ポリマーが、水溶性ポリマーおよびポリ(エチレングリコール)から成る群より選択される部分を含む、請求項48に記載のhIFNポリペプチド。
- 天然にはコードされないアミノ酸が、このhIFNポリペプチドのSite II領域内に存在する、請求項45に記載のhIFNポリペプチド。
- ポリペプチドがhIFN受容体の二量体化を防止する、請求項45に記載のhIFNポリペプチド。
- 天然にはコードされないアミノ酸が、糖部分を含む、請求項1に記載のhIFNポリペプチド。
- リンカー、ポリマーまたは生物活性分子が、糖部分によりこのポリペプチドに連結されている、請求項3に記載のhIFNポリペプチド。
- 少なくとも1つのセレクターコドンを含むポリヌクレオチドであって、ストリンジェントな条件下で配列番号26または配列番号27にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む、単離された核酸。
- セレクターコドンが、アンバーコドン、オーカーコドン、オパールコドン、ユニークコドン、レアコドン、および四塩基コドンから成る群より選択される、請求項54に記載の単離された核酸。
- 天然にはコードされないアミノ酸を含む単離されたhIFNポリペプチドを、該天然にはコードされないアミノ酸と反応する部分を含むリンカー、ポリマーまたは生物活性分子と接触させることを含む、請求項3に記載のhIFNポリペプチドを製造する方法。
- ポリマーが、水溶性ポリマーおよびポリ(エチレングリコール)から成る群より選択される部分を含む、請求項56に記載の方法。
- 天然にはコードされないアミノ酸が、カルボニル基、アミノオキシ基、ヒドラジド基、ヒドラジン基、セミカルバジド基、アジド基またはアルキン基を含む、請求項56に記載の方法。
- 天然にはコードされないアミノ酸が、カルボニル部分を含み、前記リンカー、ポリマーまたは生物活性分子が、アミノオキシ、ヒドラジン、ヒドラジドまたはセミカルバジド部分を含む、請求項56に記載の方法。
- アミノオキシ、ヒドラジン、ヒドラジドまたはセミカルバジド部分が、アミドリンケージによりリンカー、ポリマーまたは生物活性分子に連結される、請求項59に記載の方法。
- 天然にはコードされないアミノ酸が、アルキン部分を含み、前記リンカー、ポリマーまたは生物活性分子が、アジド部分を含む、請求項56に記載の方法。
- 天然にはコードされないアミノ酸が、アジド部分を含み、前記リンカー、ポリマーまたは生物活性分子が、アルキン部分を含む、請求項56に記載の方法。
- アジドまたはアルキン部分が、アミドリンケージによりリンカー、ポリマーまたは生物活性分子に連結される、請求項58に記載の方法。
- ポリ(エチレングリコール)部分が、約0.1kDaと約100kDaの間の平均分子量を有する、請求項57に記載の方法。
- ポリ(エチレングリコール)部分が、分枝ポリマーまたはマルチアームポリマーである、請求項57に記載の方法。
- 請求項1に記載のhIFNポリペプチドおよび医薬的に許容される担体を含む組成物。
- 天然にはコードされないアミノ酸が、水溶性ポリマーに連結されている、請求項66に記載の組成物。
- 請求項66に記載の組成物の治療有効量を患者に投与することを含む、hIFNによって調節される疾患に罹患している患者を治療する方法。
- 請求項54に記載の核酸を含む細胞。
- 細胞が直交性tRNAシンセターゼまたは直交性tRNAを含む、請求項69に記載の細胞。
- hIFNポリペプチドをコードするポリヌクレオチド(単数または複数)を含み、セレクターコドン、直交性RNAシンセターゼおよび直交性tRNAを含む細胞を、天然にはコードされないアミノ酸を含むhIFNポリペプチドの発現を可能ならしめる条件下で培養すること、および該hIFNポリペプチドを精製することを含む、天然にはコードされないアミノ酸を含むhIFNポリペプチドを作製する方法。
- hIFNポリペプチド中のいずれか一つ以上の自然発生アミノ酸を一つ以上の天然にはコードされないアミノ酸で置換することを含む、hIFNポリペプチドの血清半減期または循環時間を増加させる方法。
- 配列番号26または配列番号27に示す配列を有し、セレクターコドンを含むポリヌクレオチドによりコードされ、少なくとも1つの天然にはコードされないアミノ酸を含むhIFNポリペプチド。
- 天然にはコードされないアミノ酸が、リンカー、ポリマー、水溶性ポリマーまたは生物活性分子に連結されている、請求項73に記載のhIFNポリペプチド。
- 水溶性ポリマーが、ポリ(エチレングリコール)部分を含む、請求項74に記載のhIFNポリペプチド。
- 天然にはコードされないアミノ酸が、配列番号24からの位置1より前(すなわち、N末端位置)、1、2、3、4、5、6、7、8、9、12、13、16、19、20、22、23、24、25、26、27、28、30、31、32、33、34、35、40、41、42、45、46、48、49、50、51、58、61、64、65、68、69、70、71、73、74、77、78、79、80、81、82、83、85、86、89、90、93、94、96、97、100、101、103、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、117、118、120、121、124、125、127、128、129、131、132、133、134、135、136、137、148、149、152、153、156、158、159、160、161、162、163、164、165、166(すなわち、このタンパク質のカルボキシ末端位置)およびこれらのあらゆる組合せから成る群より選択されるの残基の位置で置換されている、請求項73に記載のhIFNポリペプチド。
- 天然にはコードされないアミノ酸が、カルボニル基、アミノオキシ基、ヒドラジド基、ヒドラジン基、セミカルバジド基、アジド基またはアルキン基を含む、請求項73に記載のhIFNポリペプチド。
- ポリ(エチレングリコール)部分が、約0.1kDaと約100kDaの間の分子量を有する、請求項75に記載のhIFNポリペプチド。
- ポリ(エチレングリコール)部分が、分枝またはマルチアームポリマーである、請求項75に記載のhIFNポリペプチド。
- ポリ(エチレングリコール)部分が、約1kDaと約100kDaの間の分子量を有する、請求項79に記載のhIFNポリペプチド。
- 請求項73に記載のhIFNポリペプチドおよび医薬的に許容される担体を含む組成物。
- 組換え宿主細胞おけるhIFNポリペプチドの発現を増加させる一つ以上のアミノ酸置換、付加または欠失を含むhIFNポリペプチド。
- 共有結合によってhIFNポリペプチドの単一のアミノ酸に連結されている水溶性ポリマーを含むhIFNポリペプチド。
- 水溶性ポリマーが、ポリ(エチレングリコール)部分を含む、請求項83に記載のhIFNポリペプチド。
- 水溶性ポリマーに共有結合で連結されているアミノ酸が、天然にはコードされないアミノ酸である、請求項83に記載のhIFNポリペプチド。
- 前記天然にはコードされないアミノ酸が、ポリ(エチレングリコール)分子に連結されている、請求項11に記載のhIFNポリペプチド。
- 少なくとも1つのリンカー、ポリマーまたは生物活性分子を含むhIFNポリペプチドであって、前記リンカー、ポリマーまたは生物活性分子が、該ポリペプチドにリボソームにより組み込まれている天然にはコードされないアミノ酸の官能基により該ポリペプチドに取り付けられているhIFNポリペプチド。
- モノPEG化されている、請求項87に記載のhIFNポリペプチド。
- 一つ以上の天然にはコードされないアミノ酸に取り付けられているリンカー、ポリマーまたは生物活性分子を含み、前記天然にはコードされないアミノ酸が、予め選択された部位でこのポリペプチドにリボソームにより組み込まれているhIFNポリペプチド。
- hIFNポリペプチドが、1つの前記リンカー、ポリマーまたは生物活性分子を含む、請求項89に記載のhIFNポリペプチド。
- hIFNポリペプチドが、一つ以上の後翻訳修飾、リンカー、ポリマー、生物活性分子、水溶性ポリマー、二官能性ポリマー、二官能性リンカー、追加のhIFNポリペプチド、第二のポリペプチドまたはポリ(エチレングリコール)部分を含み、ならびにコンセンサスIFN、IFNα、IFNβ、IFNε、IFNγ、IFNω、IFNτ、IFNα−1a、IFNα−1b、IFNα−2a、IFNa−2b、IFNβ−1a、IFNβ−1b、およびIFNγ−1aから成る群より選択される、請求項1に記載のhIFNポリペプチド。
- hIFNポリペプチドが、hIFN受容体に対する該hIFNポリペプチドの親和性を増大させ、該hIFNポリペプチドの安定性または溶解性を増大させ、組換え宿主細胞またはインビトロでの合成における該hIFNポリペプチドの発現を増加させ該hIFNポリペプチドのプロテアーゼ抵抗性を増大させる、一つ以上のアミノ酸置換、付加または欠失を含み、ならびにコンセンサスIFN、IFNα、IFNβ、IFNε、IFNγ、IFNω、IFNτ、IFNα−1a、IFNα−1b、IFNα−2a、IFNa−2b、IFNβ−1a、IFNβ−1b、およびIFNγ−1aから成る群より選択される、請求項1に記載のhIFNポリペプチド。
- hIFNポリペプチドが、該hIFNポリペプチドの免疫原性を調節する一つ以上のアミノ酸置換、付加または欠失を含む、請求項1に記載のhIFNポリペプチド。
- hIFNポリペプチドが、該hIFNポリペプチドの血清半減期または循環時間を調節する一つ以上のアミノ酸置換、付加または欠失を含む、請求項1に記載のhIFNポリペプチド。
- このhIFNポリペプチド中のいずれか一つ以上の自発発生アミノ酸を一つ以上の天然にはコードされないアミノ酸で置換することを含む、hIFNポリペプチドの免疫原性を調節する方法。
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