JP4990792B2 - アミノアシル−tRNAシンテターゼの組成物およびこの使用 - Google Patents
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Description
本発明を詳細に記載する前に、本発明は、当然ながら、特定の生物学的系には限定されず変化し得ることが理解されるべきである。本明細書に用いられる用語は、特定の実施形態を記載する目的に過ぎず、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定するものではないことも理解されるべきである。本明細書において、および添付の特許請求の範囲において用いられる場合、単数形「1つの、1つ(a)、(an)」、および「この(the)」は、文脈が明確に他を示すのでない限り、複数の言及を含む。従って、例えば、「1つの細胞(a cell)」という言及は、2つ以上の細胞の組み合わせを含み、および当業者に公知であるこの等価物などを含む。「細菌(bacteria)」という言及は、細菌などの混合物を含む。
直交性tRNA(O−tRNA)は、例えば、インビボまたはインビトロにおいて、O−tRNAによって認識されるセレクターコドンを含むポリヌクレオチドによってコードされるタンパク質への選択されたアミノ酸の組み込みを媒介する。O−tRNAは、限定はしないが、化学的、または酵素的なアミノアシル化を含む、任意の方法または技術によって所望のアミノ酸でアミノアシル化され得る。アミノアシル化されたO−tRNAは、翻訳系へ直接添加されてもよい。O−tRNAは、インビトロまたはインビボにおいて、選択されたアミノ酸で本発明のRSによってアミノアシル化され得る。さらに、RSは、O−RSであってもよい。O−tRNAは、翻訳系(例えば、インビトロの翻訳組成物、または細胞)に直接、またはO−tRNAもしくはこの一部をコードするポリヌクレオチドを提供することによって、提供されてもよい。例えば、O−tRNA、またはこの一部は、配列番号1、2、3に示されるポリヌクレオチド配列もしくはこの相補的なポリヌクレオチド配列によって、またはこの保存的な改変体によってコードされる。O−RSは、翻訳系(例えば、インビトロの翻訳組成物、または細胞)に直接(例えば、配列番号5または17)もしくはこの保存的改変体、またはO−RSもしくはこの一部をコードするポリヌクレオチドを提供することによって、提供されてもよい。例えば、O−RS、またはこの一部は、配列番号4に示されるポリヌクレオチド配列、アミノ酸配列の配列番号17をコードするポリヌクレオチド配列、またはこの相補的なポリヌクレオチド配列、またはこの保存的な改変体によってコードされる。
本発明のO−RSは、インビトロまたはインビボにおいて、選択されたアミノ酸でO−tRNAを優先的にアミノアシル化する。本発明のO−RSは、O−RSを含むポリペプチドによって、および/またはO−RSもしくはこの一部をコードするポリヌクレオチドによって翻訳系(例えば、インビトロの翻訳成分、または細胞)に提供され得る。例えば、O−RSまたはこの一部は、配列番号4に示されるポリヌクレオチド配列、またはこの相補的なポリヌクレオチド配列、またはこの保存的改変体によってコードされる。本発明のO−RSは、限定はしないが、本明細書に開示されるものを含む、多数の異なるO−tRNA分子をアミノアシル化し得る。
本発明の翻訳成分は代表的には、非真核生物生物体由来である。例えば、直交性O−tRNAは、非真核生物生物体、例えば、古細菌、例えば、Methanococcus jannaschii、Methanobacterium thermoautotrophicum、Halobacterium、例えば、Haloferax volcaniiおよびHalobacterium種、NRC−1、Archaeoglobus fulgidus、Pyrococcus furiosus、Pyrococcus horikoshii、Aeuropyrum pernixなど、または真正細菌、例えば、Escherichia coli、Thermus thermophilics、Bacillus stearothermphilusなどに由来し得るが、直交性O−RSは、非真核生物の生物体、例えば、Methanobacterium thermoautotrophicum、Halobacterium、例えば、Haloferax volcaniiおよびHalobacterium種 NRC−1,Archaeoglobus fulgidus、Pyrococcus furiosus、Pyrococcus horikoshii、Aeuropyrum pernixなど、または、真正細菌、例えば、Escherichia coli、Thermus thermophilus、Bacillus stearothermphilusなどに由来し得る。一実施形態では、限定はしないが、植物、藻類、原生生物、真菌、酵母、動物(例えば、哺乳動物、昆虫、節足動物など)などを含む真核生物供給源も用いられ得る。
本明細書において用いる場合、「酵母(yeast)」という用語は、目的のポリペプチドを発現し得る任意の種々の酵母を含む。このような酵母としては限定はしないが、有子嚢胞子酵母(ascosporogenous yeasts)(Endomycetales)、バシディオスポロゲノウス(basidiosporogenous)酵母、および不完全真菌(Fungi imperfecti)(Blastomycetes)群に属する酵母が挙げられる。有子嚢胞子酵母は、2つの科であるSpermophthoraceaeおよびSaccharomycetaceaeに分けられる。後者は、4つの亜科、Schizosaccharomycoideae(例えば、シゾサッカロミセス(Schizosaccharomyces)属)、Nadsonioideae、LipomycoideaeおよびSaccharomycoideae(例えば、Pichia属、KluyveromycesおよびSaccharomyces)からなる。バシディオスポロゲノウス(basidiosporogenous)酵母としては、Leucosporidium属、Rhodosporidium、Sporidiobolus、FilobasidiumおよびFilobasidiellaが挙げられる。不完全真菌(Blastomycetes)群に属する酵母は、2つの科であるSporobolomycetaceae(例えば、genera SporobolomycesおよびBullera)およびCryptococcaceae(例えば、Candida属)に分けられる。
細菌発現技術は当業者に公知である。広範な種々のベクターが細菌宿主における使用のために市販されている。このベクターは、単一コピーであっても、または低もしくは高マルチコピーのベクターであってもよい。ベクターは、クローニングおよび/または発現のために役立ち得る。ベクターに関する豊富な文献、多くのベクターの商業的利用度、ならびにさらにはベクターおよびこの制限マップおよび特徴を記載しているマニュアルの観点から、ここでは広範な考察は必要ない。周知のとおり、このベクターは通常、選択を可能にするマーカーを含み、このマーカーは、細胞毒性因子耐性、原栄養性または免疫性を提供し得る。高頻度に、複数のマーカーが存在し、これによって種々の特徴が得られる。
本発明のセレクターコドンは、タンパク質生合成機構の遺伝子コドンフレームワークを拡大する。例えば、セレクターコドンとしては、例えば、固有の3塩基コドン、ナンセンスコドン、例えば、終止コドンが挙げられ、これには限定はしないが、アンバーコドン(UAG)、オーカーコドン、またはオパールコドン(UGA)、天然でないコドン、4塩基(以上の)コドン、レアコドンなどが挙げられる。多数のセレクターコドンは、所望の遺伝子またはポリヌクレオチド、例えば、1つ以上、2つ以上、3つ以上などに導入されてもよい。
本明細書において用いる場合、選択されたアミノ酸とは、任意の所望の天然に存在するアミノ酸または天然でないアミノ酸をいう。天然に存在するアミノ酸としては、以下の20の遺伝子的にコードされたαアミノ酸のうちの任意の1つが挙げられる。アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン。一実施形態では、選択されたアミノ酸は、高い忠実度で、例えば、所与のセレクターコドンについて約70%を超える効率で、所与のセレクターコドンについて75%を超える効率で、所与のセレクターコドンについて約80%を超える効率で、所与のセレクターコドンについて約85%を超える効率で、所与のセレクターコドンについて約90%を超える効率で、所与のセレクターコドンについて95%を超える効率で、または所与のセレクターコドンについて約99%以上の効率で、成長しているポリペプチド鎖に組み込まれる。
多くの天然でないアミノ酸が、例えば、Sigma−Aldrich(St.Louis,MO,USA)、Novabiochem(EMD Biosciences,Darmstadt,Germanyの一部門)、またはPeptech(Burlington,MA,USA)から市販されている。市販されていないものは、必要に応じて、本明細書に提供されるように、または当業者に公知の標準的方法を用いて合成される。有機合成技術については、例えば、Fessendon and FessendonによるOrganic Chemistry,(1982,Second Edition,Willard Grant Press,Boston Mass.);Marchによる、Advanced Organic Chemistry(第3版,1985,Wiley and Sons,New York);ならびにCarey and Sundbergによる、Advanced Organic Chemistry(第3版,パートAおよびB,1990,Plenum Press,New York)を参照のこと。天然でないアミノ酸の合成を記載しているさらなる刊行物としては、例えば、「In vivo incorporation of Unnatural Amino Acids」と題されたWO 2002/085923;Matsoukas et al.,(1995)J.Med.Chem.,38,4660から4669;King,F.E.& Kidd,D.A.A.(1949)A New Synthesis of Glutamine and of γ−Dipeptides of Glutamic Acid from Phthylated Intermediates.J.Chem.Soc.,3315から3319;Friedman,O.M.& Chatterrji,R.(1959)Synthesis of Derivatives of Glutamine as Model Substrates for Anti−Tumor Agents.J Am.Chem.Soc.81,3750から3752;Craig,J.C.et al.(1988)Absolute Configuration of the Enantiomers of 7−Chloro−4[[4−(diethylamino)−1−methylbutyl]amino]quinoline(Chloroquine).J.Org.Chem.53,1167から1170;Azoulay,M.,Vilmont,M.& Frappier,F.(1991)Glutamine analogues as Potential Antimalarials,Eur.J.Med.Chem.26,201から5;Koskinen,A.M.P.& Rapoport,H.(1989)Synthesis of 4−Substituted Prolines as Conformationally Constrained Amino Acid Analogues.J.Org.Chem.54,1859から1866;Christie,B.D.& Rapoport,H.(1985)Synthesis of Optically Pure Pipecolates from L− Asparagine.出願to the Total Synthesis of(+)−Apovincamine through Amino Acid Decarbonylation and Iminium Ion Cyclization.J.Org.Chem.50:1239から1246;Barton et al.,(1987)Synthesis of Novel alpha−Amino−Acids and Derivatives Using Radical Chemistry:Synthesis of L− and D−alpha−Amino−Adipic Acids,L−alpha−aminopimelic Acid and Appropriate Unsaturated Derivatives.Tetrahedron 43:4297から4308;ならびに,Subasinghe et al.,(1992)Quisqualic acid analogues:synthesis of beta−heterocyclic 2−aminopropanoic acid derivatives and their activity at a novel quisqualate−sensitized site.J.Med.Chem.35:4602から7を参照のこと。また、参照により組み込まれる、「Protein Arrays」と題された米国特許公開番号US 2004/0198637も参照のこと。
細胞によって取り込まれる天然でないアミノ酸は、例えばタンパク質への取り込みについて、天然でないアミノ酸を設計および選択する場合に代表的には考慮される1つの問題である。例えば、αアミノ酸の高い荷電密度によって、これらの化合物は、細胞透過性である可能性は低いことが示唆される。天然のアミノ酸は、タンパク質ベースの輸送系の収集を介して細胞に取り込まれる。急速なスクリーニングを行ってもよく、これによって、存在すれば、どの天然でないアミノ酸が、細胞によって取り込まれるかを評価する。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、「タンパク質アレイ(Protein Arrays)」と題された米国特許公開番号US 2004/0198637、およびLiu,D.R.& Schultz,P.G.(1999)Progress toward the evolution of an organism with an expanded genetic code.PNAS United States 96:4780から4785における毒性のアッセイを参照のこと。取り込みは種々のアッセイで容易に分析されるが、細胞取り込み経路に対して従順である天然でないアミノ酸を設計する別法は、インビボでアミノ酸を作製するための生合成経路を提供することである。
多くの生合成経路が既に、アミノ酸および他の化合物の生成のために細胞に存在する。特定の天然でないアミノ酸の生合成方法は、細胞中においてだけでなく、事実上存在し得ないが、本発明はこのような方法を提供する。例えば、天然でないアミノ酸の生合成経路は、新規の酵素を添加すること、または既存の宿主細胞経路を改変することによって、場合により宿主細胞中で生成される。さらなる新規な酵素は場合により、天然に存在する酵素、または人工的に進化した酵素である。例えば、p−アミノフェニルアラニンの生合成(「In vivo incorporation of unnatural amino acids」と題されたWO 2002/085923において実施例に提示される)は、他の生物体由来の公知の酵素の組み合わせの添加に依存する。これらの酵素の遺伝子は、この遺伝子を含有するプラスミド細胞を用いて形質転換することによって細胞に導入され得る。遺伝子は、細胞中で発現される場合、所望の化合物を合成する酵素経路を提供する。場合により添加されるこのタイプの酵素の例は、下の実施例に示す。さらなる酵素配列は、例えば、Genbankに見出される。人工的に進化された酵素はまた、場合により同じ方式で細胞に添加される。この方式では、細胞の細胞性機構および資源を操作して、天然でないアミノ酸を生成する。
上記および下に記載されるように、本発明は、核酸ポリヌクレオチド配列およびポリペプチドアミノ酸配列、例えば、tRNAおよびRS、ならびに、例えば、この配列を含有する組成物および方法を提供する。この配列の例、例えば、tRNAおよびRSは本明細書に開示される。しかし、当業者は、本発明が、本明細書に開示される配列に、例えば実施例に限定されないことを理解する。当業者は、本発明がまた、例えばO−tRNAまたはO−RSをコードする、本明細書に記載される機能を有する多くの関連のおよび非関連の配列を提供することを理解する。
遺伝子コードの縮重性に起因して、「サイレント置換(silent substitutions)」(すなわち、コードされたポリペプチドにおける変更を生じない、核酸配列における置換)は、アミノ酸をコードするあらゆる核酸配列の黙示的な特徴である。同様に、アミノ酸配列における、1つまたは2から3のアミノ酸の「保存的なアミノ酸置換(conservative amino acid substitution)」とは、高度に類似の特性を有する異なるアミノ酸で置換され、また開示された構築物に対して極めて類似であると容易に同定される。各々の開示された配列のこのような保存的改変体は、本発明の特徴である。
1)アラニン(A)、グリシン(G);
2)アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E);
3)アスパラギン(N)、グルタミン(Q);
4)アルギニン(R)、リシン(K);
5)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、バリン(V);
6)フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W);
7)セリン(S)、トレオニン(T);および
8)システイン(C)、メチオニン(M)
(例えば、Creighton,Proteins:Structures and Molecular Properties(W H Freeman & Co.;第二版(December 1993)を参照のこと。
競合的ハイブリダイゼーションを用いて、本発明の核酸、例えば、本発明の核酸の保存的改変体を含む配列番号4を同定してもよく、およびこの比較のハイブリダイゼーション方法は、本発明の核酸を識別する好ましい方法である。さらに、高、超高い、および/または超超高いストリンジェンシーな条件下で配列番号4によって示される核酸にハイブリダイズする標的核酸は、本発明の特徴である。このような核酸の例としては、所与の核酸配列に比較して1または2から3のサイレントなまたは保存的な核酸置換を有する核酸が挙げられる。
一態様では、本発明は、本明細書に開示されるO−tRNAおよびO−RSの配列から選択される核酸における固有の配列を含む核酸を提供する。固有のサブ配列は、任意の公知のO−tRNAまたはO−RS核酸配列に対して対応する核酸に比較して固有である。アラインメントは、例えば、デフォールトパラメーターに対するBLASTセットを用いて行われてもよい。任意の固有のサブ配列は、例えば、本発明の核酸を同定するためのプローブとして有用である。
2つ以上の核酸またはポリペプチド配列の文脈における、「同一である(identical)」または「同一性(identity)」パーセントという用語は、2つ以上の配列またはサブ配列であって、比較ウインドウまたは所定の領域にまたがって最大対応について比較および整列させた場合、下に記載される配列比較アルゴリズムの1つ(または当業者に利用可能な他のアルゴリズム)を用いるか、または手技によるアラインメントおよび視覚検査によって測定して、同じであるか、同じであるアミノ酸残基もしくはヌクレオチドの特定の割合を有する2つ以上の配列またはサブ配列をいう。
本発明のおよび本発明において用いられる、ポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、分子生物学的技術を用いて操作され得る。ヌクレオチド配列は、従来の方法に従って、部位特異的の突然変異誘発によって都合よく改変され得る。または、ヌクレオチド配列は、限定はしないが、オリゴヌクレオチドシンセサイザーを用いることによるものを含む化学的合成によって調製され得、ここではオリゴヌクレオチドは、所望のポリペプチドのアミノ酸配列に基づいて設計され、および好ましくは組み換えポリペプチドが生成される宿主細胞において好ましいコドンを選択する。例えば、所望のポリペプチドの一部をコードするいくつかの小さいオリゴヌクレオチドは、PCR、連結または連鎖反応によって合成およびアセンブリされ得る。参照により本明細書に組み込まれる、Barany,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.88:189から193(1991);米国特許6,521,427を参照のこと。
天然でないアミノ酸の組み込みは、種々の目的のために行われ得、この目的としては、限定はしないが、タンパク質の構造および/または機能における変化を仕立てること、サイズ、酸性度、求核性、水素結合、疎水性、プロテアーゼ標的部位の接近性を変化させること、一部に対する標的化(限定はしないが、タンパク質アレイについてを含む)、生物学的に活性な分子を添加すること、ポリマーを結合すること、放射性核種を結合すること、血清半減期を調節すること、組織浸透(例えば、腫瘍)を調節すること、活性輸送を調節すること、組織、細胞もしくは器官の特異性または分布を調節すること、免疫原性を調節すること、プロテアーゼ耐性を調節することなどが挙げられる。天然でないアミノ酸を含むタンパク質は、増強されるか、または全体として新規な触媒性または生物物理学的な特性を有し得る。例えば、以下の特性は場合により、タンパク質への天然ではないアミノ酸の包含によって改変される。毒性、生体分布、構造特性、分光学的特性、化学的および/または光化学的特性、触媒安定性、半減期(限定はしないが、血清半減期を含む)、限定はしないが、共有結合的または非共有結合的を含む、他の分子と反応する能力など。少なくとも1つの天然でないアミノ酸を含むタンパク質を含む組成物は、有用であり、これには、限定はしないが、新規な治療剤、診断剤、触媒酵素、工業的酵素、結合タンパク質(限定はしないが抗体を含む)、および限定はしないがタンパク質の構造および機能の研究が挙げられる。例えば、Dougherty,(2000)Unnatural Amino Acids as Probes of Protein Structure and Function,Current Opinion in Chemical Biology,4:645から652を参照のこと。
いくつかのストラテジーを使用して、組み換えでない宿主細胞、突然変異誘発された宿主細胞、または無細胞系において、天然でないアミノ酸をタンパク質に導入した。Lys、CysおよびTyrのような反応性の側鎖でのアミノ酸の誘導体化によって、リシンのN2−アセチル−リシンへの変換が生じた。化学合成はまた、天然でないアミノ酸を組み込むための直接的な方法を提供する。ペプチドフラグメントの酵素結合および天然の化学的連結の近年の発達によって、より大きいタンパク質を作製することが可能である。例えば、P.E.DawsonおよびS.B.H.Kent,Annu.Rev.Biochem,69:923(2000)を参照のこと。化学的なペプチド結合および天然の化学的結合は、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許番号6,184,344、米国特許公開番号2004/0138412、米国特許公開番号2003/0208046、WO 02/098902、およびWO 03/042235に記載される。所望の天然でないアミノ酸で化学的にアシル化されたサプレッサーtRNAが、タンパク質の生合成を支持し得るインビトロ抽出物に添加される、一般的なインビトロの生合成方法を用いて、実質的に任意のサイズの種々のタンパク質へ100を超える天然でないアミノ酸を部位特異的に組み込んでいる。例えば、V.W.Cornish,D.MendelおよびP.G.Schultz,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,1995,34:621(1995);CJ.Noren,SJ.Anthony−Cahill,M.C.Griffith,P.G.Schultz,A general method for site−specific incorporation of unnatural amino acids into proteins,Science 244:182から188(1989);および,J.D.Bain,C.G.Glabe,T.A.Dix,A.R.Chamberlin,E.S.Diala,Biosynthetic site−specific incorporation of a non−natural amino acid into a polypeptide,J.Am.Chem.Soc.111:8013から8014(1989)を参照のこと。タンパク質安定性、タンパク質折り畳み、酵素機構およびシグナル伝達の研究のために、広範な範囲の官能基が、タンパク質に導入されている。
本発明のポリペプチドは、種々の新規なポリペプチド配列(例えば、本明細書における翻訳系で合成されたタンパク質の場合、選択されたアミノ酸(例えば、天然でないアミノ酸)を、または例えば、新規なシンテターゼの場合、標準的なアミノ酸の新規な配列を含む)を提供し、このポリペプチドはまた、例えば、免疫学的アッセイにおいて認識され得る新規な構造的特徴を提供する。本発明のポリペプチドに特異的に結合する抗血清の生成、ならびにこのような抗血清によって結合されるポリペプチドは、本発明の特徴である。本明細書において用いる場合、「抗体(antibody)」という用語は、分析物(抗原)を特異的に結合して認識する、免疫グロブリン遺伝子もしくは免疫グロブリン遺伝子(複数)、またはこのフラグメントによって実質的にコードされる、ポリペプチドを含むがこれらに限定されない。例としては、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体および単鎖抗体などが挙げられる。Fabフラグメント、およびファージライブラリーを含む発現ライブラリーによって生成されるフラグメントを含む、免疫グロブリンのフラグメントも、本明細書において用いられる「抗体(antibody)」の用語に含まれる。例えば、Paul,Fundamental Immunology,第4版,1999,Raven Press,New York,for antibody structure and terminologyを参照のこと。
キットも本発明の特徴である。例えば、少なくとも1つの選択されたアミノ酸、例えば、天然でないアミノ酸を、細胞中に含むタンパク質を生成するためのキットが提供され、ここでこのキットは、O−tRNAをコードするポリヌクレオチド配列および/もしくはO−tRNA、ならびに/またはO−RSをコードするポリヌクレオチド配列および/またはO−RSを含む容器を含む。一実施形態では、このキットはさらに、少なくとも選択されたアミノ酸を含み、別の実施形態では、このキットは本発明のアミノアシル化されたtRNAを含む。別の実施形態では、このキットはさらに、タンパク質を生成するための説明書を含む。
以下の実施例は、特許請求された本発明を例示するために提示しているが、限定するものではない。当業者は、特許請求された本発明の範囲から逸脱することなく変更され得る種々の重要でないパラメーターを認識する。
2つのDNAライブラリーを、天然ではないコードされたアミノ酸である、パラ−アセチルフェニルアラニンに対するアミノアシル−tRNAシンテターゼについてスクリーニングした。これらのライブラリーは、pBKプラスミドにおいてMethanococcous janneschii由来のチロシルtRNAシンテターゼ遺伝子における6つの変異からなる。
tRNA J17の3つの変異体を生成した。野性型J17のDNA配列は、配列番号8として、および米国特許公開番号2003/0108885に配列番号1として、およびUS 2003/0082575に配列番号1として(それぞれ、米国特許出願逐次番号10/126,931および10/126,927)示され、この両方とも本明細書において参照により組み込まれる。J17 tRNAは、図1に示されるようにTΨCステムにU51:G63ゆらぎ対(wobble pair)を有する。
tRNA(J17、F12、F13またはF14)をコードするプラスミドを、E.coliの1株および2株の細菌宿主細胞へ化学的な方法によって、各々形質転換して、50μg/mlのカルベニシリンを含有するLBアガープレート上にプレートした。このプレートを37℃で一晩インキュベートした。各々のtRNAについて、単独のコロニーをピックアップして、50μg/mlのカルベニシリンを含有する1mlの2×YT中における37℃で一晩の培養を開始した。この1mlの培養物を用いて、50μg/mlのカルベニシリンを含有する2つの10mlの2×YT培養物に37℃で接種した。1つの10ml培養物に、4mMのパラ−アセチルフェニルアラニンを補充した。OD600=0.7において、hGH発現を0.4mMのIPTGで誘導した。250rpmで37℃で4時間の細胞培養後、この細胞を、5000×gで5分間の遠心分離によって回収した。この細胞を、5μg/mlのDNAseIを補充したB−PER Reagent(Pierce,Rockford,IL)で溶解させた。総細胞溶解物を、4から12%のSDS PAGEによって分析した。
Claims (43)
- 配列番号4、配列番号5のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチド配列及び配列番号17のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチド配列からなる群より選択される核酸配列を有するアミノアシルtRNAシンテターゼ(RS)を含む組成物。
- 前記RSが優先的にtRNAをアミノアシル化する請求項1に記載の組成物。
- 前記tRNAが天然にはコードされないアミノ酸でアミノアシル化される請求項2に記載の組成物。
- 前記天然にはコードされないアミノ酸がパラ−アセチルフェニルアラニンである請求項3に記載の組成物。
- 請求項1に記載のRSおよびtRNAを含む組成物であり、前記tRNAが化学的にアミノアシル化される組成物。
- 請求項1に記載のRSおよびtRNAを含む組成物であり、前記tRNAが酵素的にアミノアシル化される組成物。
- 前記tRNAがRSによって酵素的にアミノアシル化される請求項6に記載の組成物。
- 前記tRNAがリボザイムによって酵素的にアミノアシル化される請求項6に記載の組成物。
- tRNAをさらに含み、前記tRNAがRSによってアミノ酸でアミノアシル化される請求項1に記載の組成物。
- 前記アミノ酸が、天然にはコードされないアミノ酸である請求項9に記載の組成物。
- 前記天然にはコードされないアミノ酸がパラアセチルフェニルアラニンである請求項10に記載の組成物。
- 前記tRNAが古細菌tRNA由来である請求項9に記載の組成物。
- 前記tRNAがM.janneschii由来である請求項9に記載の組成物。
- 翻訳系をさらに含む請求項1に記載の組成物。
- 前記翻訳系が無細胞翻訳系である請求項14に記載の組成物。
- 前記翻訳系が細胞溶解物である請求項14に記載の組成物。
- 前記翻訳系が再構成された系である請求項14に記載の組成物。
- 前記翻訳系が細胞翻訳系である請求項14に記載の組成物。
- 翻訳系を含む細胞であり、前記翻訳系が、請求項1に記載のRSを含む細胞。
- 細胞が真核生物細胞である請求項19に記載の細胞。
- 真核生物細胞が酵母細胞である請求項20に記載の細胞。
- 真核生物細胞が真菌細胞である請求項20に記載の細胞。
- 真核生物細胞が哺乳動物細胞である請求項20に記載の細胞。
- 真核生物細胞が昆虫細胞である請求項20に記載の細胞。
- 真核生物細胞が植物細胞である請求項20に記載の細胞。
- 細胞が非真核生物細胞である請求項19に記載の細胞。
- 非真核生物細胞がE.coli細胞である請求項26に記載の細胞。
- RSによってアミノアシル化されるtRNAおよび目的のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに含み、前記ポリヌクレオチドが、tRNAによって認識されるセレクターコドンを含む請求項19に記載の細胞。
- 前記目的のポリペプチドがヒト成長ホルモンである請求項28に記載の細胞。
- 請求項1に記載のRSを含むE.coli細胞。
- 請求項1に記載のRSを含む酵母細胞。
- 請求項1に記載のRSを含む真菌細胞。
- 請求項1に記載のRSを含む哺乳動物細胞。
- 請求項1に記載のRSを含む昆虫細胞。
- 請求項1に記載のRSを含む植物細胞。
- 配列番号4、配列番号5のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチド配列及び配列番号17のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチド配列からなる群より選択される核酸配列を有するRSをコードするポリヌクレオチドを含むベクター。
- ベクターが、プラスミド、コスミド、ファージまたはウイルスを含む請求項36に記載のベクター。
- ベクターが発現ベクターである請求項36に記載のベクター。
- 請求項36に記載のベクターを含む細胞。
- 特定の位置で選択されたアミノ酸を用いて細胞中でポリペプチドを産生する方法であって、前記方法は、
適切な培地中で細胞を増殖させる工程であって、前記細胞が少なくとも1つのセレクターコドンを含み、および、あるポリペプチドをコードする核酸を含む工程と;および
前記選択されたアミノ酸を提供する工程と、を含み;
前記細胞がさらに、
前記細胞中で機能する請求項1に記載の直交性RS(O−RS)であって、前記RSが配列番号5及び配列番号17からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、RSと;
および
セレクターコドンを認識する直交性tRNA(O−tRNA)であって、前記O−RSが選択されたアミノ酸でO−tRNAをアミノアシル化する、tRNAと;
を含む方法。 - 前記選択されたアミノ酸がパラ−アセチルフェニルアラニンである請求項40に記載の方法。
- 前記ポリペプチドがヒト成長ホルモンである請求項40に記載の方法。
- 配列番号4、配列番号5のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチド配列及び配列番号17のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチド配列からなる群より選択される核酸配列を有するポリヌクレオチド。
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