JP4758608B2 - 分枝ポリマーおよびそれらの結合体 - Google Patents
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Description
本発明は、分枝した反応性水溶性ポリマー(これらは、生物活性分子と抱合するのに有用である)およびこのようなポリマーを製造し利用する方法に関する。
親水性ポリマーであるポリ(エチレングリコール)(PEGと略す)の共有結合は、多くの生物活性分子(特に、疎水性分子)の水溶性およびバイオアベイラビリティを高めて循環時間を延長する非常に有利な方法である。例えば、水不溶性薬剤であるパクリタキセルは、PEGにカップリングしたとき、水溶性になることが示されている。Greenwaldら、J.Org.Chem.,60:331−336(1995)。この生物活性分子に結合したポリマーの全分子量は、その親分子の生物活性に悪影響を与えることなく、PEGポリマーの結合に典型的に関連した有利な特徴(例えば、高い水溶性および循環半減期)を与えるのに十分に高くなければならない。
本発明は、水溶性ポリマーを共役する利点を与えつつ、分子の生物活性の著しい低下を避ける傾向がある様式で、生物活性分子を抱合するのに有用な分枝した反応性水溶性ポリマーを開発することに基づいている。本発明の分枝ポリマーは、分枝水溶性ポリマーを構築するために、活性化直鎖ポリマー(例えば、スクシンイミジルカーボネート末端キャッピングポリ(エチレングリコール)など)にカップリングするのに適当な活性化基の存在を必要としない多数の脂肪族コア構造から、容易に合成できる。すなわち、本発明のポリマーの調製は、その分子のポリマー部分が一般に適当なモノマー単位の重合によりコア上に直接構築されるので、ポリマーアームとカップリングする必要がある反応性官能基を有するコア構造を使用する必要性によって妨害されない。
さて、本発明は、以下でさらに詳細に記述する。しかしながら、本発明は、多くの異なる形態で具体化され得、本明細書中で述べた実施態様に限定されるとは解釈すべきではない;むしろ、これらの実施態様は、本開示が徹底的で完全であり本発明の範囲を当業者に十分に伝えるように、提供されている。
I.定義
本明細書中で使用する以下の用語は、指示した意味を有する。
「薬物」、「生物活性分子」、「生物活性部分」または「生物活性剤」との用語は、本明細書中で使用するとき、生物有機体のいずれかの物理的特性または生化学的特性に影響を与えることができる任意の物質を意味し、これらには、ウイルス、細菌、真菌、植物、動物およびヒトが挙げられるが、これらに限定されない。特に、本明細書中で使用する生物活性分子には、ヒトまたは他の動物における病気の診断、治療改善、治療または予防を目的としている任意の物質であるか、そうでなければ、ヒトまたは動物の物理的または精神的健康を高める任意の物質を含む。生物活性分子の例には、ペプチド、タンパク質、酵素、低分子薬物、色素、脂質、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、核酸、細胞、ウイルス、リポソーム、微粒子およびミセルが挙げられるが、これらに限定されない。本発明で使用するのに適当な生物活性剤には、抗生物質、殺真菌剤、抗菌剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、心血管剤、抗不安剤、ホルモン、成長因子、ステロイド剤などが挙げられるが、これらに限定されない。
1局面では、本発明は、分枝反応性ポリマーを提供し、これは、ヘテロ原子結合(例えば、エーテル結合)を介して中心コアに結合した少なくとも2個のポリマーアーム(例えば、PEGアーム)を含む。この中心コア分子は、少なくとも3個の炭素原子の長さを有する脂肪族炭化水素(すなわち、プロパン、ブタン、ペンタンなど)である。本発明の分枝ポリマーは、単一分子内にて、少なくとも2個のポリマーアームと結合するので、生物活性分子に有益な特性(例えば、高い水溶性)を与えるのに十分な分子量を備えたポリマーは、簡単に調製できる短いポリマー鎖を使用して、形成できる。本発明の分枝ポリマーは、好ましくは、単官能性であり、このことは、そのポリマー分子が生物活性分子と共役する反応部位を1個だけ含有することを意味する。単官能性ポリマーを使用すると、生物活性分子(例えば、タンパク質)と架橋する(それにより、活性が失われ得る)可能性がなくなる。
Rは、少なくとも3個の炭素原子の長さを有する脂肪族炭化水素である;
各POLYは、水溶性で非ペプチド性のポリマー(例えば、PEG)である;
X’は、ヘテロ原子結合(好ましくは、−NH−、−O−または−S−)である;
Xは、リンカーである;
pは、0または1である;
qは、2〜約10、好ましくは、2〜約5(例えば、2、3、4または5)である;そして
Yは、官能基である。
一般に、この分枝ポリマー構造の水溶性非ペプチドポリマー部分(すなわち、上記式IのPOLY)は、非毒性で生体適合性であるべきであり、このことは、そのポリマーが害を引き起こすことなく生体組織または生物と共存できることを意味する。分枝反応性ポリマーと呼ぶとき、そのポリマーは、多数の水溶性非ペプチドポリマー(例えば、本発明で使用するのに適当であるとして本明細書中で記述したもの)のいずれかであり得ることが理解されるべきである。好ましくは、上記式Iで示すPOLYは、ポリ(エチレングリコール)(PEG)である。PEGとの用語は、多数の外形または形状のいずれかのポリ(エチレングリコール)を含み、これには、直鎖形状(例えば、アルコキシPEGまたは二官能性PEG)、分枝またはマルチアーム形状(例えば、フォーク形PEGまたはポリオールコアに結合したPEG)、ペンダントPEG、その中に分解性結合を備えたPEGが挙げられ、これらは、以下でさらに詳細に記述する。本発明の分枝ポリマーを形成するには、直鎖ポリマー(例えば、直鎖形状のPEG)が好ましい。
polyaおよびpolybは、PEG骨格(例えば、メトキシポリ(エチレングリコール))である;
R”は、非反応性部分(例えば、H、メチルまたはPEG骨格)である;そして
PおよびQは、非反応性結合である。好ましい実施態様では、この分枝PEGポリマーは、メトキシポリ(エチレングリコール)二置換リジンを含有する。当業者に理解できるように、本発明の分枝反応性ポリマーにおいてPOLYポリマーアームとして分枝ポリマーを使用すると、その分子内に複数の分枝点を有するポリマーが得られる。このようなポリマーは、もし、本発明の分枝構造を調製するのに使用されるなら、重合ではなく共有結合により、本明細書中で提供した脂肪族コア構造に結合される。
本発明の分枝ポリマーは、必要に応じて、結合(すなわち、式IのX)を含有し、これは、この脂肪族炭化水素中心コア分子の分枝炭素を官能基Yと接合する。X結合の構造は、典型的には、本発明のポリマーを形成するのに使用される脂肪族炭化水素コアの構造により決定され、そして全長で、1個〜約40個の原子、好ましくは、1個〜約10個の原子、最も好ましくは、1個〜約5個の原子を有する。好ましい結合には、ヘテロ原子(例えば、−O−または−S−)、−アルキレン−、−O−アルキレン−O−、−アルキレン−O−アルキレン−、−アリール−O−(例えば、−フェニレン−O−)、−O−アリール−(例えば、−O−フェニレン)、(−O−アルキレン−)mおよび(−アルキレン−O−)mが挙げられ、ここで、mは、1〜10、好ましくは、1〜5(例えば、1、2、3、4または5)である。X結合のアルキレン基は、好ましくは、C1〜C6アルキレン、さらに好ましくは、C1〜C3アルキレン(メチレンおよびエチレンを含めて)である。
Y官能基は、生物活性分子上の官能基またはその前駆体である官能基と反応するのに適切な任意の官能基であり得る。適切な官能基の例には、ヒドロキシル、活性エステル(例えば、N−ヒドロキシスクシンイミジルエステルまたは1−ベンゾトリアゾールエステル)、活性カーボネート(例えば、N−ヒドロキシスクシンイミジルカーボネート、1−ベンゾトリアゾールカーボネート、p−ニトロフェニルカーボネート)、アセタール、1個〜25個の炭素長を有するアルデヒド(例えば、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒドおよびブチルアルデヒド)、アルデヒド水和物、アルケニル、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、活性スルホン、アミン、ヒドラジン、チオール、1個〜25個の炭素原子鎖長(カルボニル炭素を含む)を有するアルカン酸(例えば、カルボン酸、カルボキシメチル、プロパン酸およびブタン酸)、酸ハロゲン化物、イソシアネート、イソチオシアネート、マレイミド、ビニルスルホン、ジチオピリジン、ビニルピリジン、ヨードアセトアミド、エポキシド、グリオキサール、ジオン、メシレート、トシレートおよびトレシレートが挙げられる。
本発明の分枝ポリマーは、脂肪族炭化水素ベースのコア(すなわち、上記式IのR)から構成され、これは、少なくとも3個の炭素原子、好ましくは、3個〜7個の炭素原子の長さを有する。すなわち、中心コア構造は、代表的には、そのコアにて、以下から選択される多数の炭素原子を含有する:3個、4個、5個、6個、7個またはそれ以上の炭素原子。3個、5個または7個のコア炭素を含有するコア構造が好ましい。この中心コアの炭素原子は、前記炭素のいずれかから伸長しているポリマーアームを有し得るものの、好ましくは(必須ではないが)、その分枝ポリマー全体は、対称的である。すなわち、3炭素コアについて、そのポリマーアームは、好ましくは、1位置および3位置から伸長しており、生物活性分子に共有結合するのに適切な部位は、この中心炭素または2位置の炭素から伸長している。同様に、5炭素コアについては、そのポリマーアームは、1位置および5位置から伸長しており、生物活性分子に共有結合するのに適切な部位は、3位置から伸長しているか、またはポリマーアームは、2位置および4位置から伸長しているか、またはもし非常に分枝した構造が望ましいなら、ポリマーアームは、1位置、2位置、4位置および5位置の各々から伸長している。求核剤として、炭素1および3に直接結合した酸素原子を有する例示的な3炭素コア構造は、実施例で提供されている。これらの実施例は、種々の(X)p基を有するコア構造を構築する合成アプローチを示している。好ましくは、この中心コアに結合した求核剤(ヘテロ原子)は、同じである(例えば、全て酸素、全て窒素など)。
本発明の分枝ポリマーのさらに特定の構造実施形態を今ここで記述するが、これらの全ては、上記式Iの構造に包含されると解釈される。以下で示した特定の構造は、代表的な構造としてのみ提示されており、本発明の範囲を限定するとは解釈されない。
Xは、−CH2CH2−O−CH2CH2−または−O−CH2CH2−である;そして
Z、POLYおよびYは、上で定義したとおりである。好ましくは、Zは、メトキシであり、そしてPOLYは、PEGである。
本発明の分枝ポリマーは、ヘテロ原子結合(例えば、−NH−、−O−または−S−)を介して、少なくとも3個の炭素原子を有するヘテロ原子置換脂肪族炭化水素コア分子(例えば、プロパン)にポリマーアームを結合することにより、形成される。これらのポリマーアームは、ポリ(アルキレングリコール)ポリマーについて、本発明から逸脱することなく、予め形成し精製したポリマー上の末端官能基を、脂肪族炭化水素コア上の反応性求核剤と単に反応させることにより、この脂肪族炭化水素構造に結合され得るものの、多くの点で、アルキレンオキシドモノマー単位(例えば、エチレンオキシド、プロピレンオキシドまたはブチレンオキシドサブユニット)を、少なくとも2個の利用可能なヒドロキシル基(または他の求核基(例えば、アミノ基またはチオール基))を有する脂肪族炭化水素コアに直接重合することが好ましい。実施例で説明しているように、アルキレンオキシド単位は、例えば、エーテル結合ポリマーアームを形成する触媒反応を使用して、好ましくは、塩基性触媒を使用して、アルコール分子に重合できるが、他の触媒(例えば、金属触媒または酸触媒)もまた、使用できる。このアルキレンオキシドを適切に官能化した脂肪族炭化水素コア構造に直接重合することにより、この分枝ポリマーは、まず高分子量ポリマーを形成して精製する(これは、技術的に困難で、高価であり、そして時間がかかる)ことなく、形成できる。
Y’は、保護官能基(例えば、保護ヒドロキシル基)であり、ここで、この保護基の存在により、脂肪族コアR上のY’位置での重合が阻止される;
Nuは、求核剤(例えば、アミノ、チオールまたはヒドロキシル)である;そして
R、X、pおよびqは、上で定義したとおりである。
本発明はまた、本発明の分枝ポリマーに共有結合した生物活性分子を含有する生物活性結合体を包含する。上述のように、本発明の分枝ポリマーは、好ましくは(必須ではないものの)、単官能性であり(それらはまた、二官能性であり得、またはそれ程好ましくはないが、多官能性であり得る)、その生物活性剤は、好ましくは、この分枝ポリマー上の反応性官能基と生物活性分子上の適切な官能基との反応により形成される結合を介して、この分枝ポリマーに結合される。
Dは、生物活性分子(例えば、ペプチド、タンパク質、酵素、低分子薬剤、色素、脂質、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、核酸、多糖類、ステロイド、細胞、ウイルス、リポソーム、微粒子、ミセル、脂肪、電解質など)である;
L1は、この分枝ポリマーの官能基(すなわち、式IのY)と生物活性分子上の官能基との反応から得られる結合である;そして
POLY、X、X’、qおよびpは、上で定義したとおりである。
以下の実施例は、本発明を例示するために示されているが、本発明を限定するものと見なすべきではない。例えば、実施例では、本発明を例示するために、PEGが使用されているものの、本発明を実施する際に有用な他のポリマーは、上述の発明に包含される。
(2−(1,3−ジ−mPEGオキシ−2−プロパノキシ)アセトアルデヒドジエチルアセタールの合成)
(A.1,3−ジPEGオキシ−2−ベンジルオキシプロパン[MWポリ(エチレングリコール)(PEG)=9kD]の合成)
500ml丸底フラスコに、新たに蒸留した無水THF(これは、2−ベンジルオキシ−1,3−プロパンジオール(0.84g、4.59mmol)を含有する)を充填した。不活性雰囲気下にて連続的に攪拌しつつ、カリウムナフタレニド(0.28M、16.4ml)を加えた。次いで、このフラスコを、氷浴中にて、0℃まで冷却した。冷却した注射器を経由して、エチレンオキシド(50.0ml、1.02mol)を加えた。その反応物を室温まで温め、そして72時間攪拌した。この反応を、2M酢酸5mlを加えることにより、クエンチした。ロータリーエバポレーションにより溶媒を除去し、その粗製物質を、塩化メチレン100mlに再溶解した。その生成物を、ジエチルエーテル400mlを加えることにより沈殿し、そして濾過により集めた。この生成物を減圧下にて乾燥した。収量:42g(93%)。
工程Aから得た1,3−ジPEGオキシ−2−ベンジルオキシプロパン[MWポリ(エチレングリコール)(PEG)=9kDa](5.0g、0.55mmol)を二口丸底フラスコに入れ、そしてトルエン150mlに溶解した。このフラスコにセプタムおよびディーン−スタークトラップを取り付け、その化合物を、不活性雰囲気下にて、共沸乾燥した。そのトラップを還流冷却器で置き換え、このフラスコの温度を、そのフラスコを一定温度の油浴に入れることにより、45℃で保持した。トルエンスルホン酸メチル(1.62ml、5.4mmol)およびカリウムt−ブトキシド溶液2.8ml(THF中で1.0M)を加え、その反応物を、3時間攪拌した。次いで、トルエンスルホン酸メチル(0.81ml)およびカリウムt−ブトキシド溶液1.4mlを加え、その反応物を、さらに3時間攪拌した。このフラスコを油浴から取り除き、そして室温まで冷却した。この溶液を一口丸底フラスコに移し、そしてロータリーエバポレーションにより、溶媒を除去した。その残留物を塩化メチレン5mlに溶解し、そしてジエチルエーテル50mlを加えることにより、沈殿させた。その生成物を濾過により集め、そして減圧下にて乾燥した。収量:4.2g。
工程Bから得た1,3−ジ−mPEGオキシ−2−ベンジルオキシプロパン[MWポリ(エチレングリコール)(PEG)=9kDa](2.9g、0.32mmol)を、エタノール100mlに溶解した。Pd(OH)2/C(0.5g)およびシクロヘキセン(10mL)を加え、その混合物を、4時間還流した。室温まで冷却した後、この混合物を濾過し、その濾液溶媒をロータリーエバポレーションにより、除去した。その粗残留物質を塩化メチレン5mlに溶解し、そしてジエチルエーテル50mlを加えることにより、沈殿させた。その生成物を濾過により集め、そして減圧下にて乾燥した。
ジオキサン(250mL)中の工程Cから得た2−ヒドロキシ−1,3−ジ−mPEGオキシプロパン(M.W.9000 Da、4.5g、0.0005mol)に、水酸化ナトリウム(0.20g、0.005mol)およびクロロアセトアルデヒドジエチルアセタール(0.38g、0.0025mol)を加え、その混合物を、激しく攪拌しつつ、24時間還流した。その溶液を約150mlまで濃縮し、冷却し、そして濾過した。その濾液を乾燥状態まで蒸発させ、水100mlに溶解し、そして塩化メチレン(3×75mL)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、その生成物を、エーテル300mlを加えることにより、沈殿させた。沈殿した生成物を濾過により集め、そして減圧下にて乾燥した。
(2−(1,3−ジ−mPEGオキシ−2−プロパノキシ)スクシンイミジルブチレート(mPEG2−SBA)(20kDa)の合成)
実施例1の工程Aで記述したようにして調製した1,3−ジPEGオキシ−2−ベンジルオキシプロパン(20kDa)20gおよびBHT(2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノール)0.01gを、トルエン400mlに溶解した。得られた溶液を、減圧下にて蒸留することにより、共沸乾燥した。その残留物を無水トルエン700mLに再溶解し、そしてカリウムt−ブトキシド溶液14mL(1.0Mtert−ブタノール溶液)およびトルエンスルホン酸メチル3.0mlを別々に加えた。その反応混合物を、45℃で、窒素下にて、一晩攪拌した。
工程Aから得た1,3−ジ−mPEGオキシ−2−ベンジルオキシプロパン(20kDa)18.0gを5mMリン酸緩衝液(pH7.2)225mlに溶解し、そして木炭担持10%Pd(1.13g)を加えた。その懸濁液を、40psiの水素下にて、20時間水素化した。
工程Bから得た2−ヒドロキシ−1,3−ジ−mPEGオキシプロパン(20kDa)2.5gをトルエン30mlに溶解し、得られた溶液を、減圧下にて蒸留することにより、共沸乾燥した。その残留物を無水トルエン30mLに再溶解し、そしてカリウムtert−ブトキシド溶液(tert−ブタノール中で1.0M)1mL、BHT(2.5mg)および1−(3−ブロモプロピル)−4−メチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[2,2,2,]オクタン0.25gを加えた。その反応混合物を、65℃で、窒素下にて、一晩攪拌した。
工程Cから得た粗2−(1,3−ジ−mPEGオキシ−2プロパノキシ)酪酸を、DEAEセファロースFFイオン交換カラム(100mL)で精製した。精製後、その収量は、1.55gであった。
工程Dから得た2−(1,3−ジ−mPEGオキシ−2−プロパノキシ)酪酸1.5gを、窒素下にて、無水ジクロロメタン20mlに溶解した。その溶液に、まず、N−ヒドロキシスクシンイミド(0.0132g)を加え、続いて、ジシクロヘキシルカルボジイミド0.0234gを加えた。この溶液を、窒素下にて、室温で、一晩攪拌した。その生成物を濾過し、減圧下にて濃縮し、IPAおよびEt2O(1:1)の混合物に沈殿させ、濾過により集め、そして減圧下にて乾燥した。収量:1.2g;
トルエン200ml中のジ(エチレングリコール)モノベンジルエーテル(15g)を共沸蒸留により乾燥し、その残留物を、無水トルエン400mlおよび無水ジクロロメタン100mlに再溶解した。この溶液に、0〜5℃で、無水トリエチルアミン11.5mlおよび塩化メタンスルホニル6.23mlを滴下した。その反応混合物を、室温で、窒素下にて、一晩攪拌し、この反応を、無水エタノール5mlを加えることにより、クエンチした。不溶性物質を濾過により除き、濾液を乾燥状態まで蒸発させた。その残留物を無水トルエン200mlに再溶解し、不溶物質を濾過により除いた。その濾液を乾燥状態まで蒸発させ、残留物を減圧下にて乾燥した。収量:22g。
1,4−ジオキサン100ml中のマロン酸ジエチル(17.5 g)に、窒素下にて、1,4−ジオキサン150ml中のNaH(3.6g)を滴下した。上記マロン酸ジエチル溶液に、1,4−ジオキサン600ml中の工程Aから得たジ(エチレングリコール)モノベンジルエーテルメタンスルホネート(10g)を加えた。その混合物を4時間還流した後、この反応溶液を濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。その残留物を、減圧下にて、一晩乾燥した。
工程Bから得たC6H5−CH2O−CH2CH2OCH2CH2−CH(COOC2H5)2(5g)をトルエン200mlに溶解し、そして0〜5℃で、LiAlH4(THF中で1M)を加えた。室温で一晩攪拌した後、水1mlを加え、続いて、15%NaOH(1.0ml)および水3.0mlを加えた。不溶物質を濾過し、その濾液を乾燥状態まで蒸発させた。その生成物をシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィー(これは、酢酸エチルで溶出する)で精製した。合わせた画分を乾燥状態まで蒸発させた。その最終生成物を、減圧下にて、一晩乾燥した。収量:1.5g。
(分枝PEGポリマーでのリゾチームのPEG化)
リゾチーム(0.0021g、Sigma)を、2mlバイアル中にて、50mMリン酸ナトリウム緩衝液1ml(pH7.5)に溶解した。実施例2から得たMPEG2(20kDa)−SBA(0.006g、リゾチームに対して2倍モル過剰)を加え、その反応バイアルを、室温で、18時間振盪した。
(分枝PEGポリマーでのリゾチームのPEG化)
2.2mg、1.9mgおよび2.lmgのリゾチーム(Sigma)を、それぞれ、pH5.5、6.5および7.6の50Mリン酸ナトリウム緩衝液1mlに溶解した。pH5.5のリゾチーム溶液に、ジ−mPEG 2kDa−ブチルアルデヒド(リゾチームに対して、5倍モル過剰)1.5mgおよびNaCNBH3(リゾチームに対して、10倍モル過剰)0.1mgを加えた。pH6.5および7.5のリゾチーム溶液に、それぞれ、1.3mgおよび1.5mgのMPEG 2kDa−ブチルアルデヒドを加え、続いて、それぞれ、0.08mgおよび0.09mgのNaCNBH3を加えた。これらの3個の反応バイアルを、室温で、6時間振盪した。
Claims (22)
- 構造:
ここで:
Rは、3個の炭素原子の長さを有する脂肪族炭化水素であって、該脂肪族炭化水素が任意のヘテロ原子を含まない;
各POLYは、水溶性で非ペプチド性のポリマーであり、該分枝反応性ポリマーの全数平均分子量が5,000Da〜60,000Daであるように、各POLYの分子量が選択され、各POLYが、Zに共有結合して構造Z−POLY−を有し、ここで、各Zが、メトキシであり、そして各POLYが、ポリ(エチレングリコール)である;
X’は、ヘテロ原子結合であり、X’は、−O−または−S−である;
Xは、リンカーである;
pは、0または1である;
qは、2である;そして
Yは、官能基である、
分枝ポリマー。 - 前記POLYポリマーアームが、前記脂肪族炭化水素において、対称的に位置している、請求項1に記載の分枝ポリマー。
- 各POLYポリマーアームおよび前記Y官能基が、Rの異なる炭素原子に結合している、請求項1に記載の分枝ポリマー。
- Yが、ヒドロキシル、活性エステル、活性カーボネート、アセタール、アルデヒド、アルデヒド水和物、アルケニル、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、活性スルホン、アミン、ヒドラジド、チオール、アルカン酸、酸ハロゲン化物、イソシアネート、イソチオシアネート、マレイミド、ビニルスルホン、ジチオピリジン、ビニルピリジン、ヨードアセトアミド、エポキシド、グリオキサール、ジオン、メシレート、トシレートおよびトレシレートからなる群から選択される、請求項1に記載の分枝ポリマー。
- 各POLYが、直鎖または分枝である、請求項1に記載の分枝ポリマー。
- pが、1であり、そしてXが、ヘテロ原子、−アルキレン−、−O−アルキレン−O−、−アルキレン−O−アルキレン−、−アリール−O−、−O−アリール−、(−O−アルキレン−)mおよび(−アルキレン−O−)mからなる群より選択され、ここで、mが、1〜10である、請求項1に記載の分枝ポリマー。
- pが、0であり、そしてYが、ヒドロキシルである、請求項1に記載の分枝ポリマー。
- Yが、構造−O−Gpを有する保護ヒドロキシルであり、ここで、Gpが、保護基である、請求項1に記載の分枝ポリマー。
- Gpが、ベンジル、アセタールおよびジヒドロピラニルからなる群から選択される、請求項8に記載の分枝ポリマー。
- 請求項1に記載の分枝反応性ポリマーに共有結合した生物活性分子を含有する、生物活性結合体。
- 生物活性分子に共有結合した分枝ポリマーを含有する生物活性結合体であって、ここで、該結合体は、構造:
ここで:
Dは、生物活性分子である;
L1は、該分枝ポリマーの官能基と該生物活性分子の官能基との反応から生じる結合である;
Rは、3個の炭素原子の長さを有する脂肪族炭化水素であり、該脂肪族炭化水素が任意のヘテロ原子を含まない;
各POLYは、水溶性で非ペプチド性のポリマーであり、該分枝反応性ポリマーの全数平均分子量が5,000Da〜60,000Daであるように、各POLYの分子量が選択され、各POLYが、Zに共有結合して構造Z−POLY−を有し、ここで、各Zが、メトキシであり、そして各POLYが、ポリ(エチレングリコール)である;
X’は、ヘテロ原子結合であり、X’は、−O−または−S−である;
Xは、リンカーである;
pは、0または1である;そして
qは、2である、
生物活性結合体。 - 請求項1に記載の分枝ポリマーを調製する方法であって、各POLYがポリ(エチレングリコール)であり、該方法は、以下の順序で、
脂肪族炭化水素を提供する工程であって、該脂肪族炭化水素は、2個の求核基および少なくとも1個の保護されたヒドロキシル官能基で置換されている、工程;
エチレンオキシドモノマー単位を該求核基の部位にて該脂肪族炭化水素に重合して、ヘテロ原子結合を介して該脂肪族炭化水素に結合した2個のポリ(エチレングリコール)ポリマーを形成する工程;
該ポリ(エチレングリコール)ポリマーをアルキル基で末端キャッピングしてアルコキシ末端ポリマーを形成する工程;そして
該保護された官能基を脱保護して、ヒドロキシル基を形成する工程、
を包含し、該末端キャッピングする工程が、該ポリマーをメトキシで末端キャッピングする工程を包含し、該脂肪族炭化水素が、構造:
Y’−(X)p−R(Nu)q
を有し、
ここで、
Y’は、保護官能基である;
各Nuは、求核剤である;
Rは、3個の炭素原子の長さを有する脂肪族炭化水素である;
Xは、リンカーである;
pは、0または1である;そして
qは、2である、
方法。 - 前記保護された官能基が、保護されたヒドロキシル基であり、そして前記脱保護工程が、該保護されたヒドロキシル基の加水分解または水素化分解を包含する、請求項14に記載の方法。
- 前記脂肪族炭化水素が、2−ベンジルオキシ−1,3−プロパンジオール、2−ベンジルオキシエトキシ−1,3−プロパンジオールおよび2−ベンジルオキシエトキシエチル−1,3−プロパンジオールからなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記脱保護された官能基を改変して第二官能基を形成する工程をさらに包含する、請求項14に記載の方法。
- 前記第二官能基が、活性エステル、活性カーボネート、アセタール、アルデヒド、アルデヒド水和物、アルケニル、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、活性スルホン、アミン、ヒドラジド、チオール、アルカン酸、酸ハロゲン化物、イソシアネート、イソチオシアネート、マレイミド、ビニルスルホン、ジチオピリジン、ビニルピリジン、ヨードアセトアミド、エポキシド、グリオキサール、ジオン、メシレート、トシレートおよびトレシレートからなる群から選択される、請求項18に記載の方法。
- 各Nuが、アミノ、チオールまたはヒドロキシルである、請求項14に記載の方法。
- Y’が、保護ヒドロキシルである、請求項14に記載の方法。
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