CN104109238A - 六方孔状功能聚乙二醇的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种六方孔状功能聚乙二醇的制备方法，包括：以环氧乙烷为原料，利用碱法开环合成了三臂聚乙二醇；制备大分子引发剂；与O-苄基-L-丝氨酸羧酸酐（NCA）进行开环聚合得到以PEG为核聚O-苄基-L-丝氨酸为臂的星型嵌段聚合物；加入低分子量聚酪氨酸，利用嵌段共聚物的双亲性用水将其溶解，形成纳米级多孔材料。该嵌段共聚物具有六方柱状结构，连续相为聚乙二醇，材料具有纳米级孔洞。该材料具有以下优点：具有纳米级微孔；克服传统线型聚乙二醇材料加工性能差的缺点；无毒副作用；可作为药物载体材料；可作为医用植入材料；可作为体内持续给药装置的部件材料。

Description

六方孔状功能聚乙二醇的制备方法

技术领域

本发明涉及一种六方孔状功能聚乙二醇的制备方法，特别是涉及一种具有纳米级微孔的嵌段高分子材料的制备方法。属于高分子化学及聚合物技术领域。 

背景技术

聚乳酸(Polylactic acid，PLA)是20世纪90年代迅速发展起来的新一代可完全降解高分子材料，其具有优良生物相容性，是美国食品和药物管理局（Food and Drug Adiministration，FDA）认可的一类生物医用材料和环保材料。自20世纪60年代起，科学工作者开始关注聚乳酸材料的降解性能，并首次将聚乳酸材料作为可降解手术缝合线材料。1966年，Kulkarni等（Kricheldorf H. R. Chemosphere 2001, 43, 49-54.中首次提出：低分子量的PLA能够在体内降解，最终的代谢产物是CO₂和H₂O，对人体无害，对环境无污染。同时，通过对聚乳酸体内降解过程的研究发现，降解的中间产物乳酸是体内正常代谢的产物，不会在体内积累，因此PLA在生物体内降解后不会对生物体产生不良影响，由此引发了以这类材料作为生物医用材料的开端。近年来，其作为药物载体在药物缓控释体系中，越来越多的受到了科学家们的关注。 

但是常见的线型聚乳酸(Linear polylactic acid，LPLA)存在一些缺点，例如其溶液和本体黏度较高、结晶度较大、材料脆性高、热稳定性低和低降解速度，在一定程度上限制了其在医用、农业和包装等领域的广泛应用，特别是在作为药物缓释材料方面的应用（Wang L., Dong C. M. J. Polym. Sci. Part A: Polym. Chem. 2006, 44(7), 2226-2236.）。星型聚乳酸（Star-shaped polylactic acids，SPLA）具有支链短和分子量高等优点，其溶液和本体黏度比相同分子量LPLA低很多，流动性和溶解性能得到改善，且其降解速度却比相同分子量LPLA快，热稳定性较高，有利于其在药物缓释等生物医用材料中的加工应用。 

不论线型还是星型聚乳酸材料虽然已经广泛的应用于药物缓释材料以及组织工程材料方面，但是由于其自身疏水结构的限制，也存在一些不足之处，例如其亲水性不佳，降解速率较慢，降解周期难以调控，植入体内后细胞容易粘附于材料表面等。科学家们针对这些问题对PLA材料进行了结构方面的改性的研究。为了增加PLA的亲水性，常见的改性材料有聚乙二醇(Polyethylene glycol，PEG)（Moffatt S., Cristiano R. J. Int. J. Pharm. 2006, 317, 10-13.）、聚乙烯醇(Poly vinyl alcohol，PVA)、葡聚糖(dextran)、壳聚糖以及多肽(polypeptide)等。由于多肽（也称为聚氨基酸）是一类可生物降解的高分子，具有低毒、生物相容性好、可生物降解、容易被机体吸收和代谢、氨基酸单元结构可选择、亲疏水性能可调等优点，已被开始被应用于聚乳酸的改性研究中，但仅有很少报道。 

另一方面，多孔生物降解材料是近年来发展起来的崭新的材料体系，是一种由相互贯通或封闭的孔洞构成的具有网络结构的材料，孔洞的边界或表面由支柱或平板构成。其具有规则排列并大小可调的孔道结构、相对密度低，比强度高、孔隙率和表面积大、渗透性和吸附性好以及生物相容性好，环境友好等特点，在大分子催化、吸附与分离、纳米材料组装、生物化学、分子识别以及药物载体等领域均具有广泛的应用前景。通过我们对文献资料的查阅，至今还没有一种聚乳酸材料同时具有加工性能高、亲水性、优良的生物降解性能、纳米级微孔、高载药能力等特点。 

发明内容

本发明的目的是建立一种六方孔状功能聚乙二醇的制备方法，该聚合物材料具有以下优点：加工性能好、亲水性、优良的生物降解性能、纳米级微孔、高载药能力。 

该聚乙二醇材料是一种星型聚乙二醇/多肽嵌段共聚物；以环氧乙烷为原料，利用碱法开环合成了三臂聚乙二醇；制备大分子引发剂；与O-苄基-L-丝氨酸羧酸酐（NCA）进行开环聚合得到以PEG为核聚O-苄基-L-丝氨酸为臂的星型嵌段聚合物；加入低分子量聚丝氨酸，利用嵌段共聚物的双亲性用水将其溶解，形成纳米级多孔材料。 

多孔聚乙二醇材料的制备技术方案如下： 

1）星型聚乙二醇的合成

   

2）大分子引发剂的合成

   

3）星型嵌段共聚物的制备

   

4）聚乙二醇多孔材料的制备过程如说明书附图3所示

通过以上技术方案，本发明具有如下优点：     1）该六方孔状功能聚乙二醇具有纳米级微孔结构；

2）该六方孔状功能聚乙二醇具有六方柱状结构；

3）该六方孔状功能聚乙二醇具有高药物负载量，且生物相容性好；

4）该六方孔状功能聚乙二醇具有药物载体功能以及释放药物功能，可有效减小药物对正常组织器官毒副作用。

附图说明

图1为该聚合物材料的多孔结构示意图； 

图2为该聚合物材料的电子显微照片;

图3为聚乙二醇多孔材料的制备示意图。

具体实施方式

下面给出实施例以对本发明进行具体描述，但值得指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员根据上述本发明内容对本发明作出的一些非本质的改进和调整仍属于本发明的保护范围。 

实施例1： 

①制备星型嵌段共聚物

以环氧乙烷为原料，利用经典的碱法开环合成了三臂或多臂星型聚乙二醇，由于聚合物末端的羟基的存在，可采用氨基Boc-基团保护的甘氨酸，在DCC/HOBt的催化下与SPEG反应生成SPEG衍生物，在三氟醋酸/二氯甲烷溶液中，进行上述产物氨基脱Boc 保护，得到了端氨基官能团的星型大分子引发剂SPEG-NH₂。将大分子引发剂与O-苄基-L-丝氨酸羧酸酐（NCA）按一定比例进行开环聚合，得到以PEG为核聚O-苄基-L-丝氨酸为臂的星型嵌段聚合物。

②星型嵌段共聚物材料自组装结构和性能的表征 

聚合物的化学结构以及形貌特征是研究聚合物各项性质的基础。本课题拟利用凝胶渗透色谱（GPC），傅立叶变换红外光谱（FTIR）以及核磁共振（NMR）方法检测聚合物的化学结构以及聚合度，利用热重分析仪（TGA）对聚合物的热性能进行研究，使用示差扫描量热仪（DSC）研究嵌段共聚物的相转变、液晶行为，利用一维、二维广角X－射线衍射仪（WAXD）确定嵌段共聚物中各链段的相态结构。本课题中中提出的星型嵌段共聚物较易形成微相分离结构，可利用原子力显微镜（AFM）以及透射电子显微镜（TEM）观测到星型嵌段共聚物在基材表面的自组装结构，利用小角一维、二维X-射线衍射仪（SAXS）对星型嵌段共聚物的微相分离结构进行研究。

③多孔材料的制备 

得到所需的聚乙二醇/聚O-苄基-L-丝氨酸星型嵌段共聚物后，我们将对其本体自组装行为进行观测，主要研究其微相分离结构。由于嵌段共聚物的本体微相分离自组装结构和组成组分的相对比例有关，通过研究嵌段组分的含量、分子量等因素对微相分离结构的相态及尺寸的影响，我们可以确定可能适合的嵌段共聚物以进行后处理。特别是对于形成（六方）柱状相或双连续双螺旋体相的嵌段共聚物来说，当材料形成纳米孔道，而且微相分离结构排列均匀时，材料对于药物的释放效率较高，作为植入材料时与体液的接触面积增大，有利于提高材料的降解速度。我们将研究材料制备条件，如溶剂种类、溶剂挥发速度等对材料微相分离结构的影响，以获得最佳条件使聚合物外侧的聚O-苄基-L-丝氨酸嵌段形成柱状或双螺旋结构。

将一定量的低分子量聚丝氨酸均聚物和上述路线中合成得到的星型嵌段共聚物进行共混，可以得到我们需要的六方柱状相微相分离结构，相结构可以由X射线小角散射和高分辨电子显微镜等确认。通过研究共混物的组成等对微相分离结构的相态及尺寸的影响，我们可以选择合适的共混物以进行后处理。另一方面，如果共聚物形成双连续双螺旋体相，也可能用作多孔材料。然后我们将具有柱状相或双连续双螺旋体相结构的薄膜用水处理，溶解掉聚丝氨酸均聚物，就得到含亲水性纳米孔道的星型聚乙二醇改性多孔材料，可用作药物模型化合物的载体。 

④多孔星型嵌段共聚物作为药物载体的研究 

本实验拟通过稳态荧光光谱表征和测定芘的存在形式和浓度，以证明此类嵌段共聚物是否能够在水溶液体系中稳定小分子化合物，进而从高分子嵌段共聚物-芘的复合体中释放进入EPC脂质体中，从而探索此类高分子材料作为药物载体的潜在应用。主要采用稳态荧光光谱分析：所有样品的光谱都在4 mL比色皿中通过直角光路测得。固态芘晶体的光谱通过固体支架测定。做荧光发射光谱测定时，发射谱波长范围为350～650 nm，激发波长为336 nm。激发光谱分别在代表芘单体和激基二聚体发射的发射波长374 nm和470 nm测得。所有扫描激发光狭缝设为5 nm，发射光狭缝设为2.5 nm，PMT电压均设为400伏，扫描速度为240 nm/min，光谱校正均设为开启以消除光栅和监测器响应的波长依赖性。每个样品扫描三次取平均值。测定在25 ^oC下进行。

最后应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应理解，可以对分发明的技术方案进行修改或者同等替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。 

Claims (7)

1.一种六方孔状功能聚乙二醇，其结构特征在于：所述的高分子材料是由疏水性聚乙二醇链段和亲水性聚O-苄基-L-丝氨酸链段偶联而成的星型型共聚物。

2.一种制备权利要求1所述的六方孔状功能聚乙二醇的方法是通过如下步骤进行的：

1）以环氧乙烷为原料，利用碱法开环合成了三臂聚乙二醇；

2）制备大分子引发剂；

3）与O-苄基-L-丝氨酸羧酸酐进行开环聚合得到以聚乙二醇为核聚O-苄基-L-丝氨酸为臂的星型嵌段聚合物；

4）加入低分子量聚丝氨酸，利用嵌段共聚物的双亲性用水将其溶解，形成纳米级多孔材料。

3.根据权利要求2所述的一种六方孔状功能聚乙二醇的制备方法，其特征在于上述方法中步骤1）所合星型聚合物所使用的催化剂为辛酸亚锡。

4.根据权利要求2所述的一种六方孔状功能聚乙二醇的制备方法，其特征还在于上述方法中步骤3）所使用的聚合单体为O-苄基-L-丝氨酸羧酸酐。

5.根据权利要求2所述的一种六方孔状功能聚乙二醇的制备方法，其特征还在于上述方法中步骤3）所进行的开环聚合反应中使用一级胺作为引发剂进行聚合反应。

6.根据权利要求2所述的一种六方孔状功能聚乙二醇，其特征还在于：该高分子材料是聚乙二醇和聚O-苄基-L-丝氨酸所形成的多孔材料。

7.根据权利要求2所述的一种六方孔状功能聚乙二醇，其特征还在于：所述的多孔高分子材料具有清晰的六方柱状结构。