JP2003055460A - 親水性ブロックとしてポリエチレンイミンを有し、疎水性ブロックとしてポリエステル系高分子を有する両親媒性の生分解性ブロック共重合体、及び水性環境でこれから形成された自己会合高分子凝集体 - Google Patents

親水性ブロックとしてポリエチレンイミンを有し、疎水性ブロックとしてポリエステル系高分子を有する両親媒性の生分解性ブロック共重合体、及び水性環境でこれから形成された自己会合高分子凝集体

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允 盛 南
Hyung Seok Kang
亨 錫 姜
Sun Sang Kwon
相 勳 韓
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利 燮 張
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ポリエチレンイミンを親水性ブロックとして
使用し、脂肪族ポリエステル系高分子を疎水性ブロック
として使用する生分解性ブロック共重合体及びこれを用
いた高分子会合体を提供する。 【解決手段】 ポリエチレンイミン-ポリエステルブロ
ック共重合体は、水溶液内で多様なサイズの高分子会合
体を形成することができ、一般の低分子量のミセルと比
較して、１０-3g/l程度の非常に低い臨界ミセル濃度を
示す。このようなブロック共重合体会合体に水溶性薬物
や疎水性薬物を封入することによって、難溶性薬物の可
溶化を促進させ、蛋白質、遺伝子、または電荷を有する
薬物の伝達システムとして使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、両親媒性の生分解
性ブロック共重合体、及び水性環境でこれから形成され
た自己会合高分子凝集体に関するものである。より詳し
くは、本発明は、親水性ブロックとしてポリエチレンイ
ミンを有し、疎水性ブロックとしてポリエステル系高分
子を有する両親媒性の生分解性ブロック共重合体、及び
水性環境でこれから形成された自己会合高分子凝集体に
関するものである。
【０００２】
【従来の技術】最近、ナノレベルの構造体を用いた薬物
伝達システムの有用性が話題になりながら、疎水性ブロ
ックと親水性ブロックを一緒に有している多様な両親媒
性高分子の合成により、一層効果的なナノ構造体を製造
しようとする研究が注目されている。水性環境内で両親
媒性高分子は、その疎水性ブロックが水を避けて系の自
由エネルギーを最小にするために、それら同士会合しよ
うとする性質により凝集体を形成し、親水性ブロックが
水溶液内で均一に溶解されるため、水溶液内で熱力学的
に安定した構造体を維持することになる。
【０００３】高分子凝集体は、一般の低分子量の分子か
ら構成された凝集体と比較する時、高分子鎖のもつれ(e
ntanglement)及び結晶性を有するので、より安定した構
造体を形成することができ、薬物伝達体としてより效果
的に使用されることができる。特に、ナノレベルで均一
な構造を形成することが可能なので、標的指向性薬物伝
達システム、難溶性薬物の可溶化、遺伝子伝達システム
への活用に対する研究が活発に進んでいる。
【０００４】かかる両親媒性高分子は、その構成ブロッ
クの性質によって非常に多様な性質を発現できる特徴を
有している。例えば、高分子の分子量、親水性／疎水性
ブロックの比率、ブロックの剛性、ブロック間の親和
力、ブロックの分子構造、親水性ブロックの電荷、配位
子(ligands)の導入などによって両親媒性高分子が形成
する構造体の性質が異なる。
【０００５】薬物伝達システムと関連して最も多くの研
究が進んだ親水性高分子は、生体親和性に優れたいるこ
とが知られているポリエチレンオキサイド(polyethylen
e oxide;PEO)、またはポリエチレングリコール(polyeth
ylene glycol;PEG)であって、多様な疎水性ブロックに
ポリエチレンオキサイドを導入した研究が盛んに報告さ
れている。
【０００６】例えば、MITのR.Langerは、生分解性及び
生体適合性高分子として米国食品医薬局(FDA)から許可
されたポリ乳酸(polylactide)またはポリ乳酸-co-グリ
コール酸(poly(D,L-lactide-co-glycolide)のようなポ
リエステル系高分子を疎水性ブロックとして使用し、ポ
リエチレンオキサイドを親水性高分子として使用した高
分子ナノ粒子を製造した。この場合、ポリエチレンオキ
サイドが相分離現象によりナノ粒子の表面へ移動するこ
とが観察され、ポリエチレンオキサイドを使用しない場
合に比べて、ナノ粒子に封入された薬物の血中濃度が増
加することが観察された(参照:R. Gref, Y.Minamitake,
M. T. Peracchia, V. Trubeskoy, A. Milshteyn, J. S
inkule, V. Torchilin, R. Langer, Int. Symp. Contro
lled Release Mater., 20, 131(1993))。
【０００７】その他、ポリエチレンオキサイドを親水性
高分子として使用しながら、疎水性ブロックとしてポリ
-β-ベンジル-L-アスパラギン酸(poly-β-benzyl-L-asp
artate)を使用した場合(参照:G. S. Kwon, M. Naito,
M. Yokoyama, T. Okano, Y. Sakurai, K. Kataoka, Lan
gmuir, 9, 945(1993))、ポリプロピレンオキサイド(pol
ypropylene oxide)を使用した場合(参照:A. V. Kabano
v, E. V. Batrakova, N.S. Neiknubanov, et al. Journ
al of Controlled Release, 22, 141(1992))、ポリ-ε-
カプロラクトン(poly-ε-caprolactone)を使用した場合
(参照:C. Allen, J. Han, Y. Yu, D. Maysinger, A. Ei
senberg, Journal of Controlled Release, 63, 275(20
00))、オリゴメタクリレート(oligo-methacrylate)を使
用した場合(参照:T. Inoue, G. Chen, K. Nakamae, A.
S. Hoffman, Journal of Controlled Release, 51, 221
(1998))等が報告されている。
【０００８】最近、イオン結合を用いて高分子凝集体を
製造する研究も進んでいる。K. Kataoka等は、ポリエチ
レンオキサイドとポリ-L-リシン(poly-L-lysine)のブロ
ック共重合体、及びポリエチレンオキサイドとポリ-L-
アスパラギン酸(poly-L-aspartate)のブロック共重合体
を一緒に使用し、電荷の異なる高分子間のイオン結合を
用いて凝集体を製造するポリイオン複合ミセル「polyio
n complex (PIC) micelle」という概念を提示したこと
がある(参照:A. Harada and K. Kataoka, Macromolecul
es, 28, 5294(1995))。彼は、この概念を活用して、等
電点が１１程度で且つ陽電荷を有する蛋白質であるリゾ
チーム(lysozyme)を、高分子ミセル内に封入させる研究
結果を発表した(参照:A. Harada and K. Kataoka, Macr
omolecules, 31, 288(1998))。
【０００９】ポリエチレンオキサイドを用いたコア-シ
ェル(core-shell)タイプの高分子ミセルに関する研究以
外に、シリンダーミセル(cylindrical micelle)、中空
型小嚢(中空型小胞; hollow vesicle)、中空型フープ(h
ollow hoops)などの構造体に関する研究も多くの関心を
受けている。カナダのMcGill大学教授のA. Eisenbergな
どは、ポリエチレンオキサイドとポリスチレンの共重合
体を用いて、多様な形態の高分子凝集体を報告したこと
があり(参照:K. Yu and A. Eisenberg, Macromolecule
s, 29, 6359(1996))、米国のペンシルバニア大学のD.
E. DischerとD. Hammerなどは、ポリエチレンオキサイ
ドとポリエチルエチレンのブロック共重合体を用いて、
小嚢(小胞; vesicle)形態の「polymersome」という新し
い構造体を提示したことがある(参照:BM Discher, YY W
on, D. S. Ege, J. C-M. Lee, F. S. Bates, D. E. Dis
cher, D. A. Hammer, Science, 284, 113(1999))。
【００１０】かかる高分子凝集体は、いずれもポリエチ
レンオキサイドをコロナ(corona)ブロックとして使用し
たものであり、ポリエチレンオキサイドが非イオン性高
分子で、生体内の分子と反応せず、ポリエチレンオキサ
イドの分子量が５,０００以下の場合には、腎臓で濾過
されて体外に放出されるという優れた生体適合性を有し
ているので、薬物伝達用に多く考慮されている。特に、
ポリエチレンオキサイドは、蛋白質の吸着防止効果など
により、血液内に注入時、高分子凝集体と生体分子の相
互作用を抑制し、単核細胞の食細胞性システム(Mononuc
lear phagocytesystem, MPS)などの免疫細胞により高分
子凝集体が除去されることを防止することによって、血
液内において高分子凝集体の長時間滞留を可能とする。
【００１１】ところが、ポリエチレンオキサイドの場
合、末端基を除いては官能基が存在しないため、標的指
向性薬物伝達システムとして使用する場合、細胞粘着分
子の導入が制限的であり、また、経口または経皮吸収を
目的とする場合、ポリエチレンオキサイドの大きな流体
力学的体積によって生体組織内への吸収率を高めること
が困難であるという短所を持っている。また、多様な高
分子凝集体の構造を形成するのに制限があり、電荷を有
する高分子と比較して、高分子凝集体を形成するため
に、より長いブロック長さを要求するので、薬物などを
含有できるコア部分の体積が相対的に小さいという短所
を持っている。従って、薬物の投与経路によってポリエ
チレンオキサイド以外の高分子を活用した高分子凝集体
の研究が切実に要求される。
【００１２】電荷を有する高分子を用いた凝集体の研究
は、陰イオンを有する遺伝子の伝達体を開発する研究で
多く活用されているが、この場合、高分子と遺伝子の結
合を用いるので、高分子の電荷が凝集体の表面性質を決
めることはできない。
【００１３】電荷を有する高分子が凝集体の表面へ出る
コロナとして活用される構造体は、A. Eisenbergなどに
より一部報告されたことがあるが、彼は、疎水性ブロッ
クとしてポリスチレンを使用し、親水性ブロックとして
ポリアクリル酸(polyacrylicacid)を使用した。この場
合、ポリエチレンオキサイドを親水性ブロックとして使
用する場合に比べて、はるかに小さな分子量のポリアク
リル酸を使用しても高分子凝集体を形成でき、このよう
な構造体をクルーカット(crew-cut)高分子凝集体と命名
した(参照:L. Zhang and A. Eisenberg, Science, 268,
1728(1995), L. Zhang, K. Yu, A. Eisenberg, Scienc
e, 272, 1777(1996), L. Zhang and A.Eisenberg, Macr
omolecules, 29, 8805(1996))。この場合、薬物を含有
できる疎水性ブロックの長さを相対的に長くすることが
でき、高分子ブロックの長さや分子量、水溶液条件など
によって多様な形態の構造体を製造することができた
(参照:C. Allen, D. Maysinger, A. Eisenberg, Colloi
ds and Surfaces B: Biointerfaces, 16, 3(1999))。し
かし、ポリスチレンのような高分子は、生体内で使用す
るのに適合せず、生体注入の後に除去し難いという短所
を持っている。
【００１４】従って、薬物伝達システムとして活用する
ためには、生体に適合した高分子を使用する必要があ
る。このようなニーズに合う高分子は、生体内で炎症反
応や免疫反応などを誘発せず、生体内で分解される特性
を有していて、その除去が容易で、その分解産物が生体
内で無害の物質から構成されなければならない。このよ
うな条件を満足する高分子として、乳酸とグリコール酸
を基本単位とする脂肪族ポリエステルは、米国食品医薬
局から承認を得た高分子として広く用いられて来た。こ
のような脂肪族ポリエステルは、薬物伝達用担体または
手術用縫合糸として長い間使用されて来て、その生体適
合性が既に証明された。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】本発明者は、前記問題
点を解決するために、親水性高分子としてポリエチレン
オキサイド以外の高分子を活用した高分子凝集体を製造
しようと研究を重ねた。その結果、電荷を有する高分子
であるポリエチレンイミンを親水性ブロックとして使用
しながら、生分解性及び生体適合性高分子である脂肪族
ポリエステルを疎水性ブロックとして使用する高分子凝
集体が、前記目的に適合するという事実を見出して本発
明を完成した。
【００１６】従って、本発明の目的は、ポリエチレンイ
ミンを親水性ブロックとして使用し、脂肪族ポリエステ
ル系高分子を疎水性ブロックとして使用する生分解性ブ
ロック共重合体及びこれを用いた高分子凝集体を提供す
ることにある。また、本発明の目的は、生体に使用する
ことができ、親水性ブロックの電荷及び官能基(functio
nal group)を活用できる多機能性ブロック共重合体を提
供することにある。
【００１７】
【課題を解決するための手段】本発明は、陽イオン性高
分子と生分解性高分子とからなるブロック共重合体及び
その製造方法、並びにその高分子凝集体への使用に関す
るものである。より具体的に、本発明は、親水性高分子
として陽イオン性高分子であるポリエチレンイミン(pol
yethylenimine、PEI)を有し、生分解性の疎水性高分子
としてポリエステル系高分子を有するブロック共重合体
及びその製造方法を提供し、前記ブロック共重合体を用
いた高分子凝集体を提供する。
【００１８】明細書において、重合体または高分子と
は、オリゴマーを含む巨大分子をいい、高分子凝集体と
は、例えば、高分子ナノ粒子、ミセル、小嚢(小胞)、シ
リンダーのような、高分子の自己配列により形成される
構造体をいう。
【００１９】前記生分解性の疎水性脂肪族ポリエステル
系高分子は、ポリ-L-乳酸、ポリ-D,L-乳酸、ポリ-D-乳
酸-co-グリコール酸、ポリ-L-乳酸-co-グリコール酸、
ポリ-D,L-乳酸-co-グリコール酸、ポリ-カプロラクト
ン、ポリ-バレロラクトン、ポリ-ヒドロキシブチレー
ト、ポリ-吉草酸ヒドロキシ、ポリ-1,4-ジオキサン-2-
オン、ポリオルトエステルから選択した１種又はこれら
を共重合させた共重合体を含む。そのうち、ポリ-D,L-
乳酸-co-グリコール酸(poly-D,L-lactic acid-co-glyco
lic acid; 以下、「PLGA」という)の場合、乳酸とグリ
コール酸単量体の比率を調節するか、又は高分子の合成
過程を変形させることによって、多様な分解寿命を有す
る生分解性高分子を得ることができ、その性質が優秀で
ある。
【００２０】一方、前記ブロック共重合体は、ポリエチ
レンイミンと脂肪族ポリエステル系高分子がエステル結
合、アンヒドリド結合、カルバメート結合、カーボネー
ト結合、イミンまたはアミド結合、第２級アミン結合(s
econdary amine bond)、ウレタン結合、ホスホジエステ
ル結合またはヒドラゾン結合により共有結合されるもの
である。また、前記疎水性高分子である脂肪族ポリエス
テル系高分子(Ａ)と前記親水性高分子であるポリエチレ
ンイミン(Ｂ)が、Ａ-Ｂ形態の二重ブロック型から構成
されたものであってもよい。
【００２１】上記ブロック共重合体において、脂肪族ポ
リエステル系高分子とポリエチレンイミンの重量比を、
１００:１乃至１:１０にすることが好ましい。ポリエス
テル系高分子の量が多くなると、安定した凝集体を形成
できず、沈殿される問題点があり、ポリエチレンイミン
の量が多過ぎると、薬物を含有できるコア部分が減少す
る問題点があるため、その比率を上記のように調整する
ことが好ましい。
【００２２】一方、前記生分解性高分子は、分子量に関
係なく使用することができるが、前記生分解性の疎水性
ポリエステル系高分子の重量平均分子量は、１,０００
乃至７０,０００であることが好ましく、前記ポリエチ
レンイミンの重量平均分子量は１００乃至１０,０００
であることを使用することが、高分子凝集体の製造時、
良い効果を得ることができる。
【００２３】本発明で提示する生分解性ブロック共重合
体を用いて水相中で高分子凝集体を形成する方法として
は、前記生分解性ブロック共重合体高分子を水相中に直
接分散させた後、超音波を加える方法、高分子を有機溶
媒に分散または溶解させた後、過量の水で有機溶媒を抽
出または蒸発させる方法、高分子を有機溶媒に分散また
は溶解させた後、ホモジナイザーまたは高圧乳化器を用
いて強く攪拌し、溶媒を蒸発させる方法、高分子を有機
溶媒に分散または溶解させた後、過量の水で透析する方
法、高分子を有機溶媒に分散または溶解させた後、徐々
に水を添加する方法などがある。
【００２４】具体的に、前記ブロック共重合体を有機溶
媒に溶解または分散させた後、蒸留水を添加して高分子
の相分離現象を誘導し、次いで、前記ブロック共重合体
溶液または分散体を水溶液添加法、溶媒蒸発法、透析
法、相転移沈殿法、超音波照射法、加熱法、攪拌法、高
圧乳化法、及びこれらの組合せで構成された方法から選
択したいずれかの方法により凝集体を形成させた後、前
記ブロック共重合体溶液を濾過した後、凍結乾燥して、
ブロック共重合体固形パウダーを製造する段階により形
成される。
【００２５】本発明で提示する生分解性ブロック共重合
体を用いて水相中で高分子凝集体を製造する場合、有機
溶媒として、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、エチルアセテート、アセトニトリ
ル、メチルエチルケトン、メチレンクロライド、クロロ
ホルム、メタノール、エタノール、エチルエーテル、ジ
エチルエーテル、ヘキサン、ペトロリウムエーテルから
選択された１種またはこれらの混合溶媒を使用すること
ができる。
【００２６】医薬用または化粧料用に使用するために
は、前記凝集体の平均粒径が、１０乃至１,０００nmで
あることが好ましい。この範囲では、皮膚への浸透及び
有効性分の捕集性が優秀になる。
【００２７】このように得られる本発明の高分子ナノ凝
集体は、一般に、臨界ミセル濃度が０.１〜１０mg/l程
度と非常に低く、低分子量ミセルと比較して水溶液中で
顕著に安定的である。このような特徴は、本発明の高分
子凝集体を水溶液内で長期間保管するか、又は、体内投
与時、相当な期間その構造を維持することができること
を意味するので、本発明の重合体は、薬物の伝達体とし
て優れた特性を有している。
【００２８】前記ポリエチレンイミンは、その構造によ
って直鎖型(linear)高分子と分岐型(branched)高分子が
あるが、高分子凝集体の形成は、その構造に関係なく形
成させることができる。ポリエチレンイミンの分子量
は、選択される生分解性ポリエステル系高分子の分子量
による。一般に、分子量が５,０００以下のポリエチレ
ンイミンを使用することがより好ましい。
【００２９】
【発明の実施の形態】以下、実施例に基づいて本発明を
より具体的に説明するが、本発明がこれらの実施例に限
定されるものではない。
【００３０】実施例１〔直鎖型ポリエチレンイミン(数
平均分子量４００)-ポリ-D,L-乳酸-co-グリコール酸(数
平均分子量１１,０００)ブロック共重合体(カルバメー
ト結合)〕 反応容器にジメチルホルムアミド５０ml及びN,N-カルボ
ニルジイミダゾール(N,N- carbonyldiimidazole, CDI)
１４５mgを入れ、均一に攪拌した後、ポリ-D,L-乳酸-co
-グリコール酸(RG５０２、ベーリンガーインゲルハイ
ム、ドイツ)５gを添加して、ポリ-D,L-乳酸-co-グリコ
ール酸のヒドロキシ末端基を活性化させた。この溶液
に、数平均分子量が４００の直鎖型ポリエチレンイミン
５００mgを加え、１気圧及び室温下で攪拌を実施した。
１２時間反応させた後、０.４５μmの空隙サイズを有す
るナイロンフィルタで濾過させ、次いで、この溶液を３
次蒸溜水(tertiary distilled water)に分散させた後、
透析により未反応物及び反応試薬を除去することによっ
て精製した。ゲル透過クロマトグラフィー(Gel Permeat
ion Chromatography)分析により収得した重合体が単一
分子量分布を示すことを確認した。
【００３１】赤外線分光器を用いてアミンとエステルの
特異ピーク分析を行い(図１及び図２参照)、収得された
重合体に対する重水素化ジメチルスルホキシド中での炭
素核磁気共鳴スペクトルから、当該重合体がポリエチレ
ンイミン(PEI)とポリ-D,L-乳酸-co-グリコール酸の共重
合体であることを確認した(図３参照)。
【００３２】このような高分子の熱的性質は、示差走査
熱量計(Differential Scanning Calorimetry, DSC2010,
TA Instruments)を使用して分析したが、−１００℃か
ら１００℃までの実験温度範囲で１分当り１０℃で加熱
した。ガラス転移温度は、２回加熱時に得られた熱量曲
線により決まるが、反応させない純粋なポリ-D,L-乳酸-
co-グリコール酸の場合、ガラス転移温度が４２.２℃で
あるのに対して、本実施例で提示した直鎖型ポリエチレ
ンイミン(数平均分子量４００)-ポリ-D,L-乳酸-co-グリ
コール酸は、ガラス転移温度が３１.７５℃であった。
【００３３】実施例２〔分岐型ポリエチレンイミン(数
平均分子量６００)-ポリ-D,L-乳酸-co-グリコール酸(数
平均分子量１１,０００)ブロック共重合体(カルバメー
ト結合)〕 反応容器にジメチルホルムアミド５０ml及びN,N-カルボ
ニルジイミダゾール１４５mgを入れ、均一に攪拌した
後、ポリ-D,L-乳酸-co-グリコール酸(RG５０２)５gを添
加して、ポリ-D,L-乳酸-co-グリコール酸のヒドロキシ
末端基を活性化した。この溶液に、数平均分子量が６０
０の分岐型ポリエチレンイミン５００mgを加え、１気圧
及び室温下で攪拌を実施した。１２時間反応させた後、
０.４５μmの空隙サイズを有するナイロンフィルタで濾
過させ、次いで、この溶液を３次蒸溜水に分散させた
後、透析により未反応物及び反応試薬を除去することに
よって精製した。ゲル透過クロマトグラフィー分析によ
り収得した重合体が単一分子量分布を示すことを確認し
た(図４参照)。
【００３４】赤外線分光器を用いてアミンとエステルの
特異ピーク分析を行い、収得された重合体に対する重水
素化ジメチルスルホキシド中での炭素核磁気共鳴スペク
トルから、当該重合体は、ポリエチレンイミンとポリ-
D,L-乳酸-co-グリコール酸の共重合体であることを確認
した。このような高分子の熱的性質は、示差走査熱量計
を使用して分析したところ、反応させない純粋なポリ-
D,L-乳酸-co-グリコール酸の場合、ガラス転移温度が４
２.２℃であるのに対して、本実施例で提示した分岐型
ポリエチレンイミン(数平均分子量６００)-ポリ-D,L-乳
酸-co-グリコール酸のブロック共重合体は、ガラス転移
温度が３７.６℃であった。
【００３５】実施例３〔直鎖型ポリエチレンイミン(数
平均分子量４００)-ポリ-D,L-乳酸-co-グリコール酸(数
平均分子量２５,０００)ブロック共重合体(アミド結
合)〕 反応容器にジメチルホルムアミド１００ml及び１２３mg
のジシクロヘキシルカルボジイミド(Dicyclohexyl carb
odiimide, DCC)と７０mgのN-ヒドロキシスクシニミド(N
-hydroxysuccinimide, NHS)を入れ、均一に攪拌した
後、ポリ-D,L-乳酸-co-グリコール酸(RG５０３H)５gを
添加して、ポリ-D,L-乳酸-co-グリコール酸のカルボキ
シル末端基を活性化した。この溶液に、数平均分子量が
４００の直鎖型ポリエチレンイミン０.８gを加え、１気
圧及び室温下で攪拌を実施した。１２時間反応させた
後、０.４５μmの空隙サイズを有するナイロンフィルタ
で濾過させ、次いで、この溶液を３次蒸溜水に分散させ
た後、透析により未反応物及び反応試薬を除去すること
によって精製した。ゲル透過クロマトグラフィー分析に
より収得した重合体が単一分子量分布を示すことを確認
した。
【００３６】赤外線分光器を用いてアミンとエステルの
特異ピーク分析を行い、収得された重合体に対する重水
素化ジメチルスルホキシド中での炭素核磁気共鳴スペク
トルから、当該重合体は、ポリエチレンイミンとポリ-
D,L-乳酸-co-グリコール酸の共重合体であることを確認
した。このような高分子の熱的性質は、示差走査熱量計
を使用して分析したところ、反応させない純粋なポリ-
D,L-乳酸-co-グリコール酸の場合、ガラス転移温度が４
３.９℃であるのに対して、本実施例で提示した直鎖型
ポリエチレンイミン(数平均分子量４００)-ポリ-D,L-乳
酸-co-グリコール酸のブロック共重合体は、ガラス転移
温度が３７.６℃であった(図５参照)。
【００３７】実施例４〔分岐型ポリエチレンイミン(数
平均分子量６００)-ポリ-D,L-乳酸-co-グリコール酸(数
平均分子量２５,０００)ブロック共重合体(アミド結
合)〕 反応容器にドメチルホルムアミド１００ml及び１２３mg
のジシクロヘキシルカルボジイミド、７０mgのN-ヒドロ
キシスクジニミドを入れ、均一に攪拌した後、ポリ-D,L
-乳酸-co-グリコール酸(RG５０３H)５gを添加して、ポ
リ-D,L-乳酸-co-グリコール酸のカルボキシル末端基を
活性化した。この溶液に、数平均分子量が６００の分岐
型ポリエチレンイミン０.８gを加え、１気圧及び室温下
で攪拌を実施する。１２時間反応させた後、０.４５μm
の空隙サイズを有するナイロンフィルタで濾過させ、次
いで、この溶液を３次蒸溜水に分散させた後、透析によ
り未反応物及び反応試薬を除去することによって精製し
た。ゲル透過クロマトグラフィー分析により収得した重
合体が単一分子量分布を表すことを確認した。
【００３８】赤外線分光器を用いてアミンとエステルの
特異ピーク分析を行い、収得された重合体に対する重水
素化ジメチルスルホキシド中での炭素核磁気共鳴スペク
トルから、当該重合体は、ポリエチレンイミンとポリ-
D,L-乳酸-co-グリコール酸の共重合体であることを確認
した。このような高分子の熱的性質は、示差走査熱量計
を使用して分析したところ、反応させない純粋なポリ-
D,L-乳酸-co-グリコール酸の場合、ガラス転移温度が４
３.９℃であるのに対して、本実施例で提示した分岐型
ポリエチレンイミン(数平均分子量６００)-ポリ-D,L-乳
酸-co-グリコール酸)のブロック共重合体は、ガラス転
移温度が２０.２５℃であった(図５参照)。
【００３９】実施例５〔高分子凝集体の製造〕 実施例１乃至４で収得したブロック共重合体試料２５mg
を０．５mlのアセトンに均一に分散させた後、１０mlの
３次蒸溜水に徐々に入れて攪拌させる。前記試料を化学
フードで１２時間蒸発させてアセトンを除去した後、３
次蒸溜水を用いて各々実施例１乃至４で得たそれぞれの
試料を２.５g/l〜０．０００１g/lの濃度、すなわち、
２．５g/l、６．２５×１０-1g/l、３．１３×１０-1g/
l、１．５６×１０-1g/l、７．８１×１０-2g/l、３．
９１×１０-2g/l、１．９５×１０-2g/l、９．７７×１
０-3g/l、４．８８×１０-3g/l、２．４４×１０-3g/
l、１．２２×１０-3g/l、６．１０×１０-4g/l、３．
０５×１０-4g/l、１．５３×１０-4g/l、７．６３×１
０-5g/lの濃度に希釈した。
【００４０】臨界ミセル濃度(critical micelle concen
tration)は、ピレン(pyrene)の蛍光ピーク分析により測
定した。まず、６×１０-7モル濃度のピレンをアセトン
に溶かして製造した後、１mlづつエペンドルプチューブ
(eppendrof tube)に入れた。アセトンは、化学フード(c
hemical hood)で１２時間蒸発させて除去した後、前記
２.５g/l〜０.０００１g/lの高分子凝集体溶液をエペン
ドルプチューブに入れて３７℃で４時間放置した。蛍光
分析機は、日立 Ｆ-４５００ (Nissei SangyoCo., Ltd,
Tokyo, Japan)を用いて、スリット間隔はexcitationと
emissionをそれぞれ５に指定し、スキャン速度は２４
０nm/ｍｉｎ、ＰＭＴ電圧は４００Ｖ条件で実験した。E
mission波長は３９０nmに固定した状態で、excitation
波長を３００nmから３６０nmまでスキャンした。その結
果、図６に示すような凝集体の濃度別ピレン蛍光スペク
トラムを得た。ミセルの濃度に対する３３７nmでの強度
と３３４nmでの強度との比(I337nm/I334nm)により、図
７の方法で臨界ミセル濃度を求めた。
【００４１】前記実施例１〜４で製造した高分子凝集体
の平均粒径は、動的光散乱測定法(Dynamic Light Scatt
ering, DLS)を用いて求めた(図８参照)。高分子凝集体
の濃度は０.６mg/ml、散乱角は９０度に固定して行っ
た。高分子凝集体の臨界ミセル濃度、平均粒径、及び分
散度の測定結果は、下記表１に示している。
【００４２】
【表１】
【００４３】前記実施例１〜４で製造した高分子凝集体
の性状は、透過型電子顕微鏡(Transmission Electron M
icroscopy, TEM, JEOL 2010)を用いて分析した。炭素が
コーティングされた１００メッシュの銅グリッドに試料
を載置した後、２％のウラニルアセテート(uranyl acet
ate)溶液で染色して１００万倍率で観察した(図９参
照)。
【００４４】以上で説明したように、本発明による疎水
性ブロックとして生分解性脂肪族ポリエステル系高分
子、親水性ブロックとしてポリエチレンイミンを含む両
親媒性(amphiphilic)の生分解性ブロック共重合体は、
前記のような粒子特性を有するようになり、水溶性また
は疎水性薬物を凝集体の内部あるいは疎水性領域に封入
可能な構造体の製造に好ましい媒介体として使用される
ことができる。
【００４５】
【発明の効果】以上で説明したように、本発明は、陽イ
オン性高分子であるポリエチレンイミンを、生分解性高
分子であるポリエステルに導入させた両親媒性高分子の
合成、及びこれを用いた高分子凝集体の製造に関するも
のである。ポリエチレンイミン-ポリエステルブロック
共重合体は、水溶液内において多様なサイズの高分子凝
集体を形成し、０.００１〜０.００５g/l範囲で臨界ミ
セル濃度を表した。透過型電子顕微鏡の分析結果、球状
の凝集体が形成されるということを確認することができ
た。これにより、本発明は、水溶性または疎水性薬物を
凝集体の内部または疎水性領域に封入可能な構造体を製
造できることを証明した。このような高分子凝集体は、
難溶性薬物の可溶化及び経口または経皮吸収を促進さ
せ、蛋白質、遺伝子、または電荷を有する薬物の伝達体
として適用されることが期待される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、ポリ-D,L-乳酸-co-グリコール酸(数
平均分子量１１,０００)の典型的な赤外線分光スペクト
ラムである。
【図２】 図２は、本発明の実施例１で製造された直鎖
型ポリエチレンイミン(数平均分子量４００)-ポリ-D,L-
乳酸-co-グリコール酸(数平均分子量１１,０００)ブロ
ック共重合体の赤外線分光スペクトラムである。
【図３】 図３は、本発明の実施例１で製造された直鎖
型ポリエチレンイミン(数平均分子量４００)-ポリ-D,L-
乳酸-co-グリコール酸(数平均分子量１１,０００)ブロ
ック共重合体の重水素化ジメチルスルホキシド中での炭
素核磁気共鳴スペクトルである。
【図４】 図４は、本発明の実施例２で製造された分岐
型ポリエチレンイミン(数平均分子量６００)-ポリ-D,L-
乳酸-co-グリコール酸(数平均分子量１１,０００)ブロ
ック共重合体のゲル透過クロマトグラフィー分析結果で
ある。
【図５】 図５は、本発明の実施例３及び４で製造され
た直鎖型及び分岐型ポリエチレンイミン-ポリ-D,L-乳酸
-co-グリコール酸の示差走査熱量計分析結果である。こ
こで、Ａ、Ｂ、Ｃはそれぞれ下記の通りである。 Ａ)ポリ-D,L-乳酸-co-グリコール酸 Ｂ)ポリエチレンイミン-ポリ-D,L-乳酸-co-グリコール
酸(実施例３) Ｃ)ポリエチレンイミン-ポリ-D,L-乳酸-co-グリコール
酸(実施例４)
【図６】 図６は、本発明の実施例３で製造された直鎖
型ポリエチレンイミン(数平均分子量４００)-ポリ-D,L-
乳酸-co-グリコール酸(数平均分子量２５,０００)凝集
体水溶液において、波長による凝集体の濃度別ピレン蛍
光スペクトラムである。
【図７】 図７は、本発明の実施例３によって製造され
た直鎖型ポリエチレンイミン(数平均分子量４００)-ポ
リ-D,L-乳酸-co-グリコール酸(数平均分子量２５,００
０)凝集体水溶液において、凝集体の濃度による３３７n
mと３３４nmでの蛍光強度比である。
【図８】 図８は、本発明の実施例３によって製造され
た直鎖型ポリエチレンイミン(数平均分子量４００)-ポ
リ-D,L-乳酸-co-グリコール酸(数平均分子量２５,００
０)凝集体の動的レーザー光散乱分析結果である。
【図９】 図９は、本発明の実施例３によって製造され
た直鎖型ポリエチレンイミン(数平均分子量４００)-ポ
リ-D,L-乳酸-co-グリコール酸(数平均分子量２５,００
０)凝集体の透過型電子顕微鏡写真である。
フロントページの続き (72)発明者 韓 相 勳 大韓民国 京畿道 水原市 長安區 栗田 洞 276−３ 天鹿アパート ２棟203号 (72)発明者 張 利 燮 大韓民国 京畿道 龍仁市 水枝邑 豊▲ 徳▼川里 703番地 東寶アパート 102棟 1104号 Ｆターム(参考） 4F070 AA47 AA57 AA68 AB08 AB09 DA22 DA32 DB08 DC07 DC11 DC16 4J031 AA49 AA57 AB04 AC03 AC05 AC07 AC08 AC09 AD01 AF03 AF09 4J200 AA02 AA03 BA00 BA02 BA05 BA10 BA12 BA13 BA14 BA18 CA00 DA22 EA00 EA01 EA11 (54)【発明の名称】 親水性ブロックとしてポリエチレンイミンを有し、疎水性ブロックとしてポリエステル系高分子 を有する両親媒性の生分解性ブロック共重合体、及び水性環境でこれから形成された自己会合高 分子凝集体

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 疎水性ブロックとして生分解性脂肪族ポ
    リエステル系高分子を有し、親水性ブロックとしてポリ
    エチレンイミンを有する両親媒性(amphiphilic)の生分
    解性ブロック共重合体。
  2. 【請求項２】 前記疎水性の生分解性脂肪族ポリエステ
    ル系高分子は、ポリ-L-乳酸、ポリ-D,L-乳酸、ポリ-D-
    乳酸-co-グリコール酸、ポリ-L-乳酸-co-グリコール
    酸、ポリ-D,L-乳酸-co-グリコール酸、ポリ-カプロラク
    トン、ポリ-バレロラクトン、ポリ-ヒドロキシブチレー
    ト、ポリ-吉草酸ヒドロキシ、ポリ-1,4-ジオキサン-2-
    オン、ポリオルトエステル及びこれらの単量体で製造さ
    れた共重合体から成る群から選択された少なくとも一種
    であることを特徴とする請求項１に記載のブロック共重
    合体。
  3. 【請求項３】 前記ブロック共重合体は、前記ポリエチ
    レンイミンと前記脂肪族ポリエステル系高分子が、エス
    テル結合、アンヒドリド(anhydride)結合、カルバメー
    ト結合、カーボネート結合、イミンまたはアミド結合、
    第２級アミン結合、ウレタン結合、ホスホジエステル結
    合またはヒドラゾン結合から選ばれた共有結合により結
    合されていることを特徴とする請求項１に記載のブロッ
    ク共重合体。
  4. 【請求項４】 疎水性高分子である前記脂肪族ポリエス
    テル系高分子(Ａ)と前記親水性高分子であるポリエチレ
    ンイミン(Ｂ)が、Ａ−Ｂ形態の二重ブロック型で構成さ
    れていることを特徴とする請求項１に記載のブロック共
    重合体。
  5. 【請求項５】 前記ブロック共重合体において、前記脂
    肪族ポリエステル系高分子と前記ポリエチレンイミンの
    重量比が、１００:１乃至１:１０であることを特徴とす
    る請求項１に記載のブロック共重合体。
  6. 【請求項６】 前記脂肪族ポリエステル系高分子の重量
    平均分子量が、１,０００乃至７０,０００であることを
    特徴とする請求項１に記載のブロック共重合体。
  7. 【請求項７】 前記ポリエチレンイミンの重量平均分子
    量が、１００乃至１０,０００であることを特徴とする
    請求項１に記載のブロック共重合体。
  8. 【請求項８】 (１)請求項１乃至７のいずれかに記載の
    ブロック共重合体を有機溶媒に溶解または分散させた
    後、蒸留水を添加して、高分子の相分離現象を誘導する
    段階と、(２)前記ブロック共重合体溶液(または分散体)
    を水溶液添加法、溶媒蒸発法、透析法、相転移沈殿法、
    超音波照射法、加熱法、攪拌法、高圧乳化法、及びこれ
    らの組合せで構成された方法から選択したいずれかの方
    法により凝集体を形成させる段階と、(３)前記ブロック
    共重合体溶液を濾過した後、凍結乾燥して、ブロック共
    重合体固形パウダーを製造する段階とを含む両親媒性ブ
    ロック共重合体凝集体の製造方法。
  9. 【請求項９】 前記ブロック共重合体の高分子凝集体の
    製造に使用される溶媒が、アセトン、ジメチルスルホキ
    シド、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ジ
    オキサン、テトラヒドロフラン、エチルアセテート、ア
    セトニトリル、メチルエチルケトン、メチレンクロライ
    ド、クロロホルム、メタノール、エタノール、エチルエ
    ーテル、ジエチルエーテル、ヘキサン、ペトロリウムエ
    ーテルから選択された１種またはこれらの混合溶媒であ
    ることを特徴とする請求項８に記載の製造方法。
  10. 【請求項１０】 請求項１乃至７のいずれかに記載のブ
    ロック共重合体を溶媒に分散させて製造された両親媒性
    ブロック共重合体凝集体。
  11. 【請求項１１】 前記凝集体の平均粒径は、１０乃至
    １,０００nmであることを特徴とする請求項１０に記載
    の両親媒性ブロック共重合体凝集体。
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