CN112168787B - 一种功能化可降解药物洗脱微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种功能化可降解药物洗脱微球及其制备方法，属于医用高分子材料领域。本发明首先对高分子材料进行表面改性，从而增加其磺酸基含量，提高其负电荷量，进一步提高材料吸附药物的能力，延长药物释放时间。采用改进溶剂挥发法制备的多孔微球，增加了药物接触的表面积，提高了微球药物量。本发明制备的多孔微球表面带有大量的磺酸基团，可有效负载含有正电荷的药物，在介入医学中具有较好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于高分子材料和生物医学工程领域，具体涉及一种功能化可降解药物洗脱微球及其制备方法。
背景技术
原发性肝癌发病率及病死率有逐步升高的趋势，目前位居全球肿瘤发病率的第4～5位，尤其是亚、非洲。我国是乙型肝炎高发国，每年肝癌新发病例有一半左右发生在我国。研究结果显示：我国肝癌发病率可能仍将上升，肝癌新发病例总数将会升高。经动脉化疗栓塞术(Transarterial chemoembolization，TACE)用于肝细胞癌(HepatocellularCarcinoma，HCC)的治疗已有30多年的历史，该技术自诞生以来经过不断的完善和提高，已在全球广泛应用，目前是中晚期肝细胞癌的首选治疗方法。TACE术包括传统TACE（碘油＋化疗药物＋颗粒类栓塞剂）、药物微球TACE和放射性微球TACE三种，其中药物微球可持续释放抗肿瘤药物，提高药物的局部浓度，延长作用时间，降低外周血药浓度，减少全身不良反应，是未来临床应用的趋势。
其中可降解药物微球是未来的发展方向，因为：1.仅在治疗期间栓塞动脉并释放化疗药物至肿瘤，减轻栓塞后综合征；2.微球质量与强度随时间推移而降低，微球逐渐降解，栓塞后血管具有再通性，对于非靶向栓塞造成的损伤是可逆的；3. 同一病灶可采取多次间断式栓塞，重复给药，提高疗效。
专利CN106110334A公开了一种表面功能化可药物洗脱微球的制备方法，通过反相微悬浮交联方法制备交联羧甲基壳聚糖微球，然后将微球放入2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸水溶液中浸泡，微球表面通过接枝聚合改性带有磺酸基团，该方法只改性微球表面，使得活性磺酸基团含量有限，不能有效负药物物。
专利CN104739783B公布了生物可降解聚乳酸-羟基乙酸共聚物/壳聚糖药物微球制备方法及产品，该方法对聚乳酸-羟基乙酸共聚物进行表面水解改性，增加其羧基含量，提高电荷量，采用层层自组装技术制备多层复合聚乳酸-羟基乙酸共聚物/壳聚糖药物复合微球。通过水解只能有限的增加聚乳酸-羟基乙酸共聚物的羧基含量，水解还会造成聚乳酸-羟基乙酸共聚物分子量大幅降低，降解周期缩短，且层层自组装技术过程复杂，不适合大规模生产。
微球的带电量是药物洗脱微球非常关键的一个参数，它决定了微球最终的药物量，本发明通过对高分子材料进行改性，提高材料中的磺酸基含量和负电荷量，提升了材料吸附药物的能力，延长药物释放时间。采用改进溶剂挥发法制备的多孔微球，增加了药物接触的表面积，进一步使微球吸附更多药物，提高药物量。本发明可以使用简单且易于理解的方法将改性聚合物转化为微球，该微球具有适于导管递送的性质。
发明内容
针对现有技术不足，本发明提供一种功能化可降解药物洗脱微球及其制备方法，对微球的本体材料进行改性，提高材料的负电荷量，提升了材料吸附药物的能力，延长了药物缓释周期；采用改进溶剂挥发法制备的多孔微球结构，进一步增加了微球与药物接触的表面积，提高了药物含量。通过提高电荷量和微球结构优化，解决微球药物含量低，缓释周期短等问题，显著提高治疗效果。
本发明所述制备功能化可降解药物洗脱微球的高分子材料具有下述式所示的类似结构：
式 Ⅰ
其中
表示脂肪族聚内酯去除末端羧基后剩余的基团，X表示多氨基高分子去除两个端氨基后剩余的基团，/>
表示多羧基高分子去除部分羧基后剩余的基团，n为大于等于1的整数。
上述脂肪族聚内酯选自下述任意一种：聚乳酸、聚己内酯、丙交酯—乙交酯共聚物、丙交酯—己内酯共聚物、乙交酯—己内酯共聚物、乙交酯—丙交酯-己内酯共聚物、聚丙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物、聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物、聚（丙交酯—乙交酯）-聚乙二醇嵌段共聚物、聚（丙交酯-己内酯） —聚乙二醇嵌段共聚物、聚（乙交酯—己内酯）-聚乙二醇嵌段共聚物；
其中，含聚乙二醇醚嵌段的脂肪族聚内酯中聚乙二醇醚嵌段的分子量为200~20,000;上述脂肪族聚内酯的分子量为2,000~400,000，上述脂肪族聚内酯为线型聚合物、3~24臂的星型聚合物或超支化聚合物。
所述的药物选自下述任意一种：阿霉素、表阿霉素、吡柔比星、米托蒽醌、伊立替康、拓扑替康等带正电荷的抗肿瘤药物。
本发明所述制备功能化可降解药物洗脱微球的高分子材料的合成路线，具体包括以下步骤：
(1)在活化剂存在的条件下，使所述脂肪族聚内酯进行羧基活化反应，得到端羧基活化的脂肪族聚内酯；
(2)所述端羧基活化的脂肪族聚内酯与所述含伯氨基的聚阳离子聚合物进行酰胺缩合反应，得到氨基放大的脂肪族聚内酯；
(3)在活化剂存在的条件下，使含有多羧基的高分子材料进行羧基活化反应，得到端羧基活化的多羧基高分子材料；
(4)将所述氨基放大的脂肪族聚内酯与所述端羧基活化的多羧基高分子进行酰胺缩合反应，得到羧基放大的脂肪族聚内酯；
(5)将所述羧基放大的脂肪族聚内酯与氨基磺酸钠进行酰胺缩合反应，得到式Ⅰ所示的功能化可降解高分子。
其中，步骤(1)中，所述活化剂选自下述至少一种：二环己基碳二亚胺（DCC）/ N-羟基丁二酰亚胺(NHS)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI）/ N-羟基丁二酰亚胺(NHS)；
所述活化剂DCC：NHS的摩尔比是1:1~1:2；
所述活化剂EDCI：NHS的摩尔比是1:1~1:2；
所述脂肪族聚内酯与活化剂的摩尔比是1:1~1:50；
所述反应温度为2~7℃，反应时间0.1~12h；
步骤(2)中，所述含伯氨基的聚阳离子聚合物选自下述至少一种：聚乙烯亚胺、支化聚乙烯亚胺、聚ε-赖氨酸、乙二胺；
所述羧基活化的脂肪族聚内酯与含伯氨基的聚阳离子聚合物的摩尔比是1:1~1:50；
步骤(3)中，所述含有多羧基的高分子材料选自下述至少一种：聚丙烯酸、柠檬酸；
步骤(4)中，所述氨基放大的脂肪族聚内酯与所述端羧基活化的多羧基高分子的摩尔比是1:1~1:10；
步骤(4)中，所述酰胺缩合反应可在室温或加热条件下进行，所述加热的温度为40℃~100℃；
步骤(4)中，所述酰胺缩合反应的反应时间为2~120h；
所述功能化可降解药物洗脱微球的制备方法为溶剂挥发法，包括以下步骤：
（a）将功能化高分子溶液与致孔剂溶液混合均匀；
（b）在搅拌下，将上述混合液倒入乳化剂水溶液中，搅拌使有机溶液挥发，固化成球；
（c）停止搅拌，洗涤微球，冷冻干燥后即可得到多孔的功能化可降解药物洗脱微球。
步骤（a）中高分子溶液质量浓度为0.5%~70%；
步骤（a）中高分子与致孔剂的质量比为1:1000~1:20；
步骤（b）中搅拌速率为100rpm~250rpm；搅拌时间为0.3~24h；
上述活化反应和酰胺缩合反应均可在有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自下述至少一种：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙醚、N,N' -二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、丙酮、乙腈、乙酸乙酯和正已烷。
本发明提供的一种功能化可降解药物洗脱微球及其制备方法，对微球的本体材料进行改性，提高材料的负电荷量，提升了微球吸附药物的能力，且所释放的药物分子与吸附前的药物分子完全相同；采用改进溶剂挥发法制备的多孔微球结构，进一步增加了微球与药物接触的表面积，提高了药物含量。
附图说明
图1 可降解高分子与N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）的反应示意图。
图2 带马来酰亚胺基团的高分子材料与聚乙烯亚胺的反应示意图。
图3 聚丙烯酸羧基活化的反应示意图。
图4高分子材料的羧基放大的反应示意图。
图5 羧基放大后的高分子材料与氨基磺酸钠的反应示意图。
图6 实施例18制备的多孔功能化可降解药物洗脱微球的图片。
图7 实施例18制备的多孔功能化可降解药物洗脱微球的体外释放曲线。
图8 功能化高分子材料结构示意图。
具体实施方式
以下结合具体实施例，更具体地说明本发明的内容，并对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝非对本发明进行限制。
实施例1 制备端羧基活化的分子量为2000的丙交酯—乙交酯共聚物
将分子量为2000的丙交酯—乙交酯共聚物和DCC以1:1的摩尔比溶于二氯甲烷中，于4℃反应0.2h，然后加入1当量(DCC)的NHS，继续反应10h，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为端基为氨基的分子量为2000的丙交酯—乙交酯共聚物。
实施例2 制备端羧基活化的分子量为40000的聚丙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物
将分子量为40000的丙交酯—乙交酯共聚物和DCC以1:50的摩尔比溶于乙酸乙酯中，于4℃反应0.1h，然后加入1.5当量(DCC)的NHS，继续反应5h，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为端基为氨基的分子量为40000的聚丙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物。
实施例3 制备端羧基活化的分子量为400000的乙交酯—己内酯共聚物
将分子量为400000的丙交酯—乙交酯共聚物和DCC以1:25的摩尔比溶于丙酮中，于4℃反应0.3h，然后加入2当量(DCC)的NHS，继续反应12h，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为端基为氨基的分子量为400000的乙交酯—己内酯共聚物。
实施例4 制备氨基放大的分子量为40000的聚丙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物
将实施例2得到的端羧基活化的分子量为40000的聚丙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物和聚乙烯亚胺以1:10的摩尔比溶于乙酸乙酯中，在搅拌下，于室温反应12小时，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为氨基放大的分子量为40000的聚丙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物。
实施例5 制备氨基放大的分子量为40000的聚丙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物
将实施例2得到的端羧基活化的分子量为40000的聚丙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物和聚乙烯亚胺以1:50的摩尔比溶于四氢呋喃中，在搅拌下，于室温反应12小时，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为氨基放大的分子量为40000的聚丙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物。
实施例6 制备氨基放大的分子量为2000的丙交酯—乙交酯共聚物
将实施例1得到的端羧基活化的分子量为2000的丙交酯—乙交酯共聚物和聚乙烯亚胺以1:1的摩尔比溶于四氢呋喃中，在搅拌下，于室温反应12小时，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为氨基放大的分子量为2000的丙交酯—乙交酯共聚物。
实施例7 制备氨基放大的分子量为40000的聚丙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物
将实施例2得到的端羧基活化的分子量为40000的聚丙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物和聚赖氨酸以1:20的摩尔比溶于N,N' -二甲基甲酰胺中，在搅拌下，于室温反应12小时，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为氨基放大的分子量为40000的聚丙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物。
实施例8 制备端羧基活化的聚丙烯酸
将聚丙烯酸和EDC以1:30的摩尔比溶于丙酮中，于2℃反应0.2h，然后加入1当量(DCC)的NHS，继续反应10h，即得到端羧基活化的聚丙烯酸溶液。
实施例9 制备端羧基活化的柠檬酸
将柠檬酸和EDC以1:30的摩尔比溶于乙酸乙酯中，于4℃反应0.1h，然后加入1.5当量(DCC)的NHS，继续反应10h，即得到端羧基活化的聚丙烯酸溶液。
实施例10 制备端羧基活化的聚丙烯酸
将聚丙烯酸和EDC以1:30的摩尔比溶于二氯甲烷中，于6℃反应0.3h，然后加入2当量(DCC)的NHS，继续反应12h，即得到端羧基活化的聚丙烯酸溶液。
实施例11 制备功能化高分子材料
将实施例4得到的氨基放大的分子量为40000的聚丙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物溶解于丙酮中，加入5当量的实施例8得到的端羧基活化的聚丙烯酸溶液，4℃反应5小时。反应结束后，加入50当量的氨基磺酸钠的乙腈溶液，于4℃反应5小时。反应结束后，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为制备功能化高分子材料。
实施例12 制备功能化高分子材料
将实施例4得到的氨基放大的分子量为40000的聚丙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物溶解于丙酮中，加入1当量的实施例8得到的端羧基活化的聚丙烯酸溶液，4℃反应5小时。反应结束后，加入25当量的氨基磺酸钠的乙腈溶液，于4℃反应5小时。反应结束后，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为制备功能化高分子材料。
实施例13 制备功能化高分子材料
将实施例4得到的氨基放大的分子量为40000的聚丙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物溶解于丙酮中，加入1当量的实施例8得到的端羧基活化的聚丙烯酸溶液，4℃反应5小时。反应结束后，加入1当量的氨基磺酸钠的乙腈溶液，于4℃反应5小时。反应结束后，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为制备功能化高分子材料。
实施例14 制备功能化高分子材料
将实施例4得到的氨基放大的分子量为2000的丙交酯—乙交酯共聚物溶解于丙酮中，加入10当量的实施例8得到的端羧基活化的聚丙烯酸溶液，4℃反应5小时。反应结束后，加入50当量的氨基磺酸钠的乙腈溶液，于4℃反应5小时。反应结束后，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为制备功能化高分子材料。
实施例15 制备功能化高分子材料
将实施例4得到的氨基放大的分子量为2000的丙交酯—乙交酯共聚物溶解于丙酮中，加入1当量的实施例8得到的端羧基活化的柠檬酸溶液，4℃反应5小时。反应结束后，加入25当量的氨基磺酸钠的乙腈溶液，于4℃反应5小时。反应结束后，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为制备功能化高分子材料。
实施例16 制备多孔功能化可降解药物洗脱微球
将致孔剂甘露醇2g分散于14.3ml二氯甲烷中，超声分散均匀，然后加入实施例11所得的功能化高分子材料10g，搅拌溶解，将该悬浮液倒入43ml 1%质量浓度的聚乙烯醇水溶液中，搅拌速率为200rpm，搅拌10小时，清洗后冻干，即得到多孔功能化可降解药物洗脱微球。
实施例17 制备多孔功能化可降解药物洗脱微球
将致孔剂碳酸氢铵0.01g溶解于1ml水中，将实施例11所得的功能化高分子材料10g溶解于14.3ml二氯甲烷中，超声分散均匀，将该悬浮液倒入43ml 1%质量浓度的聚乙烯醇水溶液中，搅拌速率为200rpm，搅拌10小时，清洗后冻干，即得到多孔功能化可降解药物洗脱微球。
实施例18 制备多孔功能化可降解药物洗脱微球
将致孔剂碳酸氢铵0.01g溶解于1ml水中，将实施例11所得的功能化高分子材料10g溶解于14.3ml二氯甲烷和丙酮中，超声分散均匀，将该悬浮液倒入43ml 1%质量浓度的聚乙烯醇水溶液中，搅拌速率为200rpm，搅拌0.3小时，清洗后冻干，即得到多孔功能化可降解药物洗脱微球。
实施例19 制备多孔功能化可降解药物洗脱微球
将致孔剂碳酸氢铵0.01g溶解于1ml水中，将实施例11所得的功能化高分子材料2g溶解于14.3ml二氯甲烷中和正庚烷，超声分散均匀，将该悬浮液倒入70ml 1%质量浓度的聚乙烯醇水溶液中，搅拌速率为100rpm，搅拌24小时，清洗后冻干，即得到多孔功能化可降解药物洗脱微球。
对比例1
将致孔剂甘露醇2g分散于14.3ml二氯甲烷中，超声分散均匀，然后加入聚丙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物10g，搅拌溶解，将该悬浮液倒入43ml 1%质量浓度的聚乙烯醇水溶液中，搅拌速率为200rpm，搅拌10小时，清洗后冻干，即得到多孔可降解微球。
对比例2
将实施例2得到的端羧基活化的分子量为40000的聚丙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物溶解于丙酮中，加入25当量的氨基磺酸钠的乙腈溶液，于4℃反应5小时。反应结束后，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为制备功能化高分子材料。采用实施例17的方法制备多孔功能化可降解药物洗脱微球。
对比例3
将实施例4得到的氨基放大的分子量为40000的聚丙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物溶解于丙酮中，加入0.5当量的实施例8得到的端羧基活化的聚丙烯酸溶液，4℃反应5小时。反应结束后，加入25当量的氨基磺酸钠的乙腈溶液，于4℃反应5小时。反应结束后，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为制备功能化高分子材料。采用实施例17的方法制备多孔功能化可降解药物洗脱微球。
对比例4
将实施例4得到的氨基放大的分子量为40000的聚丙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物溶解于丙酮中，加入10当量的实施例8得到的端羧基活化的聚丙烯酸溶液，4℃反应5小时。反应结束后，加入0.5当量的氨基磺酸钠的乙腈溶液，于4℃反应5小时。反应结束后，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为制备功能化高分子材料。采用实施例17的方法制备多孔功能化可降解药物洗脱微球。
电位测量：
采用马尔文Malvern Zetasizer Nano ZS90 zeta型动态光散射分析仪，测量微球的zeta电位。
药物洗脱微球中药物含量测量：
将微球放入浓度为10mg/ml的阿霉素水溶液中，静止60分钟，即完成药物的吸附。
将吸附药物的微球放入注射用水溶液中，置于恒温水浴振荡器中，温度控制37±0.5℃，不同时间点（1天，3天，5天，10天，15天，20天，21天，22天）量取0.1ml上清液，并及时补充相同体积的新鲜注射用水，使用高效液相色谱检测药物洗脱微球中的阿霉素含量，流动相：甲醇：0.01M醋酸钠溶液：冰醋酸=70:30:1，流速1.0ml/min，检测波长254nm。
表1 不同制备条件对微球zeta电位和载药量的影响
| zeta电位（mv） | 载药量（%） | |
| 实施例16 | -19.8 | 30.2 |
| 实施例17 | -21 | 29.3 |
| 实施例18 | -23 | 32.1 |
| 实施例19 | -18 | 25.1 |
| 对比例1 | -0.7 | 1.0 |
| 对比例2 | -8.5 | 11.9 |
| 对比例3 | -7.8 | 10.9 |
| 对比例4 | -7.5 | 10.5 |
由表1可知：改性后微球的zeta电位和载药量得到大幅提升；通过对比例2和对比例3，可以看出羧基放大对微球的zeta电位和载药量影响较大，羧基放大可提高约2倍载药量；通过对比例4，可以看出，氨基磺酸钠的加入量对微球的zeta电位和载药量影响较大，氨基磺酸钠加入量不足时，微球的zeta电位和载药量均大幅降低。
图7是本发明实施例18中得到的多孔功能化可降解药物洗脱微球的体外阿霉素释放曲线，由图中可以看出，药物可以稳定释放20天左右，具有较好的长期缓释作用，在介入治疗中有良好的应用前景
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种功能化可降解药物洗脱微球的制备方法，其特征在于：以脂肪族聚内酯为原料，通过对其进行氨基放大、羧基放大以及磺酸基活化处理得到高分子材料，而后再利用溶剂挥发法制得微球；制备微球的高分子材料具有下述式Ⅰ所示的结构：
其中
表示脂肪族聚内酯去除末端羧基后剩余的基团，X表示多氨基高分子去除两个端氨基后剩余的基团，
表示多羧基高分子去除部分羧基后剩余的基团，n为大于等于1的整数；
所述高分子材料的制备包括以下步骤：
(1)在活化剂存在的条件下，以脂肪族聚内酯为原材料并进行羧基活化反应，得到端羧基活化的脂肪族聚内酯；
(2)所述端羧基活化的脂肪族聚内酯与含伯氨基的聚阳离子聚合物进行缩合反应，得到氨基放大的脂肪族聚内酯；
所述步骤(2)中含伯氨基的聚阳离子聚合物选自下述至少一种：聚乙烯亚胺、支化聚乙烯亚胺、聚ε-赖氨酸；
所述步骤(2)中端羧基活化的脂肪族聚内酯与含伯氨基的聚阳离子聚合物的摩尔比是1:1～1:50；
(3)在活化剂存在的条件下，使含有多羧基的高分子材料进行羧基活化反应，得到端羧基活化的多羧基高分子材料；
所述步骤(3)中含有多羧基的高分子材料为聚丙烯酸；
(4)将所述氨基放大的脂肪族聚内酯与所述端羧基活化的多羧基高分子进行酰胺缩合反应，得到羧基放大的脂肪族聚内酯；
所述步骤(4)中氨基放大的脂肪族聚内酯与所述端羧基活化的多羧基高分子的摩尔比是1:1～1:10；
(5)将所述羧基放大的脂肪族聚内酯与氨基磺酸钠进行酰胺缩合反应，得到式Ⅰ所示的功能化可降解高分子；
所述步骤(4)中氨基放大的脂肪族聚内酯与所述步骤(5)中氨基磺酸钠的摩尔比是1:25或1:50。
2.根据权利要求1所述的一种功能化可降解药物洗脱微球的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，所述活化剂选自下述至少一种：二环己基碳二亚胺(DCC)/N-羟基丁二酰亚胺(NHS)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI·HCl)/N-羟基丁二酰亚胺(NHS)；
所述步骤(1)中，所述活化剂DCC：NHS的摩尔比是1:1～1:2；
所述步骤(1)中，所述活化剂EDCI·HCl：NHS的摩尔比是1:1～1:2；
所述步骤(1)中，所述脂肪族聚内酯与活化剂的摩尔比是1:1～1:50；
所述步骤(1)中，所述反应温度为2～7℃，反应时间0.1～12h；
所述步骤(4)中，所述酰胺缩合反应可在室温或加热条件下进行，所述加热的温度为40℃～100℃；
所述步骤(4)中，所述酰胺缩合反应的反应时间为2～120h。
3.根据权利要求1所述的一种功能化可降解药物洗脱微球的制备方法，其特征在于：所述溶剂挥发法包括以下步骤：
(a)将权利要求1中所述高分子材料溶液与致孔剂溶液混合均匀；
(b)在搅拌下，将上述混合液倒入乳化剂水溶液中，搅拌使有机溶液挥发，固化成球；
(c)停止搅拌，洗涤微球，冷冻干燥后即可得到多孔的功能化可降解药物洗脱微球；
所述步骤(a)中高分子材料溶液质量浓度为0.5％～70％；
所述步骤(a)中高分子材料与致孔剂的质量比为1000:1～10:1；
所述步骤(b)中搅拌速率为100rpm～250rpm；搅拌时间为0.3～24h。
4.根据权利要求1所述的一种功能化可降解药物洗脱微球的制备方法，其特征在于：所述脂肪族聚内酯选自下述任意一种：聚乳酸、聚己内酯、丙交酯—乙交酯共聚物、丙交酯—己内酯共聚物、乙交酯—己内酯共聚物、乙交酯—丙交酯-己内酯共聚物、聚丙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物、聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物、聚(丙交酯—乙交酯)-聚乙二醇嵌段共聚物、聚(丙交酯-己内酯)—聚乙二醇嵌段共聚物、聚(乙交酯—己内酯)-聚乙二醇嵌段共聚物；其中，含聚乙二醇醚嵌段的脂肪族聚内酯中聚乙二醇醚嵌段的分子量为200～20,000；脂肪族聚内酯的分子量为2,000～400,000，所述脂肪族聚内酯为线型聚合物或超支化聚合物。
5.根据权利要求1所述的一种功能化可降解药物洗脱微球的制备方法，其特征在于：所述药物选自带正电荷的抗肿瘤药物，如阿霉素、表阿霉素、吡柔比星、米托蒽醌、伊立替康、拓扑替康中的一种。
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