CN111840569A - 一种pH响应性载药纳米粒子 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医药和高分子纳米材料技术领域，具体涉及一种pH响应性载药纳米粒子及其制备方法。本发明以季铵盐改性果胶/聚己内酯接枝共聚物与药物阿霉素的静电作用得到具有pH响应的核层，疏基化果胶在双氧水的作用下得到双硫交联的壳层，从而制备得到具有pH响应性的载药纳米粒子；壳‑核结构使纳米粒子具有较高的稳定性，能够有效减少药物的泄露，实现长效释放，核内的季铵盐单元是pH敏感的，使纳米粒子在pH较低的环境中发生构象的改变，释放其中的药物活性成分，以使该药物具有靶向性。

Description

一种pH响应性载药纳米粒子
技术领域
本发明属于生物医药和高分子纳米材料技术领域，具体涉及一种pH响应性载药纳米粒子及其制备方法。
背景技术
药物载体，是指能改变药物进入人体的方式和在体内的分布、控制药物的释放速度并将药物输送到靶向器官的体系。纳米药物载体具有以下优点：(1)提高药物的溶解度；(2)可避免药物与胃蛋白酶直接接触，提高药物的稳定性；(3)促进药物的吸收；(4)保持药物浓度稳定；(5)实现药物智能释放,减少药物对正常组织的毒副作用。常见的纳米药物载体主要有脂质体、纳米粒子和纳米胶束等。其中纳米粒子通常是粒径在1～1000nm之间的球状结构，高分子材料在共价键或者其他作用力下，自组装形成具有疏水性的核和亲水性的壳表面，纳米粒子粒径分布较为统一，药物能够被溶解、捕捉、包埋或吸附在纳米粒子上，得到较高的药物包封率，同时药物负载到粒子之后，可通过纳米粒子材料的降解或者结构的改变延长药物在体内的循环时间，调节药物的释放速度，提高药物治疗效果。
pH响应型纳米材料是利用癌细胞内的微环境与正常组织间pH值的差异，引入对于酸性环境敏感的基团制得的材料。对pH响应的聚合物一般都含有弱碱或者弱酸性官能团，弱碱性官能团—叔胺基团在酸性条件下可以接受一个质子而带正电，聚合物长链由于同性相斥而舒张，而在中性和碱性条件下，聚合物长链则会因为电荷的减少而收缩；基于以上原理，很多专家学者设计出了针对肿瘤组织或其他特定病变部位进行药物传递的pH响应型载药纳米材料。果胶是一种天然高分子化合物，胶是植物中的一种酸性多糖物质，主链由带负电荷的半乳糖醛酸组成的同型聚糖，具有无毒、易降解及生物相容性等特点，可用于载药纳米粒子的制备，但利用果胶作原料制备载药纳米粒子的研究和有关报道较少，所述方法依然有需要继续改进和完善之处。
以上背景技术内容的公开仅用于辅助理解本发明的发明构思及技术方案，其并不必然属于本专利申请的现有技术，在没有明确的证据表明上述内容在本专利申请的申请日已经公开的情况下，上述背景技术不应当用于评价本申请的新颖性和创造性。
发明内容
有鉴于此，本发明的第一个目的在于提供一种pH响应性载药纳米粒子，所选原料为果胶，生物相容性好，安全无毒，该载药纳米粒子不仅具有良好稳定性和安全性，且载药量和包封率高，药物释放效率方面表现优异，具有pH响应性，能够根据环境中pH的变化改变构象，以达到靶向释药的作用，减少对正常组织的损害。
本发明的第二个目的在于提供上述pH响应性载药纳米粒子的制备方法，该方法具有工艺简单、易操作、无污染、能耗小、成本低、易成型的特点，且制备得到的载药纳米粒子性能优异，适宜规模化推广和生产。
本发明的第三个目的在于提供一种pH响应性载药纳米粒子在治疗肿瘤疾病中的应用。
为实现上述目的，本发明采取下述技术方案。
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种pH响应性载药纳米粒子，所述载药纳米粒子以季铵盐改性果胶/聚己内酯接枝共聚物与药物阿霉素组成核结构，以疏基化果胶为壳结构，其中果胶的酯化度不低于55％。
进一步地，所述pH响应性载药纳米粒子的核结构与壳结构的重量比1:0.8～1.5。
进一步地，上述所述季铵盐改性果胶/聚己内酯接枝共聚物经由包括下述步骤的方法制备得到：
1)将果胶和离子液体按照重量比5～10:100混合，升高温度至70～90℃，超声分散10～20min，使其充分溶解得到果胶溶液；
2)向果胶溶液中加入L-丙交酯和催化剂4-二甲氨基吡啶，升高温度至90～120℃，氮气保护下反应6～8h，反应产物在足量异丙醇溶液中沉淀除去未反应的丙交酯和催化剂，然后在足量二氯甲烷中浸泡至少48h，然后用超纯水透析，将沉淀烘干得到果胶/聚己内酯接枝共聚物；
3)将果胶/聚己内酯接枝共聚物重新溶解到离子液体中，然后加入混合溶液重量14～20％的叔丁醇钾/氢氧化钠混合溶液，混合均匀后加入季铵盐，50～60℃下搅拌反应1.5～4h；
4)将溶液温度降至室温，加入酸性溶液中和至pH为5.5～6，产物用乙醇洗涤3～5次，在室温下用超纯水透析，然后在0～4℃冻干即得。
更进一步地，所述制备季铵盐改性果胶/聚己内酯接枝共聚物的步骤1)中，离子液体为1-烯丙基-3-甲基咪唑氯盐、1-烯丙基-3-甲基咪唑醋酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑氯盐、1-丁基-3-甲基咪唑醋酸盐中的一种。选用离子液体溶解果胶，不仅可以使果胶溶解更充分，且用离子液体作反应介质，对果胶进行均相接枝改性，可在较大范围内调控疏水链段的接枝引入，从而使终产物具优异的释放速率。
更进一步地，所述制备季铵盐改性果胶/聚己内酯接枝共聚物的步骤1)中，果胶为苹果果胶、柑橘果胶、葡萄果胶、甜菜果胶中的一种，且果胶的酯化度不低于55％，优选酯化度55～65％，更优选55～62％，最优选58％。相比于选取酯化度更低的果胶，选取酯化度不低于55％的果胶作为原料与聚己内酯进行接枝共聚，并经季铵化改性处理，使终产物pH响应性载药纳米粒子具有优异的稳定性，且载药量、包封率等方面表现优异。
更进一步地，所述制备季铵盐改性果胶/聚己内酯接枝共聚物的步骤1)中，超声处理的超声波频率为20～25kHz，功率密度为0.40～0.50W/cm2。
更进一步地，所述制备季铵盐改性果胶/聚己内酯接枝共聚物的步骤2)中，L-丙交酯和果胶添加质量比为1.2～1.6:1。
更进一步地，所述制备季铵盐改性果胶/聚己内酯接枝共聚物的步骤2)中，催化剂4-二甲氨基吡啶的添加量为混合溶液重量的2.5～5％。
更进一步地，所述制备季铵盐改性果胶/聚己内酯接枝共聚物的步骤2)中，透析袋截留分子量为3000～3500，透析时间至少24h。
更进一步地，所述制备季铵盐改性果胶/聚己内酯接枝共聚物的步骤2)中，烘干是指在不低于60℃的真空干燥箱中干燥6～10h。
更进一步地，所述制备季铵盐改性果胶/聚己内酯接枝共聚物的步骤3)中，叔丁醇钾/氢氧化钠的混合重量比为1:0.4～0.6。
更进一步地，所述制备季铵盐改性果胶/聚己内酯接枝共聚物的步骤3)中，季铵盐为十二烷基二甲基苄基氯化铵、十四烷基二甲基苄基氯化铵或十八烷基二甲基苄基氯化铵，添加量为果胶重量的0.2～0.6倍。
更进一步地，所述制备季铵盐改性果胶/聚己内酯接枝共聚物的步骤3)中，搅拌速率为180～300r/min。
更进一步地，所述制备季铵盐改性果胶/聚己内酯接枝共聚物的步骤4)中，酸性溶液为柠檬酸、酒石酸、草酸或抗坏血酸溶液，酸性溶液浓度为1～1.5mol/L。
更进一步地，所述制备季铵盐改性果胶/聚己内酯接枝共聚物的步骤4)中，透析袋截留分子量为3500～4000，透析时间至少24h。
本发明所述方法制备季铵盐改性果胶/聚己内酯接枝共聚物，首先利用离子液体溶解果胶，然后接枝引入聚己内酯，季铵化改性处理得到季铵盐改性果胶/聚己内酯接枝共聚物；果胶和聚己内酯的接枝共聚，既可以破坏聚己内酯规整结构，使其结晶性能下降，提高生物降解性能，且使果胶分子中引入疏水基团，提高了表面反应活性，有利于进一步地季铵化改性；季铵化改性处理过程中，选用叔丁醇钾/氢氧化钠作混合碱溶液，比普通碱溶液如氢氧化钠更加利于后续的接枝改性，并增益最终的纳米粒子性能，果胶分子中引入叔胺基团，在酸性条件下可以接受一个质子而带正电，聚合物长链由于同性相斥而舒张，从而使其具有pH响应性，当pH低于6.5时，纳米粒子中的药物开始迅速释放，从而达到治疗的目的；聚己内酯的接枝引入和季铵化的改性处理具有协同作用，使终产物不仅具有良好生物降解能力，其在载药量、药物释放方面具有优异的表现，具有pH响应性，可达到靶向释药的作用，减少对正常组织的损害。
进一步地，上述所述疏基化果胶经由包括下述步骤的方法制备得到：
1)将1重量份的果胶加入到50～70重量份的二甲基亚砜中，在30～40℃搅拌20～40min,使果胶充分溶解得果胶溶液；
2)加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶液，反应5～10min后通氮气保护，然后加入1.0～1.5重量份的疏基酸，混合溶液pH调节至5.5～6，室温下反应4～6h；
3)反应产物用二甲基亚砜洗涤3～5次，在室温下用超纯水透析，即得疏基化果胶溶液。
更进一步地，所述制备疏基化果胶的步骤1)中，搅拌速率为180～300r/min。
更进一步地，所述制备疏基化果胶的步骤2)中，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶液的浓度为1.2～1.5mol/L，添加量为果胶重量的1.5～3倍。
更进一步地，所述制备疏基化果胶的步骤2)中，疏基酸为疏基乙酸、3-疏基丙酸或4-疏基氢化肉桂酸。
更进一步地，所述制备疏基化果胶的步骤2)中，用0.1～0.2mol/L的NaOH溶液将混合溶液pH调节至5.5～6。
更进一步地，所述制备疏基化果胶的步骤3)中，透析袋截留分子量为3000～3500，透析时间至少24h。
本发明利用疏基酸对果胶进行疏基化改性处理，疏基酸通过酰胺化反应接枝到果胶分子中，果胶的羧基数量减少，出现新的-SH键，表明疏基成功接枝到果胶分子中，且并未破坏果胶的主体结构，保留了果胶的的生物相容性、降解性、低毒性和凝胶性，提高了粘附性能，控制反应条件使疏基酸的接枝量在1.10～1.25mmol/g，提高了果胶的降解速率，且使终产物pH响应性载药纳米粒子具有较高的载药量和优异的释放速率。
根据本发明的另一个方面，本发明还提供前述第一个方面所述pH响应性载药纳米粒子的制备方法，具体包括下述步骤：
1)将1重量份阿霉素盐酸盐溶于pH值为7.2～7.4的磷酸缓冲溶液(PBS)中，避光反应20～24h，产物过滤烘干得到阿霉素固体粉末；
2)将3～4.5重量份季铵盐改性果胶/聚己内酯接枝共聚物加入到5～9重量份的超纯水中充分溶解，边搅拌边加入阿霉素固体粉末，用饱和NaOH溶液调节pH至7.5～8，反应30～45min；
3)向混合溶液中缓慢加入疏基化果胶溶液，然后加入双氧水，搅拌反应1～1.5h；
4)反应产物在NaOH溶液中避光透析20～24h，即得。
进一步地，所述制备pH响应性载药纳米粒子的步骤1)中，pH值为7.2～7.4的磷酸缓冲溶液经由下述方法制备得到：将1.36重量份的磷酸氢二钾加入到90～100重量份的超纯水中，加入0.28～0.32重量份的氢氧化钠，240～400r/min下搅拌至完全溶解，然后加入100～110重量份的超纯水，即得。
进一步地，所述制备pH响应性载药纳米粒子的步骤2)中，搅拌速率为280～500r/min。
进一步地，所述制备pH响应性载药纳米粒子的步骤3)中，疏基化果胶溶液的添加量为季铵盐改性果胶/聚己内酯接枝共聚物重量的1～1.2倍，添加速度为0.05～0.15mL/s。
进一步地，所述制备pH响应性载药纳米粒子的步骤3)中，双氧水添加量为果胶重量的0.2～0.35倍。
进一步地，所述制备pH响应性载药纳米粒子的步骤3)中，搅拌速率为450～600r/min。
进一步地，所述制备pH响应性载药纳米粒子的步骤4)中，透析袋截留分子量为6000～7500。
经本发明所述方法制备pH响应性载药纳米粒子，以季铵盐改性果胶/聚己内酯接枝共聚物与阿霉素的静电作用得到具有pH响应的核层，疏基化果胶在双氧水的作用下得到双硫交联的壳层，从而制备得到具有pH响应性载药纳米粒子；壳-核结构使纳米粒子具有较高的稳定性，能够有效减少药物的泄露，实现长效释放，核内的季铵盐单元是pH敏感的，使纳米粒子在pH较低的环境中发生构象的改变，释放其中的药物活性成分，以使该药物具有靶向性。
根据本发明的另一个方面，本发明还提供了前述两个方面所述pH响应性载药纳米粒子在制备治疗肿瘤疾病药物中的应用。
本发明由于应用经季铵盐改性果胶/聚己内酯接枝共聚物和疏基化果胶为原料与阿霉素组装形成具有核-壳结构、pH响应的载药纳米粒子，因此具有以下有益效果：
1)以季铵盐改性果胶/聚己内酯接枝共聚物与阿霉素的静电作用得到具有pH响应的核层，疏基化果胶在双氧水的作用下得到双硫交联的壳层，从而制备得到具有pH响应性载药纳米粒子，该纳米粒子具有良好的稳定性和安全性，且载药量、药物释放效率方面表现优异，具有pH响应性，能够根据环境中pH的变化改变构象，以达到靶向释药的作用，减少对正常组织的损害；
2)相比于选取酯化度更高或更低的果胶，选取酯化度不低于55％的果胶作为原料与聚己内酯进行接枝共聚，并经季铵化改性处理，使终产物pH响应性载药纳米粒子具有优异的稳定性，且载药量、药物释放等方面表现优异；
3)疏基酸通过酰胺化反应接枝到果胶分子中，果胶的羧基数量减少，出现新的-SH键，表明疏基成功接枝到果胶分子中，且并未破坏果胶的主体结构，保留了果胶的的生物相容性、降解性、低毒性和凝胶性，提高了粘附付性能，控制反应条件使疏基酸的接枝量在1.10～1.25mmol/g，提高了果胶的降解速率，且使终产物pH响应性载药纳米粒子具有较高的载药量和优异的释放速率；
4)本发明所述一种pH响应性载药纳米粒子的制备方法，该方法具有工艺简单、易操作、无污染、能耗小、成本低、易成型的特点，且制备得到的载药纳米粒子，适宜规模化推广和生产。
本发明为实现上述目的而采用了上述技术方案，弥补了现有技术的不足，设计合理，操作方便。
附图说明
为让本发明的上述和/或其他目的、特征、优点与实例能更明显易懂，所附附图的说明如下：
图1为本发明实施例1所述季铵盐改性果胶/聚己内酯接枝共聚物的核磁氢谱图；
图2为本发明实施例1所述疏基化果胶的核磁氢谱图；
图3为本发明所述pH响应性载药纳米粒子的pH响应性结果示意图。
具体实施方式
本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当替换和/或改动工艺参数实现，然而特别需要指出的是，所有类似的替换和/或改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明所述产品和制备方法已经通过较佳实例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的产品和制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
除非另有定义，本文所使用的技术和科学术语，具有本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。本文中所描述的材料、方法和实例仅是说明性的，并不是用来作为限制。所有出版物、专利申请案、专利案、临时申请案、数据库条目及本文中提及的其它参考文献等，其整体被并入本文中作为参考。若有冲突，以本说明书包括定义为准。
除非具体说明，本文所描述的材料、方法和实例仅是示例性的，而非限制性的。尽管与本文所述的那些方法和材料类似或等同的方法和材料可用于本发明的实施或测试，但本文仍描述了合适的方法和材料。
以下结合具体实施方式和附图对本发明的技术方案作进一步详细描述。
实施例1：一种pH响应性载药纳米粒子：
本实施例提供了一种pH响应性载药纳米粒子，所述载药纳米粒子以季铵盐改性果胶/聚己内酯接枝共聚物与药物组成核结构，以疏基化果胶为壳结构，其中，果胶酯化度为58％。
本实施例所述pH响应性载药纳米粒子经由下述方法制备得到：
1)制备季铵盐改性果胶/聚己内酯接枝共聚物:
1.1)将8g果胶和100g1-烯丙基-3-甲基咪唑氯盐混合，升高温度至75℃，超声(超声波频率为20kHz，超声功率密度0.45W/cm2)分散15min，使其充分溶解得到果胶溶液；
1.2)向果胶溶液中加入64g的L-丙交酯和7g的4-二甲氨基吡啶，升高温度至110℃，氮气保护下反应6h，反应产物在足量异丙醇溶液中沉淀除去未反应的丙交酯和催化剂，然后在足量二氯甲烷溶液中浸泡48h，超纯水透析(透析袋截留分子量3000)24h，将沉淀在60℃下的真空干燥箱中干燥8h，得到果胶/聚己内酯接枝共聚物；
1.3)将果胶/聚己内酯接枝共聚物重新溶解到100g离子液体中，然后加入混合溶液重量23g的叔丁醇钾/氢氧化钠(混合比1:0.5)，混合均匀后加入18g十二烷基二甲基苄基氯化铵，60、℃200r/min转速下搅拌反应2.5h；
1.4)将溶液温度降至室温，加入柠檬酸中和至pH为6.5，产物用乙醇洗涤5次，在室温下用超纯水透析(透析袋截留分子量3500)24h，然后在4℃冻干即得。
2)制备疏基化果胶：
2.1)将1g的果胶加入到60g的二甲基亚砜中，35℃、250r/min转速下搅拌30min,使果胶充分溶解得果胶溶液；
2.2)加入2.5g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，反应5min后通氮气保护，然后加入1.2g的4-疏基氢化肉桂酸，用0.1～0.2mol/L的NaOH溶液将混合溶液pH调节至6，室温下反应4h；
2.3)反应产物用二甲基亚砜洗涤5次，在室温下用超纯水透析(截留分子量3500)24h，即得疏基化果胶溶液。
3)制备pH响应性载药纳米粒子：
3.1)将1g阿霉素盐酸盐溶于足量pH＝7.4的磷酸缓冲溶液中，避光反应24h，产物过滤烘干得到阿霉素固体粉末；
3.2)将4g季铵盐改性果胶/聚己内酯接枝共聚物加入到20g超纯水中充分溶解，在500r/min转速下，加入阿霉素固体粉末，用饱和NaOH溶液调节pH至8，反应30min；
3.3)向混合溶液中滴加4.2g疏基化果胶溶液，滴加速度为0.15mL/s，然后加入0.3g双氧水，搅拌反应1h；
3.4)反应产物在NaOH溶液中避光透析(截留分子量7000)24h，即得。
实施例2：另一种pH响应性载药纳米粒子：
本实施例提供另一种pH响应性载药纳米粒子，所述制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于本实施例中，制备季铵盐改性果胶/聚己内酯接枝共聚物的步骤1)中，果胶的酯化度为40％。
实施例3：另一种pH响应性载药纳米粒子：
本实施例提供另一种pH响应性载药纳米粒子，所述制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于本实施例中，制备季铵盐改性果胶/聚己内酯接枝共聚物的步骤1)中，果胶的酯化度为55％。
实施例4：另一种pH响应性载药纳米粒子：
本实施例提供另一种pH响应性载药纳米粒子，所述制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于本实施例中，制备季铵盐改性果胶/聚己内酯接枝共聚物的步骤1)中，果胶的酯化度为65％。
实施例5：另一种pH响应性载药纳米粒子：
本实施例提供另一种pH响应性载药纳米粒子，所述制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于本实施例中，制备季铵盐改性果胶/聚己内酯接枝共聚物的步骤1)中，果胶的酯化度为70％。
实施例6：另一种pH响应性载药纳米粒子：
本实施例提供另一种pH响应性载药纳米粒子，所述制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于本实施例中，制备季铵盐改性果胶/聚己内酯接枝共聚物的步骤1)中，果胶利用二甲基亚砜溶液溶解果胶。
实施例7：另一种pH响应性载药纳米粒子：
本实施例提供另一种pH响应性载药纳米粒子，所述制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于本实施例中，果胶未经过聚己内酯的接枝共聚直接进行季铵盐改性，即用季铵盐改性果胶代替季铵盐改性果胶/聚己内酯接枝共聚物制备pH响应性载药纳米粒子。
实施例8：另一种pH响应性载药纳米粒子：
本实施例提供另一种pH响应性载药纳米粒子，所述制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于本实施例中，制备季铵盐改性果胶/聚己内酯接枝共聚物的步骤3)中，碱溶液用氢氧化钠代替叔丁醇钾/氢氧化钠。
实施例9：另一种pH响应性载药纳米粒子：
本实施例提供另一种pH响应性载药纳米粒子，所述制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于本实施例中，制备季铵盐改性果胶/聚己内酯接枝共聚物的步骤3)中，季铵盐与果胶的添加质量比为0.15:1。
实施例10：另一种pH响应性载药纳米粒子：
本实施例提供另一种pH响应性载药纳米粒子，所述制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于本实施例中，制备季铵盐改性果胶/聚己内酯接枝共聚物的步骤3)中，季铵盐与果胶的添加质量比为0.6:1。
实施例11：另一种pH响应性载药纳米粒子：
本实施例提供另一种pH响应性载药纳米粒子，所述制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于本实施例中，制备季铵盐改性果胶/聚己内酯接枝共聚物的步骤3)中，季铵盐与果胶的添加质量比为0.7:1。
实施例12：另一种pH响应性载药纳米粒子：
本实施例提供另一种pH响应性载药纳米粒子，所述制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于本实施例中，果胶/聚己内酯未经过季铵盐改性即用来制备pH响应性载药纳米粒子。
实施例13：另一种pH响应性载药纳米粒子：
本实施例提供另一种pH响应性载药纳米粒子，所述制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于本实施例中，制备疏基化果胶的步骤2)中，果胶与疏基酸的添加质量比为1:0.8。
实施例14：另一种pH响应性载药纳米粒子：
本实施例提供另一种pH响应性载药纳米粒子，所述制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于本实施例中，制备疏基化果胶的步骤2)中，果胶与疏基酸的添加质量比为1:1.5。
实施例15：另一种pH响应性载药纳米粒子：
本实施例提供另一种pH响应性载药纳米粒子，所述制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于本实施例中，制备疏基化果胶的步骤2)中，果胶与疏基酸的添加质量比为1:2。
实施例16：另一种pH响应性载药纳米粒子：
本实施例提供另一种pH响应性载药纳米粒子，所述制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于本实施例中，制备pH响应性载药纳米粒子过程中，未添加疏基化果胶。
实验例1：疏基化果胶的接枝量测试：
以实施例1、13～15中的疏基化果胶为检测对象，利用比色测定法(DTNB)法测定疏基接枝量。
经测试，实施例1、13～15的接枝量分别为1.21mmol/g、0.78mmol/g、1.13mmol/g、1.28mmol/g，本发明所述方法制备的疏基化果胶的接枝量较低，实施例1和14的接枝量在本发明要求范围内。
实验例2：载药性能测试：
以实施例1～16中的pH响应性载药纳米粒子为检测对象，测定其载药量和包封率，测定方法如下所示：
以空白纳米粒子作对照，利用紫外-可见光分光光度计测定载药纳米粒子在480nm处的吸光度，阿霉素在pH响应性载药纳米粒子中的载药量(DL，％)和包封率(EE，％)分别由式(1)和(2)进行计算：
DL(％)＝(纳米粒子中包载药物质量/纳米粒子质量)×100％ (1)；
EE(％)＝(纳米粒子中包载药物质量/投放药物质量)×100％ (1)；
测试结果如表1所示。
表1纳米粒子的载药量、包封率
Figure BDA0002579435470000111
Figure BDA0002579435470000121
从表1可以明显看出，经本发明所述方法制备得到的载药纳米粒子具有较高的载药量和包封率；果胶的酯化度和果胶的疏基化改性处理对纳米粒子的载药量和包封率具有较显著的影响，一定范围内，酯化度高的果胶具有更高的载药量和包封率，果胶的疏基化改性使其在制备纳米粒子过程中形成壳层，有利于提高纳米粒子的载药量和包封率。
实验例3：体外释药测试：
以实施例1～16中的为检测对象，测定其体外释药行为，载药纳米粒子的体外释放行为在不同的条件下进行：pH＝5.0、6.8、7.4的PBS缓冲液。4mL载药纳米粒子置于截留分子量为3500的透析袋中，并将其浸入6mL相应的PBS缓冲溶液中，置于37℃的恒温振荡器中振荡，振荡速度为60rpm，在预定的时间间隔，取1mL环境液并加入1mL新鲜的相应缓冲溶液，所释放的阿霉素的量用多功能酶标仪测定其荧光强度值。测定结果如表2和图3所示。
表2药物释放率
Figure BDA0002579435470000122
Figure BDA0002579435470000131
表2表示pH＝7.4时pH响应性载药纳米粒子药物的释药行为，观察表3可以看出，本发明所述方法制备的pH响应性载药纳米粒子药物释放速率缓慢，对比实施例1和16可以得出，在制备纳米粒子过程中，疏基化果胶形成壳结构，有助于减缓药物的释放，此外，果胶的酯化度对药物的释放也具有明显的影响；观察图3对比不同pH条件下、24h药物的释放可以看出，本发明所述方法制备的纳米粒子具有pH响应性，在pH＝5.0的环境中释放速率最快，释放量最大，季铵盐的接枝改性对纳米粒子的pH响应性影响显著，当季铵盐用量过少或过多，果胶分子中接枝上的叔胺基团少，导致pH响应性差。
实验例4：细胞毒性测试：
以实施例1～16中的pH响应性载药纳米粒子为检测对象，采用MTS测量纳米粒子对小鼠成纤细胞3T3的生物毒性，具体测试方法如下：
以DMEM为培养基将HeLa细胞种植于96孔培养板上(5×104cells/mL)，在37℃下培养24h后将培养液吸掉，每孔中加入200μL纳米粒子或空白纳米粒子、PBS(pH＝6.5、6.8、7.4)缓冲液，培养1h后将培养液吸掉，每孔中加入200μL新的DMEM培养基，再培养23h后，用MTS方法测定细胞的存活率。测定结果如表3所示：
表3细胞的存活率
Figure BDA0002579435470000132
Figure BDA0002579435470000141
经测试，阿霉素在三种pH环境中的细胞存活率无明显变化，说明阿霉素的细胞毒性与pH值无关；由表2可见，本发明所述方法制备的pH响应性载药纳米粒子在pH＝6.5环境中对HeLa细胞的毒性比在中性环境中的毒性大，这与载药纳米粒子的溶解度有关，在中性条件下，载药纳米粒子不易溶解或溶解缓慢，具有活性的药物无法会释放，因此对细胞的毒性较小，在pH＝6.5环境中，活性药物释放，度细胞毒性较大，这也表明了纳米粒子具有pH响应性。
上述实施例中的常规技术为本领域技术人员所知晓的现有技术，故在此不再详细赘述。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
虽然上述具体实施方式已经显示、描述并指出应用于各种实施方案的新颖特征，但应理解，在不脱离本公开内容的精神的前提下，可对所说明的装置或方法的形式和细节进行各种省略、替换和改变。另外，上述各种特征和方法可彼此独立地使用，或可以各种方式组合。所有可能的组合和子组合均旨在落在本公开内容的范围内。上述许多实施方案包括类似的组分，并且因此，这些类似的组分在不同的实施方案中可互换。虽然已经在某些实施方案和实施例的上下文中公开了本发明，但本领域技术人员应理解，本发明可超出具体公开的实施方案延伸至其它的替代实施方案和/或应用以及其明显的修改和等同物。因此，本发明不旨在受本文优选实施方案的具体公开内容限制。

Claims (10)

1.一种pH响应性载药纳米粒子，其特征在于，其具有核-壳结构，以季铵盐改性果胶/聚己内酯接枝共聚物与药物阿霉素组成核结构，以疏基化果胶为壳结构，其中果胶的酯化度不低于55％；
2.根据权利要求1所述pH响应性载药纳米粒子，其特征在于，核结构与壳结构的重量比1:0.8～1.5。
3.根据权利要求1或2所述pH响应性载药纳米粒子，其特征在于，季铵盐改性果胶/聚己内酯接枝共聚物经由下述方法制备得到：
1)将果胶和离子液体按照重量比5～10:100混合，升高温度至70～90℃，超声分散10～20min，使其充分溶解得到果胶溶液；
2)向果胶溶液中加入L-丙交酯和催化剂4-二甲氨基吡啶，升高温度至90～120℃，氮气保护下反应6～8h，反应产物在足量异丙醇溶液中沉淀除去未反应的丙交酯和催化剂，然后在足量二氯甲烷中浸泡至少48h，然后用超纯水透析，将沉淀烘干得到果胶/聚己内酯接枝共聚物；
3)将果胶/聚己内酯接枝共聚物重新溶解到离子液体中，然后加入混合溶液重量14～20％的叔丁醇钾/氢氧化钠混合溶液，混合均匀后加入季铵盐，50～60℃下搅拌反应1.5～4h；
4)将溶液温度降至室温，加入酸性溶液中和至pH为5.5～6，产物用乙醇洗涤3～5次，在室温下用超纯水透析，然后在0～4℃冻干即得。
4.根据权利要求3所述pH响应性载药纳米粒子，其特征在于，所述制备季铵盐改性果胶/聚己内酯接枝共聚物的步骤1)中，离子液体为1-烯丙基-3-甲基咪唑氯盐、1-烯丙基-3-甲基咪唑醋酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑氯盐、1-丁基-3-甲基咪唑醋酸盐中的一种。
5.根据权利要求3或4所述pH响应性载药纳米粒子，其特征在于，所述制备季铵盐改性果胶/聚己内酯接枝共聚物的步骤1)中，果胶为苹果果胶、柑橘果胶、葡萄果胶、甜菜果胶中的一种，且果胶的酯化度不低于55％，优选酯化度55～65％，更优选55～62％，最优选58％。
6.根据权利要求1～5任一项所述pH响应性载药纳米粒子，其特征在于，所述疏基化果胶经由下述方法制备得到：
1)将1重量份的果胶加入到50～70重量份的二甲基亚砜中，在30～40℃搅拌20～40min,使果胶充分溶解得果胶溶液；
2)加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶液，反应5～10min后通氮气保护，然后加入1.0～1.5重量份的疏基酸，混合溶液pH调节至5.5～6，室温下反应4～6h；
3)反应产物用二甲基亚砜洗涤3～5次，在室温下用超纯水透析，即得疏基化果胶溶液。
7.根据权利要求6所述pH响应性载药纳米粒子，其特征在于，所述制备疏基化果胶的步骤2)中，疏基酸为疏基乙酸、3-疏基丙酸或4-疏基氢化肉桂酸。
8.根据权利要求6或7所述pH响应性载药纳米粒子，其特征在于，所述疏基化果胶的接枝量为1.10～1.25mmol/g。
9.权利要求1～8任一项所述pH响应性载药纳米粒子的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将1重量份阿霉素盐酸盐溶于pH值为7.2～7.4的磷酸缓冲溶液(PBS)中，避光反应20～24h，产物过滤烘干得到阿霉素固体粉末；
2)将3～4.5重量份季铵盐改性果胶/聚己内酯接枝共聚物加入到5～9重量份的超纯水中充分溶解，边搅拌边加入阿霉素固体粉末，用饱和NaOH溶液调节pH至7.5～8，反应30～45min；
3)向混合溶液中缓慢加入疏基化果胶溶液，然后加入双氧水，搅拌反应1～1.5h；
4)反应产物在NaOH溶液中避光透析20～24h，即得。
10.根据权利要求1～9任一项所述方法制备得到的pH响应性载药纳米粒子在制备治疗肿瘤疾病药物中的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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