CN113899732A - pH值敏感型配体修饰纳米金及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种pH值敏感型配体修饰纳米金，包括纳米金颗粒和修饰在所述纳米金颗粒表面的混合配体，所述混合配体包括(11‑巯基十一烷基)二(乙二醇)和羧基化(11‑巯基十一烷基)六(乙二醇)。在本发明中，羧基化(11‑巯基十一烷基)六(乙二醇)中的羧基在高pH值环境中水解成COO‑和H+，使修饰纳米金粒子带负电，利用静电相互作用使颗粒保持分散，但在酸性条件下水解度下降，导致粒子表面电荷发生变化从而发生聚集；(11‑巯基十一烷基)二(乙二醇)由于末端羟基的氢键作用，使颗粒亲水性增加，从而增加颗粒的分散性。因此本发明利用两种配体的不同比例修饰单一纳米金颗粒从而得到能够对不同pH值敏感的修饰纳米金颗粒。

Description

pH值敏感型配体修饰纳米金及其制备方法
技术领域
本发明涉及纳米材料技术领域，尤其涉及一种pH值敏感型配体修饰纳米金及其制备方法和在制备诊断试剂或药物载体中的应用。
背景技术
纳米金指金的微小颗粒，其直径在1nm～100nm，有着与大块金属完全不同的表面效应、宏观量子隧道效应及量子尺寸效应等，具有高电子密度、介电特性和催化作用，能与多种生物大分子结合，且不影响生物大分子的生物活性。纳米金在医疗、保健、生物化工等诸多领域有广泛的应用价值，从而受到高度重视。
有文献报道，分散状态不同的纳米金胶体颜色不同，分散的纳米金胶体呈酒红色，而聚集后的纳米金胶体呈现蓝色或紫色。除了粒径的变化，纳米金颗粒之间的距离对胶体的表观颜色也有影响。通过改变表面修饰配体种类使纳米金呈现各种各样的特性。温度敏感型配体的修饰可以制备可以随温度变化而改变分散形态的温感型纳米金，pH值敏感型配体修饰纳米金可以使纳米金在不同pH值环境中呈现不同的形态，因而可以利用正常细胞和病态细胞间不同的pH值来达到纳米金定向聚集的目的。
但是现有报道的pH值敏感型纳米金只能够实现正常细胞和病态细胞之间的区分，并不能够实现对不同病态细胞的靶向。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种pH值敏感型配体修饰纳米金及其制备方法和在制备诊断试剂或药物载体中的应用，能够在实现对不同病态细胞的靶向聚集。
本发明提供了一种pH值敏感型配体修饰纳米金，包括纳米金颗粒和修饰在所述纳米金颗粒表面的混合配体，所述混合配体包括(11-巯基十一烷基)二(乙二醇)和羧基化(11-巯基十一烷基)六(乙二醇)。
优选的，所述(11-巯基十一烷基)二(乙二醇)和羧基化(11-巯基十一烷基)六(乙二醇)的摩尔比为90:10～20:80。
优选的，所述纳米金颗粒和混合配体的质量比为4:100。
优选的，所述纳米金颗粒的粒度为10±4nm。
本发明提供了上述技术方案所述pH值敏感型配体修饰纳米金的制备方法，包括以下步骤：
将所述纳米金颗粒分散液与混合配体溶液混合进行纳米金修饰反应，得到pH值敏感型配体修饰纳米金，所述混合配体包括(11-巯基十一烷基)二(乙二醇)和羧基化(11-巯基十一烷基)六(乙二醇)。
优选的，所述纳米金修饰反应的温度为4～25℃，所述纳米金修饰反应的时间为12～48h。
优选的，所述纳米金颗粒分散液的制备方法包括以下步骤：
将柠檬酸钠和单宁酸溶解于水中，得到混合酸性溶液；
将所述混合酸性溶液与氯金酸溶液混合，加热进行反应，得到纳米金颗粒分散液。
优选的，所述混合酸性溶液中柠檬酸钠的浓度为0.1～5％，所述混合酸性溶液中单宁酸的浓度为0.1～5％，所述溶解的温度为60～80℃。
优选的，所述氯金酸溶液的摩尔浓度为0.1～1mol/L，所述混合酸性溶液中单宁酸与氯金酸的比例为10:1～1:1，所述反应的温度为120～160℃，所述反应的时间为10～30min。
本发明提供了上述技术方案所述的pH值敏感型配体修饰纳米金或上述技术方案所述所述制备方法得到的pH值敏感型配体修饰纳米金在制备诊断试剂或药物载体中的应用。
本发明提供了一种pH值敏感型配体修饰纳米金，包括纳米金颗粒和修饰在所述纳米金颗粒表面的混合配体，所述混合配体包括(11-巯基十一烷基)二(乙二醇)和羧基化(11-巯基十一烷基)六(乙二醇)。在本发明中，混合配体中的羧基化(11-巯基十一烷基)六(乙二醇)中的羧基在高pH值环境中水解成COO-和H+，使修饰纳米金粒子带负电，利用静电相互作用使颗粒保持分散，但在酸性条件下水解度下降，导致粒子表面电荷发生变化从而发生聚集；(11-巯基十一烷基)二(乙二醇)由于末端羟基的氢键作用，使颗粒亲水性增加，从而增加颗粒的分散性。因此本发明利用两种配体的不同比例修饰单一纳米金颗粒从而得到能够对不同pH值敏感的修饰纳米金颗粒。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。
图1为本发明实施例得到的纳米金颗粒的SEM图；
图2为本发明实施例得到的纳米金颗粒的粒径分布柱形图；
图3为本发明实施例得到的pH值敏感型配体修饰纳米金的紫外-可见光谱；
图4为本发明实施例得到的pH值敏感型配体修饰纳米金分散状态的照片；
图5为pH值为4的条件下，配体A:B＝8:2和6:4的pH值敏感型配体修饰纳米金的对比。
具体实施方式
本发明提供了一种pH值敏感型配体修饰纳米金，包括纳米金颗粒和修饰在所述纳米金颗粒表面的混合配体，所述混合配体包括(11-巯基十一烷基)二(乙二醇)和羧基化(11-巯基十一烷基)六(乙二醇)。
本发明提供的pH值敏感型配体修饰纳米金包括纳米金颗粒，在本发明中所述纳米金颗粒的粒度优选为10±4nm。
在本发明中，所述纳米金颗粒优选由纳米金颗粒分散液提供，所述纳米金颗粒分散液的制备方法优选包括以下步骤：
将柠檬酸钠和单宁酸溶解于水中，得到混合酸性溶液；
将所述混合酸性溶液与氯金酸溶液混合，加热进行反应，得到纳米金颗粒分散液。
本发明将柠檬酸钠和单宁酸溶解于水中，得到混合酸性溶液。在本发明中，所述柠檬酸钠优选以柠檬酸钠水溶液使用，本发明优选将柠檬酸钠水溶液与单宁酸混合，加水溶解，得到混合酸性溶液。在本发明中，所述柠檬酸钠与单宁酸的质量比优选为50～70:1，在本发明的实施例中，所述柠檬酸钠与单宁酸的质量比可具体为50:1、55:1、60:1、65:1或70:1；所述柠檬酸钠水溶液的质量浓度优选为1％～2％，可具体为1％、1.5％或2％。
在本发明中，所述混合酸性溶液中柠檬酸钠的质量浓度优选为0.1～5％，在实施例中可具体为0.1％、0.5％、1％、2％、3％、4％或5％；所述混合酸性溶液中单宁酸的的质量浓度优选为0.1～5％，在实施例中可具体为0.1％、0.5％、1％、2％、3％、4％或5％。
在本发明中，所述溶解的温度优选为60～80℃，实施例中可具体为60℃、65℃、70℃、75℃或80℃；所述溶解的方式优选为水浴加热。本发明优选将柠檬酸钠、单宁酸和水混合后进行水浴加热。
得到混合酸性溶液后，本发明将所述混合酸性溶液与氯金酸溶液混合，加热进行反应，得到纳米金颗粒分散液。在本发明中，所述混合酸性溶液中单宁酸与氯金酸的质量比优选为(10～0):(1～9)，更优选为(5～1):(1～5)，实施例中可具体为10:1、5:4、9:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1或1:1。在本发明中，所述氯金酸溶液的摩尔浓度优选为0.1～1mol/L，实施例中可具体为0.1mol/L、0.2mol/L、0.3mol/L、0.4mol/L、0.5mol/L、0.6mol/L、0.7mol/L、0.8mol/L、0.9mol/L或1mol/L；所述混合酸性溶液与氯金酸溶液的体积比优选为(60～100):1，实施例中可具体为60:1、65:1、70:1、75:1、80:1、85:1、90:1、95:1或100:1。
本发明优选将氯金酸溶液加热，向其中加入所述混合酸性溶液。在本发明中，所述加热的温度优选为60～80℃，实施例中可具体为60℃、65℃、70℃、75℃或80℃。
在本发明中，所述反应的温度优选为120～160℃，实施例中可具体为120℃、130℃、140℃、150℃或160℃；所述反应的时间优选为10～30min，实施例中可具体为10min、15min、20min、25min或30min。
所述反应后，本发明优选将反应体系冷却至室温，得到纳米金颗粒分散液。
本发明提供的pH值敏感型配体修饰纳米金包括修饰在所述纳米金颗粒表面的混合配体，所述混合配体以金硫键修饰到纳米金颗粒表面，所述混合配体包括(11-巯基十一烷基)二(乙二醇)和羧基化(11-巯基十一烷基)六(乙二醇)。
本发明提供的pH值敏感型配体修饰纳米金随着混合配体中(11-巯基十一烷基)二(乙二醇)和羧基化(11-巯基十一烷基)六(乙二醇)的比例不同，具有不同的聚集pH值。在本发明中，所述混合配体中(11-巯基十一烷基)二(乙二醇)和羧基化(11-巯基十一烷基)六(乙二醇)的摩尔比优选为9:1～2:8，在本发明的实施例中，所述混合配体中(11-巯基十一烷基)二(乙二醇)和羧基化(11-巯基十一烷基)六(乙二醇)的摩尔比具体为9：1、8：2、6：4或2：8。在本发明中，当所述(11-巯基十一烷基)二(乙二醇)和羧基化(11-巯基十一烷基)六(乙二醇)的摩尔比为8：2时，聚集pH值为4.6；当所述(11-巯基十一烷基)二(乙二醇)和羧基化(11-巯基十一烷基)六(乙二醇)的摩尔比为6：4时，聚集pH值为3.0；当所述(11-巯基十一烷基)二(乙二醇)和羧基化(11-巯基十一烷基)六(乙二醇)的摩尔比为2：8时，聚集pH值为2.0。
在本发明中，所述羧基化(11-巯基十一烷基)六(乙二醇)的制备方法优选包括以下步骤：
将羧基化(硫代乙酸11烷基六乙二醇)与甲醇钠在甲醇中进行反应，得到羧基化(11-巯基十一烷基)六(乙二醇)。
在本发明中，所述羧基化(硫代乙酸11烷基六乙二醇)为市售商品。
在本发明中，所述羧基化(硫代乙酸11烷基六乙二醇)与甲醇钠的质量比(90～100):(20～40)，在本发明的实施例中可具体为90:20、93.6:30、95:25、100:30、100:25或95:30。在本发明中，所述甲醇钠优选为体积浓度为28％的甲醇钠溶液。本发明对所述甲醇的用量没有特殊的限定，提供反应环境即可。在本发明中，所述羧基化(硫代乙酸11烷基六乙二醇)与甲醇钠的反应优选在室温进行；所述羧基化(硫代乙酸11烷基六乙二醇)与甲醇钠反应优选在搅拌的条件下进行；所述羧基化(硫代乙酸11烷基六乙二醇)与甲醇钠的反应时间优选为2～5h，可具体为2h、3h、4h或5h。
在本发明的实施例中，羧基化(硫代乙酸11烷基六乙二醇)与甲醇钠的反应式如式A所示：
Figure BDA0003290170600000051
在本发明的实施例中，所述(11-巯基十一烷基)二(乙二醇)的制备方法优选包括以下步骤：
将二乙二醇和溴十一烯在氢化钠和THF的条件下进行反应，得到十一烯二乙二醇；
将所述十一烯二乙二醇和AcSH在偶氮二异丁腈和THF的条件下反应，得到硫代乙酸十一烷基二乙二醇；
将所述硫代乙酸十一烷基二乙二醇和甲醇钠在甲醇中反应，得到(11-巯基十一烷基)二(乙二醇)。
在本发明的实施例中，所述二乙二醇的质量与溴十一烯的体积比可以为14.9:6.53；所述二乙二醇和氢化钠的质量比可以为14.9:4.26；所述二乙二醇和溴十一烯的反应优选为回流条件下进行，优选反应过夜；所述回流的温度可具体为80℃。
在本发明的实施例中，所述十一烯二乙二醇和AcSH的质量比可具体为1:1.52；所述十一烯二乙二醇和偶氮二异丁腈的质量比可具体为1:0.636；所述十一烯二乙二醇和AcSH的反应温度可具体为80℃，反应时间可具体为3h。
在本发明的一个实施例中，所述硫代乙酸十一烷基二乙二醇和甲醇钠的质量比可具体为0.65:0.52；所述硫代乙酸十一烷基二乙二醇和甲醇钠的反应优选在室温下搅拌进行，反应时间可具体为3h。
在本发明的实施例中，所述所述(11-巯基十一烷基)二(乙二醇)制备的反应过程如式B所示：
Figure BDA0003290170600000061
本发明提供的pH值敏感型配体修饰纳米金中纳米金颗粒与混合配体的质量比优选为(1～10):100，更优选为4:100。
本发明提供了上述技术方案所述pH值敏感型配体修饰纳米金的制备方法，包括以下步骤：
将纳米金颗粒分散液与混合配体溶液混合进行纳米金修饰反应，得到pH值敏感型配体修饰纳米金，所述混合配体包括(11-巯基十一烷基)二(乙二醇)和羧基化(11-巯基十一烷基)六(乙二醇)。
本发明采用上述技术方案所述纳米金分散液的制备方法提供纳米金分散液，在此不再赘述。
得到所述纳米金颗粒分散液后，本发明优选除去所述纳米金颗粒分散液中的游离柠檬酸，所述除去游离柠檬酸的方法优选包括：
将所述纳米金颗粒分散液离心，去除上层清液，得到沉淀；
将所述沉淀复溶于水中，重复离心。
本发明对所述离心没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知离心的技术方案即可。
本申请为了定量方便，在复溶时采用与上清液等量水。在本发明中，所述重复离心优选为重复离心3次。
得到纳米金颗粒分散液后，本发明将所述纳米金颗粒分散液与混合配体溶液混合进行纳米金修饰反应，得到pH值敏感型配体修饰纳米金，所述混合配体包括(11-巯基十一烷基)二(乙二醇)和羧基化(11-巯基十一烷基)六(乙二醇)。在本发明中，所述混合配体溶液中混合配体的摩尔浓度优选为0.1～1mol/L，可具体为0.1mol/L、0.5mol/L或1mol/L。在本发明中，所述纳米金分散液与混合配体溶液的体积比优选为1:(100～1000)，可具体为1:100、1:200、1:300、1:500、1:600、1:700、1:800、1:900或1:1000。
在本发明中，所述混合配体中(11-巯基十一烷基)二(乙二醇)和羧基化(11-巯基十一烷基)六(乙二醇)的比例不同，得到的pH值敏感型配体修饰纳米金的聚集pH值不同，在本发明的实施例中，所述混合配体中(11-巯基十一烷基)二(乙二醇)和羧基化(11-巯基十一烷基)六(乙二醇)摩尔比优选为9:1～2:8，可具体为9：1、8：2、6：4或2：8。
在本发明中，所述纳米金修饰反应的温度优选为4～25℃，实施例中可具体为4℃、10℃、15℃、20℃或25℃；所述纳米金修饰反应的时间优选为12～48h，实施例中可具体为12h、15h、18h、21h、24h、27h、30h、33h、36h、39h、42h、45h或48h。
所述纳米金修饰反应后，本发明除去得到的反应液中的游离配体，得到pH值敏感型配体修饰纳米金。
在本发明中，所述除去游离配体的方法优选包括以下步骤：
将所述纳米金颗粒分散液离心，去除上层清液，得到沉淀；
将所述沉淀复溶于水中，重复离心。
本发明对所述离心没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知离心的技术方案即可。本发明对所述重复离心的次数没有特殊的限定，上层清液用液相色谱检测无游离配体即可。
本申请为了定量方便，在复溶时采用与上清液等量水。在本发明的实施例中，所述重复离心为重复离心3次。
修饰后纳米金通过改变溶液pH值来检测pH敏感型纳米金的pH响应值。
发明提供了上述技术方案所述的pH值敏感型配体修饰纳米金或上述技术方案所述所述制备方法得到的pH值敏感型配体修饰纳米金在制备诊断试剂或药物载体中的应用。本发明提供的pH值敏感型配体修饰纳米金能够实现在不同pH值条件聚集，从而能够针对不同pH值环境的细胞选择性聚集，能够利用纳米金的光热吸收特性进行局部放射治疗。
下面结合附图对本发明实施例进行详细描述。
需说明的是，在不冲突的情况下，以下实施例及实施例中的特征可以相互组合；并且，基于本公开中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本公开保护的范围。
需要说明的是，下文描述在所附权利要求书的范围内的实施例的各种方面。应显而易见，本文中所描述的方面可体现于广泛多种形式中，且本文中所描述的任何特定结构及/或功能仅为说明性的。基于本公开，所属领域的技术人员应了解，本文中所描述的一个方面可与任何其它方面独立地实施，且可以各种方式组合这些方面中的两者或两者以上。举例来说，可使用本文中所阐述的任何数目个方面来实施设备及/或实践方法。另外，可使用除了本文中所阐述的方面中的一或多者之外的其它结构及/或功能性实施此设备及/或实践此方法。
实施例1
将羧基化(硫代乙酸11烷基六乙二醇)93.6mg和30mg的28％的甲醇钠溶于20ml甲醇中，室温下搅拌三小时后得到羧基化(11-巯基十一烷基)六(乙二醇)。
实施例2
将二乙二醇14.9g溶于55毫升THF中，加入4.26g NaH和6.53ml溴十一烯混合，80℃回流一夜得到十一烯二乙二醇；
1g十一烯二乙二醇、1.52gAcSH、和0.636g偶氮二异丁腈溶于30ml THF中，80℃反应3h，得到硫代乙酸十一烷基二乙二醇；
0.65g硫代乙酸十一烷基二乙二醇和0.52g甲醇钠溶于20ml甲醇中，室温下搅拌三小时后得到(11-巯基十一烷基)二(乙二醇)。
实施例3制备纳米金颗粒溶液
将4ml质量浓度为1％的柠檬酸三钠和57μL单宁酸混合，用去离子水加至20ml，60℃水浴加热，得到溶液A；
将294μL摩尔浓度为0.1mol/L氯金酸溶液和80mL去离子水混合，60℃加热搅拌，迅速将溶液A倒入其中，升温至120℃加热反应10分钟；
将得到的反应液冷却至室温得到纳米金颗粒溶液。
本发明将得到的纳米金颗粒溶液进行扫描电镜测试，测试结果如图1和2所示，由图1和图2可以看出，本实施例制备得到的纳米金颗粒直径约为10nm。
实施例4～9pH敏感型配体修饰
取1mL实施例3制备得到的纳米金溶液离心后去除上层清液，在剩余沉淀中加入与上层清液等量的去离子水，重复离心-去除上层清液三次以去除溶液中游离的柠檬酸；
将最后得到的沉淀分散到与上层清液等量的去离子水中，向得到的1mL分散液中加入100μl摩尔浓度为0.1mol/L不同比例的混合配体溶液，混合配体的摩尔比例分别为配体A(实施例1制备得到的羧基化(11-巯基十一烷基)六(乙二醇))：配体B(实施例2制备得到的(11-巯基十一烷基)二(乙二醇))＝10:0、8:2、6:4、4:6、2:8、0:10；
将得到的混合体系在4℃放置24h进行配体修饰反应；
待配体修饰完毕后，离心去除得到的修饰体系中的上层清液，再加入与上层清液等量的去离子水，重复三次去除游离配体，得到pH值敏感型配体修饰纳米金溶液。
测试例
将实施例2～7得到的pH值敏感型配体修饰纳米金溶液加入去离子水配制成3mL溶液置入比色皿中，测量其紫外可见光吸收强度，得到紫外-可见吸收光谱，如图3所示，图3为本发明实施例5得到的配体A:B＝8:2的pH值敏感型修饰配体的紫外-可见吸收光谱，由图3可以看出：在低pH环境下，溶液的吸收光谱发生了红移，说明pH值敏感型配体修饰纳米金发生了团聚。
比色皿中的溶液呈淡红色，如图4所示，表示pH值敏感型配体修饰纳米金并未发生团聚；比色皿中溶液呈紫色，如图5所示，图5为pH值为4的条件下，配体A:B＝8:2和6:4的pH值敏感型配体修饰纳米金的对比，在pH＝4时配体A:B＝6:4的pH值敏感型配体修饰纳米金呈紫色，表示pH值敏感型配体修饰纳米金团聚。
本发明由高pH滴加盐酸溶液直至pH值敏感型配体修饰纳米金溶液颜色发生改变(由但红色变为紫色)，溶液颜色发生改变的pH值为聚集pH值，结果显示：当比例(A:B)为10：0时，聚集pH为5.5，当比例为8：2时，聚集pH为4.6，当比例为6：4时，聚集pH为3.0，当比例为2：8时，聚集pH为2.0，当比例为0：10时，颗粒不发生聚集。
应用例
分别在含有普通细胞(pH值7.3)，pH为5.5的HIC小肠癌细胞和pH为4.0的HS746T胃癌细胞的培养基(培养基为DMEM+小牛血清和pH值缓冲液)中，加入实施例2～7得到的加入pH值敏感型配体修饰纳米金溶液5mL，结果显示，加入10：0比例的溶液时两种癌细胞表面均发生纳米金聚集。加入8：2比例溶液时，仅pH为4.0的癌细胞培养基中细胞表面发生纳米金聚集。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以权利要求的保护范围为准。

Claims (10)

1.pH值敏感型配体修饰纳米金，包括纳米金颗粒和修饰在所述纳米金颗粒表面的混合配体，所述混合配体包括(11-巯基十一烷基)二(乙二醇)和羧基化(11-巯基十一烷基)六(乙二醇)。
2.根据权利要求1所述的pH值敏感型配体修饰纳米金，其特征在于，所述(11-巯基十一烷基)二(乙二醇)和羧基化(11-巯基十一烷基)六(乙二醇)的摩尔比为9:1～2:8。
3.根据权利要求1或2所述的pH值敏感型配体修饰纳米金，其特征在于，所述纳米金颗粒和混合配体的质量比为4:100。
4.根据权利要求1所述的pH值敏感型配体修饰纳米金，其特征在于，所述纳米金颗粒的粒度为10±4nm。
5.权利要求1～4任意一项所述pH值敏感型配体修饰纳米金的制备方法，包括以下步骤：
将所述纳米金颗粒分散液与混合配体溶液混合进行纳米金修饰反应，得到pH值敏感型配体修饰纳米金，所述混合配体包括(11-巯基十一烷基)二(乙二醇)和羧基化(11-巯基十一烷基)六(乙二醇)。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述纳米金修饰反应的温度为4～25℃，所述纳米金修饰反应的时间为12～48h。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述纳米金颗粒分散液的制备方法包括以下步骤：
将柠檬酸钠和单宁酸溶解于水中，得到混合酸性溶液；
将所述混合酸性溶液与氯金酸溶液混合，加热进行反应，得到纳米金颗粒分散液。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述混合酸性溶液中柠檬酸钠的质量浓度为0.1～5％，所述混合酸性溶液中单宁酸的质量浓度为0.1～5％，所述溶解的温度为60～80℃。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述氯金酸溶液的摩尔浓度为0.1～1mol/L，所述混合酸性溶液中单宁酸与氯金酸的比例为(10～1):1，所述反应的温度为120～160℃，所述反应的时间为10～30min。
10.权利要求1～4任意一项所述的pH值敏感型配体修饰纳米金或权利要求5～9任意一项所述制备方法得到的pH值敏感型配体修饰纳米金在制备诊断试剂或药物载体中的应用。
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