CN103965455B - 一种负载药物的可生物降解聚合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种负载药物的可生物降解聚合物及其制备方法与应用，具有下述式Ⅰ或式Ⅱ所示的结构。式Ⅰ中，表示脂肪族聚内酯去除末端羟基后剩余的基团，Ｘ为碳原子数为1～8的亚烷基或亚苯基，表示含有伯胺基的药物分子去除胺基后剩余的基团；式Ⅱ中，表示脂肪族聚内酯去除末端羟基后剩余的基团，m、ｎ均为大于等于1的整数，表示含有羟基的药物分子去除羟基后剩余的基团。本发明中，药物通过化学键合负载，且药物分子和脂肪族聚内酯通过在酸性条件下会发生降解的亚胺或双缩酮连接，这种载药方式使得所负载的药物会在所处微环境为酸性时被释放出来，且所释放的药物分子与化合前的药物分子完全相同，故可用于制备药物缓释材料、组织工程支架等。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种负载药物的可生物降解聚合物及其制备方法和应用。
背景技术
可生物降解聚合物是一类具有在生理条件下可以自行降解、崩溃或代谢，从而可以被生命体吸收或排出体外特点的聚合物。由于其优良的生物相容性，可生物降解聚合物被广泛的用于制备生物医用材料。
在使用药物进行疾病治疗时，为获得理想的药效，减小毒副作用，所用药物需要在体内有适当的浓度和作用时间。药物浓度过高，会对身体健康产生不利影响；药物浓度过低则不能发挥作用。药物的有效浓度往往需要在体内维持相当一个时期，才能保证疗效。特别是对于某些慢性疾病，减少服药次数，长时间维持有效药物浓度更为重要。近年来在生物医用高分子领域的研究中，长效药物缓释材料是最热门的研究课题之一。药物缓释的目标就是对药物的释放剂量进行有效控制，达到在一个较长的时间内维持有效的药物浓度，降低毒副作用，减少抗药性，提高药效。长效药物缓释材料还可以减少服药次数，减轻患者的痛苦，节省人力、物力和财力。药物缓释的方法有许多种，其中采用高分子缓释制剂是最主要的途径。目前将药物分子负载到聚合物上制备高分子缓释制剂的方法主要有两种，一种是物理包埋法，即通过亲疏水作用、氢键作用力等物理作用力将药物分子包埋到聚合物或聚合物组装体内部，这种负载药物的方式由于物理作用力往往较弱而存在初期易突释、整体释放时间不长等缺点，达不到长效缓释的效果；另一种方法是化学键合法，即通过化学反应将药物分子键合到聚合物上，这种载药方式不仅可以解决药物突释的问题，还具有载药量可精确控制、药物释放行为易于控制、药物释放周期长等优点。
亚胺和双缩酮是两种在中性及碱性条件下稳定而在弱酸性条件下会发生解离的结构，因此常用于制备具有pH响应性的聚合物材料。在人体的器官、组织和细胞中，pH差异是广泛存在的。例如，胃肠道的pH环境从胃部酸环境(pH值1～3)，到十二指肠(pH值4～5)，到中性的回肠(pH值6.6～7.5)。人体正常的血液的pH值为7.35～7.45，但由于血液供应不足和乳酸的滞留，人类肿瘤细胞和血栓微环境呈现出弱酸性。细胞内外的pH环境也有显著的差异，如内涵体的pH值在6.0，肿瘤细胞内低于5.4，溶酶体的pH更低(pH值4.0～5.0)。一些常用的生物医用材料如聚酯类材料也会在降解的时候使所处的微环境呈弱酸性，因而含有亚胺和双缩酮结构的聚合物材料在人体的器官、组织和细胞中都具有良好的应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种负载药物的可生物降解聚合物及其制备方法。
本发明所提供的负载药物的可生物降解聚合物具有下述式Ⅰ或式Ⅱ所示的结构：
式Ⅰ中，表示脂肪族聚内酯去除末端羟基后剩余的基团，Ｘ为碳原子数为1～8的亚烷基或亚苯基，表示含有伯胺基的药物分子去除胺基后剩余的基团。
式Ⅱ中，表示脂肪族聚内酯去除末端羟基后剩余的基团，m、ｎ均为大于等于1的整数(优选m＝2～6，优选n＝2～8)，表示含有羟基的药物分子去除羟基后剩余的基团。
所述脂肪族聚内酯可选自下述任意一种：聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、丙交酯-己内酯共聚物(PLC)、乙交酯-己内酯共聚物(PGC)、乙交酯-丙交酯-己内酯共聚物(PGLC)、聚丙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PEG-b-PLA)、聚乙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PEG-b-PGA)、聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PEG-b-PCL)、聚(丙交酯-乙交酯)-聚乙二醇嵌段共聚物(PEG-b-PLGA)、聚(丙交酯-己内酯)-聚乙二醇嵌段共聚物(PEG-b-PLC)、聚(乙交酯-己内酯)-聚乙二醇嵌段共聚物(PEG-b-PGC)。
上述脂肪族聚内酯的分子量可为2,000～400,000。其中，含聚乙二醇醚嵌段的脂肪族聚内酯中聚乙二醇醚嵌段的分子量为200～20,000。
上述脂肪族聚内酯可以为线型聚合物、3～24臂的星型聚合物或超支化聚合物；具体可为分子量为2,000的线型PLGA、分子量为20,000的线型PEG2000-b-PLA、分子量为10,000的线型PEG200-b-PCL、分子量为30,000的三臂星型PEG3000-PLGA、分子量为100,000的四臂星型PCL、分子量为5,000的四臂星型PLGA、分子量为20,000的四臂星型PLA、分子量为100,000的四臂星型PLGA、分子量为150,000的五臂星型PEG5000-b-PLC、分子量为50,000的八臂星型PGC、分子量为200,000的十二臂星型PEG2000-PGC、分子量为80,000的二十一臂星型PGLC、分子量为400,000的二十四臂星型PLGA。
所述含有伯胺基的药物分子包括但不限于异烟肼、吡嗪酰胺、四环素、盐酸阿霉素、甲氨蝶呤、头孢克肟和头孢克洛。
所述含有羟基的药物分子包括但不限于利福平、乙胺丁醇、紫杉醇、多西紫杉醇、盐酸阿霉素、喜树碱、顺铂、雷帕霉素、他克莫司、阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀和红霉素。
本发明所提供的式Ⅰ所示的负载药物的可生物降解聚合物可按照图1所示的合成路线制备，具体方法包括下述步骤：
(1)在催化剂存在的条件下，使所述脂肪族聚内酯与有机小分子进行酯化反应，得到端基为醛基的脂肪族聚内酯；其中，所述有机小分子的结构式为HOOC-X-CHO，所述X为碳原子数为1～8的亚烷基或亚苯基；
(2)将得到的端基为醛基的脂肪族聚内酯与所述含有伯胺基的药物分子进行醛胺缩合反应，得到式Ⅰ所示的负载药物的可生物降解聚合物。
其中，步骤(1)中所述有机小分子具体可为对羧基苯甲醛。
步骤(1)中，所述脂肪族聚内酯与有机小分子的摩尔比为1:2-1:200，优选为1:4-1:84，具体可为1:4、1:16、1:32、1:40、1:48、1:84。
步骤(1)中，所述催化剂选自下述至少一种：对甲苯磺酸吡啶盐、对甲苯磺酸、4-二甲氨基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N,N’-二环己基碳二亚胺，具体可为N,N’-二环己基碳二亚胺和/或4-二甲氨基吡啶。
所述有机小分子与催化剂的摩尔比为1:0.05～1:2。
所述酯化反应的反应温度为室温，反应时间为2～120h。
步骤(2)中，所述端基为醛基的脂肪族聚内酯与所述含有伯胺基的药物分子的摩尔比为1:2-1:200，优选为1:4-1:84，具体可为1:4、1:16、1:32、1:40、1:48、1:84。
所述醛胺缩合反应可在室温或加热条件下进行，所述加热的温度为40℃～100℃。
所述醛胺缩合反应的反应时间为2～120h。
上述酯化反应和醛胺缩合反应均可在有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自下述至少一种：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙醚、N,N’-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、丙酮、乙腈、乙酸乙酯和正己烷。
本发明所提供的式Ⅱ所示的负载药物的可生物降解聚合物可按照图2所示的合成路线制备，具体方法包括下述步骤：
(a)在催化剂存在的条件下，使所述脂肪族聚内酯与二元酸酐进行酯化反应，得到端基为羧基的脂肪族聚内酯；
(b)在催化剂存在的条件下，使所述端基为羧基的脂肪族聚内酯与羟基烷基乙烯醚进行酯化反应，得到端基为乙烯醚的脂肪族聚内酯；
(c)在催化剂存在的条件下，使所述端基为乙烯醚的脂肪族聚内酯与含有羟基的药物分子进行反应，得到式Ⅱ所示的负载药物的可生物降解聚合物。
其中，步骤(a)中所述二元酸酐的结构式为其中m为大于等于1的整数。
具体可为丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐。
所述脂肪族聚内酯与二元酸酐的摩尔比为1:2-1:200，优选为1:16-1:96，具体可为1:16、1:20、1:30、1:40、1:96。
步骤(a)中，所述酯化反应的反应温度为室温，反应时间为2～120h。
步骤(b)中，所述羟基烷基乙烯醚的结构式为其中n为大于等于1的整数；具体可为羟乙基乙烯醚、羟丁基乙烯醚、羟丙基乙烯醚、羟戊基乙烯醚和羟己基乙烯醚。
所述端基为羧基的脂肪族聚内酯与羟基烷基乙烯醚的摩尔比为1:2-1:200，优选为1:16-1:96，具体为1:16、1:20、1:30、1:40、1:96。
步骤(b)中，所述酯化反应的反应温度为室温，反应时间为2～120h。
步骤(c)中，所述端基为乙烯醚的脂肪族聚内酯与含有羟基的药物分子的摩尔比为1:2-1:200，优选为1:16-1:96，具体为1:16、1:30、1:20、1:40、1:96.
步骤(c)中，所述反应的反应温度为室温，反应时间为0.5～120h。
上述步骤(a)、步骤(b)和步骤(c)中，所用的催化剂均独立地选自下述至少一种：N,N’-二环己基碳二亚胺、对甲苯磺酸吡啶盐、对甲苯磺酸、4-二甲氨基吡啶和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
步骤(a)中，所述二元酸酐与催化剂的摩尔比为1:0.1～1:2；
步骤(b)中，所述羟基烷基乙烯醚与催化剂的摩尔比为1:0.1～1:2；
步骤(c)中，所述含有羟基的药物分子与催化剂的摩尔比为1:0.1～1:2。
上述制备式Ⅱ所示的负载药物的可生物降解聚合物的方法中，所述反应均可在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自下述至少一种：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲醇、乙醇、四氢呋喃、、乙醚、N,N’-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、丙酮、乙腈、乙酸乙酯和正己烷。
本发明的再一个目的是提供所述负载药物的可生物降解聚合物的应用。
本发明所提供的负载药物的可生物降解聚合物的应用是其在制备下述产品中的应用：1)药物缓释材料；2)组织工程支架；3)医用海绵；4)医用内置物；5)医用内置物的表面涂层。
以本发明所提供的负载药物的可生物降解聚合物为原料制备得到的产品也属于本发明的保护范围。
所述产品包括：1)药物缓释材料；2)组织工程支架；3)医用海绵；4)医用内置物；5)医用内置物的表面涂层。
本发明提供的负载药物的可生物降解聚合物中药物的负载方式为化学键合法，且药物分子和脂肪族聚内酯之间通过在酸性条件下会发生降解的亚胺或双缩酮结构连接，这种载药方式使得所负载的药物会在所处微环境为酸性时将负载的药物释放出来，且所释放的药物分子与化合前的药物分子完全相同。
附图说明
图1是式Ⅰ所示的负载药物的可生物降解聚合物的合成路线图。
图2是式Ⅱ所示的负载药物的可生物降解聚合物的合成路线图。
图3是本发明实施例1中端基为醛基的分子量为2,000的线型PLGA和式Ⅰ所示的负载异烟肼的分子量为2,000的线型PLGA的1HNMR谱图(CDCl3,400MHz)。
图4是本发明实施例6中式Ⅰ所示的负载异烟肼的分子量为100,000的四臂星型PLGA的1HNMR谱图(CDCl3,400MHz)。
图5是本发明实施例6中式Ⅰ所示的负载异烟肼的分子量为100,000的四臂星型PLGA的GPC谱图(流动相为四氢呋喃)。
图6(a)是本发明实施例8中端基为羧基的分子量为5,000的四臂星型PLGA的1HNMR谱图(CDCl3,400MHz)；(b)是本发明实施例8中端基为乙烯醚的分子量为5,000的四臂星型PLGA的1HNMR谱图(CDCl3,400MHz)；(c)是本发明实施例8中式Ⅱ所示的负载乙胺丁醇的分子量为5,000的四臂星型PLGA的1HNMR谱图(DMSO-d6,400MHz)。
图7是本发明实施例15中制备的组织工程多孔支架的表观形貌图。
图8是本发明实施例15中制备的组织工程多孔支架的SEM图(a：×50；b:×100；c、d:×5000)。
图9是本发明实施例16中式Ⅰ所示的负载异烟肼的分子量为100,000的四臂星型PLGA的体外药物释放曲线。
图10是本发明实施例17中式Ⅱ所示的负载紫杉醇的分子量为30000的三臂星型PEG3000-PLGA的体外药物释放曲线。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中所使用的线型、星型聚内酯参照文献(ChangmingDong,KunyuanQiu,ZhongweiGu,XindeFeng,“Synthesisofstar-shapedpoly(d,l-lacticacid-alt-glycolicacid)withmultifunctionalinitiatorandSnOct2catalyst”Polymer,2001,42,6891-6896)和文献(QingCai,YouliangZhao,JianzhongBei,FuXi,ShenguoWang,“Synthesisandpropertiesofstar-shapedpolylactideattachedtopoly(amidoamine)(PAMAM)dendrimer”,Biomacromolecules,2003,4,828-834)中的方法适当改变单体类型或引发剂类型合成得到。
下述实施例中所使用的线型、星型聚乙二醇-聚内酯嵌段共聚物参照文献(QingCai,JianzhongBei,ShenguoWang,“SynthesisandpropertiesofABA-typetriblockcopolymerofpoly(glycolide-co-caprolactone)(A)andply(ethyleneglycol)(B)”,Polymer,2002,43,3583-3591)和文献(ChenCai,LuWang,ChangmingDong,“Synthesis,characterization,effectofarchitectureoncrystallization,andspheruliticgrowthofpoly(L-lactide)-b-poly(ethyleneoxide)copolymerswithdifferentbrancharms”JournalofPolymerSciencePartA:PolymerChemistry,2006,44,2034-2044)中的方法适当改变单体类型或引发剂类型合成得到。
实施例1、制备式Ⅰ所示的负载异烟肼的分子量为2,000的线型PLGA
(1)制备端基为醛基的分子量为2,000的线型PLGA
将分子量为2,000的线型PLGA和对羧基苯甲醛以1:4的摩尔比溶于二氯甲烷中，加入4当量的N,N’-二环己基碳二亚胺和2当量的4-二甲氨基吡啶，在室温下反应24小时。反应结束后，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为端基为醛基的分子量为2,000的线型PLGA；
(2)制备式Ⅰ所示的负载异烟肼的分子量为2,000的线型PLGA
将步骤(1)中得到的端基为醛基的分子量为2,000的线型PLGA和异烟肼以1:4的摩尔比溶于N,N’-二甲基甲酰胺中，加热到90℃反应5小时。反应结束后，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为式Ⅰ所示的负载异烟肼的分子量为2000的线型PLGA。
图3是本发明实施例1中的端基为醛基的分子量为2,000的线型PLGA和式Ⅰ所示的负载异烟肼的分子量为2,000的线型PLGA的1HNMR谱图(CDCl3,400MHz)。
实施例2、制备式Ⅰ所示的负载甲氨蝶呤的分子量为5,000的四臂星型PLGA
(1)制备端基为醛基的分子量为5,000的四臂星型PLGA
将分子量为5,000的四臂星型PLGA和对羧基苯甲醛以1:16的摩尔比溶于二氯甲烷中，加入16当量的N,N’-二环己基碳二亚胺和4当量的4-二甲氨基吡啶，在室温下反应24小时。反应结束后，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为端基为醛基的分子量为5,000的四臂星型PLGA；
(2)制备式Ⅰ所示的负载甲氨蝶呤的分子量为5,000的四臂星型PLGA
将步骤(1)中得到的端基为醛基的分子量为5,000的四臂星型PLGA和甲氨蝶呤以1:16的摩尔比溶于N,N’-二甲基甲酰胺中，加热到90℃反应5小时。反应结束后，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为式Ⅰ所示的负载甲氨蝶呤的分子量为5,000的四臂星型PLGA。
实施例3、制备式Ⅰ所示的负载吡嗪酰胺的分子量为20,000的四臂星型PLA
(1)制备端基为醛基的分子量为20,000的四臂星型PLA
将分子量为20,000的四臂星型PLA和对羧基苯甲醛以1:16的摩尔比溶于二氯甲烷中，加入16当量的N,N’-二环己基碳二亚胺和4当量的4-二甲氨基吡啶，在室温下反应24小时。反应结束后，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为端基为醛基的分子量为20,000的四臂星型PLA；
(2)制备式Ⅰ所示的负载吡嗪酰胺的分子量为20,000的四臂星型PLA
将步骤(1)中得到的端基为醛基的分子量为20,000的四臂星型PLA和吡嗪酰胺以1:16的摩尔比溶于N,N’-二甲基甲酰胺中，加热到90℃反应5小时。反应结束后，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为式Ⅰ所示的负载吡嗪酰胺的分子量为20,000的四臂星型PLA。
实施例4、制备式Ⅰ所示的负载四环素的分子量为50,000的八臂星型PGC
(1)制备端基为醛基的分子量为50,000的八臂星型PGC
将分子量为50,000的八臂星型PGC和对羧基苯甲醛以1:32的摩尔比溶于二氯甲烷中，加入32当量的N,N’-二环己基碳二亚胺和8当量的4-二甲氨基吡啶，在室温下反应24小时。反应结束后，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为端基为醛基的分子量为50,000的八臂星型PGC；
(2)制备式Ⅰ所示的负载四环素的分子量为50,000的八臂星型PGC
将步骤(1)中得到的端基为醛基的分子量为50,000的八臂星型PGC和四环素以1:32的摩尔比溶于N,N’-二甲基甲酰胺中，加热到90℃反应5小时。反应结束后，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为具有式Ⅰ结构的负载四环素的分子量为50,000的八臂星型PGC。
实施例5、制备式Ⅰ所示的负载盐酸阿霉素的分子量为80,000的二十一臂星型PGLC
(1)制备端基为醛基的分子量为80,000的二十一臂星型PGLC
将分子量为80,000的二十一臂星型PGLC和对羧基苯甲醛以1:84的摩尔比溶于二氯甲烷中，加入84当量的N,N’-二环己基碳二亚胺和21当量的4-二甲氨基吡啶，在室温下反应24小时。反应结束后，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为端基为醛基的分子量为80,000的二十一臂星型PGLC；
(2)制备式Ⅰ所示的负载盐酸阿霉素的分子量为80,000的二十一臂星型PGLC
将步骤(1)中得到的端基为醛基的分子量为80,000的二十一臂星型PGLC和盐酸阿霉素以1:84的摩尔比溶于N,N’-二甲基甲酰胺中，加热到90℃反应5小时。反应结束后，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为式Ⅰ所示的负载盐酸阿霉素的分子量为80,000的二十一臂星型PGLC。
实施例6、制备式Ⅰ所示的负载异烟肼的分子量为100,000的四臂星型PLGA
(1)制备端基为醛基的分子量为100,000的四臂星型PLGA
将分子量为100,000的四臂星型PLGA和对羧基苯甲醛以1:40的摩尔比溶于二氯甲烷中，加入40当量的N,N’-二环己基碳二亚胺和10当量的4-二甲氨基吡啶，在室温下反应24小时。反应结束后，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为端基为醛基的分子量为100,000的四臂星型PLGA；
(2)制备式Ⅰ所示的负载异烟肼的分子量为100,000的四臂星型PLGA
将步骤(1)中得到的端基为醛基的分子量为100,000的四臂星型PLGA和异烟肼以1:40的摩尔比溶于N,N’-二甲基甲酰胺中，加热到90℃反应5小时。反应结束后，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为式Ⅰ所示的负载异烟肼的分子量为100,000的四臂星型PLGA。
图4是本发明实施例6中的式Ⅰ所示的负载异烟肼的分子量为100,000的四臂星型PLGA的1HNMR谱图(CDCl3,400MHz)。
图5是本发明实施例6中的式Ⅰ所示的负载异烟肼的分子量为100000的四臂星型PLGA的凝胶渗透色谱(GPC谱图)(流动相为四氢呋喃)。
根据凝胶渗透色谱得到重均分子量Mw＝129600，数均分子量Mn＝92600，分子量分布PDI＝1.40。
实施例7、制备式Ⅰ所示的负载头孢克洛的分子量为200,000的十二臂星型PEG2000-PGC
(1)制备端基为醛基的分子量为200,000的十二臂星型PEG2000-PGC
将分子量为200,000的十二臂星型PEG2000-PGC和对羧基苯甲醛以1:48的摩尔比溶于二氯甲烷中，加入48当量的N,N’-二环己基碳二亚胺和12当量的4-二甲氨基吡啶，在室温下反应24小时。反应结束后，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为端基为醛基的分子量为200,000的十二臂星型PEG2000-PGC；
(2)制备式Ⅰ所示的负载头孢克洛的分子量为200,000的十二臂星型PEG2000-PGC
将步骤(1)中得到的端基为醛基的分子量为200,000的十二臂星型PEG2000-PGC和头孢克洛以1:48的摩尔比溶于N,N’-二甲基甲酰胺中，加热到90℃反应5小时。反应结束后，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为式Ⅰ所示的负载头孢克洛的分子量为200,000的十二臂星型PEG2000-PGC。
实施例8、制备式Ⅱ所示的负载乙胺丁醇的分子量为5,000的四臂星型PLGA
(a)制备端基为羧基的分子量为5,000的四臂星型PLGA
将分子量为5,000的四臂星型PLGA和丁二酸酐以1:16的摩尔比溶于二氯甲烷中，加入5当量的4-二甲氨基吡啶，在室温下反应18小时。反应结束后，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为端基为羧基的分子量为5,000的四臂星型PLGA；
(b)制备端基为乙烯醚的分子量为5,000的四臂星型PLGA
将步骤(1)中得到的端基为羧基的分子量为5,000的四臂星型PLGA和羟乙基乙烯醚以1:16的摩尔比溶于二氯甲烷中，加入16当量的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4当量的4-二甲氨基吡啶，在室温下反应24小时。反应结束后，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为端基为乙烯醚的分子量为5,000的四臂星型PLGA；
(c)制备式Ⅱ所示的负载乙胺丁醇的分子量为5,000的四臂星型PLGA
将步骤(2)中得到的端基为乙烯醚的分子量为5,000的四臂星型PLGA和乙胺丁醇以1:16的摩尔比溶于二甲基亚砜中，加入0.4当量的对甲苯磺酸吡啶盐，在室温下反应12小时。反应结束后，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为式Ⅱ所示的负载乙胺丁醇的分子量为5,000的四臂星型PLGA。
图6中，(a)是本发明实施例8中端基为羧基的分子量为5,000的四臂星型PLGA的1HNMR谱图(CDCl3,400MHz)；(b)是本发明实施例8中端基为乙烯醚的分子量为5,000的四臂星型PLGA的1HNMR谱图(CDCl3,400MHz)；(c)是本发明实施例8中式Ⅱ所示的负载乙胺丁醇的分子量为5,000的四臂星型PLGA的1HNMR谱图(DMSO-d6,400MHz)。
实施例9、制备式Ⅱ所示的负载利福平的分子量为20,000的线型PEG2000-b-PLA
(a)制备端基为羧基的分子量为20,000的线型PEG2000-b-PLA
将分子量为20,000的线型PEG2000-b-PLA和丁二酸酐以1:16的摩尔比溶于二氯甲烷中，加入5当量的4-二甲氨基吡啶，在室温下反应18小时。反应结束后，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为端基为羧基的分子量为20,000的线型PEG2000-b-PLA；
(b)制备端基为乙烯醚的分子量为20,000的线型PEG2000-b-PLA
将步骤(1)中得到的端基为羧基的分子量为20,000的线型PEG2000-b-PLA和羟乙基乙烯醚以1:16的摩尔比溶于二氯甲烷中，加入16当量的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和5当量的4-二甲氨基吡啶，在室温下反应24小时。反应结束后，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为端基为乙烯醚的分子量为20,000的线型PEG2000-b-PLA；
(c)制备式Ⅱ所示的负载利福平的分子量为20,000的线型PEG2000-b-PLA
将步骤(2)中得到的端基为乙烯醚的分子量为20,000的线型PEG2000-b-PLA和利福平以1:16的摩尔比溶于N,N’-二甲基甲酰胺中，加入0.4当量的对甲苯磺酸吡啶盐，在室温下反应12小时。反应结束后，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为式Ⅱ所示的负载利福平的分子量为20,000的线型PEG2000-b-PLA。
实施例10、制备式Ⅱ所示的负载紫杉醇的分子量为30,000的三臂星型PEG3000-PLGA。
(a)制备端基为羧基的分子量为30,000的三臂星型PEG3000-PLGA
将分子量为30,000的三臂星型PEG3000-PLGA和丁二酸酐以1:30的摩尔比溶于二氯甲烷中，加入5当量的4-二甲氨基吡啶，在室温下反应18小时。反应结束后，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为端基为羧基的分子量为30,000的三臂星型PEG3000-PLGA；
(b)制备端基为乙烯醚的分子量为30,000的三臂星型PEG3000-PLGA
将步骤(1)中得到的端基为羧基的分子量为30,000的三臂星型PEG3000-PLGA和羟乙基乙烯醚以1:30的摩尔比溶于二氯甲烷中，加入30当量的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和7.5当量的4-二甲氨基吡啶，在室温下反应24小时。反应结束后，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为端基为乙烯醚的分子量为30,000的三臂星型PEG3000-PLGA；
(c)制备式Ⅱ所示的负载紫杉醇的分子量为30,000的三臂星型PEG3000-PLGA
将步骤(2)中得到的端基为乙烯醚的分子量为30,000的三臂星型PEG3000-PLGA和紫杉醇以1:30的摩尔比溶于N,N’-二甲基甲酰胺中，加入3当量的对甲苯磺酸吡啶盐，在50℃下反应5天。反应结束后，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为式Ⅱ所示的负载紫杉醇的分子量为30,000的三臂星型PEG3000-PLGA。
实施例11、制备式Ⅱ所示的负载喜树碱的分子量为100,000的四臂星型PCL
(a)制备端基为羧基的分子量为100,000的四臂星型PCL
将分子量为100,000的四臂星型PCL和丁二酸酐以1:40的摩尔比溶于二氯甲烷中，加入5当量的4-二甲氨基吡啶，在室温下反应18小时。反应结束后，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为端基为羧基的分子量为100,000的四臂星型PCL；
(b)制备端基为乙烯醚的分子量为100,000的四臂星型PCL
将步骤(1)中得到的端基为羧基的分子量为100,000的四臂星型PCL和羟乙基乙烯醚以1:40的摩尔比溶于二氯甲烷中，加入40当量的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和10当量的4-二甲氨基吡啶，在室温下反应24小时。反应结束后，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为端基为乙烯醚的分子量为100,000的四臂星型PCL；
(c)制备具有式Ⅱ结构的负载喜树碱的分子量为100,000的四臂星型PCL
将步骤(2)中得到的端基为乙烯醚的分子量为100,000的四臂星型PCL和喜树碱以1:40的摩尔比溶于N,N’-二甲基甲酰胺中，加入5当量的对甲苯磺酸吡啶盐，在50℃下反应5天。反应结束后，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为式Ⅱ所示的负载喜树碱的分子量为100,000的四臂星型PCL。
实施例12、制备式Ⅱ所示的负载顺铂的分子量为400,000的二十四臂星型PLGA
(a)制备端基为羧基的分子量为400,000的二十四臂星型PLGA
将分子量为400,000的二十四臂星型PLGA和丁二酸酐以1:96的摩尔比溶于二氯甲烷中，加入30当量的4-二甲氨基吡啶，在室温下反应18小时。反应结束后，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为端基为羧基的分子量为400,000的二十四臂星型PLGA；
(b)制备端基为乙烯醚的分子量为400,000的二十四臂星型PLGA
将步骤(1)中得到的端基为羧基的分子量为400,000的二十四臂星型PLGA和羟乙基乙烯醚以1:96的摩尔比溶于二氯甲烷中，加入96当量的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和30当量的4-二甲氨基吡啶，在室温下反应24小时。反应结束后，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为端基为乙烯醚的分子量为400,000的二十四臂星型PLGA；
(c)制备式Ⅱ所示的负载顺铂的分子量为400,000的二十四臂星型PLGA
将步骤(2)中得到的端基为乙烯醚的分子量为400,000的二十四臂星型PLGA和顺铂以1:96的摩尔比溶于N,N’-二甲基甲酰胺中，加入10当量的对甲苯磺酸吡啶盐，在50℃下反应5天。反应结束后，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为式Ⅱ所示的负载喜树碱的分子量为400,000的二十四臂星型PLGA。
实施例13、制备式Ⅱ所示的负载阿托伐他汀的分子量为10,000的线型PEG200-b-PCL
(a)制备端基为羧基的分子量为10,000的线型PEG200-b-PCL
将分子量为10,000的线型PEG200-b-PCL和丁二酸酐以1:16的摩尔比溶于二氯甲烷中，加入5当量的4-二甲氨基吡啶，在室温下反应18小时。反应结束后，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为端基为羧基的分子量为10,000的线型PEG200-b-PCL；
(b)制备端基为乙烯醚的分子量为10,000的线型PEG200-b-PCL
将步骤(1)中得到的端基为羧基的分子量为10,000的线型PEG200-b-PCL和羟乙基乙烯醚以1:16的摩尔比溶于二氯甲烷中，加入16当量的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和5当量的4-二甲氨基吡啶，在室温下反应24小时。反应结束后，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为端基为乙烯醚的分子量为10,000的线型PEG200-b-PCL；
(c)制备式Ⅱ所示的负载阿托伐他汀的分子量为10,000的线型PEG200-b-PCL
将步骤(2)中得到的端基为乙烯醚的分子量为10,000的线型PEG200-b-PCL和阿托伐他汀以1:16的摩尔比溶于N,N’-二甲基甲酰胺中，加入0.4当量的对甲苯磺酸吡啶盐，在室温下反应12小时。反应结束后，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为式Ⅱ所示的负载阿托伐他汀的分子量为10,000的线型PEG200-b-PCL。
实施例14
制备式Ⅱ所示的负载红霉素的分子量为150,000的五臂星型PEG5000-b-PLC
(a)制备端基为羧基的分子量为150,000的五臂星型PEG5000-b-PLC
将分子量为150,000的五臂星型PEG5000-b-PLC和丁二酸酐以1:20的摩尔比溶于二氯甲烷中，加入6当量的4-二甲氨基吡啶，在室温下反应18小时。反应结束后，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为端基为羧基的分子量为150,000的五臂星型PEG5000-b-PLC；
(b)制备端基为乙烯醚的分子量为150,000的五臂星型PEG5000-b-PLC
将步骤(1)中得到的端基为羧基的分子量为150,000的五臂星型PEG5000-b-PLC和羟乙基乙烯醚以1:20的摩尔比溶于二氯甲烷中，加入20当量的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和6当量的4-二甲氨基吡啶，在室温下反应24小时。反应结束后，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为端基为乙烯醚的分子量为150,000的五臂星型PEG5000-b-PLC；
(c)制备式Ⅱ所示的负载红霉素的分子量为150,000的五臂星型PEG5000-b-PLC
将步骤(2)中得到的端基为乙烯醚的分子量为150,000的五臂星型PEG5000-b-PLC和红霉素以1:20的摩尔比溶于N,N’-二甲基甲酰胺中，加入1当量的对甲苯磺酸吡啶盐，在室温下反应12小时。反应结束后，将所得产物在乙醇中沉淀，真空干燥后得到的白色固体，即为式Ⅱ所示的负载红霉素的分子量为150,000的五臂星型PEG5000-b-PLC。
实施例15、用实施例6中式Ⅰ所示的负载异烟肼的分子量为100,000的四臂星型PLGA制备负载异烟肼的组织工程支架
以实施例6中得到的式Ⅰ所示的负载异烟肼的分子量为100,000的四臂星型PLGA为原料参照文献(ChifengTu,QingCai,JianYang,YuqingWan,JianzhongBei,ShenGuoWang.Thefabricationandcharacterizationofpoly(lacticacid)scaffoldsfortissueengineeringbyimprovedsolid-liquidphaseseparation.PolymersforAdvancedTechnologies,2003,14(8):565-573.)的方法制备得到负载异烟肼的组织工程多孔支架。
该负载异烟肼的组织工程多孔支架可以用于骨组织工程的骨修复。
图7是本发明实施例15中制备的组织工程多孔支架的表观形貌图。
图8是本发明实施例15中制备的组织工程多孔支架的SEM图(a：×50；b:×100；c、d:×5000)。
相对于现有技术得到的骨组织工程多孔支架，该支架的一大优势在于可以在骨修复的同时实现药物的长效缓释，这对于一些需要在骨修复同时进行药物治疗的疾病的治疗具有重要意义。例如在骨结核的治疗中，一般采取骨清除手术和长期药物治疗相结合的方法，针对骨清除手术造成的骨缺损和治疗过程长期用药的问题，使用上述制备的负载异烟肼的骨组织工程多孔支架可以很好的满足需求。
实施例16、实施例6中式Ⅰ所示的负载异烟肼的分子量为100,000的四臂星型PLGA的体外药物释放
将一定量负载异烟肼的分子量为100,000的四臂星型PLGA置于离心管中，加入5mLpH＝7.4的PBS缓冲液，将离心管置于37℃恒温摇床中振荡，每隔7天取出PBS缓冲液，代替以新的PBS缓冲液。将取出的PBS缓冲液在紫外-可见分光光度计上测量其中异烟肼的浓度，进而计算得到不同时间的累积药物释放百分率，绘制出药物释放曲线。
图9是本发明实施例16中式Ⅰ所示的负载异烟肼的分子量为100,000的四臂星型PLGA的体外药物释放曲线，由图中可以看出，药物释放可以以一个较为稳定的速度释放长达100天以上，最终药物释放百分率可以达到80％以上，这对于一些需要长期服用药物的疾病的治疗具有重要意义。
实施例17、实施例10中得到的式Ⅱ所示的负载紫杉醇的分子量为30,000的三臂星型PEG3000-PLGA的体外药物释放
具体实施方法同实施例16，仅将其中的式Ⅰ所示的负载异烟肼的分子量为100,000的四臂星型PLGA换成实施例10中得到的式Ⅱ所示的负载紫杉醇的分子量为30,000的三臂星型PEG3000-PLGA。
图10是本发明实施例10中得到的式Ⅱ所示的负载紫杉醇的分子量为30,000的三臂星型PEG3000-PLGA的体外药物释放曲线，由图中可以看出，药物可以持续释放80天左右，在需要较长时间的药物治疗的疾病的治疗中有良好的应用前景。
Claims (10)
1.一种负载药物的可生物降解聚合物，其具有下述式Ⅰ或式Ⅱ所示的结构：
所述式Ⅰ中，表示脂肪族聚内酯去除末端羟基后剩余的基团，X为碳原子数为1～8的亚烷基或亚苯基，表示含有伯胺基的药物分子去除胺基后剩余的基团；
所述式Ⅱ中，表示脂肪族聚内酯去除末端羟基后剩余的基团，m、n均为大于等于1的整数，表示含有羟基的药物分子去除羟基后剩余的基团；
所述脂肪族聚内酯的分子量为2,000～400,000。
2.根据权利要求1所述的负载药物的可生物降解聚合物，其特征在于：
所述脂肪族聚内酯选自下述任意一种：聚乳酸、聚己内酯、丙交酯-乙交酯共聚物、丙交酯-己内酯共聚物、乙交酯-己内酯共聚物、乙交酯-丙交酯-己内酯共聚物、聚丙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物、聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物、聚(丙交酯-乙交酯)-聚乙二醇嵌段共聚物、聚(丙交酯-己内酯)-聚乙二醇嵌段共聚物、聚(乙交酯-己内酯)-聚乙二醇嵌段共聚物；
其中，含聚乙二醇醚嵌段的脂肪族聚内酯中聚乙二醇醚嵌段的分子量为200～20,000；
所述脂肪族聚内酯为线型聚合物、3～24臂的星型聚合物或超支化聚合物。
3.根据权利要求1或2所述的负载药物的可生物降解聚合物，其特征在于：
所述含有伯胺基的药物分子选自下述任意一种：异烟肼、吡嗪酰胺、四环素、盐酸阿霉素、甲氨蝶呤、头孢克肟和头孢克洛；
所述含有羟基的药物分子选自下述任意一种：利福平、乙胺丁醇、紫杉醇、多西紫杉醇、盐酸阿霉素、喜树碱、顺铂、雷帕霉素、他克莫司、阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀和红霉素。
4.制备权利要求1-3中任一项所述式Ⅰ所示的负载药物的可生物降解聚合物的方法，包括下述步骤：
(1)在催化剂存在的条件下，使所述脂肪族聚内酯与有机小分子进行酯化反应，得到端基为醛基的脂肪族聚内酯；
其中，所述有机小分子的结构式为HOOC-X-CHO，所述X为碳原子数为1～8的亚烷基或亚苯基；
(2)将所述端基为醛基的脂肪族聚内酯与所述含有伯胺基的药物分子进行醛胺缩合反应，得到式Ⅰ所示的负载药物的可生物降解聚合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：
所述步骤(1)中，所述有机小分子为对羧基苯甲醛；
所述步骤(1)中，所述脂肪族聚内酯与有机小分子的摩尔比为1:2-1:200；
所述步骤(1)中，所述催化剂选自下述至少一种：对甲苯磺酸吡啶盐、对甲苯磺酸、4-二甲氨基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N,N’-二环己基碳二亚胺；
所述步骤(1)中，所述有机小分子与催化剂的摩尔比为1:0.05～1:2；
所述步骤(1)中，所述酯化反应的反应温度为室温，反应时间为2～120h；
所述步骤(2)中，所述端基为醛基的脂肪族聚内酯与所述含有伯胺基的药物分子的摩尔比为1:2-1:200；
所述步骤(2)中，所述醛胺缩合反应可在室温或加热条件下进行，所述加热的温度为40℃～100℃；
所述步骤(2)中，所述醛胺缩合反应的反应时间为2～120h。
6.制备权利要求1-3中任一项所述式Ⅱ所示的负载药物的可生物降解聚合物的方法，包括下述步骤：
(a)在催化剂存在的条件下，使所述脂肪族聚内酯与二元酸酐进行酯化反应，得到端基为羧基的脂肪族聚内酯；
其中，所述二元酸酐的结构式为其中m为大于等于1的整数；
(b)在催化剂存在的条件下，使所述端基为羧基的脂肪族聚内酯与羟基烷基乙烯醚进行酯化反应，得到端基为乙烯醚的脂肪族聚内酯；
(c)在催化剂存在的条件下，使所述端基为乙烯醚的脂肪族聚内酯与含有羟基的药物分子进行反应，得到式Ⅱ所示的负载药物的可生物降解聚合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤(a)中，所述二元酸酐为丁二酸酐；
步骤(a)中，所述脂肪族聚内酯与二元酸酐的摩尔比为1:2-1:200；
步骤(a)中，所述酯化反应的反应温度为室温，反应时间为2～120h；
步骤(b)中，所述羟基烷基乙烯醚为羟乙基乙烯醚；
步骤(b)中，所述端基为羧基的脂肪族聚内酯与羟基烷基乙烯醚的摩尔比为1:2-1:200；
步骤(b)中，所述酯化反应的反应温度为室温，反应时间为2～120h；
步骤(c)中，所述端基为乙烯醚的脂肪族聚内酯与含有羟基的药物分子的摩尔比为1:2-1:200；
步骤(c)中，所述反应的反应温度为室温，反应时间为0.5～120h；
步骤(a)、步骤(b)和步骤(c)中，所用的催化剂均独立地选自下述至少一种：N,N’-二环己基碳二亚胺、对甲苯磺酸吡啶盐、对甲苯磺酸、4-二甲氨基吡啶和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
步骤(a)中，所述二元酸酐与催化剂的摩尔比为1:0.1～1:2；
步骤(b)中，所述羟基烷基乙烯醚与催化剂的摩尔比为1:0.1～1:2；
步骤(c)中，所述含有羟基的药物分子与催化剂的摩尔比为1:0.1～1:2。
8.权利要求1-3中任一项所述的负载药物的可生物降解聚合物在制备下述产品中的应用：1)药物缓释材料；2)组织工程支架；3)医用海绵；4)医用内置物；5)医用内置物的表面涂层。
9.以权利要求1-3中任一项所述的负载药物的可生物降解聚合物为原料制备得到的产品。
10.根据权利要求9中所述的产品，其特征在于：所述产品包括：1)药物缓释材料；2)组织工程支架；3)医用海绵；4)医用内置物；5)医用内置物的表面涂层。
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