CN104394897A - 用于控制形态和机械性能的医疗设备的后处理 - Google Patents

Abstract

描述了一种涂覆的医疗设备的形成方法，其中将包括分散在聚合物或低聚物基质中的治疗剂的涂层施加到医疗设备的外表面。然后，将所述医疗设备后处理，来从涂层选择性除去相当大部分的聚合物或低聚物基质。然后，将后处理的涂层杀菌。

Description

用于控制形态和机械性能的医疗设备的后处理

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年6月28日提交的美国临时专利申请号61/665,758的权益和优先权，通过引用将其全部内容并入至此。

技术领域

本公开内容的实施方案涉及医疗治疗剂递送领域。本公开内容更具体的实施方案涉及用于将治疗剂局部递送到正常或患病的体腔表面的方法和设备。

背景技术

存在一类的医疗设备，所述设备可以根据目的全部或部分地插入到身体中，来传递治疗剂。目的或者是将治疗剂局部传递到插入物在身体内的场所，或者是用治疗剂全身淋洗。在局部递送的一种实现中，可能希望将治疗剂快速递送至身体组织，就像用一些治疗剂(药物)涂覆的气囊导管的情况。在局部递送的另一种实现中，可能希望在数周或数月期间，将治疗剂持续递送至身体组织，就像在药物淋洗支架中的情况。

聚合物或低聚物经常用在涂敷基质的配方中，来包含并控制药物在组织中的传递。在长期药物释放分布的情况下，聚合物可以是疏水的，来防止在身体水性环境中的溶解，以便药物通过Fickian扩散从基质长时间地释放。在短期药物释放分布的情况下，聚合物可具有亲水特性，以便在身体内部分溶解或快速溶胀，使得帮助将药物在大约几秒或几分钟的短时间期间内传递至与体液接触的组织。

采用喷洒技术或浸入涂覆法将涂覆基质和药物一般应用到医疗设备，然后是干燥。然后将涂覆的医疗设备包装，并进行灭菌处理，来杀死在生产或包装期间可能已经留下的任何微生物。

环氧乙烷(EtO)灭菌通常用于将医疗或药物产品杀菌，所述医疗或药物产品可能不能经受典型的高压锅灭菌的高温。传统的三相EtO灭菌处理概述为包括预处理阶段、杀菌阶段和换气阶段。预处理阶段提供温度和湿度条件，来激励微生物走出冬眠。灭菌阶段将医疗设备暴露于指定温度和压力下的EtO气体，以便杀死微生物。换气阶段除去EtO气体，并且允许EtO气体解吸。

附图的简要说明

图1A-1B是根据本公开实施方案的插入到气囊导管导线腔中的心轴的截面侧视图图解。

图2是根据本公开实施方案的等离子预处理气囊导管的截面侧视图图解。

图3-4是根据本公开实施方案的浸渍涂敷气囊导管的组合等距和剖视图图解。

图5A-5B是根据本公开实施方案将涂覆的气囊加护套的侧视图图解。

图6是根据本公开的实施方案，加护套的气囊导管在灭菌包装中的顶视图图解。

图7是根据本公开的实施方案，在37℃下50/50甲醇/水的摇动浴中未溶解的紫杉醇的量作为时间函数的溶解分布图。

图8是根据本公开实施方案说明含碘量的SEM EDX图像。

图9说明根据本公开的实施方案，不同气囊尺寸用的药物浓度。

图10说明根据本公开的实施方案，不同气囊尺寸用的赋形剂重量百分数。

图11说明根据本公开的实施方案，对于不同气囊尺寸根据USP<905>的含量均匀性的验收值(Acceptance value)(AV)。

图12A是根据本公开实施方案，由可抽出的护套覆盖并且插入到体腔中的气囊导管的未膨胀气囊的截面侧视图。

图12B是根据本公开实施方案，接近于体腔内局部治疗剂递送的焦点区域的气囊导管的未膨胀气囊的截面侧视图。

图12C是根据本公开实施方案，在体腔内局部治疗剂递送的焦点区域的气囊导管的膨胀气囊的截面侧视图。

详细说明

本公开的实施方案公开了一种形成涂覆的医疗设备的方法，其中将涂层施加到医疗设备的外表面并后处理，相对于分散在涂层内部的治疗剂，来从涂层选择性除去赋形剂的实质部分(例如聚合物或低聚物基质)。在该方式中，选择治疗剂、赋形剂和对赋形剂具有所需选择性的溶剂系统，以便准确且可重复地调节治疗剂在医疗设备上所需的负载量，同时维持合适的机械特性，以便在临床使用期间不损失涂层的功能。

本文中参考附图来描述各个实施方案。然而，可以在没有一个或多个这些细节的情况下，或者可以与其它已知的方法和结构组合一起，来实施某些实施方案。在下面的描述中，为了提供对本公开的彻底了解，阐明了许多细节，例如具体的结构、组成和处理等。在其它情况下，为了不会不必要地模糊本公开内容，对于公知的工艺和生产技术没有详细地描述。遍及本说明书，说到"一个实施方案"或"实施方案"，是指：描述的与实施方案有关的特定构造、结构、组成或特征，被包括入到本公开的至少一个实施方案中。因而，在遍及本说明书的不同地方出现的短语"在一个实施方案中"或"在实施方案中"，不必然是指本公开的相同实施方案。此外，特定的特点、结构、组成或特征可以按任何合适的方式结合到一个或多个实施方案中。

在实施方案中，形成涂覆的医疗设备的方法包括将涂层施加到医疗设备的外表面。这个新鲜的涂层包括分散在聚合物或低聚物赋形剂涂层基质中的治疗剂。然后将新鲜的涂层后处理，相对于治疗剂来从涂层选择性除去相当大部分的赋形剂。然后，将包括经后处理的涂层的医疗设备杀菌。

在一个方面，本公开的实施方案描述一种控制涂层生产的方式，其中在涂覆溶液中包括聚合物或低聚物赋形剂，来通过浸渍涂敷将所需药物剂量负载到医疗设备上，之后是在后处理操作中选择性除去聚合物或低聚物赋形剂。所得的经后处理且杀菌的涂层，提供了具有0.1-10μg/mm²药物浓度(如本文中使用的，药物浓度是在充气(inflation)到标称充气压力(NIP)下的)的均一组织剂量，或者更具体为0.7-3.0μg/mm²。在实施方案中，所得经后处理且杀菌的涂层具有大约2.0μg/mm²±0.2μg/mm²的药物浓度。

在涂覆操作期间，聚合物或低聚物赋形剂可以提供所需的溶液粘度，所述粘度用于形成涂层并将药物负载到涂层中。湿的膜构造或涂层厚度，是溶液粘度至2/3次方(power)的函数。因此，更高的溶液粘度提供更高的薄膜厚度，这使得每医疗设备单位表面积能有更高的药物剂量。已经注意到的是：在例如将治疗剂局部递送来治疗或抑制再狭窄的应用中，可能需要大于约0.7μg/mm²的药物浓度，来提供临床效力，并且需要具有大于30重量％(甚至高达80重量％)聚合物或低聚物非挥发性组分(即，不包括溶剂，且包括药物和赋形剂)，来实现在涂层中大于约0.7μg/mm²的该药物浓度。

在实施方案中，后处理包括：在预定量的时间、温度和取向下，将涂覆的医疗设备浸渍到溶液中，来控制涂层基质赋形剂相对于治疗剂的选择性除去。与本公开的实施方案一致，以比治疗剂明显更高的量来选择性除去涂覆的基质赋形剂(按照在后处理期间除去的赋形剂总重量除以在后处理期间除去的治疗剂总重量来测量)。在实施方案中，选择性除去为至少5倍数量(例如，在后处理期间，相对于除去1μg治疗剂，除去5μg总的赋形剂)。在实施方案中，选择性除去为总赋形剂对治疗剂至少10倍的量，或者更具体为至少20倍。在实施方案中，选择性除去高达40倍。

随着选择性增加，对在后处理后的治疗剂的相对组成比例也是如此。在实施方案中，干燥的新鲜涂层具有20％(1/5比例)至100％(1/1比例)的治疗剂(药物)对总赋形剂(E)重量比(D/E)。如本文中使用的，在D/E比例中的D包括涂层中的所有药物(治疗剂)。如本文中使用的，在D/E比例中的E包括所有的赋形剂，例如结合到涂层基质中或分散在其中的聚合物、低聚物、渗透增强剂、增塑剂、蜡、表面活性剂和/或药物溶解度增强剂。在实施方案中，干燥的新鲜涂层在后处理之前，包括小于50重量％的治疗剂，且干燥的经后处理的涂层包括大于50重量％的治疗剂。因而，治疗剂的数量由在干燥的新鲜涂层中的少数量变成了在干燥的经后处理的涂层中的多数量。在实施方案中，干燥的新鲜涂层在后处理之前，包括35重量％或更小的治疗剂，且干燥的经后处理的涂层包括65重量％或更大的治疗剂。在实施方案中，干燥的经后处理的涂层包括65重量％-75重量％的治疗剂和25重量％-35重量％的赋形剂。

此外，随着选择性增加，在后处理期间除去的治疗剂数量可以减少。在实施方案中，经后处理的涂层具有100％(1/1比例)至9900％(99/1比例)的D/E比例，或者更具体地在100％至600％(6/1比例)之间。在实施方案中，在后处理期间，从涂层除去小于10重量％的在干燥的新鲜涂层中含有的治疗剂，同时在后处理期间，从涂层选择性除去大于75重量％的在干燥的新鲜涂层中含有的赋形剂。在实施方案中，在后处理期间，从涂层除去小于15重量％的在干燥的新鲜涂层中含有的治疗剂，同时在后处理期间，从涂层选择性除去大于90重量％的在干燥的新鲜涂层中含有的赋形剂。

在实施方案中，干燥的新鲜涂层具有约0.1-10.0μg/mm²的治疗剂(药物)浓度，或更具体地是约0.7-3.0μg/mm²。在实施方案中，经后处理且杀菌的涂层具有0.1-10μg/mm²的药物浓度，或更具体地是0.7-3.0μg/mm²。在实施方案中，所得经后处理且杀菌的涂层具有大约2.0μg/mm²±0.2μg/mm²的药物浓度。

在一个方面，本公开的实施方案描述一种控制涂层生产的方式，其中在涂覆溶液中包括具有亲水特性的聚合物或低聚物赋形剂，来在医疗设备上负载所需药物剂量的实质上不溶于水的药物，之后是在后处理操作中选择性除去聚合物或低聚物赋形剂，来在进行灭菌操作时保持涂层的机械性能。已经注意到的是：可以根据EtO灭菌周期(cycle)来影响涂层的完整性，该周期包括涂层(包括大量的亲水聚合物或低聚物赋形剂)用的湿度条件。还可以观察到差的涂层完整性，当由弯曲或充气(例如，当在气囊上形成时)压迫时导致涂层的延性破坏，这可能导致以颗粒的形式损失涂层材料，从而损失来自涂覆的设备的药物，损失剂量均匀性和潜在的效能。另外，如果当转移到治疗场所时在体内生成颗粒，然后可能导致临床后遗症(sequelai)，例如栓塞物。

不局限于特定的理论，人们相信：在EtO灭菌周期控制的温度和湿度条件下，亲水聚合物或低聚物赋形剂吸收水汽，导致亲水聚合物或低聚物由于水汽摄取而膨胀。在灭菌处理后的干燥下，除去吸收的水汽，可能在涂层中导致形成空穴或应力集中，使得涂层退化和延性破坏。还设想的是：聚合物和低聚物赋形剂回流的量，以及实质上不溶于水的药物从亲水聚合物或低聚物赋形剂的相分离，可能发生在EtO灭菌周期控制的温度和湿度条件中。

在实施方案中，包括具有水溶性的亲水聚合物或低聚物赋形剂的涂层基质，在后处理操作中被选择性除去，其中将干燥的新鲜涂层浸入水溶液中，来减少或扰乱与在控制的温度和湿度条件下的EtO灭菌周期有关的涂层完整性下降。然而，不需要将全部亲水聚合物或低聚物除去。在实施方案中，所得经后处理的涂层保持有足够量的亲水聚合物或低聚物赋形剂，以便涂层基质仍能够在亲水媒介中保持药物浓度，它可以帮助将实质上不溶于水的治疗剂传递穿过在医疗设备涂层与体内邻近的体腔组织之间的边界。

因而，根据本公开的实施方案，新鲜的涂层组合物可以被调节，以包括实质上不溶于水的治疗剂和具有化学特性的赋形剂，使得通过合适溶剂系统的选择，选择性除去赋形剂，以获得包括提供临床效能所需的药物浓度和适当机械性能的经后处理的涂层，以便在临床使用期间不损失涂层的功能。根据本公开的实施方案，已经说明了包括后处理和灭菌(杀菌)的涂覆工艺，它重复地生产具有良好机械性能且具有很少至没有剥落的涂层，并且在整个设备表面具有在0.1-10μg/mm²±10％标称值的精确药物浓度下的良好涂覆均一性，更具体为0.7-3.0μg/mm²±10％的标称值。在实施方案中，所得经后处理且杀菌的涂层具有大约2.0μg/mm²±0.2μg/mm²的药物浓度。

在特定的实施方案和在以下说明中描述的实施例中，通过浸入到水溶液中，将包括实质上不溶于水的治疗剂和具有水溶性的聚合物或低聚物赋形剂的涂层后处理。要理解的是：不是如此来限定实施方案，并且在其它实施方案中，可以在非水溶液(例如有机溶剂)或水/溶剂混合物中进行后处理，来提供涂层赋形剂的相对于实质上不溶于水的治疗剂的选择性除去所必须的条件。在其它实施方案中，在包括水溶性治疗剂和实质上不溶于水的聚合物或低聚物赋形剂的涂层上进行后处理，其中将涂层浸入溶剂中，来选择性除去实质上不溶于水的聚合物或低聚物赋形剂。因而，根据以下设想的实施方案可以生产多种系统，其中，选择治疗剂、赋形剂和对赋形剂具有所需选择性的溶剂系统，以便准确且可重复地选择性除去赋形剂，并调节负载在医疗设备上的所需数量的治疗剂。

在实施方案中，在后处理和灭菌之前的新鲜涂层组合物，和在后处理和灭菌后的最终涂层组合物，都包括实质上不溶于水的治疗剂和一种或多种赋形剂。在实施方案中，将实质上不溶于水的治疗剂分散在亲水但可溶于溶剂的聚合物或低聚物赋形剂的基质中。在实施方案中，可溶于溶剂的聚合物是指：溶剂或溶剂混合物为至少80重量％有机溶剂，和可高达20重量％的水。任选另外的赋形剂可以为渗透增强剂、增塑剂、蜡、表面活性剂和/或药物可溶性增强剂。在实施方案中，药物可溶性增强剂是碘，当在涂层中时，它与聚合物或低聚物联合，并且为实质上不溶于水的治疗剂提供在水基生物培养基中增强的溶解性，如在美国专利号8,128,951中描述的。碘可以非共价结合到聚合物或低聚物。例如，碘可以与聚合物或低聚物复合。

在实施方案中，可以并入到本公开的涂层组合物中的合适聚合物和低聚物包括亲水但可溶于溶剂的那些，包括但不限于：聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羟基丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或N-乙烯基吡咯烷酮与其它反应性含双键单体(例如苯乙烯、丙烯酸、醋酸乙烯酯或乙烯基己内酰胺(coprolactam))的共聚物。在某些实施方案中，聚合物可具有低于20000道尔顿的分子量，以允许被肾清除。

在实施方案中，新干燥的涂层包含大约71重量％的8000道尔顿PEG和大约29重量％的紫杉醇，并且新鲜涂层具有0.1-10μg/mm²，更具体为大约2-2.26μg/mm²的药物浓度。在实施方案中，新干燥的涂层包含大约68重量％的8000道尔顿PEG、大约29重量％的紫杉醇和大约3重量％的碘，并且新鲜涂层具有0.1-10μg/mm²，更具体为大约2-2.26μg/mm²的药物浓度。

在实施方案中，可以并入本公开的涂层组合物中的合适聚合物和低聚物赋形剂包括生物可蚀的聚合物，例如聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、PLGA、聚己酸内酯(PCL)及其共聚物、聚酐、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)、聚二噁烷酮、聚(羟基乙酸-共-亚丙基碳酸酯)、聚(氨基酸)、聚(亚丙基碳酸酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、共聚(醚-酯)(例如，PEO/PLA)、聚亚烷基草酸酯、聚磷腈、聚(原酸酯)和聚酯-酰胺。

在实施方案中，合适的生物-聚合物(其通常包括一些亲水性)包括：纤维蛋白、纤维蛋白原、透明质酸、几丁质、脱乙酰壳多糖、藻酸盐、硫酸多糖(例如葡胺聚糖软骨素4-硫酸酯、软骨素6-硫酸酯)、硫酸皮肤素、硫酸角质素、肝素、硫酸类肝素。其它的例子是多配体聚糖、磷脂酰肌醇聚糖、淀粉、玉米醇溶蛋白、胶原、明胶、糖原和角蛋白。合适的生物-聚合物还可以包括纤维素的衍生物，例如甲基纤维素、羟基丙基纤维素(HPC)、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、羟甲基纤维素(CMC)和乙基纤维素。

在实施方案中，可以使用合成的不可降解聚合物，其中的一些可能是亲水或疏水的，取决于具体的单体组成，例如丙烯酸酯聚合物/共聚物、丙烯酸基羧基和/或羟基和/或酯共聚物。例如，聚丙烯酸和聚(HEMA)是亲水的，然而聚甲基丙烯酸正丁酯(PBMA)是疏水的。由PEG-PET或PEG-PBT组成的嵌段共聚物也是合适的；PEG含量越高，聚合物越亲水。在实施方案中，合适的亲水聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮/乙烯基乙酸酯共聚物(PVPNA)、聚乙二醇、聚环氧乙烷、PVA(聚乙烯醇)和聚乙烯基吡啶共聚物。在实施方案中，合适的疏水聚合物包括烯烃丙烯酸共聚物、乙烯丙烯酸共聚物、聚酰胺聚合物/共聚物、聚酰亚胺聚合物/共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物(EVAL)、聚砜、聚醚砜、聚氨基甲酸酯(polyurethanes)(例如，以注册商标PELLETHANE售卖的，和以注册商标TECOFLEX售卖的)、聚碳酸酯、聚酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)、由PEG-PET或PEG-PBT组成的嵌段共聚物。另外的疏水的合成的不可降解聚合物包括：聚氯乙烯和它的共聚物、PVAc(聚乙酸乙烯酯)、苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物(Kraton G，例如以注册商标KRATON售卖的)、苯乙烯-聚二烯-苯乙烯嵌段共聚物(Kraton D，例如，以注册商标KRATON售卖的)。另外的疏水合成不可降解聚合物包括聚亚乙烯氟化物和它的共聚物(例如，以商标KYNAR售卖的和以注册商标SOLEF售卖的)。

在一个方面，本公开的实施方案公开了实质上不溶于水的治疗剂，其用于治疗在体腔壁内出现的各种疾病。根据本公开有用的治疗剂可以单独使用或组合使用。本公开的某些实施方案与将组合物涂覆到医疗设备上的方法有关，该组合物包括紫杉烷治疗剂，例如紫杉醇。紫杉烷(特别是紫杉醇)通常是被认为通过作为抗-微管剂，更具体地作为稳定剂来起到细胞周期抑制剂作用的紫杉烷治疗剂化合物。如本文中使用的，术语"紫杉醇"是指下面结构(1)所示的化学结构的化合物，

由具有四元稠环的核心结构组成("核心紫杉烷结构"，结构(1)中的阴影)，具有几个取代基。

甲基3-(苯甲酰氨基)-2-羟基-3-苯基丙酸酯

其它紫杉烷类似物或衍生化合物的特征在于紫杉醇结构(1)的变化。优选的紫杉烷类似物和核心衍生物，改变了附连到核心紫杉烷结构的取代基。在一个实施方案中，治疗剂是紫杉烷类似物或衍生物，包括核心紫杉烷结构(1)和在核心紫杉烷结构(在结构1中用虚线标记的)的13碳位置("C13")处是甲基3-(苯甲酰氨基)-2-羟基-3-苯基丙酸酯部分(在以下结构(2)中所示)。

据相信：在核心紫杉醇结构的13-碳位置处的结构(2)，作为细胞周期抑制剂在分子的生物活性中起作用。具有结构(2)的治疗剂的例子包括：紫杉醇(Merck索引项7117)、多西紫杉醇(TAXOTERE,Merck索引项3458)和3'-脱苯基-3'-(4-硝基苯基)-N-脱苯甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-10-脱乙酰红豆杉醇。

可以用作治疗剂的紫杉醇衍生物或类似物的典型例子包括：7-脱氧-多西紫杉醇、7,8-环丙紫杉烷(cyclopropataxane)、N-取代的2-氮杂环环丁酮(azetidones)、6,7-环氧紫杉醇(paclitaxel)、6,7-改性紫杉醇、10-去乙酰氧基红豆杉醇、10-脱乙酰红豆杉醇(来自10-脱乙酰基浆果赤霉素III)、红豆杉醇的膦酰基氧基和碳酸酯衍生物、红豆杉醇2',7-二(1,2-苯基二羧酸钠)、10-去乙酰氧基-11,12-二氢红豆杉醇-10,12(18)-二烯衍生物、10-去乙酰氧基红豆杉醇Protaxol(2'-和/或7-O-酯衍生物)、(2'-和/或7-O-碳酸酯衍生物)、红豆杉醇侧链的不对称合成、氟代红豆杉醇、9-脱氧紫杉烷、(13-乙酰-9-脱氧浆果赤霉素(baccatine)III，9-脱氧红豆杉醇，7-脱氧-9-脱氧红豆杉醇、10-去乙酰氧基-7-脱氧-9-脱氧红豆杉醇、含有氢或乙酰基的衍生物和羟基和叔丁氧基羰基氨基的衍生物、磺化2'-丙烯酰基紫杉醇和磺化2'-O-酰基酸红豆杉醇、琥珀酰基红豆杉醇、2'-γ-氨基丁酰红豆杉醇甲酸酯、2'-乙酰基红豆杉醇、7-乙酰基红豆杉醇、7-甘氨酸氨基甲酸红豆杉醇、2'-OH-7-PEG(5000)氨基甲酸红豆杉醇、2'-苯甲酰基和2',7-联苯甲酰红豆杉醇衍生物、其它前体药物(2'-乙酰基红豆杉醇；2',7-二乙酰基红豆杉醇；2'-琥珀酰基红豆杉醇；2'-(β-丙氨酰基)-红豆杉醇)；2'-γ-氨基丁酰基红豆杉醇甲酸酯；2'-琥珀酰基红豆杉醇的乙二醇衍生物；2'-戊二酰基红豆杉醇；2'-(N,N-二甲基甘氨酰基)红豆杉醇；2'-(2-(N，N-二甲基氨基)丙酰基)红豆杉醇；2'-原羧基苯甲酰基红豆杉醇；红豆杉醇的2'-脂肪族羧酸衍生物，前体药物{2'-(N，N-二乙基氨基丙酰基)红豆杉醇、2'-(N，N-二甲基甘氨酰基)红豆杉醇、7-(N，N-二甲基甘氨酰基)红豆杉醇、2',7二-(N，N-二甲基甘氨酰基)红豆杉醇、7-(N，N-二乙基氨基丙酰基)红豆杉醇、2'，7-二(N，N-二乙基氨基丙酰基)红豆杉醇、2'-(L-甘氨酰基)红豆杉醇、7-(L-甘氨酰基)红豆杉醇、2'，7-二(L-甘氨酰基)红豆杉醇、2'-(L-丙氨酰基)红豆杉醇、7-(L-丙氨酰基)红豆杉醇、2'，7-二(L-丙氨酰基)红豆杉醇、2'-(L-亮氨酰基)红豆杉醇、7-(L-亮氨酰基)红豆杉醇、2'，7-二(-L-亮氨酰基)红豆杉醇、2'-(L-异亮氨酰基)红豆杉醇、7-(L-异亮氨酰基)红豆杉醇、2'，7-二(L-异亮氨酰基)红豆杉醇、2'-(L-缬氨酰基)红豆杉醇、7-(L-缬氨酰基)红豆杉醇、2'7-二(L-缬氨酰基)红豆杉醇、2'-(L-苯丙氨酰基)红豆杉醇、7-(L-苯丙氨酰基)红豆杉醇、2'，7-二(-L-苯丙氨酰基)红豆杉醇、2'-(L-脯氨酰基)红豆杉醇、7-(L-脯氨酰基)红豆杉醇、2'，7-二(L-脯氨酰基)红豆杉醇、2'-(L-赖氨酰基)红豆杉醇、7-(L-赖氨酰基)红豆杉醇、2'，7-二(L-赖氨酰基)红豆杉醇、2'-(L-谷氨酰基)红豆杉醇、7-(L-谷氨酰基)红豆杉醇、2'，7-二(L-谷氨酰基)红豆杉醇、2'-(L-精氨酰基)红豆杉醇、7-(L-精氨酰基)红豆杉醇、2'，7-二(L-精氨酰基)红豆杉醇}、具有改性的苯基异丝氨酸侧链的红豆杉醇类似物、(N-脱苯甲酰基-N-叔(丁氧基羰基)-10-脱乙酰红豆杉醇，和紫杉烷(例如，浆果赤霉素III，三尖杉宁碱，10-脱乙酰浆果赤霉素III，brevifoliol、云南(yunan)紫杉素和紫杉素)；和其他紫杉烷类似物和衍生物，包括14-β-羟基-10-脱乙酰基浆果赤霉素III、二苯甲酰基-2-酰基紫杉醇衍生物、紫杉醇苯甲酸酯衍生物、膦酰基氧基和碳酸酯紫杉醇衍生物、磺化2'-丙烯酰红豆杉醇；磺化2'-O-酰基酸紫杉醇衍生物、18-位-取代的紫杉醇衍生物、氯化紫杉醇类似物，C4甲氧醚紫杉醇衍生物、磺酰胺紫杉烷衍生物、溴化紫杉醇类似物、Girard紫杉烷衍生物、硝基苯紫杉醇、10-脱乙酰基取代的紫杉醇衍生物、14-β-羟基-10-脱乙酰浆果赤霉素III的紫杉烷衍生物、C7紫杉烷衍生物、C10紫杉烷衍生物、2-脱苯甲酰基-2-酰基紫杉烷衍生物、2-二苯甲酰和-2-酰基紫杉醇衍生物、带有新的C2和C4官能团的紫杉烷和浆果赤霉素III类似物、n-酰基紫杉醇类似物、来自10-脱乙酰基红豆杉醇A的10-脱乙酰浆果赤霉素Ⅲ和7-保护的-10-脱乙酰基浆果赤霉素III衍生物、10-脱乙酰基红豆杉醇B和10-脱乙酰基红豆杉醇、红豆杉醇的苯甲酸酯衍生物、2-芳酰基-4-酰基紫杉醇类似物、原酸酯紫杉醇类似物、2-芳酰基-4-酰基紫杉醇类似物和1-脱氧紫杉醇和1-脱氧紫杉醇类似物。

包括紫杉烷化合物的组合物，例如可以包括紫杉醇的制剂、前体药物、类似物和衍生物，例如TAXOL(Bristol Myers Squibb New York,N.Y.)、多西紫杉醇、紫杉醇的10-去乙酰基类似物和紫杉醇的3'-N-脱苯甲酰基-3'-N-叔丁氧基羰基类似物。紫杉醇具有约853amu的分子量，并且可以利用本领域技术人员已知的方法轻易地制备(例如参见：Schiff等,Nature 277:665-667,1979；Long和Fairchild,CancerResearch 54:4355-4361,1994；Ringel和Horwitz,J.Nat'l Cancer Inst.83(4):288-291,1991；Pazdur等,Cancer Treat.Rev.19(4):351-386,1993；WO 94/07882；WO 94/07881；WO 94/07880；WO 94/07876；WO93/23555；WO 93/10076；WO94/00156；WO 93/24476；EP 590267；WO94/20089；U.S.Pat.Nos.5,294,637；5,283,253；5,279,949；5,274,137；5,202,448；5,200,534；5,229,529；5,254,580；5,412,092；5,395,850；5,380,751；5,350,866；4,857,653；5,272,171；5,411,984；5,248,796；5,248,796；5,422,364；5,300,638；5,294,637；5,362,831；5,440,056；4,814,470；5,278,324；5,352,805；5,411,984；5,059,699；4,942,184；Tetrahedron Letters 35(52):9709-9712,1994；J.Med.Chem.35:4230-4237,1992；J.Med.Chem.34:992-998,1991；and J.NaturalProd.57(10):1404-1410,1994；J.Natural Prod.57(11):1580-1583,1994；J.Am.Chem.Soc.110:6558-6560,1988)，或者可以从各种商业来源获得，例如包括Sigma Chemical Co.,St.Louis,Mo.(T7402-来自紫杉属短叶苏木酚)。

在一个方面，治疗剂选自在美国专利号5,440,056公开的紫杉烷类似物和衍生物，具有结构(3)：

其中X可以是氧(紫杉醇)、氢(9-脱氧衍生物)、硫代酰基或二羟基前体；R₁选自紫杉醇或泰素帝(TAXOTERE)侧链或式(4)的烷酰基：

其中，R₇选自氢、烷基、苯基、烷氧基、氨基、苯氧基(取代或未取代的)；R₈选自氢、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、苯基(取代的或未取代的)、α或β-萘基；和R₉选自氢、烷酰基、取代的烷酰基和氨基烷酰基；其中，取代基是指羟基、巯基、烷氧基、羧基、卤素、硫代烷氧基、N,N-二甲基氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基和硫酸基(-OSO₃H)，和/或可以指含有这些取代基的基团；R₂选自氢或含氧基团，例如氢、羟基、烷氧基、烷酰氧基、氨基烷酰氧基和肽酰基烷酰氧基；R₃选自氢或含氧基团，例如氢、羟基、烷氧基、烷酰氧基、氨基烷酰氧基和肽酰基烷酰氧基，并且可以进一步是含甲甲硅烷基的基团或含硫基团；R₄选自酰基、烷基、烷酰基、氨基烷酰基、肽酰基烷酰基和芳酰基；R₅选自酰基、烷基、烷酰基、氨基烷酰基、肽酰基烷酰基和芳酰基；R₆选自氢或含氧基团，例如氢、羟基烷氧基、烷酰氧基、氨基烷酰氧基和肽酰基烷酰氧基。

在一个方面中，治疗剂选自在PCT国际专利申请号WO93/10076中作为细胞周期抑制剂公开的紫杉醇类似物和衍生物。该类似物或衍生物可具有在C13处附连到紫杉烷核的侧链，如在下面结构中所示(式5)，为了赋予紫杉烷以抗肿瘤活性。

WO93/10076公开了：紫杉烷核可以在除了存在甲基外的任何位置被取代。取代基例如可以包括氢、烷酰氧基、烯酰氧基、芳酰氧基。另外，氧代基团可以连接到标记为2、4、9和/或10的碳。同样，氧杂环丁烷环可以连接到碳4和5。同样，环氧乙烷环可以连接至标记为4的碳。在一个方面，可用于本公开的紫杉烷基细胞周期抑制剂公开在美国专利号5,440,056中，其公开了9-脱氧紫杉烷。这些是在上面式(5)所示的紫杉烷结构中标记为9的碳上缺少氧代基团的化合物。紫杉烷环还可以在标记为1、7和10(独立地)的碳处用H、OH、O--R或O--CO--R取代，其中R是烷基或氨基烷基。同样，它可以在标记为2和4(独立地)的碳处用芳酰基、烷酰基、氨基烷酰基或烷基取代。式(4)的侧链可以在R₇和R₈处独立地用以下基团取代：苯环、取代的苯环、直链烷基/烯基和含有H、O或N的基团。R₉可以被H或者是取代或未取代的烷酰基基团。

在一个实施方案中，非水溶性抗增生剂(例如紫杉醇)可以与其它治疗剂组合使用，例如抗炎剂地塞米松。在实施方案中，可以被单独或组合地局部递送至正常或患病体腔表面的治疗剂，可以被分成以下种类：抗增生剂、抗血小板剂、抗炎剂、抗血栓剂和溶血栓剂。这些种类可以进一步细分。例如，抗增生剂可以是抗有丝分裂的。抗有丝分裂剂抑制或影响细胞分裂，由此通常不会发生在细胞分裂中涉及的过程。抗有丝分裂剂的一个子类包括长春花生物碱。水不溶性长春花生物碱的代表性例子包括但不限于：紫杉醇(包括生物碱本身和天然存在的形式及其衍生物，以及它们的合成或半合成形式)、长春新碱、依托泊苷、靛玉红和蒽环类衍生物，例如：柔红霉素、道诺霉素和普卡霉素。抗有丝分裂剂的其它子类包括抗：有丝分裂烷基化剂，例如水不溶性福莫司汀；和抗有丝分裂代谢产物，例如，水不溶性硫唑嘌呤、霉酚酸、来氟米特、特立氟胺、氟尿嘧啶和阿糖胞苷。抗有丝分裂烷基化剂通过共价地改变DNA、RNA或蛋白质来影响细胞分裂，从而抑制DNA复制、RNA转录、RNA翻译、蛋白质合成或前述各项的组合。

还可以使用的水不溶性抗炎剂的例子，包括但不限于：地塞米松、强的松、氢化可的松、雌二醇、曲安西龙、莫米松、氟替卡松、氯倍他索和非甾体抗炎剂，例如对乙酰氨基酚、布洛芬和舒林酸。花生四烯酸代谢产物前列腺环素或前列腺环素类似物，是血管活性抗增殖剂的例子。

还可以使用对细胞增殖、免疫调节和发炎具有多重功效的治疗剂。这种水不溶性试剂的例子包括但不限于大环内酯及其衍生物，如西罗莫司(例如雷帕霉素)、他克莫司、依维莫司、坦西莫司。

抗血小板剂是治疗剂实体，它起到以下作用：(1)抑制血小板向表面(一般为凝血酶原的表面)的粘着、(2)抑制血小板的聚集、(3)抑制血小板的活化、或(4)前述各项的组合。作为血小板粘着抑制剂的水不溶性抗血小板剂，包括但不限于：替罗非班和RGD(Arg-Gly-Asp)基的肽(聚乙二醇化的)，它抑制向gpIIbIIIa或αv.β3的结合；阻断P-选择蛋白或E-选择蛋白结合到它们各自配体上的化合物。抑制ADP-介导的血小板凝聚的药剂包括但不限于西洛他唑。

抗血栓剂包括化学的或生物的实体，它可以在凝结途径的任何阶段介入。具体的水不溶性实体的例子包括但不限于：抑制因子Xa活性的小分子。还包括的是直接凝血酶抑制剂，例如，阿加曲班、伊诺加群。

其它可以使用的水不溶的治疗剂是细胞毒性药物，例如：细胞凋亡诱导剂和拓扑异构酶抑制剂，包括依立替康和多柔比星；和调节细胞分化的药物，例如组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，包括丙戊酸。

其它可以使用的水不溶的治疗剂包括抗脂血(lipaedemic)剂，包括但不限于：非诺贝特、氯贝丁酯和罗格列酮和基质金属蛋白酶抑制剂，例如：巴马司他(batimistat)、内皮素-A受体的拮抗剂，例如达卢生坦。

在另一实施方案中，可以使用水可溶性治疗剂。水可溶性抗有丝分裂剂包括埃坡霉素A、埃博霉素B和埃坡霉素D以及所有其他埃博霉素。水可溶性抗血小板剂包括RGD(Arg-Gly-Asp)-基肽，它抑制向gpIIbIIIa或αv.β3的结合。水可溶性抗血栓剂包括类肝素类试剂，它可以直接或间接地抑制FXa和凝血酶，例如肝素、硫酸肝素、低分子量肝素(例如具有注册商标CLIVARIN的化合物)和合成的低聚糖(例如具有注册商标ARIXTRA的化合物)。水可溶性溶血栓剂，它可以称作帮助降低血栓(血凝块)的试剂，也可以用作辅助剂，因为：溶解凝块的作用有助于将在血栓纤维蛋白基质内部捕获的血小板分散。溶血栓剂的代表性例子包括但不限于：尿激酶或重组尿激酶、尿激酶原或重组尿激酶原、组织纤溶酶原活化剂或它的重组形式、以及链激酶。另外的水可溶性治疗剂包括抗血小板和抗内皮素应用的重组抗体。

涂层溶液制备

在实施方案中，涂层溶液包括治疗剂、一种或多种赋形剂和溶剂。在浸渍涂敷的情况下，用足够的聚合物或低聚物赋形剂来配制涂层溶液，来提供对在设备上实现所需药物浓度有用的粘性。在实施方案中，涂层溶液粘性在5厘泊(cps)至75cps之间，或者更具体地为20cps至30cps。这可能要求聚合物或低聚物赋形剂部分占到涂层溶液中不挥发物质的大于30重量％且高达80重量％。

在实施方案中，称取所需数量的聚合物或低聚物赋形剂和药物，加入到合适的混合容器中，例如量瓶。然后，将必须量的溶剂加入到混合容器。在实施方案中，溶剂是乙醇/乙腈的混合物。在实施方案中，溶剂是乙醇/乙腈的57/43共沸物溶液(以质量计)。然后，可以将涂层溶液组分在加热下涡旋，来将聚合物赋形剂和药物溶解在溶剂中。在包括另外的赋形剂(例如碘)时，然后可以称取必须量的分子碘，并加入到溶液中，在加热和涡旋下溶解。在实施方案中，按非挥发性物质的重量％，涂层溶液包括约30-95％赋形剂和5-70％药物，或者更具体地为大约60-80％赋形剂和20-40％药物。在实施方案中，按非挥发性物质的重量％计，涂层溶液包括大约68％PEG赋形剂、大约29％紫杉醇和大约3％分子碘赋形剂。根据实施方案，在聚合物赋形剂包括PEG的情况下，可以在大约42℃±2℃，在加热和涡旋下进行溶解操作。

在实施方案中，在涂层溶液中，与水溶液相比，多数或单独的非水溶剂提供快速蒸发、低表面张力和改善的底物润湿性，这有助于涂覆均匀性。在实施方案中，合适的溶液可含有溶剂或溶剂混合物，它是至少80重量％的有机溶剂，和可以高达20重量％的水。例如，沸点低于水的溶剂可以单独或组合地用在涂层溶液中，例如乙醇、甲醇、甲基乙基酮、异丙醇(2-丙醇)和乙腈。在一个实施方案中，可以使用沸点大于水的次要溶剂组分，例如正丁醇。

气囊预处理

最初，将气囊导管从它的包装除去，包括覆盖气囊的保护套。然后，将气囊导管挂在导管树上，使得气囊向下指向地面。然后，穿过气囊端口(port)注射气体，来使气囊膨胀。在实施方案中，将气囊仅仅膨胀到除去气囊任何皱褶的程度。

在一些实施方案中，然后，可以使用阶式洗涤处理，将膨胀的气囊在99％异丙醇(IPA)中超声处理，以便清洁气囊表面。洗涤处理可以重复1到10次，且可以持续60秒±5秒至15秒±5秒。然后，可以通过将过滤的空气吹过气囊的表面并穿过导线腔，将气囊干燥。

现在参考图1A-1B，将封端且适当尺寸的心轴100插入到气囊导管导线腔202中，直至帽102被固定得对着气囊导管顶部。在下表1中提供了适当尺寸的心轴的示例性列表。

表1

气囊长度	心轴尺寸
		20mm	0.90mm x 127mm
40mm	0.90mm x 152mm
		60mm	0.90mm x 178mm
80mm	0.90mm x 203mm
		120mm	0.90mm x 229mm

随着气囊204仍然膨胀，然后任选地将气囊等离子预处理，以便在涂覆之前增加气囊表面的可润湿性。根据在图2中说明的实施方案，将包括鸭嘴喷口300的大气等离子体发生器放置得离气囊204边缘1cm±0.5cm。可以将鸭嘴喷口中心对准，使得包绕最大长度的气囊。然后，将气囊以60rpm±2rpm的速度旋转。将气流设为15psi，并将等离子强度设为等离子体发生器的80％，并且将气囊用等离子体302预处理30秒。然后，关掉等离子体发生器的电源。合适的处理气体包括空气、氩气、氮气、氧气或CF₄和氧气的混合物。在实施方案中，由电绝缘材料来形成心轴，例如陶瓷，以避免来自等离子体发生器的电弧。

涂覆工艺

可以用各种技术来形成涂层，所述技术尤其包括浸渍涂敷、沉淀、喷涂、超声波喷涂和流涂。图3-4说明了一个实施方案，其中通过将气囊导管的气囊204在涂层溶液400中浸渍涂覆，来形成涂层206。利用本公开的实施方案，利用可重复的单一浸渍，浸渍涂敷处理可以提供横跨气囊表面的均一治疗剂浓度，从而免除在涂层中负载治疗剂对多次浸渍的需要。如在以下实施例中进一步详述的，使用本公开的实施方案，公开了在单次浸渍涂覆之后后处理和灭菌的形成单次浸渍涂覆方法，这导致形成均一的处理验收值(AV)，AV是按照美国药典(Pharmacopeia's)(USP)905章"Uniformity of Dosage Units"计算的。根据本公开实施方案的单次浸渍处理是快速的，并且减轻了与其它涂覆技术(例如喷涂)有关的工程控制，这可能包括：在通风橱中将危险物质喷雾，和在喷涂应用中，与喷嘴尖端变化和药物结晶变化有关的喷涂不一致。

在涂覆之前，用涂层溶液400装满储蓄器402。例如，储蓄器可以由聚四氟乙烯(PTFE)形成。在实施方案中，在浸渍涂覆气囊204之前，利用加热器护套404，来将涂层溶液在70℉(或室温)平衡(equilibriate)5分钟。例如，加热护套可以由铝形成。可以选择除室温外的温度，而溶剂(水性的、非水性的或混合物)的蒸发损失是选择储蓄器温度中的因素，因为溶剂的蒸发可导致涂层组合物均一性的变化。在实施方案中，可以在相同涂层溶液中连续浸渍涂覆多个医疗设备，最终后处理和杀菌的批次的医疗设备具有可接受的AV。在实施方案中，可以在相同涂层溶液中连续浸渍涂覆高达200个或更多的医疗设备，最终后处理和杀菌的批次的医疗设备具有可接受的AV。

医疗设备在浸渍涂覆期间可以旋转，且rpm可以从10至100rpm变化。医疗设备可以在离水平面90度或者以一定角度(例如45度)或者前述角度之间任意的角度来定向。当干燥时，更小的角度将向湿润的涂层赋予更小的重力。从涂层溶液的取出速度可以从0.01英寸/秒至2英寸/秒变化。更快的取出速度，可以向设备施加更多的涂层。在药物淋洗气囊上的紫杉醇的情况下，在气囊表面的药物浓度可以从0.1μg/mm²至10μg/mm²变化，更具体地为0.7-3.0μg/mm²。

在气囊导管的情况下，如在图3中所示，在心轴上的帽102位于涂层溶液400的弯液面处，然后，将气囊204浸入涂层溶液400中，直至气囊达到最大浸渍深度。在实施方案中，气囊到目前为止还未旋转。一旦达到最大浸渍深度，气囊在该浸渍深度处停留一段时间，例如5秒。然后，如图4中所示，将气囊从涂层溶液提出。在实施方案中，在停留时间开始或末端时，开始气囊的旋转，并且在从涂层溶液取出期间，气囊持续旋转。在实施方案中，在停留时间或取出期间，气囊不旋转。

在从涂层储蓄器取出后，可以将涂覆设备在涂覆角度旋转，直至足够的溶剂已经被蒸发，来将涂层粘度增加至一个点，涂层206在这个点是"凝固的"，并且如果从这个场所移动的话将对抗下垂。这个时间可以是10秒至10分钟。在涂层206被施加并"凝固"后，将帽102和心轴100从气囊导管除去，并且通过保存在环境条件或控制温度和气流速度条件中，或者在真空或真空烘箱中，来除去剩余的溶剂，直至残留溶剂低于涂层206重量的1％。完全干燥时间可以为24小时之久或者更长。如在以下说明中描述的，在后处理和灭菌之前，涂层206被认为是"新鲜"涂层。

后处理

在实施方案中，在"新鲜"涂层"凝固"后，或者在新鲜涂层完全干燥后，可以进行后处理。在后处理之前，将陶瓷的或不锈钢心轴插入到导线腔中，并且将具有干燥的新鲜涂层的气囊轻轻膨胀，来打开气囊。在实施方案中，后处理包括：在控制的温度，例如75℉±5℉，将干燥的新鲜涂层浸入储水器中。对于后处理水浸渍，可以使用与在图3-4中描述的浸渍涂覆仪器类似的PTFE储蓄器和加热器护套。在实施方案中，水是无热原级的，并且在各个设备的后处理之间被改变。

类似于图3-4的描述，心轴上的帽位于无热原水的弯液面处。可以按一定角度将膨胀的气囊插入到储水器中，例如离水平面45度、垂直地或者前述之间的任意角度。浸渍时间可以从2秒至5分钟变化，并且在从水浴取出之后，当在水中时，可以将气囊旋转任意时间段。在实施方案中，从水浴的取出速度是0.1-2英寸每秒，或者更具体地在0.3-1.3英寸每秒。在实施方案中，从水浴的取出速度为0.31英寸每秒。选择性地，在已经从水浴取出之后，可以使用过滤的空气射流，来除去设备表面上的水滴。然后，在环境条件或控制的温度和气流速度条件中，或者在真空中或真空烘箱中，可以将设备干燥1小时至24小时，以除去水。

灭菌处理

在气囊导管的情况下，在经后处理的涂层干燥后，将气囊折叠、加护套并包装。在下表2中提供了一系列适当尺寸的钟形(flared)护套。

表2

气囊尺寸	护套测量	法国尺码
			3x 20mm	1.68mm x 55mm	5Fr
4x 40mm	2.01mm x 75mm	6Fr
			5x 40mm	2.01mm x 75mm	6Fr
6x 40mm	2.01mm x 75mm	6Fr
			6x 60mm	2.01mm x 90mm	6Fr
5x 80mm	2.01mm x 115mm	6Fr
			6x 80mm	2.01mm x 115mm	6Fr
7x 80mm	2.33mm x 115mm	7Fr

利用活塞和注射器，在涂覆的气囊中缓缓引入负压，来将气囊放气。现在参考图5A-5B，然后，将气囊204再打摺并抹平。在实施方案中，将气囊204再打摺成它原始的折叠结构。可以在原始折叠方向中，向伏褶皱208引入另外的负压，例如顺时针方向。首先，用钟形端212将合适尺寸的钟形护套210负载在心轴100，朝着气囊204的末端。然后，将折叠的气囊204插入到护套210中，同时将护套沿顺时针方向旋转。一旦护套210覆盖上气囊204，可以移除心轴100。然后，可以将加护套的气囊导管插入到原始包装环状物(hoop)，并放在合适的灭菌包装中，例如袋、小袋、管或模具。图6是在密封的灭菌包装500中加护套的气囊导管200的图解。在实施方案中，灭菌包装500包括闪纺高密度聚乙烯纤维(也称作TYVEK(R)，它是杜邦的注册商标)的透明的外薄膜502，它允许来自EtO灭菌的水汽和热量进入并传出包装。

在实施方案中，灭菌处理是三阶段处理，包括预处理阶段、杀菌阶段和换气阶段。在实施方案中，预处理阶段包括：将灭菌包装装入小室内，在60±5％相对湿度和41℃±3℃维持60分钟±3分钟。然后，灭菌阶段起始于将100克EtO筒刺穿，来让EtO气体进入小室内，将其维持在41℃±3℃、99mBar-10/+20mBar下，曝露时间≥10小时-0/+1小时。然后在128mBar-10/+25mBar压力和41℃±3℃温度，用空气冲洗室1小时-0/+12小时的换气时间，之后在21℃±3℃用外部换气持续大约24小时。

实施例1

如下来制备涂覆溶液：向10毫升量瓶中加入1.45克聚乙二醇(PEG)8kDa(Dow Carbowax Sentry)、0.615克紫杉醇(Yunnan-Hande)和大约8毫升57/43(重量)的乙醇和乙腈混合物。将混合物交替地在42℃水浴中温热并涡旋，来溶解药物和聚合物。在固体溶解后，加入68.0mg碘和另外的57/43乙醇/乙腈，加入直到在标线下大约0.5cm。然后，将混合物在42℃水浴中涡旋并加热，来溶解碘。最后，加入57/43乙醇/乙腈，直至在溶液回到室温后达到体积标线。将溶液封盖并涡旋。

气囊导管(ev3EVERCROSS(TM)，5.0×40mm)制备如下。用注射器将气囊缓缓膨胀，并且用旋塞阀来保持压力。在99％2-丙醇中，利用级联洗涤操作共三次，来将膨胀的气囊超声处理。第一次超声处理是60秒，第二次是30秒，且第三次是15秒。然后，用施加到表面和导线腔的过滤气体射流将气囊干燥。将导管安置在夹具上，它允许气囊旋转。导管的末端装有陶瓷的心轴，来帮助将气囊部分校直。如此固定的气囊，被负载在自动浸渍工作台，它允许受控速度的角度浸渍和旋转。将气囊在58rpm±2rpm下旋转，距离利用氩气作为处理气体的Tri-star PT2000P大气等离子体处理器的鸭嘴喷口1厘米的距离。将气流设为15psi，等离子强度设为80％，且处理时间为30秒。

然后，将涂覆溶液转移到控温的护套储蓄器，在盖着的同时在70℉下平衡5分钟。将储蓄器放置在浸渍工作台上。除去盖子，将气囊完全浸渍到溶液(以90度的角度)中，保持5秒钟，然后以58rpm±2rpm旋转，并且以1英寸每秒的速度从溶液中抽出。将气囊在空气中再旋转一分钟，然后除掉夹具，并挂在导管树上干燥24小时。检测如上处理的相同气囊的药物含量，显示其具有2.13μg/mm²气囊表面的药物浓度。

在24小时后，将圆柱形聚四氟乙烯(PTFE)储蓄器装上无热原的水，并保持在70℉。将气囊缓缓地再充气，并以离水平面90°角完全浸入水中45秒。不使用旋转。在45秒的末端，以0.315英寸每秒的速率将气囊移除，然后转移到导管树，干燥整夜。

然后，将干燥的气囊导管加护套，并包装在灭菌包装中。然后，将灭菌的包装在维持60％±5％相对湿度和41℃±3℃下的小室内预处理60分钟±3分钟，之后将100克EtO筒刺穿，以允许EtO气体进入小室，将小室保持在41℃±3℃、99mBar-10/+20mBar下，暴露≥10小时-0/+1小时。然后在128mBar-10/+25mBar压力和41℃±3℃温度下，用空气冲洗小室1小时-0/+12小时的换气时间，之后用外部气体在21℃±3℃下持续大约24小时。

实施例2

用与实施例1相同的操作，将一批的二气囊导管涂覆、后处理和灭菌。在这个实施例中，新鲜涂层包括29重量％紫杉醇和71重量％的PEG-碘赋形剂。后处理浸渍以离水平面90度的角度在70℉下持续45秒，不旋转。用高效液相色谱法(HPLC)，对新鲜的干燥涂层和后处理的涂层测量紫杉醇(PTX)以μg/mm²的药物浓度。

表3

	新鲜干燥涂层	45秒后处理
			PTX负载(μg/mm2)	2.13	2.00
从干燥的新鲜涂层初始量剩余的％PTX	-	93.9

表3提供在根据本公开实施方案的新鲜涂层和后处理45秒的涂层中的测量的药物浓度。在这个实施方案中，从浸渍涂覆溶液的0.315英寸每秒的取出速度，获得了在干燥的新鲜涂层中2.13μg/mm²的PTX负载。如所示的，在45秒后处理浸渍期间，除去0.13μg/mm²的紫杉醇，以获得2.00μg/mm²的后处理药物浓度，这等于说涂层保持了93.9％来自新鲜涂层的初始量紫杉醇。

根据本公开的实施方案，使用实施例2的处理顺序，来制造经后处理的涂层，其包括65-75重量％紫杉醇和25-35重量％赋形剂，其中在后处理期间从涂层除去了大于75％初始量的赋形剂，同时在后处理期间除去了小于10％的紫杉醇。

实施例3

用与实施例1相同的操作，将一批的二气囊导管涂覆、后处理和灭菌。仅有的区别是：使用不同的从涂层溶液的取出速度，以便获得在气囊上新鲜涂层中2.25μg/mm²的稍稍更高的负载；和后处理浸渍5分钟，而不是45秒，以便获得在气囊表面2.00μg/mm²的后处理药物浓度。用高效液相色谱法(HPLC)，对新鲜的干燥涂层和后处理的涂层测量紫杉醇(PTX)以μg/mm²的药物浓度。

表4

表4提供在根据本公开实施方案的新鲜涂层和后处理5分钟的涂层中测量的药物浓度。在这个实施方案中，从浸渍涂覆溶液的大于0.315英寸每秒的抽取速度，获得了在干燥的新鲜涂层中2.25μg/mm²的PTX负载。如所示的，在5分钟后处理浸渍期间，除去了0.25μg/mm²的紫杉醇，以获得2.00μg/mm²的后处理药物浓度，这等于说涂层保持了88.9％来自新鲜涂层的初始量紫杉醇。

根据本公开的实施方案，使用实施例3的处理顺序来制造经后处理的涂层，其包括80-85重量％紫杉醇和15-20重量％赋形剂，其中在后处理期间除去了大于90％初始量的赋形剂，同时在后处理期间除去了小于15％的紫杉醇。

比较实施例2和实施例3的结果，已经说明：从浸渍涂覆溶液取出速度的变化，可以影响在新鲜涂层中所得的药物负载。结果还说明：在45秒和5分钟之间增加后处理浸渍时间，可以增加在后处理期间从涂层选择性除去的赋形剂的量。实施例2和实施例3的两种方法，均导致经后处理的涂层包括2.00μg/mm²的药物负载。然而，如在相应讨论中指出的，和与实施例3相关的处理相比，与实施例2相关的处理，导致后处理的涂覆组合物具有更高的赋形剂重量％和更低的紫杉醇重量％。

正如前面提到的那样，根据以下设想的实施方案可以生产多种系统，其中，选择治疗剂、赋形剂和对赋形剂具有所需选择性的溶剂系统，以便准确且可重复地选择性除去赋形剂，并调节负载在医疗设备上的所需数量的治疗剂。在实施例2和3的特定实施方案中，不同的操作条件表明：它们都提供了大约2.0μg/mm²的精确且均一的药物浓度。根据本公开的实施方案，已经选择了大约2.0μg/mm²的药物浓度，作为表现临床效能的标称值。然而，不限制实施方案，并且可以根据所需应用来选择其他标称值。

实施例4

用与实施例1相同的操作，来涂覆一批气囊导管。唯一的区别是：气囊导管是ev3EVERCROSS(TM)，4.0×40mm。在操作控制中，通过九个来自该批次的气囊导管的紫外光谱结果，指出：在该批次中，新鲜涂层药物浓度为约2.22μg/mm²±0.22μg/mm²。然后，将干燥的新鲜涂覆气囊在实施例4A-4D中描述的四种不同组中进行后处理。

实施例4A

将根据实施例4的包括干燥新鲜涂层的一批3个气囊导管，在46℃湿度室中进行一小时后处理，以便提供比较基线，它类似于三阶段EtO灭菌操作的预处理阶段，该预处理阶段被设计来提供激励微生物走出冬眠的条件。

实施例4B

将根据实施例4的包括干燥新鲜涂层的一批3个气囊导管，通过在70℉的水中浸渍来后处理5-10秒，没有旋转，并且按1.2英寸每秒的速度取出。

实施例4C

将根据实施例4的包括干燥新鲜涂层的一批3个气囊导管，通过在70℉的水中浸渍来后处理60秒，没有旋转，并且按1.2英寸每秒的速度取出。

实施例4D

将根据实施例4的包括干燥新鲜涂层的一批3个气囊导管，通过在70℉的水中浸渍来后处理300秒，以60RPM旋转，并且按1.2英寸每秒的速度取出。

在后处理之后，对于实施例4A-4D中每组气囊导管，使用重力分析和紫外光谱分析来测量每批的三个气囊导管，来定量赋形剂在经后处理后气囊导管上的重量％。然后，由剩余的涂层重量百分比来计算紫杉醇(pactlitaxel)的重量％。在下表5中提供了实施例4A-4D的涂层组成结果。

表5

未杀菌的涂层组成数据

如在表5中所示，在46℃的湿度小室内后处理一小时，不会改变涂层的组成。替代地，当将新鲜涂层在水中进行后处理时，与从涂层除去紫杉醇相比，从涂层除去了明显更多的赋形剂，即使浸渍时间低至五到十秒钟。如所示的，在后处理期间选择性除去赋形剂，使得紫杉醇在经后处理的涂层中的重量百分比增加。这可归因于赋形剂对紫杉醇的选择性除去，它至少是5倍，并且可以大于20倍，甚至高达40倍。

然后将每组的气囊导管进行涂层完整性试验，其中将经后处理的涂层浸入猪血清，之后将气囊充气至12个大气压(atm)，将膨胀且浸渍的气囊在猪血清中保持10秒，然后取出。当在猪血清中充气之前、在猪血清中充气之后和在从猪血清取出之后，观察涂层的视觉特性。由于浸入猪血清中来进行涂层完整性观察，来提供涂层在体内行为的预计。在浸入猪血清后，将涂层从气囊导管除去，并利用UV光谱测量，来定量在后处理和浸入猪血清中之后回收的紫杉醇的数量。在下表6中提供了实施例4A-4D的涂层完整性结果。

表6

未杀菌的涂层完整性数据

如在表5中所示，在46℃的湿度小室中后处理一小时，未改变涂层的组成，测量它有70wt％赋形剂和30wt％紫杉醇。然而，如在表6中所示，在浸入猪血清期间和浸入猪血清之后，观察到剥落。据相信：在浸入猪血清期间涂层的剥落，是归因于涂层吸收了湿度小室中的水汽。还相信的是：在浸入猪血清期间涂层的剥落，对从紫杉醇初始量(它原本含在干燥的新鲜涂层中)仅回收73.9％的紫杉醇贡献巨大。

仍参考表6，对于实施例2-4(相当于后处理浸渍5至300秒)的涂层完整性试验表明：在浸入猪血清中期间或之后，与实施例1相比没有剥落，显示了改善的涂层完整性。另外，在后处理5至300秒、随后浸入猪血清中或十秒后，从实施例2-4回收了大于85％(甚至大于90％)的原本在干燥新鲜涂层中含有的最初含量的紫杉醇。这表明：通过将涂层浸入水的后处理来从涂层选择性除去相当大部分的赋形剂，改善了涂层完整性和由此在体内的涂层均一性。

在实施方案中，所得经后处理的涂层保持有足够量的亲水聚合物或低聚物赋形剂，以便涂层基质仍能够在亲水媒介中保持药物浓度，它可以帮助将实质上不溶于水的治疗剂(例如紫杉醇)转移跨跃医疗设备和相邻体内体腔组织之间的界面层。

在实施方案中，新鲜的涂层组合物可以被调节，以包括一种或多种实质上不溶于水的治疗剂(例如紫杉醇)和一种或多种具有化学特性的赋形剂，使得在合适溶剂系统的选择后，选择性除去总的赋形剂数量，以获得包括提供临床效能所需的药物浓度和适当机械性能的经后处理的涂层，以便在临床使用期间不损失涂层的功能。根据本公开的实施方案，已经说明了包括后处理和灭菌的涂覆工艺，它重复地生产具有良好机械性能且具有很少至没有剥落的涂层，并且在整个设备表面具有在0.1-10μg/mm²±10％标称值的精确药物浓度下的良好涂层均一性，更具体为0.7-3.0μg/mm²±10％的标称值。在实施方案中，所得经后处理且杀菌的涂层具有大约2.0μg/mm²±0.2μg/mm²的药物浓度。

实施例5

用与实施例1相同的操作，将十个气囊导管涂覆、后处理和灭菌。然后，将气囊分别浸入37℃下50/50甲醇/水(MeOH/H₂O)的分离的摇动浴中，持续0至120分钟之间的不同时间段。然后，利用紫外分光光度计测试每个气囊紫杉醇的量。在图7中提供了未溶解的紫杉醇量与时间的函数的溶解分布图。

实施例6

用与实施例1相同的操作，将气囊导管涂覆、后处理和灭菌。然后，用SEM EDX检测涂层表面的碘含量。在图8中提供了SEM EDX图像，其中碘以图像的白色的样本或部分表示。如所示的，碘均匀分散在涂层中。

实施例7

用与实施例1相同的操作，将多批不同直径和工作长度的十一个气囊导管涂覆、后处理并杀菌。每批气囊包括10个气囊导管。气囊尺寸包括mm直径×毫米工作长度：5×80、6×80、5×60、6×60、6×80、4×80毫米。在图9中提供的结果说明：对于不同气囊尺寸一致的药物浓度。然后，利用HPLC测试紫杉醇的量。平均药物浓度确定为2.06±0.05μg/mm²，其相当于目标2.00μg/mm²的103.1％。

基于图9中的HPLC结果，用重量分析和HPLC结果一起计算PEG-碘赋形剂的％。在图10中提供的结果表明：对于不同气囊尺寸一致的PEG-碘赋形剂百分比。PEG-碘赋形剂的平均重量百分比确定为30.5％±1.8％，相对于30％±5％的目标重量百分数。在图9和10两者中每批的误差条线表明：对于具体批次的单一标准方差。

现在参考图11，对于每批设备，按照美国药典(USP)905章,"Uniformity of Dosage Units."来计算验收值(AV)。在这些实验中，小于15的AV是其涂层在该批次全部都均一的设备批次的象征。如在图11中所示，各个设备批次具有小于15的AV，全部十一个设备批次具有8.7±2.4的平均AV。

实施例8

用与实施例1相同的操作，将三批十个气囊导管涂覆并杀菌，除了气囊未后处理之外。可视地，在杀菌后，各个批次在气囊导管上的涂层表现得成片，并且易于从气囊表面除去。在灭菌之前，对于各个设备测量前总药物(紫杉醇)含量(TDC-B)，并且在灭菌后，对于各个设备测量总的药物(紫杉醇)浓度(TDC-A)和验收值(AV)。在表7中提供了结果。紫杉醇数量从TDC-B到TDC-A的下降，是由于归因于较差涂层完整性的机械损失。高的验收值(＞15.0＝失败)，反映出涂层材料的随机损失。

表7

实施例9

用与实施例1相同的操作，将十五批次的十个气囊导管涂覆、后处理和灭菌。在灭菌之前，对于各个设备测量前总药物(紫杉醇)含量(TDC-B)。在灭菌后，对于各个批次测量总的药物(紫杉醇)浓度(TDC-A)和验收值(AV)。此外，以在灭菌后干燥气囊干燥膨胀到标称膨胀压力下取出的涂层的百分比，来测量涂层损失百分比(CL)。在表8中提供了结果。紫杉醇数量从TDC-B到TDC-A的下降，不是由于归因于较差涂层完整性的机械损失。该下降归反而因于在后处理水浸渍操作中紫杉醇的部分溶解，这可以通过在涂层中存在碘来得到帮助。

表格8

此外，对于批次4-18的气囊导管，涂层不易于从气囊表面剥落，这表明：后处理生产了具有优越机械性能的控制形态，导致减少的延性破坏，如同由涂层损耗百分比试验所证实的。表7和8中的结果表明：通过进行根据本公开实施方案的后处理，人们可以调节到0.1-10μg/mm²的高药物剂量，或者更具体地为0.7-3.0μg/mm²，对于临床效能中±10％标称值所需的(例如2.00±0.2μg/mm²)，同时仍然满足USP 905章的精确验收值，这在没有后处理下是不可能的。

在前述说明书中，对于涂覆的医疗设备的后处理，已经描述了本公开的各个实施方案，且具体为气囊导管的涂覆气囊。涂层还可以施加到适合于暂时或永久放置在体内的其它医疗设备的一个或多个表面。例如，这样的医疗设备可以包括但不限于：支架、支架移植物、血管移植物、导管、柔性或刚性的内窥镜、柔性或刚性的支气管镜、导线、气囊、过滤器(例如，腔静脉过滤器)、脑动脉瘤填料线圈、腔内摊铺系统、缝线、肘钉(缝钉)、吻合术设备、脊椎盘、骨针、缝合锚、止血屏障、夹具、螺钉、板、夹子、悬带、血管植入物、组织粘合剂和密封剂、组织支架、心肌插头、起搏器导线、瓣(阀门)(例如静脉瓣)、腹主动脉瘤(AAA)移植物、栓塞线圈、各种类型的敷料、骨替代品、腔内设备、血管支撑物或其它已知的生物相容设备。

图12A-图12C是特定实施方案的说明，其中治疗剂被局部递送至体腔的表面。如在图12A中所示，提供具有放置在未膨胀气囊204上的涂层206的经后处理且杀菌的气囊导管200，并将其插入在体腔600中。当导管被插入到体腔600中时，导管200可另外包括覆盖未膨胀气囊204的任选保护套218，以防止涂层206过早地溶解。在实施方案中，体腔600可以是包括聚焦区602的动脉，例如未扰动的(unperturbed)原发性(primary)动脉粥样硬化或再狭窄病变。在实施方案中，体腔600可以是胆总管或胆总管的分支，且聚焦区602是管腔内瘤。

如图12B所示，将未膨胀的气囊204邻近聚焦区602放置，并收起保护套218。如在图12C中所示，然后将气囊204膨胀(通过充气或其他方式)，来将涂层206相对于其中存在聚焦区602的体腔600接触到膨胀的气囊204上。在实施方案中，膨胀的气囊204是气囊导管，且气囊被膨胀到2-20大气压。具有亲水性，当在体内暴露于水性流体(例如血液)时，涂层206溶解。

在血管成形的临床应用中，可能优选气囊204在触离(接触离开)(touch and go)操作中仅仅膨胀5至300秒。这个时间限定是由于医疗操作的类型，因为气囊膨胀更长的使用时间，可能导致聚焦或邻近组织的损伤，这对该操作的治疗目的有害。这个损害可能是由机械压力和/或代谢性不足引起的，它们起因于气囊持续的充气，包括但不限于组织结构、组织发炎、细胞死亡和在器官内活性伤痕的诱导。在实施方案中，可以利用标准技术将涂覆的血管成形气囊引导到目标病变，收起任选的保护套，并将血管成形气囊对着动脉壁膨胀。涂层立即发生水合，并使得治疗剂释放到组织中，涂层聚合物或低聚物溶解，并且一些涂层从气囊传递到动脉壁。这个摊铺用作药物储蓄器，并且是暂时的。聚合物或低聚物在血液中的重要的或总的溶解性，防止与涂层有关的栓塞危险。并且，聚合物或低聚物基质的这种活性溶解，有助于将疏水且实质上不溶于水的治疗剂(例如紫杉醇)由气囊传递至组织。

脉管系统疾病

本公开实施方案将适用的一个治疗领域是脉管系统腔的病症的治疗。通常，腔的病症可以分为天然的(动脉粥样硬化、血栓栓塞)或医源性的(再狭窄)疾病。这些腔的病症可包括但不限于：动脉粥样硬化、动脉粥样化病变、易损斑块、血栓阻塞、血管移植物疾病、动静脉瘘疾病、动静脉移植物疾病和再狭窄。

动脉粥样硬化是管壁的复杂疾病，涉及发炎、增殖、脂质沉淀和血栓形成的相互作用。动脉粥样硬化促进粥样斑块的形成，这可以在几年间缓慢发展，导致脉管腔渐进的阻塞，临床表现为心绞痛。粥样斑块，也可以变成"易损斑块"，它是由于白血球(主要是巨噬细胞)和脂质(包括胆固醇)在动脉壁的不稳定积累，并变得特别倾于破裂。易损斑块的破裂通常被认为是脉管腔突然形成血栓阻塞的原因，由于血块在破裂位点的快速形成，导致心脏病发作或中风的临床表现。易损斑块不会显著地阻塞脉管腔直至破裂，因而他们是预-阻塞性病变。设想的是：理想的治疗剂目标是通过在易损斑块破裂之前治疗它们来防止脉管腔的阻塞。具体地说，本公开的实施方案可以应用于带有尖端的导管，它是可膨胀的，以允许与腔的动脉粥样化或易损斑块位点均匀且全面地接触，并将治疗剂传递至位点。治疗剂的局部递送，将使得实现所述试剂与通过系统递送可实现的相比更高的目标局部浓度。此外，局部递送策略将实现治疗剂的使用，所述治疗剂可能是对于系统递送而言较差的备选物，由于在实现效能所需的浓度下，缺少生物利用率和/或不期望的或有毒的副作用。

再狭窄

本公开实施方案将适用的一个治疗领域是抑制再狭窄的进程。再狭窄是复杂的过程，涉及由对经皮或外科血管介入的反应而活化的发炎和增殖。这些经皮或外科介入的例子可以包括但不限于：血管旁路移植物、动静脉瘘、动静脉移植物的血管重建，以及冠状动脉、股骨和颈动脉血管的经皮血管重建。从动脉壁出现的动脉粥样硬化斑块可减少流动截面积，这限制了向下游器官的流动。可以通过转移(例如，可膨胀气囊或支架)或移除病变(例如，定向的或旋转的粥样斑块切除术)来恢复流动截面积。在动脉壁的血管重建局部增生后几个月到几周中，平滑肌胞质可以在原始动脉粥样硬化的斑块位点处生成对流动的阻塞。紫杉醇是含有复杂紫杉烷环的双萜分子，它通过促进微管聚合来抑制胞质分裂。在哺乳动物动脉中气囊血管成形术之后，紫杉醇抑制平滑肌细胞增殖和再狭窄。在人体内经皮冠状血管重建之后，当紫杉醇从植入的金属支架递送(这在血管重建操作后被维持)几天至几周时，紫杉醇抑制再狭窄。短暂暴露于紫杉醇(20分钟或更少的分钟)可以在持续时期中(14天)抑制平滑肌细胞增殖。临床研究表明：在股骨和冠状血管重建后，当它从涂覆有药物的可膨胀气球递送短的时间(几分钟)时，紫杉醇也可以有效地抑制再狭窄。

再狭窄是复杂的分子过程，它除了炎性过程之外还涉及平滑肌细胞增殖。地塞米松是糖皮质激素，在哺乳动物动脉中气囊血管成形后，它减少发炎和再狭窄。这表明：在抗有丝分裂剂(例如紫杉醇)与抗炎剂(例如地塞米松)一起从涂覆有两种治疗剂的可膨胀气囊的递送中，可能存在益处。

肺病

本公开的实施方案可以适用的另一治疗领域是对于治疗或防止肺部和气道的焦点疾病的正常或患病气道的腔体表面。这个实施方案可用于连接刚性或柔性支气管镜，它通常用于促进对于目标治疗区域的接近和检验。

通常，气道区域肿瘤的焦点疾病可分为良性或恶性的。主要的肿瘤可分为上皮的、间质的或淋巴瘤；已经描述了超过20种气管肿瘤。

良性肿瘤约占气管支气管树腺瘤的85百分比。腺样囊性癌是最常见的气管腺瘤。腺样囊性癌(或圆柱瘤)是第二最常见的恶性以及第二最常见的原发气管肿瘤。

对肺癌的常规治疗可包括：外科手术除去肿瘤、化疗或放射疗法，以及这些方法的组合。关于哪种治疗会是合适的这个决定，考虑了肿瘤的局部化和程度以及病人的整体健康状态。在外科除去肿瘤后进行的辅助治疗的例子是化疗或放射疗法，以便确信所有的肿瘤细胞被杀死。

取决于特定的肿瘤类型和行为以及诊断时间，肿瘤可以存在或不存在气道腔中的物理阻塞或伸出。设想一种恢复功能管腔通畅的方法，可以通过用气囊转移肿瘤来机械修复管腔通畅性，或者减少肿瘤体积，然后局部递送药物来抑制肿瘤生长和/或肿瘤残余物。使用本公开实施方案的局部药物递送，可能是将对良性或恶性肿瘤有效的化疗剂向肿瘤的管腔方面递送的有效方法。具体地说，本公开的实施方案可以用于导管或支气管镜，并顺行地(antegradely)或逆行地(retrogradely)被推进至局部药物递送的目标位点。设想的是：本公开的实施方能将使得实现生理活性(治疗)剂局部递送至正常或患病气道腔的表面，并且可以单独使用或者与外科手术除去、化疗或放射疗法组合使用。治疗剂的局部递送，将使得实现所述试剂与通过系统递送可实现的相比更高的目标的局部浓度。此外，局部递送策略将实现治疗剂的使用，所述治疗剂可能是对于系统递送而言较差的备选物，由于在实现效能所需的浓度下，缺少生物利用率和/或不良的或有毒的副作用。治疗剂的目标局部递送可以用来减少肿瘤尺寸，以促进外科手术除去，并且可以消除对系统化疗或放射治疗(其具有许多使人不愉快的副作用)的需要或者减少其持续时间或强度。

胃肠疾病

本公开实施方案可以适用的另一治疗领域是胃肠疾病，包括但不限于食管、胆道、结肠和小肠的良性和恶性肿瘤。

食道癌是由食道的平滑肌或上皮细胞的异常分裂引起的。肿瘤可以是良性(例如平滑肌瘤)或恶性的(鳞状细胞癌或腺癌)。这些肿瘤可以在腔中生长，并损害食道的功能截面积，导致吞咽困难(异常吞咽)和随之发生的营养不良。

设想一种恢复功能管腔通畅的方法，可以通过用气囊或金属扩张器转移肿瘤来机械修复管腔通畅性，或者减少肿瘤体积(例如，激光烧蚀)，然后局部递送治疗剂来抑制肿瘤生长和/或肿瘤残余物。使用本公开实施方案的局部治疗剂递送，可能是对良性或恶性食道肿瘤有效的化疗剂向肿瘤的管腔方面递送的有效方法。具体地说，本公开的实施方案可以用于导管或内窥镜，并顺行地(antegradely)或逆行地(retrogradely)被推进至局部药物递送的目标位点。在这个方法中可能有效的化疗剂，包括但不限于：微管稳定剂(例如紫杉烷，包括紫杉醇和埃博霉素)、拓扑异构酶I抑制剂(例如伊立替康)、铂衍生物(例如奥沙利铂、顺氯氨铂、卡铂)、蒽环类(柔红霉素、表柔比星)、5-FU和靶向生物治疗剂(例如抗VEGF抗体，例如贝伐单抗)。该方法的益处是：可以将高剂量的有效化疗剂没有系统毒性地递送至肿瘤，不必修改患者的饮食来防止食物嵌塞，并且可以避免支架放置的机械并发症，其包括间接的气管压缩、支架迁移和支架闭塞。上述适应症用的治疗剂，其表现出只溶于水或需要水增溶，例如卡铂、顺氯氨铂、埃博霉素和靶向蛋白，例如抗体(例如抗VEGF抗体贝伐单抗)，可以通过使用水作为部分或全部溶剂来配制到公开的涂层中。

类似的方法可以用于胆道的恶性肿瘤。胆管腺癌是最常见的胆道恶性肿瘤。它是由胆管细胞的异常分裂引起的。这些肿瘤可以损害内部或外胆汁树的功能腔，导致胆汁郁积和随之发生的胆管炎、瘙痒症、脂肪吸收不良和厌食。

设想一种恢复功能管腔通畅的方法，可以通过用气囊、刀刃或金属扩张器转移肿瘤来机械修复管腔通畅性，或者减少肿瘤体积(例如，激光烧蚀)，然后利用本公开实施方案局部递送治疗剂，来抑制肿瘤生长和/或肿瘤残余物。在这个方法中可能有效的化疗剂，包括但不限于：微管稳定剂(例如紫杉烷，包括紫杉醇和埃博霉素)、铂衍生物(例如奥沙利铂、顺氯氨铂、卡铂)、蒽环类(柔红霉素、表柔比星)、5-FU，DNA交联剂(丝裂霉素-C)，烷基化亚硝基脲(洛莫司汀)、干扰素(干扰素-α)和靶向生物活性剂(例如EGFR抑制剂，例如爱必妥)。该方法的益处是：可以将高剂量的有效化疗剂没有系统毒性地递送至肿瘤，并且可以避免支架放置的机械并发症，其包括支架迁移和支架闭塞。

对于小肠和结肠恶性肿瘤，可以开发出类似于上述对于食道和胆道恶性肿瘤用的方法。类似的方法还可以用于将治疗剂局部递送至非恶性胃肠疾病(例如，递送抗炎剂来治疗炎症性肠病)。上述适应症用的治疗剂，其表现出只溶于水或需要水增溶，例如卡铂、顺氯氨铂、埃博霉素、干扰素(干扰素-α)和靶向蛋白，例如抗体(例如EGFR抑制剂西妥昔单抗)，可以通过使用水作为部分或全部溶剂系统来配制到公开的涂层中。

在前述说明书中，已经描述了本公开的各种实施方案。然而，明显的是：在不偏离本公开更宽的精神和范围下，如在所附权利要求书中阐明的，可以向它做出各种改进和变化。因此，说明书和附图被认为是说明性的意义，而不是限制的意义。

Claims (22)

1.一种形成涂覆的医疗设备的方法，包括：

将涂层施加到医疗设备的外表面，所述涂层包括分散在聚合物或低聚物赋形剂基质中的治疗剂；

将所述医疗设备后处理，来从所述涂层选择性除去相当大部分的所述聚合物或低聚物赋形剂；和

将后处理的医疗设备杀菌。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗剂实质上是水不溶性的。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述涂层在后处理之前包括小于50重量％的治疗剂，并且所述涂层在后处理之后包括大于50重量％的治疗剂。

4.根据权利要求2所述的方法，其中所述涂层在后处理之前包括35重量％或更小的治疗剂，并且所述涂层在后处理之后包括65重量％或更大的治疗剂。

5.根据权利要求2所述的方法，其中在后处理期间，从所述涂层除去小于10重量％的治疗剂。

6.根据权利要求5所述的方法，其中在后处理期间，从所述涂层除去大于75重量％的聚合物或低聚物赋形剂。

7.根据权利要求2所述的方法，其中在后处理期间，从所述涂层除去小于15重量％的治疗剂。

8.根据权利要求7所述的方法，其中在后处理期间，从所述涂层除去大于90％的聚合物或低聚物赋形剂。

9.根据权利要求2所述的方法，其中实质上水不溶的治疗剂包括紫杉烷。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述紫杉烷选自如下组成的组：紫杉醇、紫杉醇类似物和它们的紫杉醇衍生物。

11.根据权利要求1所述的方法，其中施加涂层包括将医疗设备的可膨胀部分在溶液中浸渍涂覆，所述溶液包括：

紫杉醇；

碘；

聚合物；和

溶剂。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述聚合物可溶于水和溶剂溶液中，所述溶剂溶液包括有机溶剂和小于20重量％的水。

13.根据权利要求11所述的方法，其中所述聚合物具有低于20,000道尔顿的分子量。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述聚合物是聚乙二醇(PEG)。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述溶剂包括乙醇和乙腈的混合物。

16.根据权利要求2所述的方法，其中后处理所述医疗设备包括将医疗设备浸渍在水溶液中。

17.根据权利要求16所述的方法，其中医疗设备浸渍在水溶液中包括将所述医疗设备在水溶液中浸渍5分钟或更少的分钟。

18.根据权利要求16所述的方法，其中医疗设备浸渍在水溶液中包括将所述医疗设备在水溶液中浸渍1分钟或更少的分钟。

19.根据权利要求2所述的方法，其中后处理所述医疗设备包括将所述医疗设备浸渍在包括有机溶剂的溶液中。

20.根据权利要求19所述的方法，其中所述溶液进一步包括水。

21.根据权利要求2所述的方法，其中杀菌经后处理的医疗设备包括将所述医疗设备暴露于相对湿度。

22.根据权利要求21所述的方法，其中杀菌包括预处理阶段、杀菌阶段和换气阶段。