CN101791442A - 用于带涂层表面的促粘附临时掩蔽物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种可扩张的医疗装置，包括复数个细长撑条，形成可从第一直径扩张至第二直径的大致圆柱形的装置。可将多种不同的有益剂装载进所述撑条内的不同开口中用于递送至组织。为治疗诸如再狭窄之类的病症，将不同药剂装载进所述装置内的不同开口中以解决再狭窄所涉及的不同生物过程，并且以与所治疗的所述生物过程相匹配的不同释放动力学进行递送。还可使用来自相同的所述药物递送装置的所述不同药剂来解决不同的疾病。另外，可将抗血栓形成剂固定至所述医疗装置的表面的至少一部分用于防止亚急性血栓形成。可以利用掩蔽和解除掩蔽方法来确保所述不同药剂保持固定在所述装置上以及彼此固定。

Description

用于带涂层表面的促粘附临时掩蔽物

发明背景

1.技术领域

本发明涉及组织支承医疗装置，更具体地讲涉及不可移除的可扩张式装置，该装置被植入活体动物或人的体腔内以支承器官和保持器官不闭合，并且具有用于将多种有益剂递送至介入位点的开口以及抗血栓形成剂表面涂层。本发明还涉及用于提高治疗剂/聚合物基质与限定医疗装置开口的壁之间的粘附的掩蔽和解除掩蔽的方法。

2.相关领域的论述

在过去，已经研发出用于植入体内通道中以保持通道不闭合的永久型或可生物降解型装置。这些装置通常是以经皮的方式引入，并经腔运送直至定位在所需位置。然后，以机械方式(例如通过扩张设置在装置内的轴柄或气球)扩张装置，或通过在身体激发时即释放所储存的能量来自身扩张。一旦在体腔内扩张，装置(称为支架)便被封存在身体组织内并保留下来成为永久性植入物。

已知的支架设计包括：单丝线圈支架(美国专利No.4,969,458)；焊接金属笼(美国专利No.4,733,665和4,776,337)，以及最为著名的在圆周上形成有轴向槽的薄壁金属筒(美国专利No.4,733,665、4,739,762和4,776,337)。用于支架的已知构造材料包括：聚合物、有机纤维及生物相容性材料，例如，不锈钢、金、银、钽、钛以及形状记忆合金(例如，镍钛合金)。

美国专利No.6,241,762公开了一种非棱形支架设计，其可弥补先前的支架的多个性能缺陷，将该专利以引用的方式全文并入本文。另外，该专利中公开的优选实施例提供了具有大的、不变形的撑条和连接元件的支架，该支架可包括孔而不会有损撑条或连接元件或整个装置的机械性质。此外，这些孔可用作将各种有益剂递送至装置植入位点的大的、受保护的贮器而无需在支架上有表面涂层。

通过有益剂基于支架的局部递送可解决许多问题，其中一个最为重要的问题是再狭窄。再狭窄是在血管介入(例如，血管成形术和支架植入)之后可能出现的重大并发症。简单地定义，再狭窄就是由于细胞外基质沉积以及血管平滑肌细胞增殖而造成血管腔直径减小的伤口愈合过程，并且其可能最终导致腔的再次变窄或甚至再次闭塞。尽管引入了改进的外科技术、装置和药剂，但据报告显示，在接受血管成形术后的6至12个月内，植入裸金属支架的再狭窄总发生率仍有约25％至约50％。为应对这种情况，经常还需要另外的血管再通手术，从而增大了患者的创伤和风险。

带有各种有益剂表面涂层的常规支架在减少再狭窄方面已经显示出了令人振奋的结果。例如，美国专利No.5,716,981公开了一种表面涂覆有包含聚合物载体和紫杉醇的组成物的支架。该专利提供了关于涂覆支架表面的方法(例如，喷涂和浸涂)以及涂层自身有利特性的详细描述：对支架应“平滑均匀地进行涂覆，并且让抗血管形成因子得到均匀、可预测地并且长效地释放”。然而，表面涂层几乎不能对有益剂的释放动力学提供任何实际的控制。这些涂层必须是非常薄，通常5-8微米厚。相比较之下，支架的表面积非常大，以致全部量的有益剂排入周围组织的扩散路径非常地短。所得的累积药物释放曲线表征为：开始时大量急促释放，继而快速接近渐近线，而非所需的“均匀、长效释放”或线性释放。

增加表面涂层的厚度具有改善药物释放动力学的有益效应，包括能更好地控制药物释放并且允许增大药物的装载量。然而，涂层厚度增加会导致支架壁的总厚度增加。出于以下多种原因，这是不可取的，这些原因包括：在植入期间对血管腔的潜在创伤增加；植入后腔流量横截面减小；以及在扩张及植入期间，涂层受机械失效或损坏的影响增大。涂层厚度是影响有益剂释放动力学的多个因素的其中一个，因此，限制厚度就会限制可实现的释放速率、持续时间长度等的范围。

表面涂层还会限制从支架递送多种药物。例如，假如已从表面涂层释放出多种药物，则可能不能以容易的方式单独控制释放速率、递送周期及其他释放特性。然而，再狭窄涉及多个生物过程且可通过选择作用于这些不同生物过程的药物组合而得到最有效的治疗。

Chao-Wei Hwang等人标题为“Physiological Transport ForcesGovern Drug Distribution for Stent-Based Delivery(生理转运能力支配着支架式递送的药物分布)”的论文揭示了药物洗脱支架的空间药物分布性质与时间药物分布性质之间的重要相互关系以及细胞药物转运的机制。为了寻求增强的机械性能和结构性质，支架设计已演变为更为复杂的几何形状，支架撑条的圆周上和纵向上的分布有着内在的不均匀性。典型的市售支架便是这种趋势的例子，这些支架在部署于身体内腔时扩张成大致为菱形或多边形的形状。这两种形状都一直用于以表面涂层的形式来递送有益剂。据研究显示，紧邻撑条的腔组织部分比稍远的组织部分(例如，位于“菱形”撑条格子中间的组织)需要更高浓度的药物。重要的是，对于疏水性有益剂(例如，迄今为止证明为最为有效的抗再狭窄药的紫杉醇或雷帕霉素)，这种在腔中的药物浓度梯度会随时间推移而增大。由于局部药物浓度及梯度与生物效应密不可分，所以有益剂源(支架撑条)的初始空间分布就是功效的关键。

除了有益剂欠佳的空间分布以外，带表面涂层的支架还有潜在的缺点。装置涂层中经常使用的某些固定的基质聚合物载体通常会在涂层中无限期地保留着相当百分比的有益剂。由于这些有益剂可能是细胞毒素药剂，例如，紫杉醇，所以可能会发生亚急性和慢性问题(例如，慢性炎症、晚期血栓形成)以及血管的愈合较迟或不彻底。另外，载体聚合物自身常常可引起血管壁组织发炎。另一方面，在支架表面上使用可生物降解的聚合物载体，可能会在聚合物载体降解后在支架和血管壁组织之间造成“贴壁不良”或空隙。这些空隙会导致支架与相邻组织之间出现差动运动。所造成的问题包括微磨损和发炎、支架滑移和无法使血管壁再内皮化。

早期的人体临床试验显示，第一代药物递送装置可能存在着某些缺点。植入带药物涂层的支架后6至18个月，对临床试验患者进行的随访检查表明，在相当多的患者中会发生支架撑条与血管壁的贴壁不良和边缘效应再狭窄。边缘效应再狭窄发生在刚好超出支架近端边缘和远端边缘的地方，进而发展到支架边缘的周围，并且发展进入内部(腔内)空间，患者常常需要再次进行血管再通手术。

另一个潜在的缺点是，支架的扩张会对覆盖在上方的聚合物涂层产生应力，从而致使涂层剥落、断裂或破裂，这会影响药物释放动力学或者引起其他不利的结果。当第一代支架扩张到较大直径时，这些药物涂层支架中会观察到这样的结果，从而到目前为止妨碍着这种支架在较大直径动脉中的使用。此外，这种带涂层的支架在动脉粥样硬化血管中的扩张会对聚合物涂层施加剪切力，从而会致使涂层与下方的支架表面分离。这样的分离可能会再次引起包括涂层碎片的栓塞形成(导致血管阻塞)在内的不利结果。

血栓形成是可通过有益剂基于支架的局部递送来解决的另一个问题。可用抗血栓形成剂以及一种或更多种治疗剂涂覆支架，用于治疗再狭窄。然而，取决于支架表面上的涂层，例如抗血栓形成药物涂层，可优选使用额外的层或底漆层来提高其他治疗剂与支架涂层表面的粘附。作为另外一种选择，可以使用掩蔽和解除掩蔽的方法，而不是底漆层。

发明内容

本发明的用于带肝素涂层的表面的促粘附临时掩蔽物克服了上面简单描述的那些困难。

根据第一方面，本发明涉及涂覆其内具有复数个开口的管腔内支架的方法。本方法包括：将掩蔽物施加至管腔内支架的复数个开口的内表面；在管腔内支架的表面上涂覆涂层，该涂层包含抗血栓形成材料；从管腔内支架的复数个开口的内表面移除掩蔽物和粘附在掩蔽物上的任何第二涂层；以及用一种或更多种治疗剂填充复数个开口。

根据另一方面，本发明涉及一种植入式医疗装置。该植入式医疗装置包括：大致圆柱形的管腔内支架，该管腔内支架具有腔表面(luminalsurface)和离腔表面(abluminal surface)，腔表面和离腔表面之间的距离限定了该管腔内支架的壁表面，该管腔内支架还包括复数个限定内表面的开口；抗血栓形成涂层，该抗血栓形成涂层固定至管腔内支架的腔表面、离腔表面和壁表面；以及至少一种治疗剂，该治疗剂沉积在复数个开口的至少一个中并直接与其内表面接触。

鉴于现有技术的缺陷，有利的是能提供一种可将相对较大量的有益剂递送至血管腔中的创伤点的支架，而同时又可避免与包含有益剂的表面涂层相关的诸多潜在问题，而又无需增加支架的有效壁厚，而又不会不利影响支架的机械扩张性质。

更有利的是能提供一种在不同孔口内设有不同有益剂的组织支承装置，以实现所需的两种或更多种有益剂的空间分布。

更有利的是能提供一种在不同孔口内设有不同有益剂的组织支承装置，以实现所需的两种不同有益剂从同一装置的不同释放动力学。

更有利的是能提供一种所有表面都涂覆有抗血栓形成剂的组织支承装置，然后利用该装置内的孔或开口中的底漆来增加填充孔的一种或更多种有益剂的粘附。

本发明涉及用于形成其内具有储器或开口的带肝素涂层支架的掩蔽和解除掩蔽的方法，其中除了支架的储器或开口的内壁外，肝素涂层覆盖支架的所有表面。通过利用本文所述的掩蔽和解除掩蔽技术，可由任何合适的生物相容性材料(包括金属、合金和聚合物)构造的支架可以具有覆盖某些表面(例如撑条和连接元件的腔表面、离腔表面或壁表面和侧面)、但不覆盖储器或开口内壁的肝素涂层。以此方式，储器或开口可以按照本文所述方法在使用或不使用附加底漆的情况下进行填充。

本发明的一般概念是：将聚合物掩蔽物施加至支架元件的储器或开口的表面，然后用抗血栓形成剂(例如肝素)涂覆支架，之后移除聚合物掩蔽物以及粘附在掩蔽物上的任何肝素涂层的一部分或优选全部，从而提供这样一种支架，其储器或开口具有基本上裸露的金属表面，而其余部分则被肝素涂覆。

附图说明

根据下文附图所示的本发明优选实施例的更为具体的说明，本发明上述及其他特征和优点将显而易见。

图1是根据本发明的端部带有有益剂的可扩张医疗装置的等轴视图。

图2是根据本发明的中央部分带有有益剂而端部没有有益剂的可扩张医疗装置的等轴视图。

图3是根据本发明的不同孔内带有不同有益剂的可扩张医疗装置的等轴视图。

图4是根据本发明的孔内交替带有不同有益剂的可扩张医疗装置的等轴视图。

图5是根据本发明的在桥接元件中带有有益剂开口的可扩张医疗装置的一部分的放大侧视图。

图6是根据本发明的具有分叉开口的可扩张医疗装置的一部分的放大侧视图。

图7是根据本发明的可扩张医疗装置的剖面图，该扩张医疗装置具有位于复数个第一孔内的第一药剂(例如抗炎剂)和位于复数个第二孔内的第二药剂(抗增殖剂)的组合。

图8是根据本发明的由图7可扩张医疗装置递送的抗炎剂和抗增殖剂的一个实例的释放速率曲线图。

图9A-9C是根据本发明的可扩张医疗装置的备选示例性实施例的局部图示。

图10示出了根据本发明的具有羧酸端基的PLGA与低分子量PE I之间的缀合反应。

图11图示了根据本发明的带有羧酸端基的PLGA与高分子量PEI或带支链PEI之间的缀合反应。

图12A、图12B和图12C是根据本发明方法形成的支架截面的横截面图示。

具体实施方式

图1图示了具有复数个孔的可扩张医疗装置，该复数个孔包含由该可扩张医疗装置递送至组织的有益剂。图1中所示的可扩张医疗装置10是从材料管截取而来以形成圆柱形可扩张装置。可扩张医疗装置10包括复数个由复数个桥接元件14互连的圆柱形区段12。桥接元件14允许该组织支承装置在穿过脉管系统的曲折路径到达部署点时可以轴向弯曲，并且允许该装置在需要与待支承的腔的曲率相匹配时可以轴向弯曲。每个圆柱形管12都由细长撑条18构成的网络来形成，细长撑条18由可延展铰链20及环周撑条22互连。在医疗装置10扩张期间，可延展铰链20发生变形，而撑条18不会发生变形。关于该可扩张医疗装置的一个例子的更多细节在美国专利No.6,241,762中有所描述，将该美国专利以引用的方式全文并入本文。

如图1中所示，细长撑条18和环周撑条22包括开口30，开口30中的一些包含递送至可扩张医疗装置所植入的腔的有益剂。另外，如下文关于图5论述的，装置10的其他部分(例如，桥接元件14)也可包括开口。优选地，开口30设置在装置10的不变形部分(例如，撑条18)中，使得开口不变形且在装置扩张期间递送有益剂时没有断裂、排出的风险或换句话说没有被损坏的风险。关于如何将有益剂装载在开口30内的方式的一个例子的进一步说明在2001年9月7日提交的美国专利申请系列号09/948,987中有所描述，将该美国专利申请案以引用的方式全文并入本文。

通过使用有限元分析及用于优化有益剂在开口30内的部署的其他技术，可进一步改良本发明的示例性实施例。基本上，可改变开口30的形状和位置以使空隙体积最大化，而同时保持撑条相对于可延展铰链20有相对较高的强度和刚性。根据本发明的一个优选示例性实施例，开口具有至少5×10^-6平方英寸的面积，且优选具有至少7×10^-6平方英尺的面积。通常，开口填充有约50％至约95％的有益剂。

定义

如本文所用，术语“药剂”、“治疗剂”或“有益剂”旨在具有最广泛的可能的解释意义，且用以包括任何治疗剂或药物以及非活性剂，例如障壁层、载体层、治疗层或保护层。

术语“药物”与“治疗剂”可互换使用，指递送至生物的身体内腔以产生所需的、通常有益的效果的任何治疗活性物质。有益剂可包括一种或更多种药物或治疗剂。

本发明尤其很适用于递送抗肿瘤剂、抗血管形成剂、血管生成因子、抗炎剂、免疫抑制剂(例如雷帕霉素)、抗再狭窄剂、抗血小板剂、血管扩张剂、抗血栓形成剂、抗增殖剂(例如紫杉醇)以及抗凝血酶剂(例如肝素)。

术语“溶蚀”意指化学过程或物理过程或酶促过程对介质或基质的组分进行生物再吸收和/或降解和/或分解的过程。例如，对于可生物降解聚合物基质来说，溶蚀可通过裂解或水解聚合物链，由此增加基质和悬浮的有益剂的可溶性而发生。

术语“溶蚀速率”是溶蚀过程的发生所需要的时间量的度量，通常单位是单位面积/单位时间。

术语“基质”或“可生物再吸收基质”可互换使用，指在植入受试者体内后不会引发足以导致基质排异的有害响应的介质或材料。通常，基质本身并不提供任何治疗响应，但基质可含有或包裹如本文中定义的有益剂。同时，基质也可以是简单地提供支承、结构完整性或结构障壁层的介质。基质可为聚合物基质、非聚合物基质、疏水性基质、亲水性基质、亲脂性基质、两性分子基质等等。另外，可生物再吸收基质也应理解为意指随时间推移被身体完全吸收的基质。

术语“开口”既包括贯穿开口也包括凹陷。

术语“可药用的”指对宿主或患者不具有毒性的特性，并且适用于维持有益剂的稳定性并且允许有益剂递送至靶细胞或组织。

术语“聚合物”指由两个或多个称为单体的重复单元化合而形成的分子。因此，例如，二聚物、三聚物及低聚物可包含在术语“聚合物”的范围。聚合物可以是合成聚合物、天然存在的聚合物或半合成聚合物。在优选的形式中，术语“聚合物”指M_W通常大于约3000，优选大于约10,000，并且M_W小于约1千万，优选小于约一百万且更优选小于约200,000的分子。聚合物的例子包括但不限于：聚-α-羟酸酯，例如，聚乳酸(PLLA或DLPLA)、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乳酸-己内酯共聚物；环氧乙烷/丙交酯-乙交酯共聚物嵌段聚合物(PEO-嵌段-PLGA和PEO-嵌段-PLGA-嵌段-PEO)；聚乙二醇及聚氧化乙烯、环氧乙烷/环氧丙烷/环氧乙烷嵌段共聚物；聚乙烯基吡咯烷酮；聚原酸酯；多糖和多糖衍生物，例如，聚透明质酸、聚(葡萄糖)、聚海藻酸、几丁质、壳聚糖、壳聚糖衍生物、纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、环糊精及取代的环糊精，例如，β-环糊精磺丁基醚；多肽及蛋白质，例如，聚赖氨酸、聚谷氨酸、白蛋白；聚酸酐；聚羟基烷酸酯，例如，聚羟基戊酸酯、聚羟基丁酸酯等等。

关于定向递送的术语“主要地”指提供至血管的治疗剂总量的约50％以上的量在该主要方向上提供。

本文描述的本发明多个示例性实施例在可扩张装置中的不同开口中提供不同的有益剂，或者在某些开口中提供有益剂而不在其他的开口中提供有益剂。可扩张医疗装置的具体结构可以有所不同而不脱离本发明的精神。由于每个开口是独立填充的，所以可给每个开口内的有益剂赋予单独的化学成分及药物代谢动力学性质。

在可扩张医疗装置中的不同开口中使用不同有益剂或在某些开口中使用有益剂而不在其他开口中使用有益剂的一个实例是为了解决边缘效应再狭窄。如上所论述的，当代的带涂层的支架可能在避免在刚好超出支架边缘的地方发生边缘效应且发展到支架周围并进入内部的腔内空间的再狭窄方面有困难。

第一代药物递送支架的边缘效应再狭窄的起因目前不是很了解。可能是，血管成形术和/或支架植入所引起的组织损伤区域延伸到当代有益剂(例如紫杉醇，其在组织中有着强烈的分区趋势)的扩散范围之外。放射疗法中一直观察到类似的现象，其中在存在损伤的情况下，支架边缘处的低辐射剂量已证明具有刺激性。在这种情况下，在更长长度上照射直至未损伤组织受到照射，就解决了该问题。在药物递送支架的情况下，沿支架边缘放置较高剂量的或较高浓度的有益剂、在支架边缘处放置更易于扩散穿过组织的不同药剂或在装置的边缘处放置不同的有益剂或有益剂的组合，可帮助弥补边缘效应再狭窄的问题。

图1示出了具有“热端”，或在装置末端处的开口30a内提供有益剂以便治疗和减小边缘效应再狭窄的可扩张医疗装置10。该装置中央部分内的其余开口30b可为空的(如所示)，或可装有较低浓度的有益剂。

边缘效应再狭窄的其他机理可能牵涉具体药物或药物组合的细胞毒性。这些机理可包括类似于表皮疤痕组织形成中所看到的组织的物理收缩或机械收缩，而支架可在其自身边界内防止该收缩性反应，但不能防止超出其边缘外的收缩性反应。此外，后一种形式的再狭窄的机理可能涉及持续或局部药物递送至动脉壁的后遗症，该递送甚至在该壁内不再存在药物之后仍然明显。即，再狭窄可能是对一种与药物和/或药物障壁层有关的有毒性损伤的反应。在这种情况下，装置的边缘不包含某些药剂可能是有益的。

图2示出了可扩张医疗装置200的备选示例性实施例，其具有复数个开口230，其中该装置中央部分中的开口230b填有有益剂，而装置边缘处的开口230a保持为空。图2的装置称为具有“冷端”。

除了用于减少边缘效应再狭窄以外，当必须为初期支架植入手术补充另外的支架时，图2的可扩张医疗装置200还可与图1的可扩张医疗装置10或另一个药物递送支架结合使用。例如，在一些情况下，图1具有“热端”的装置10或药物均匀分布的装置可能会被不当地植入。如果内科医生确定该装置并未覆盖腔的足够部分，可在现有装置的一端处添加一个与现有装置稍微重叠的补充装置。当植入补充装置时，就使用图2的装置200，从而让医疗装置200的“冷端”防止有益剂在装置10、200的重叠部分处的剂量加倍。

图3示出了本发明另一备选的示例性实施例，其中不同的有益剂设置在可扩张医疗装置300的不同孔口内。第一有益剂设置在该装置末端处的孔口330a内，而第二有益剂设置在装置中央部分处的孔330b内。有益剂可包含不同的药物、不同浓度的同种药物或同种药物的不同变型形式。图3的示例性实施例可用于提供具有“热端”或“冷端”的可扩张医疗装置300。

优选地，装置300的包括含有第一有益剂的孔口330a的每个端部都从边缘延伸至少一个孔且最多约15个孔的距离。该距离对应于距未扩张装置的边缘约0.005至约0.1英寸。距装置300的包含第一有益剂的边缘的距离优选为约为1个区段，其中区段是在桥接元件之间限定。

可将包含不同药物的不同有益剂设置在支架中的不同开口内。这允许以任何所需的递送方式从单个支架递送两种或更多种有益剂。作为另一种选择，可将包含不同浓度的同种药物的不同有益剂设置在不同的开口内。这允许药物均匀地分布至具有非均匀装置结构的组织。

设置在本文所述装置内的两种或更多种不同的有益剂可包括：(1)不同的药物；(2)不同浓度的同种药物；(3)具有不同释放动力学(即，不同基质溶蚀速率)的同种药物；或(4)不同形式的同种药物。包含具有不同释放动力学的同种药物的不同有益剂的实例可使用不同的载体来实现不同形状的洗脱曲线。不同形式的同种药物的一些例子包括亲水性或亲脂性不同的药物形式。

在图3的装置300的一个实例中，装置末端处的孔330a装载有包含高亲脂性药物的第一有益剂，而装置中央部分处的孔330b装载有包含低亲脂性药物的第二有益剂。“热端”处的第一高亲脂性有益剂将更容易扩散进入周边组织，从而减少边缘效应再狭窄。

装置300可具有有益剂从第一药剂转变成第二药剂的突变线。例如，装置端部0.05英寸内的全部开口可包含第一药剂，而其余开口包含第二药剂。作为另一种选择，装置可在第一药剂与第二药剂之间具有逐级过渡。例如，开口内的药物浓度可朝向装置的端部逐渐地增加(或降低)。在另一实例中，在朝装置端部移动时，开口内第一药物的量增大，而开口内第二药物的量减少。

图4示出了可扩张医疗装置400的另一备选的示例性实施例，其中不同的有益剂以交替或散布的方式设置在装置中的不同开口430a、430b内。以此方式，可将多种有益剂递送至装置所支承的整个区域或一部分区域上方的组织。在由于有益剂间的相互作用或稳定性问题使得多种药剂组合成装载于装置内的单种组成物不可行的情况下，该示例性实施例可用于递送多种有益剂。

除了在不同开口内使用不同的有益剂以在组织的不同限定区域实现不同的药物浓度之外，还可在不同开口内装载不同的有益剂，用于在可扩张医疗装置处于扩张构造时具有非均匀开口分布的情况下，使有益剂的空间分布更为均匀。

在不同开口内以散布或交替方式使用不同的药物可允许递送如果在同种聚合物/药物基质组成物内组合则无法递送的两种不同药物。例如，药物自身可能会以不期望的方式相互作用。或者，两种药物可能与形成基质的同种聚合物不相容或与递送聚合物/药物基质进入开口的同种溶剂不相容。

此外，图4的以散布的布置方式在不同开口内具有不同药物的示例性实施例使得能够从同个医疗装置或支架递送具有十分不同的所需释放动力学的不同药物，并能够根据单独药剂的作用机理和性质来优化释放动力学。例如，药剂的水溶性可极大地影响药剂从聚合物基质或其他基质的释放。一般来讲，高水溶性化合物将会很快从聚合物基质递送出来，而亲脂性药剂从相同基质递送出来的时间周期较长。因此，如果亲水性药剂和亲脂性药剂要作为双种药物组合从医疗装置递送，则难以针对从相同聚合物基质递送的这两种药剂实现所希望的释放曲线。

图4的系统允许容易地从同一支架递送亲水性和亲脂性药物。此外，图4的系统允许以两种不同的释放动力学和/或给药周期来递送两种药剂。可对该两种药物在开始的24小时内的初始释放、开始的24小时后的释放速率、总给药周期以及任何其他释放特性中的每一者进行独立控制。例如，可将第一有益剂的释放速率设计为：在开始的24小时内递送药物的至少40％(优选至少50％)，而可将第二有益剂设计为：在开始的24小时内递送药物的至少20％(优选少于10％)。第一有益剂的给药周期可为约三个星期或更少(优选两个星期或更少)，而第二有益剂的给药周期可为约四个星期或更长。

介入后的再狭窄或阻塞复发涉及生物过程的组合或一系列生物过程。这些过程包括血小板和巨噬细胞的激活。细胞因子和生长因子有助于平滑肌细胞增生，基因和金属蛋白酶的上调导致细胞生长、细胞外基质重塑以及平滑肌细胞迁移。最为成功的抗再狭窄疗法可能是通过药物组合来解决复数个这些过程的药物疗法。本发明提供一种实现这样一种成功的组合药物疗法的装置。

下文论述的实例示出了可得益于在不同孔或开口中释放不同药物的能力的一些组合药物系统。用于从散布的或交替的孔递送两种药物的有益系统的一个实例是递送抗炎剂或免疫抑制药剂与抗增殖剂或抗迁移药剂的组合。还可使用这些药剂的其他组合来靶向涉及再狭窄的多个生物过程。抗炎剂缓和了血管对血管成形术及支架植入的初始炎症应答，并且在约两周的时间周期内先是以高速率递送，继而较慢地递送，以匹配刺激炎症应答的巨噬细胞发育高峰。抗增殖剂在更长的时间周期内以相对平稳的速率递送，以减少平滑肌细胞的迁移和增生。

除了下文给出的实例外，下表1中的图表还示出了一些可用的两种药物组合疗法，可通过将药物置于医疗装置中的不同开口来实现这些疗法。

表1

	PTX	2-Cda	埃博霉素D	甲磺酸伊马替尼(格列卫)	雷帕霉素类似物	吡美莫司	PKC-412	地塞米松	法格立他扎	胰岛素	VIP	ApoA-Imilano
													PTX	x			X		x	x	x		x	x	x
2-CdA			x	X	x	x	x		s
													埃博霉素D				X			x	x		x	x	x
甲磺酸伊马替尼(格列卫)					x	x	x	x
													雷帕霉素							x	x		x	x	x

	PTX	2-Cda	埃博霉素D	甲磺酸伊马替尼(格列卫)	雷帕霉素类似物	吡美莫司	PKC-412	地塞米松	法格立他扎	胰岛素	VIP	ApoA-Imilano
													类似物
吡美莫司							x	x		x	x	x
													PKC-412								x		x	x	x
地塞米松											x	x
													法格立他扎											x	x
胰岛素											x
													VIP												x
ApoA-Imilano

无论药物是亲水性药物还是亲脂性药物，将药物放入不同开口都允许针对具体药剂来定制释放动力学。以大致恒定或线性释放速率递送亲脂性药物的一些设计的例子在2004年12月23日公布的WO 04/110302中有所描述，将该文献以引用的方式全文并入本文。递送亲水性药物的一些设计的例子在2004年5月27日公布的WO 04/043510中有所描述，将该文献以引用的方式全文并入本文。上面列出的亲水性药物包括：CdA、格列卫、VIP、胰岛素和ApoA-1milano。上面列出的亲脂性药物包括：紫杉醇、埃博霉素D、雷帕霉素、吡美莫司、PKC-412和地塞米松。法格立他扎为部分亲脂性的而部分亲水性的。

除了递送多种药物来解决再狭窄中牵涉的不同生物过程，本发明还可从同一支架递送两种不同的药物来治疗不同的疾病。例如，支架可从一组开口递送抗增殖剂(例如紫杉醇或limus药物)来治疗再狭窄，而同时从其他开口递送心肌保护药物(例如胰岛素)来治疗急性心肌梗塞。

在许多已知的可扩张装置中，并且对于图5所示的装置而言，装置500在圆柱形管状部分512处的覆盖度大于在桥接元件514处的覆盖度。覆盖度被定义为装置表面积与装置所部署在其内的腔的面积之比。当使用覆盖度不均匀的装置来递送装置开口中所包含的有益剂时，递送至邻近圆柱管状部分512的组织的有益剂浓度大于递送至邻近桥接元件514的组织的有益剂浓度。为了解决在装置结构纵向上的差异以及装置覆盖度方面的其他差异，这些差异会导致有益剂递送浓度不均匀，可改变装置多个部分处的开口中的有益剂的浓度，以实现有益剂在整个组织分布更均匀。就图5中所示的示例性实施例而言，管状部分512中的开口530a包含的有益剂的药物浓度低于桥接元件514中的开口530b的药物浓度。可以采用多种方式来实现药剂递送的均匀性，包括改变药物浓度、改变开口直径或形状、改变开口内的药剂量(即，开口的填充百分比)、改变基质材料或改变药物的形式。

在不同开口中使用不同有益剂的另一应用实例是图6中所示的构造成用于在血管分叉处使用的可扩张医疗装置600。分叉装置包括定位成允许血流流过侧枝血管的侧孔610。分叉装置的一个例子在美国专利No.6,293,967中有所描述，将该专利以引用的方式全文并入本文。分叉装置600包括侧孔结构610，侧孔结构610中断了形成装置其余部分的横条的规则图案。由于分叉周围的区域是再狭窄特别严重的区域，所以可增加装置600的侧孔610周围区域处开口830a中的抗增殖药物的浓度，以在需要的地方递送增高浓度的药物。剩余的远离侧面开口的区域中的开口630b装有的有益剂具有较低的抗增殖浓度。可通过含有不同药物的不同有益剂或者通过含有较高浓度的同一药物的不同有益剂来提供递送至分叉孔周围区域的增加的抗增殖剂。

除了将不同有益剂递送至可扩张医疗装置的腔壁侧或腔外侧来治疗血管壁以外，还可将有益剂递送至可扩张医疗装置的腔内侧以防止或减少血栓。从装置的腔内侧送入血流的药物可位于装置近端或装置远端。

用于将不同有益剂装载到可扩张医疗装置中不同开口内的方法可包括诸如浸渍和涂覆之类的已知技术以及已知的压电微喷射技术。可以已知的方式，通过计算机来控制微喷射装置来将精确量的两种或更多种液体有益剂递送至可扩张医疗装置上的精确位置。例如，双药剂喷射装置可将两种药剂同时或依次递送进开口内。当将有益剂装载到可扩张医疗装置内的通孔中时，可在装载期间通过弹性芯棒来阻挡通孔的腔内侧，从而允许以液体的形式来递送有益剂(例如，与溶剂一同递送)。也可以通过人工注射装置来装载有益剂。

实例1

图7图示了双药物支架700，其具有从支架的不同孔口递送的抗炎剂和抗增殖剂，以使该两种药物具有特定设计成与再狭窄生物过程相匹配的独立的释放动力学。根据该实例，双药物支架包括在第一组开口710中的抗炎剂吡美莫司以及在第二组开口720中的抗增殖剂紫杉醇。每种药剂都以特定的嵌入布置方式设置在支架孔口内的基质材料中，该布置方式设计成可实现图8所示的释放动力学。每种药物都主要沿腔壁递送，以治疗再狭窄。

如图7所示，通过在孔的腔内侧使用障壁层712，将吡美莫司设置在支架中用于定向递送至支架的腔壁侧。障壁层712由可生物降解聚合物形成。吡美莫司以可产生具有两个阶段的释放动力学的方式装载在孔口内。吡美莫司的第一释放阶段由基质位于腔壁侧的区域716来提供，该阶段具有包括吡美莫司和可生物降解聚合物(PLGA)的快速释放制剂，该制剂具有高的药物百分比，例如，约90％的药物：约10％的聚合物。第二释放阶段由基质的中央区域714来提供，其中吡美莫司与可生物降解聚合物(PLGA)之比为约50％的药物：50％的聚合物。如图8曲线上所见，吡美莫司的第一释放阶段在约开始的24小时内递送约50％的装载药物。第二释放阶段是在约两周内递送其余的50％。这种释放被特定地设计成与血管成形术和支架植入后炎性过程的进展相匹配。除了改变两个区域间的药物浓度来实现两阶段式释放外或作为该方法的另一种选择，可在两种药物的不同区域中使用不同的聚合物或共聚单体比例不同的相同聚合物来实现两种不同的释放速率。

如图8中所示，将紫杉醇装载在开口720内，装载的方式使得产生的释放动力学在大约开始的24小时后为基本线性释放。紫杉醇开口720是以如下三个区域进行装载：底部区域722，其中主要是聚合物并在孔的腔内侧带有最少量的药物；中间区域724，其中紫杉醇和聚合物(PLGA)以浓度梯度提供；以及顶盖区域726，其中主要是控制紫杉醇释放的聚合物。紫杉醇是这样释放：第一日的初始释放为总药物装载量的约5％至约15％，继而基本线性地释放约20日至90日。关于紫杉醇在孔内以浓度梯度方式布置的另外的例子在上述WO 04/110302中有所描述。

为便于说明，图7将药物区域、障壁区域和顶盖区域图示成在开口内层次分明的区域。应理解，这些区域并非层次分明而是由不同区域混合而成。因此，尽管障壁层主要是不带药物的聚合物，但取决于所采用的制造工艺，后续区域的一些少量药物可能会掺入该障壁区域中。

取决于支架尺寸，所递送的药物的量会有所不同。对于3mm×6mm的支架来说，吡美莫司的量为约50微克至约300微克，优选约100微克至约250微克。从该支架递送的紫杉醇的量为约5微克至约50微克，优选约10微克至约30微克。在一个实例中，递送约200微克的吡美莫司和约20微克的紫杉醇。可使这些药物位于支架交替的孔内。然而，鉴于这两种药物之间待递送剂量的巨大差距，可能有利的是在支架中每三个或四个孔中放入紫杉醇。作为另一种选择，可将用于递送低剂量药物(紫杉醇)的孔制成小于高剂量的孔。

嵌入的聚合物/药物是通过于2004年4月1日公布的WO 04/026182中所描述的计算机控制压电注射技术来形成，将该文献以引用的方式全文并入本文。可使用压电注射器首先形成嵌入的第一药剂，继而形成嵌入的第二药剂。作为另一种选择，可为WO 04/02182的系统配备双压电分配器，以便同时分配两种药剂。

实例2

根据该实例，双药物支架包含在第一组开口710中的格列卫以及在第二组开口720中的抗增殖剂紫杉醇。每种药剂都以特定的嵌入布置方式设置在支架孔口内的基质材料中，该布置方式设计成可实现图8所示的释放动力学。

以具有两个阶段的释放来递送格列卫，包括在第一日初始高速释放和随后缓慢释放1周至2周。格列卫释放的第一阶段是在约开始的24小时内递送约50％的装载药物。释放的第二阶段是在约1-2周内递送其余的50％。如图8中所示并且如以上实例1中所述的，将紫杉醇装载在开口720内，装载的方式使得产生的释放动力学在大约开始的24小时后为基本线性释放。

取决于支架尺寸，所递送的药物的量会有所不同。对于3mm×6mm的支架来说，格列卫的量为约200微克至约500微克，优选约300微克至约400微克。从该支架递送的紫杉醇的量为约5微克至约50微克，优选约10微克至约30微克。如在实例1中，可使这些药物位于支架中交替的孔内，或以非交替的方式散布。嵌入的聚合物/药物以实例1中所述的方式形成。

实例3

根据该实例，双药物支架包含第一组开口中的PKC-412(细胞生长调节剂)和第二组开口中的抗增殖剂紫杉醇的组合。每种药剂都以特定的嵌入布置方式设置在支架孔口内的基质材料中，该布置方式被设计成可实现如下所述的释放动力学。

PKC-412在约开始的24小时之后以基本恒定的释放速率递送，释放周期为约4周至16周，优选6周至12周。将紫杉醇装载在开口内，装载的方式使得产生的释放动力学在大约开始的24小时之后具有基本线性的释放，释放周期为约4周至16周，优选约6周至12周。

取决于支架尺寸，所递送的药物的量会有所不同。对于3mm×6mm的支架来说，PKC-412的量为约100微克至约400微克，优选约150微克至约250微克。从该支架递送的紫杉醇的量为约5微克至约50微克，优选约10微克至约30微克。如在实例1中，可使这些药物位于支架中交替的孔内，或以非交替的方式散布。嵌入的聚合物/药物以实例1中所述的方式形成。

治疗剂

本发明涉及抗再狭窄药剂的递送，抗再狭窄剂包括：紫杉醇、雷帕霉素、克拉屈滨(CdA)和它们的衍生物，以及其它细胞毒素剂或细胞抑制剂和微管稳定剂。尽管本文主要阐述抗再狭窄药剂，但本发明也可用于单独递送其它药剂或递送其它药剂与抗再狭窄药剂的组合。可通过主要经腔内、主要经腔壁或主要经这两种方式传递且可单独或组合递送的用于本发明的一些治疗药剂包括(但不限于)：抗增殖药、抗凝血酶、免疫抑制剂(包括西罗莫司)、抗脂剂、抗炎剂、抗肿瘤药、抗血小板药、血管生成剂、抗血管生成剂、维生素、抗有丝分裂剂、金属蛋白酶抑制剂、NO供体、雌二醇、抗硬化剂和血管活性剂、内皮生长因子、雌激素、β-阻滞剂、AZ阻滞剂、激素、他汀类药物、胰岛素生长因子、抗氧化剂、膜稳定剂、钙拮抗剂、类视黄醇、比伐卢定、苯妥帝尔(phenoxodiol)、依托泊苷、噻氯匹啶、双嘧达莫和曲匹地尔，这些药剂单独使用或与本文所提及的任何治疗剂组合使用。治疗药剂还包括：肽、脂蛋白、多肽、编码多肽的聚核苷酸、脂质、蛋白质-药物、蛋白质缀合物药物、酶、寡核苷酸及其衍生物、核糖酶、其它遗传物质、细胞、反义引物、寡核苷酸、单克隆抗体、血小板、阮病毒、病毒、细菌和真核细胞(例如，内皮细胞、干细胞)、ACE抑制剂、单核细胞/巨噬细胞或血管平滑肌细胞，这些仅仅是其中的一些例子。所述治疗剂还可以是在施用给宿主时可代谢成所需药物的前药。此外，治疗药剂还可在掺入治疗层之前预先配制成微胶囊、微球、微泡、脂质体、类脂质体、乳液、分散体等等。治疗药剂还可以是可通过某些其他形式的能量(例如，光或超声能量)或通过其他可系统给药的其它循环分子来激活的放射性同位素或试剂。治疗剂可行使多种功能，包括调节血管生成、再狭窄、细胞增殖、血栓形成、血小板凝聚、凝块及血管舒张。

抗炎剂包括(但不限于)：非甾体抗炎剂(NSAID)，例如，芳基乙酸衍生物，如双氯芬酸；芳基丙酸衍生物，如萘普生；和水杨酸衍生物，如二氟尼柳。抗炎剂还包括糖皮质激素(类固醇)，例如地塞米松、阿司匹林、泼尼松龙和曲安西龙、吡非尼酮、甲氯芬那酸、曲尼司特以及非甾体抗炎剂。抗炎剂可与抗增殖剂联合使用以减缓组织与抗增殖剂的反应。

药剂还包括：抗淋巴细胞剂；抗巨噬细胞物质；免疫调节剂；环氧合酶抑制剂；抗氧化剂；降胆固醇药；他汀类药物和血管紧张素转化酶(ACE)；纤溶剂；内源性凝血连锁的抑制剂；抗高脂蛋白血药；及抗血小板剂；抗代谢药，例如，2-氯脱氧腺苷(2-CdA或克拉屈滨)；免疫抑制剂，包括，西罗莫司、依维莫司、他克莫司、依托泊苷和米托蒽醌；抗白细胞剂，例如，2-CdA、IL-1抑制剂、抗CD116/CD18单克隆抗体、针对VCAM或ICAM的单克隆抗体、锌原卟啉；抗巨噬细胞物质，例如，可升高NO的药物；针对胰岛素的细胞敏化剂，包括格列酮；高密度脂蛋白(HDL)及衍生物；以及HDL的合成复制物，例如，立普妥、洛维他汀、普拉那他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀以及他汀衍生物；血管扩张剂，例如，腺苷和双嘧达莫；一氧化氮供体；前列腺素以及它们的衍生物；抗TNF化合物；高血压药物，包括β-阻滞剂、ACE抑制剂和钙通道阻滞剂；血管活性物质，包括血管活性肠多肽(VIP)；胰岛素；针对胰岛素的细胞敏化剂，包括格列酮、PPAR激动剂和二甲双胍；蛋白激酶；反义寡核苷酸，包括reste正NG；抗血小板剂，包括替罗非班)、依非巴肽和阿昔单抗；心脏保护剂，包括VIP、垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP)、apoA-Imilano、氨氯地平、尼可地尔、西洛他松和噻吩并吡啶；环氧合酶抑制剂，包括COX-1和COX-2抑制剂；以及增加糖分解代谢的抑制剂，包括奥帕曲拉。可用于治疗炎症的其它药物包括降脂剂、雌激素和孕激素、内皮素受体激动剂以及白介素-6拮抗剂和脂联素。治疗剂还可包括磷酸二酯酶抑制剂(PDEi)，例如，西洛他唑和腺苷受体激动剂，优选A_2A受体激动剂，例如，热加腺苷(regadenoson)。

还可使用基于基因疗法的方法与可扩张医疗装置结合来递送药剂。基因疗法指将外源基因递送至细胞或组织，由此致使靶细胞表达外源基因产物。基因通常通过机械方法或载体介导方法来递送。

可将本文所述的一些药剂与保持药剂活性的添加剂组合。例如，可使用包括表面活性剂、抗酸剂、抗氧化剂和去垢剂在内的添加剂来将蛋白质药物的变性和聚集作用降到最低。可使用阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂或非离子表面活性剂。非离子赋形剂的例子包括(但不限于)：糖类，包括山梨醇、蔗糖、海藻糖；葡聚糖类，包括葡聚糖、羧甲基(CM)葡聚糖、二乙基氨基乙基(DEAE)葡聚糖；糖衍生物，包括D-葡萄糖胺酸和D-葡萄糖二乙基缩硫醛；合成的聚醚，包括聚乙二醇(PEO)和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)；羧酸类，包括D-乳酸、羟基乙酸和丙酸；对疏水性介面具有亲和性的表面活性剂，包括正十二烷基-β-D-麦芽糖苷、正辛基-β-D-糖苷、PEO-脂肪酸酯(例如，硬脂酸酯(myrj 59)或油酸酯)、PEO-脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，Tween 80，PEO-20脱水山梨糖醇单油酸酯)、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，SPAN 60，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)、PEO-甘油基-脂肪酸酯；甘油基脂肪酸酯(例如，甘油基单硬脂酸酯)、PEO-烃-醚(例如，PEO-10油基醚；triton X-100；及芦布若尔。离子型除垢剂的例子包括(但不限于)：脂肪酸盐，包括硬脂酸钙、硬脂酸镁和硬脂酸锌；磷脂，包括卵磷脂和磷脂酰胆碱；(PC)CM-PEG；胆酸；十二烷基硫酸钠(SDS)；多库酯(AOT)；和牛黄胆酸。

根据另一个示例性实施例，除了沉积在孔或开口内的一种或更多种治疗剂外，本文所述的支架或管腔内支架还可涂覆有抗血栓形成剂。在一个示例性实施例中，可将支架制成其内带有开口，且在添加或沉积其他治疗剂进入开口之前，可将带有或不带有载体媒介物(聚合物或聚合物基质)的抗血栓形成剂固定至支架或其一部分。在该示例性实施例中，支架的腔表面和离腔表面以及开口壁的表面可涂覆有抗血栓形成剂或涂层。在一个备选的示例性实施例中，可首先用抗血栓形成剂或涂层涂覆支架，然后再制造开口。在该示例性实施例中，仅腔表面和离腔表面具有抗血栓形成剂或涂层，而开口壁并不具有抗血栓形成剂或涂层。在每个这些实施例中，可将任意数目的抗血栓形成剂固定至整个支架或其部分。另外，还可利用任意数目的已知技术来将抗血栓形成剂固定至支架，例如，与得自CordisCorporation的Bx

冠状动脉支架上的HEPACOAT^TM配合使用的支架。作为另一种选择，可将支架制造为带有粗糙表面纹理或具有微纹理，以独立于抗血栓涂层增强细胞贴附及内皮化作用，或与抗血栓形成涂层一起增强细胞贴附及内皮化作用。另外，可将任意数目的治疗剂沉积在开口内，且可在支架的不同区域内使用不同的药剂。

如上所述，重要的是应注意，可根据本发明使用任意数目的药物和/或药剂，包括：抗增殖/抗有丝分裂剂，包括天然产物例如，长春花生物碱(即，长春碱、长春新碱和长春瑞滨)、紫杉醇、表鬼臼毒素(即，依托泊苷、替尼泊苷)、抗生素(更生霉素(放线菌素D)、柔红霉素、多柔比星和伊达比星)、蒽环类抗生素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光辉霉素)和丝裂霉素、酶(L-天冬酰胺酶，其可系统地代谢L-天冬酰胺并剥夺自身不能合成天冬酰胺的细胞)；抗血小板剂，例如，G(GP)II_bIII_a抑制剂和玻璃粘附蛋白受体拮抗剂；抗增殖/抗有丝分裂烷基化剂，例如，氮芥(双氯乙基甲胺、环磷酰胺及类似物、美法仑、苯丁酸氮芥)、乙撑亚胺和甲基蜜胺(六甲基蜜胺和噻替哌)、烷基磺酸酯-白消安、亚硝基脲(卡莫司汀(BCNU)及类似物、链脲霉素)、三氮烯(triazene)-达卡巴嗪(dacarbazinine)(DTIC)；抗增殖/抗有丝分裂抗代谢物，例如，叶酸类似物(甲氨蝶呤)、嘧啶类似物(氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤类似物及相关抑制剂(巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁和2-氯脱氧腺苷(克拉屈滨&cbr)；铂配位络合物(顺铂、卡铂)、丙卡巴肼、羟基脲、米托坦、氨鲁米特；激素(即雌激素)；抗凝剂(肝素、合成肝素盐及其它凝血酶抑制剂)；纤维蛋白溶解剂(例如，组织纤溶酶原激活物、链激酶和尿激酶)、阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹啶、氯吡格雷、阿昔单抗；抗迁移剂(antimigratory)；抗分泌剂(布雷菲德菌素(brefeldin))；抗炎剂：例如，肾上腺皮质类固醇(氢化可的松、可的松、氟氢可的松、泼尼松、泼尼松龙、6α-甲基泼尼松龙、曲安西龙、倍他米松和地塞米松)、非甾体药剂(水杨酸衍生物，即阿司匹林；对-氨基酚衍生物，即对乙酰氨基酚；吲哚和茚乙酸(吲哚美辛、舒林酸和依托度酸)、杂芳基乙酸(托美丁、双氯芬酸和酮咯酸)、芳基丙酸(布洛芬及衍生物)、邻氨基苯甲酸(甲芬那酸和甲氯芬那酸)、烯醇酸(吡罗昔康、替诺昔康、保泰松和oxyphenthatrazone)、萘丁美酮、金化合物(金诺芬、硫代葡萄糖金、硫代苹果酸金钠)；免疫抑制剂：(环胞素、他克莫司(FK-506)、西罗莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、麦考酚酸莫酯)；血管生成剂：血管内皮细胞生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、促红细胞生成素；血管紧张素受体阻滞剂；一氧化氮供体；反义寡核苷酸以及它们的组合；细胞周期抑制剂、mTOR抑制剂以及生长因子信号转导激酶抑制剂。

现在参见图9A、图9B和图9C，在此示出了支架的一部分的图示。

如图9A所示，支架900包括复数个大致圆形的开口902。在该示例性实施例中，复数个大致圆形的开口902延伸穿过支架900的壁。换句话讲，复数个大致圆形的开口902从支架的离腔表面904延伸至支架的离腔表面906，其中壁厚定义为腔表面与离腔表面之间的距离。然而，在其他实施例中，开口无需延伸穿过支架900的壁。例如，开口或贮器可从腔表面或离腔表面或从这两者部分地延伸出来。图9A中的支架900具有未处理过的表面904和906以及空开口902。

在图9B中，至少一个表面涂覆有治疗剂908。治疗剂优选包括抗血栓形成剂，例如肝素；然而，可利用任何的抗血栓形成治疗剂。可将抗血栓形成剂用如上简单描述的任何技术固定。在该示例性实施例中，离腔表面和腔表面都具有固定至其上的抗血栓形成剂。另外，由于该结合处的复数个大致圆形的开口902是空的，所以开口902的壁也可能有一些抗血栓形成剂固定在其上。固定至开口910的壁的抗血栓形成剂的量取决于药剂固定的方式。例如，如果药剂通过浸涂法来固定，则开口壁上所固定的药剂将多于利用喷涂法所固定的药剂。如本文所述，在该示例性实施例中，所有暴露表面都固定有大量的抗血栓形成涂层。然而，在备选的示例性实施例中，仅特定表面可固定有抗血栓形成剂。例如，在一个示例性实施例中，仅将与血液接触的表面用抗血栓形成剂处理。在又一个备选的示例性实施例中，一个表面或两个表面都可涂覆有抗血栓形成剂，而开口壁不涂覆抗血栓形成剂。这可以多种方式来实现，包括在涂覆之前塞住开口或在固定抗血栓形成剂后再形成开口。

图9C示出了根据该示例性实施例的完整支架。如该图所示，复数个大致圆形的开口902填充有用于治疗一种或更多种血管疾病(例如，再狭窄和炎症)或本文所述的任何其他疾病的治疗剂。每个开口902都可填无如上详细描述的同种治疗剂或不同药剂。如图中所示，这些不同药剂912、914和916可以特定的方式使用；然而，如上详细描述的，任何组合都是可行的以及利用不同浓度的单种药剂也是可行的。可以任何适合的方式将这些药物(例如雷帕霉素)沉积在开口902中。用于沉积药剂的技术包括微量移液和/或喷墨填充方法。在一个示例性实施例中，可填充药物使得开口内的药物和/或药物/聚合物基质低于支架表面水平，从而不与周围组织发生接触。作为另一种选择，也可填充开口使得药物和/或药物/聚合物基质可接触周围的组织。另外，如果利用多种药物，可以最大程度灵活性来设计每种药物的总剂量。另外，可单独地控制每种药物的释放速率。例如，两端附近的开口可含有较多的药物，以便治疗边缘再狭窄。

根据该示例性实施例中，孔口或开口不仅可构造成用于实现最为有效的药物疗法，还可构造成用于在不同药物之间形成物理隔离。该物理隔离可有助于防止药物发生相互作用。

本文所使用的雷帕霉素包括：雷帕霉素以及所有类似物、衍生物和与FKBP12结合的缀合物以及与雷帕霉素具有相同药理学性质(包括抑制TOR)的其他亲免疫因子。另外，本文所述的所有药物和药剂还包括其类似物、衍生物和缀合物。

如本文所述，可将其内带有通孔、孔、储器或开口的支架涂覆诸如本文所述的那些的抗血栓形成剂和/药物或药物组合，且开口可只填无一种或更多种治疗剂，或可填充一种或更多种治疗剂与一种或更多种聚合物的组合。本质上，可将支架制成其内具有开口，且在将单独的治疗剂或治疗剂与一种或更多种聚合物的组合添加或沉积进开口之前，可将带有或不带有载体媒介物的抗血栓形成剂固定至支架或支架的一部分。在本文所述的示例性实施例中，可用抗血栓形成剂涂覆支架的腔表面和离腔表面以及开口壁表面。在该示例性实施例中，抗血栓形成剂包含肝素或其多种衍生物，例如低分子量肝素(LMWH)，但也可利用任意数目的适合的抗血栓形成剂。肝素和/或LMWH具有非常高的负电荷。

先让本文所述支架的整个表面具有共价结合的肝素涂层，所述整个表面包括成为治疗剂和/或聚合物和治疗剂组合的储器的通孔或开口的内表面。肝素涂层通过其自有的底漆自身结合至支架的金属表面，该底漆由聚(乙烯亚胺)(强阳离子聚合物，简称PEI)和硫酸葡聚糖(聚合物型阴离子)的交替层构成。该类底漆的应用是本领域已知的，并且在多个专利中有所描述，包括美国专利No.5,213,898、No.5,049,403、No.6,461,665和No.6,767,405。更具体地讲，肝素共价结合至底漆(包括PEI-硫酸葡聚糖层)，而底漆继而又结合至金属表面。一旦全部表面都涂覆有肝素混合物，就利用本文所述的其中一种工艺来填充每个孔或储器。

根据另一个示例性实施例，本发明涉及用于改善药物递送基质(如治疗剂与聚合物的组合)与医疗装置(例如，支架)带肝素涂层的表面的粘附的底漆组成物和构造。在肝素涂层共价结合至医疗装置的金属表面或聚合物表面的情况下，本发明尤其有利。在本发明中，底漆优选包含高分子量组分或低分子量组分，药物递送基质包含药物和/或其他有益剂以及赋形剂，优选聚合物赋形剂。另外，该底漆还可优选包含与下层(例如，肝素层)电荷相反且电荷密度相似的材料。

鉴于通常肝素表面是用来赋予抗血栓性质并因而在实际使用时是不被覆盖的，因此肝素层或肝素涂层顶部上的底漆增加带肝素涂层的表面与任何其他基质或涂层的结合是个独特的概念。在本发明中，将覆盖有本发明底漆的药物-聚合物储器仅由支架内的孔或开口的内壁表面来保持，因此增加了这两个层之间的粘附并限制了药物-聚合物基质的潜在损失，而不会对储器外的肝素表面有大的影响。重要的是应注意，根据本发明的肝素阻断底漆在其初始的预期用途方面具有生物相容性。

本发明的底漆可与任何类型的支架一同使用。在本文所述的示例性实施例中，底漆与图1、图2、图3和图4中所示的一个或多个支架一同使用。

根据一个示例性实施例，该底漆包含聚合物-聚(乙烯亚胺)缀合物(例如，乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA))和聚(乙烯亚胺)PEI和/或PLGA-鱼精蛋白。聚(乙烯亚胺)是结合至某些带负电荷的蛋白质或多糖的强阳离子聚合物。除了PEI之外，该缀合物中另一有用物质是鱼精蛋白。鱼精蛋白是一种批准了的用作肝素解毒药的低分子量蛋白质药物。其在水中为稀疏溶液。以此方式，该底漆可与肝素涂层和含药物的基质同时发生强烈的相互作用，因而改善了这两种物质之间的粘附。由于肝素是聚(阴离子)物种，所以可以预料，聚(阳离子)物种(例如鱼精蛋白)可与肝素良好地结合，而在其结构的其他区段中具有充分的疏水性，从而允许药物聚合物基质的PLGA组分良好地结合在储器内。

PLGA与PEI以及PEI与肝素之间的结合反应可以是离子键合反应或可以是共价键合反应。图10示出了PLGA与PEI之间的共价键合的例子。更具体地讲，图10示出了带羧酸端基的PLGA与低分子量PEI之间的缀合反应。作为另一种选择，底漆可包含高分子量PEI或支链PEI。参见图11，示出了带羧酸端基团的PLGA与高分子量或支链PEI之间的缀合反应。如图中所示，所述反应的PLGA与PEI之间的比率可设置为1∶1或2∶1(PLGA-PEI-PLGA缀合物)。

下表2示出了PEI作为底漆来增加药物/聚合物复合物与带肝素涂层的表面的粘附的效力。将测试支架浸没在模拟生理溶液条件的磷酸盐缓冲液和牛血清白蛋白的测试介质中。药物/聚合物复合物包含雷帕霉素和PLGA。

表2

在备选的示例性实施例中，底漆可包含与肝素络合的低分子量络合阳离子，包括烷基苄基二甲基氯化铵和/或低聚精氨酸肽，或高分子量络合阳离子，包括聚赖氨酸、聚(精氨酸)、鱼精蛋白、聚(二甲基氨乙基)甲基丙烯酸酯或聚(二甲基氨乙基)丙烯酸酯。

根据本发明，用于增加药物复合物与肝素间的粘附的方法可包括：涂敷促粘附底漆，然后涂敷聚合物/药物填充溶液，或者涂敷促粘附底漆，然后涂敷末端为羧基的PLGA或末端为羧基的规则PLGA与PLGA/药物填充溶液的共混物。

在给开口填充局部药物递送基质之前，将本发明的底漆涂敷至支架中的孔或开口的带肝素涂层的内壁。换句话讲，在成品药物洗脱支架中，底漆将占据肝素涂层表面与药物递送基质本体之间的空间，且将增大肝素涂层与药物递送基质之间的粘附力。粘附力增强是通过多个因素实现的，包括：在由阳离子底漆进行电荷中和后的使用中，肝素涂层的同渗容摩/透水率降低；与单独的肝素表面来相比，肝素/阳离子底漆复合物的水溶解性降低；由于表面张力等引起的底漆与聚合物/药物基质之间的离子键合、共价键合以及更佳的物理粘附。

在本发明另一个示例性实施例中，优选的是，本发明底漆的一部分分子结构带正电以便结合至带负电的肝素涂层，且该底漆的一部分为疏水性部分、亲水性部分或均衡部分以结合至药物递送基质的聚合物组分。取决于药物递送基质的性质，底漆的所述部分可有所不同。更具体地讲，底漆设计成可改善药物递送基质与支架带肝素涂层的开口的粘附，使得当支架接触水基流体(例如，盐水、血液和/或细胞间液)时，没有或者基本上没有开口或储器丢失其内容物。

尽管本文将本发明底漆具体地描述为用于增大支架储器带肝素涂层的内壁与填充该储器的药物/聚合物混合物之间的粘附，但是本发明底漆可用于将任何基底附连或结合至带肝素涂层的表面的一部分。例如，接触血液的塑料医疗装置常常涂覆有肝素以使得装置上血栓形成最少，但可能希望将后者结合至该表面。可将本发明的底漆在溶剂中的混合物涂敷至装置的选择区域，蒸发溶剂以在肝素表面上形成带底漆涂层的区域，然后接着可将新的子系统结合至该带底漆涂层的区域。

有利的是，将底漆材料作为聚合物底漆在溶剂(例如，二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮或它们的水混合物)中的溶液进行涂敷，且可使用本申请案中所述的任何填充技术引入储器中。然后，可使该种底漆溶液干燥从而在带肝素涂层的表面上形成底漆层涂层。优选的是，底漆层的涂敷在支架填充工艺中仅需要一个沉积步骤。适用于沉积阳离子底漆的溶剂的选择主要由其溶解底漆的能力以及其与本文所述的填充器具和工艺的相容性。

本发明可简单地表征为一种植入式医疗装置。该医疗装置包括：管腔内支架，其内具有复数个开口；第一涂层，其包含固定至该管腔内支架的表面和该复数个开口的表面的至少一部分的带第一电荷的材料；第二涂层，其包含固定至第一涂层的至少一部分的带第二电荷的材料，第二电荷与第一电荷相反；以及至少一种治疗剂，其沉积在该复数个开口中的至少一个中；其中第二涂层构造为第一涂层与该至少一种治疗剂之间的中间层。

第一涂层可包含本文所述的任何适合的抗血栓形成剂。例如，可利用多糖，例如肝素。第二涂层可包含本文所述的聚合物型阳离子或带有阳离子片段的聚合物缀合物。聚合物型阳离子的例子包括：低聚精氨酸肽、聚(赖氨酸)、聚(精氨酸)、鱼精蛋白、聚(二甲基氨乙基)、聚(乙烯亚胺)。聚合物型阳离子缀合物的例子包括诸如乳酸-羟基乙酸共聚物之类的第一组分和包含上面示出的任何阳离子的第二组分。治疗剂可包含抗再狭窄剂、抗炎剂、抗血栓形成剂、抗增殖剂、用于使对梗塞组织损害最小的药剂或它们的任何组合。

在更为广泛的意义上，本发明的概念可扩展至包括增加亲水性表面与疏水性表面之间的粘合强度的底漆。例如，所关注的其他亲水性表面是所谓的“光滑”表面，例如，与导管结合使用的那些表面。这些亲水性表面还常常为共价键结合的表面，然而其可仅仅是适形涂层。光滑涂层中存在的化学结构的例子是基于聚乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸羟乙酯、聚(环氧乙烷)或聚(乙二醇)的结构。

如本文所述，可将其内具有通孔、孔、储器或任何类型开口的支架涂覆抗血栓形成剂或药剂组合，且开口可只填充一种或更多种治疗剂，或可填充一种或更多种治疗剂与聚合物材料的组合。在本文所述的示例性实施例中，一种或更多种治疗剂可以填充支架的开口，直接或更优选通过底漆层或涂层接触抗血栓形成剂。然而，根据另一个示例性实施例，单独的或与聚合物材料组合的一种或更多种治疗剂可以直接接触储器或开口的壁，而支架的其余表面可通过利用随后详述的掩蔽方法来涂覆抗血栓形成涂层。使单独的或与聚合物组合的一种或更多种治疗剂直接接触储器或开口的内壁可以增强粘附，而无需使用上文所述的底漆层。

根据该新的示例性实施例，本发明涉及用于形成其内具有储器或开口的带肝素涂层支架的掩蔽和解除掩蔽的方法，其中除了支架内的储器或开口的内壁外，肝素涂层覆盖了支架的所有表面。尽管本说明书通篇使用肝素，但值得注意的是，可以使用任何合适的抗血栓形成剂。通过使用本文所述的掩蔽和解除掩蔽技术，可由任何合适的生物相容性材料(包括金属、合金和聚合物)构造的支架可以具有肝素涂层，其覆盖某些表面，例如撑条和连接元件的腔表面、离腔表面或壁表面和侧面，但不覆盖储器或开口的内壁。这样，可在有或无附加底漆的情况下根据本文所述方法填充储器或开口。

本发明的一般概念是：将聚合物掩蔽物施加至支架元件的储器或开口的表面，然后用抗血栓形成剂(例如肝素)涂覆支架，之后移除聚合物掩蔽物以及粘附在掩蔽物上的任何肝素涂层的一部分或优选全部，从而提供这样一种支架，其储器或开口具有基本上裸露的金属表面，而其余部分则被肝素涂覆。

掩蔽支架和解除掩蔽的方法以及支架的最终构造可以结合图12A、图12B或图12C进行阐述。图12A、图12B或图12C为其内具有开口或储器的支架元件的横截面图示。支架可以具有任何合适的构造，例如图1、2、3或4中所示支架。该方法的第一步骤包括将聚合物掩蔽物施加至支架储器或开口的内壁。图12A示出了在支架1206开口的内表面1204上的聚合物掩蔽物1202。掩蔽步骤包括用本文所述的任何填充技术在储器或开口中部分或完全填充聚合物材料。该方法的第二步骤包括用抗血栓形成涂层(例如肝素)涂覆支架的所有表面。肝素涂层可以用本文所述的任何技术和材料进行涂覆。图12B示出了在支架1206的每个表面上的肝素涂层1208，包括储器或开口中的聚合物掩蔽物1202上的肝素涂层。该方法的最后一步包括解除掩蔽或移除聚合物掩蔽物1202和粘附在聚合物掩蔽物上的任何肝素涂层的一部分或优选全部。可以任何合适的方式完成该步骤。在优选的示例性实施例中，可以单独通过将聚合物掩蔽物用合适的溶剂(例如丙酮)溶解来除去掩蔽物1202，或者可以结合通过超声搅拌溶剂来除去掩蔽物。本发明的关键在于不从储器或开口外的任何表面移除肝素涂层，并使抗血栓形成剂保持有相当大一部分生物活性。移除掩蔽物后，可以如本文所述将单独的或与聚合物材料组合的治疗剂沉积到开口中。图12C示出了支架的最终构造，其储器或开口填充有如本文所述的治疗剂和/或治疗剂/聚合材料基质1210。

聚合物掩蔽物可以包含任何合适的聚合物或聚合物组合，包括生物稳定的聚合物和可生物吸收聚合物。聚合物或聚合物组合可以包含分子量和组成不同的组分。在优选的示例性实施例中，聚合物掩蔽物包含丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)。可以根据本文所述的任何技术沉积聚合物掩蔽物。基本上，将PLGA与二甲基亚砜(DMSO)混合形成溶液，然后如上所述涂覆到壁上。涂覆储器或开口的表面并除去多余的溶液后，通过蒸发方法除去溶剂，从而留下聚合物掩蔽物作为储器或开口的表面涂层。通常，二至五层溶液或二至五次溶液沉积足以获得最佳厚度的掩蔽物。如上所述，然后用肝素涂覆支架的所有表面，包括聚合物掩蔽物。这样，聚合物涂覆的储器或开口将具有肝素涂层，这是不可取的。然后将支架暴露于可溶解掩蔽物的溶剂(如丙酮)中，并进行约5分钟至约1小时的预定时间的超声处理，以除去储器或开口中的聚合物掩蔽物及其结合的肝素涂层，同时保留其余支架表面上的活性肝素涂层。移除聚合物掩蔽物后肝素生物活性的保持在下表中有说明。

表3给出了在丙酮中通过超声处理除去聚合物掩蔽物前后肝素的活性和密度的比较。

表3

结果清楚地表明，肝素活性(由抗凝血酶摄取检测分析法确定)和表面肝素密度在丙酮/超声解除掩蔽处理之后均得以保持。

储器或开口的内表面现在恢复为裸露的金属表面，并可以使用上文所述的方法填充治疗剂/聚合物混料。用本方法制备的支架已经过测试，结果列于下表4中。

表4

如上表所示，本方法的结果清楚地表明，从储器或开口移除任何涂层的一部分或优选全部可以提高治疗剂/聚合物基质的粘附。

在优选的示例性实施例中，储器或开口填充有雷帕霉素(如西罗莫司)和聚合物赋形剂的组合物。在该优选的示例性实施例中，聚合物赋形剂包括PLGA。然而，如本文所述，储器或开口可以填充多种药剂和聚合物以及可具有多种构型。

应该指出的是，在掩蔽物移除过程中除了使用超声能外，还可以使用任何合适的能量形式。例如，可以使用热能。基本上，可以在解除掩蔽的过程中加热溶剂。

还应该指出的是，治疗剂可以与本文所述的许多种合适的聚合物混合。聚合物可以是生物稳定的聚合物，包括聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯和聚苯乙烯，或者聚合物可以是可生物吸收聚合物，包括聚交酯、乳酸-羟基乙酸共聚物和乙交酯-己内酯共聚物。

尽管所示出并描述的据信是最为实用和优选的实施例，但显然，对所述和所示的具体设计和方法的变更对本领域中的技术人员来说不言自明，并且可使用这些变更形式而不脱离本发明的精神和范围。本发明并非局限于所述和所示的具体构造，而是应该理解为与落入所附权利要求书的范围内的全部修改形式相符。

Claims (14)

1.涂覆其内具有复数个开口的管腔内支架的方法，所述方法包括：

将掩蔽物施加至所述管腔内支架中的所述复数个开口的内表面；将涂层施加至所述管腔内支架的表面，所述涂层包含抗血栓形成材料；

从所述管腔内支架中的所述复数个开口的所述内表面移除所述掩蔽物和粘附在所述掩蔽物上的任何涂层；以及

用一种或更多种治疗剂填充所述复数个开口。

2.根据权利要求1所述的涂覆管腔内支架的方法，其中所述施加掩蔽物的步骤包括使所述复数个开口的所述内表面与聚合物和第一溶剂的溶液接触至少一次。

3.根据权利要求1所述的涂覆管腔内支架的方法，其中所述施加涂层的步骤包括使所述管腔内支架的所述表面与至少一个用于抗血栓形成材料的底漆层接触，然后再让所述底漆层与所述抗血栓形成涂层接触。

4.根据权利要求3所述的涂覆管腔内支架的方法，

其中移除所述掩蔽物的步骤包括使所述掩蔽物与第二溶剂接触，并向所述复数个开口中的所述第二溶剂施加超声能。

5.根据权利要求3所述的涂覆管腔内支架的方法，

其中移除所述掩蔽物的步骤包括使所述掩蔽物与第二溶剂接触，并向所述复数个开口中的所述第二溶剂施加热能。

6.植入式医疗装置，包括：

大致圆柱形的管腔内支架，所述管腔内支架具有腔表面和离腔表面，所述腔表面与所述离腔表面之间的距离限定了所述管腔内支架的壁表面，所述管腔内支架还包括复数个限定内表面的开口；

抗血栓形成涂层，所述抗血栓形成涂层固定至所述管腔内支架的腔表面、离腔表面和壁表面；以及

至少一种治疗剂，所述治疗剂沉积在所述复数个开口的至少一者中，并直接与其内表面接触。

7.根据权利要求6所述的植入式医疗装置，

其中所述抗血栓形成剂包含多糖。

8.根据权利要求7所述的植入式医疗装置，

其中所述多糖包括硫酸化多糖。

9.根据权利要求7所述的植入式医疗装置，

其中所述多糖包括肝素。

10.根据权利要求6所述的植入式医疗装置，

其中至少一种治疗剂包含聚合物与至少一种药剂的组合，所述至少一种药剂选自由抗再狭窄剂、抗炎剂、抗血栓形成剂、抗增殖剂和保心剂组成的组。

11.根据权利要求10所述的植入式医疗装置，

其中所述聚合物包括生物稳定的聚合物。

12.根据权利要求11所述的植入式医疗装置，其中

所述生物稳定的聚合物选自由聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯和聚苯乙烯组成的组。

13.根据权利要求10所述的植入式医疗装置，其中

所述聚合物包括可生物吸收的聚合物。

14.根据权利要求13所述的植入式医疗装置，其中

所述可生物吸收的聚合物选自由聚交酯、乳酸-羟基乙酸共聚物和乙交酯-己内酯共聚物组成的组。

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