CN111936082A - 选择性地修饰聚合物支架移植物的腔外表面和涂覆腔内表面的方法 - Google Patents

选择性地修饰聚合物支架移植物的腔外表面和涂覆腔内表面的方法 Download PDF

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Abstract

根据本发明，提供了一种形成具有腔外表面和腔内表面的可生物降解的支架移植物的方法，其中所述腔外表面包括抗增殖剂和/或抗再狭窄剂，其中所述腔内表面包括抗血栓形成剂和/或血管生长因子。该方法包括：在腔外表面上沉积水溶性层；使可生物降解的支架移植物与包含二胺的醇基溶液接触，以在腔内表面上形成胺官能团；使腔内表面上的胺官能团与抗血栓形成剂和/或血管生长因子接触；以及用抗增殖剂和/或抗再狭窄剂涂覆腔外表面，其中在涂覆腔外表面之前，从腔外表面除去水溶性层。还提供了根据本文所述的方法获得的可生物降解的支架移植物及其用途。

Description

选择性地修饰聚合物支架移植物的腔外表面和涂覆腔内表面 的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年1月26日提交的新加坡专利申请10201800695U的优先权，其内容通过引用全部并入本文用于所有目的。
技术领域
本发明涉及一种形成可生物降解的支架移植物的方法，使得腔外表面和腔内表面分别包括抗增殖剂和抗血栓形成剂。本发明还涉及这种可生物降解的支架移植物及其用途。
背景技术
按照常规，已经开发出了具有金属支架主体和具有聚合物移植物覆膜的支柱的支架移植物。尽管已经证明使用此类支架移植物优于血管成形术，但仍未解决此类支架移植物的局限性。
例如，在支架区段内仍可能发生再狭窄，并且由于已经植入的支架移植物，将来可能无法在再狭窄区段内部署支架。由于血液与异物表面接触，也可能以较高的速率发生支架移植物血栓形成。永久保留在原位的常规支架移植物阻碍了进一步的外科手术修正或创造新的通路。也可能出现支架移植物感染的风险，并且该风险可能与所植入的支架移植物的长停留时间有关，这不利地提供了移植物表面上的细菌定植和生物膜形成所需的足够时间。
常规的可扩张的基于可生物降解聚合物的支架可具有细的支柱，这些支柱在植入后容易由于新生内膜形成而被覆盖。对于可生物降解的支架，该方面对于防止来自降解过程的任何破裂或栓塞碎屑进入血流是非常重要的。但是，这意味着聚合物基材料的机械强度比金属合金的机械强度低几个数量级。因此，制造具有足够的径向和机械强度的基于聚合物的支架成为一个挑战。
支架常常还具有一个或多个药物洗脱层，以递送持续剂量的抗增殖药物和/或抗血栓形成药物，从这些层中释放的局部药物可有利于降低再狭窄率。为了制造具有这种药物洗脱层的支架，可将治疗剂分散在聚合物共混组合物中，然后将支架浸入共混物中，或将共混物喷涂在支架表面上。其他药物沉积方法可包括辊涂、气相沉积等。尽管如此，常规的涂覆方法的局限性在于，支架的腔内表面和腔外表面都倾向于用相同的治疗剂涂覆，并且药物可能从支架表面递送到不希望的区域。此外，常规的涂覆方法不允许药物(例如抗血栓形成治疗剂)发生化学交联，市售的包含药物涂层的支架移植物或覆膜支架可能是不可降解的，缺乏抗增殖药物洗脱功能，或这两个限制都存在。
因此，需要提供一种解决上述一个或多个限制的解决方案。该解决方案至少应解决常规的涂覆方法所存在的问题，这些方法不允许选择性地涂覆支架的表面并且不允许药物化学交联到支架的表面。
发明内容
在第一方面，提供了一种形成具有腔外表面和腔内表面的可生物降解的支架移植物的方法，其中所述腔外表面包括抗增殖剂和/或抗再狭窄剂，其中所述腔内表面包括抗血栓形成剂和/或血管生长因子，该方法包括：
在腔外表面上沉积水溶性层；
使可生物降解的支架移植物与包含二胺的醇基溶液接触，以在腔内表面上形成胺官能团；
使腔内表面上的胺官能团与抗血栓形成剂和/或血管生长因子接触；以及
用抗增殖剂和/或抗再狭窄剂涂覆腔外表面，其中在涂覆腔外表面之前，将水溶性层从腔外表面除去。
在另一方面，提供了根据第一方面的方法获得的可生物降解的支架移植物，其中可生物降解支架包括腔外表面和腔内表面，其中所述腔外表面包括抗增殖剂和/或抗再狭窄剂，其中所述腔内表面包括与腔内表面上的胺官能团交联的抗血栓形成剂和/或血管生长因子。
在另一方面，提供了根据第一方面的方法获得的可生物降解的支架移植物，其用于制造用于治疗和/或预防血管疾病的药物递送装置。
在另一方面，提供了一种治疗和/或预防血管疾病的方法，其中该方法包括将根据第一方面获得的可生物降解的支架移植物植入血管中。
附图说明
附图不一定按比例绘制，而是通常将重点放在说明本发明的原理上。在以下的描述中，将参照以下附图描述本发明的各个实施方式，其中：
图1A是聚(L-丙交酯-co-ε-己内酯)(PLCL)支架移植物的照片，包括支柱和支架移植物覆膜。缩写“PLCL”和“PLC”在本发明中可互换使用。
图1B示出了可生物降解的支架移植物的横截面以及支架移植物的腔内表面和腔外表面上的治疗涂层的示意图。
图2示出了通过用水溶性多糖(例如蔗糖)掩盖腔外表面来选择性地用肝素修饰腔内表面的本方法。用醇基溶剂(例如异丙醇)中的二胺(例如1,6-己二胺)进行氨解后，腔内表面上的胺官能团通过以下方式与肝素共价键合：(1)醛封端的肝素与PLCL支架移植物上的胺官能团之间的席夫碱反应，和/或(2)肝素中的羧基官能团与PLCL支架移植物上的胺官能团之间的碳二亚胺交联。
图3A是示出了在有和没有水溶性多糖掩盖的支架移植物区段(切割并展开)的表面上用甲苯胺蓝对肝素进行定性染色的照片。
图3B示出了全血凝固时间(n＝3)。具体地，图3B示出了肝素官能化的PLCL支架表面的全血凝固时间，该时间明显长于裸露的PLCL支架表面。通过40分钟和60分钟的氨解进行官能化，然后与肝素发生基于碳二亚胺的交联。血液是从健康供体获得的。
图4示出了在50％径向压缩时支架的压缩载荷图。具体地，图4是示出针对由不同数量的浸涂涂层制成的支架移植物将支架移植物径向压缩50％所承受的载荷的图。
图5示出了支架移植物的循环压缩。具体地，图5是示出支架移植物(由2个浸涂涂层制成)的循环压缩测试的图，其还示出了在10个压缩循环后具有超过80％的可恢复性。
图6A是示出在37℃的盐水中降解24周过程中PLCL共聚物的质量变化的图。
图6B是示出在37℃的盐水中降解24周过程中PLCL共聚物的分子量变化的图。
图7是示出在37℃的盐水中3个月内PLCL共聚物的拉伸模量(E)是一致的图。
图8是示出在37℃的盐水中3个月后PLCL共聚物的应变恢复率保持超过70％的图。
图9示出了支架移植物的端部处的锥形边缘。
图10是示出在28天的时间内西罗莫司从具有腔外药物涂层的PLCL支架体外释放的图。
具体实施方式
以下详细说明引用了附图，附图以举例方式展示了可以实施本发明的具体细节和实施方式。这些实施方式描述了足够的细节，以使得本领域技术人员能够实施本发明。还可以使用其他实施方式，且可以在不脱离本发明的范围的情况下进行变化。各个实施方式不一定相互排斥，因为一些实施方式可以与一种或多种其他实施方式组合来形成新的实施方式。
在一个实施方式的上下文中描述的特征可以相应地适用于其他实施方式中的相同或相似的特征。在一个实施方式的上下文中描述的特征可以相应地适用于其他实施方式，即使在这些其他实施方式中没有明确描述。此外，如在一个实施方式的上下文中针对特征所描述的添加和/或组合和/或替换可相应地适用于其他实施方式中的相同或相似特征。
本发明描述了一种形成可生物降解的支架移植物的方法，使得支架移植物的腔外表面和腔内表面包含不同的治疗剂。本文使用的术语“可生物降解的”是指可以在体内自然降解的材料，例如溶解在体液中而不会对身体造成任何伤害。体液的非限制性例子可以是血液或组织液。
在本发明的上下文中，支架移植物是指可植入到血管或人造血管假体中以增强和/或扩张血管腔或假体的区段的管状装置。术语“人造血管假体”是指充当血管替代物或血管之间的管道的合成移植物。术语“腔”是指血管或血管假体的内部通道。
在本发明中，术语“支架移植物”和“覆膜支架”可互换使用。支架移植物可包括支柱和支架移植物覆膜。这种具有支柱和支架移植物覆膜的支架移植物的例子在图1A和图1B中示出。在本发明中，支架移植物覆膜可以被称为“支架覆膜”。支架移植物具有腔外表面和腔内表面。腔外表面是指，当将支架移植物植入血管或血管假体中时面向血管壁或血管假体壁的支架移植物的表面。因此，腔外表面可以称为支架移植物的外表面。腔内表面是指，当植入血管或血管假体中时限定血液流经的通道的表面，因此可以称为支架移植物的内表面。
如本文所公开的，形成该支架移植物的方法和该支架移植物优于常规的支架移植物，因为抗血栓形成剂和/或血管生长因子通过化学交联仅固定在腔内表面上，并且仅腔外表面设置有抗增殖剂和/或抗再狭窄剂。这将治疗剂定位在各自的腔外表面和腔内表面，且避免了任何有害影响。例如，通过仅将抗血栓形成剂化学交联至腔内表面，能够使血管壁处的出血风险最小化，否则如果将抗血栓形成剂沉积在腔外表面上，则可能发生出血。沉积在腔外表面上的抗血栓形成剂由于腔外表面阻碍抗血栓形成剂迁移至腔内而递送不良，与此相比，使抗血栓形成剂仅在腔内表面上化学交联还更有效地防止了血管腔中的血凝块形成。化学交联将抗血栓形成剂定位于支架移植物(例如支架移植物覆膜)的腔内表面，这有助于延迟血栓形成。化学交联还减轻了由抗血栓形成剂的长期释放引起的出血风险以及与例如肝素的抗血栓形成剂的全身施用有关的并发症。
与本方法和支架移植物相反，常规方法不包括选择性地使抗血栓形成剂在腔内表面上化学交联。常规的涂覆方法和支架移植物的腔外表面和腔内表面倾向于在每个表面上都包含两种药物。
抗血栓形成剂和/或血管生长因子仅在腔内表面上形成，因为本方法和支架移植物有利地用水溶性层涂覆腔外表面，该水溶性层使二胺的溶解和氨解速率变弱。这是因为在本发明中可称为“亲水层”的水溶性层防止醇基溶液润湿腔外表面，从而防止醇基溶剂中的溶剂化二胺进入腔外表面。换言之，该水溶性层掩盖了腔外表面使其不被来自二胺的胺官能团官能化，胺官能团可以与抗血栓形成剂和/或血管生长因子反应并化学交联。一旦腔内表面被胺官能团官能化，抗血栓形成剂和/或血管生长因子就可以被化学交联到腔内表面上，因为腔外表面不存在胺官能团。然后用抗增殖剂和/或抗再狭窄剂涂覆腔外表面，在涂覆之前，可以从腔外表面除去水溶性层。
本文所用的术语“抗增殖剂”是指防止血管或血管假体的腔变窄的药物，其中变窄是由支架移植物的支柱周围和/或通过支柱的组织的生长引起的，组织的生长可能是由于平滑肌细胞的增殖所致，平滑肌细胞由于血管损伤或血管疾病而受到刺激从而增殖。
本文使用的术语“抗再狭窄剂”是指减少和/或防止再狭窄的药物。本文使用的术语“再狭窄”是指已经进行了外科手术(例如血管成形术)的血管的变窄，可以包括在支架植入之后发生的狭窄。换言之，再狭窄是一种伤口愈合过程，其通过例如细胞外基质沉积、新生内膜增生和血管平滑肌细胞增殖来减小血管腔的横截面积，这最终可能导致腔变窄或甚至再闭塞。
本文使用的术语“抗血栓形成剂”是指减少和/或防止血凝块形成的药物。在本发明中，术语“抗血栓形成剂”可以与术语“抗凝血剂”互换使用。
本文使用的术语“血管生长因子”是指由刺激血管形成的细胞产生的任何蛋白质。本文公开的血管生长因子包括但不限于血管内皮生长因子，其有助于血管内皮细胞的生长。
本文使用的术语“化学交联的”、“交联的”或其语法变形是指，通过化学键形成的两种物质(例如两种分子或化合物)之间的连接。化学键可包括但不限于共价键。
本发明的支架移植物可用于治疗人工血管假体或透析血管通路中的血管动脉瘤和狭窄，例如，动脉血管瘘、动脉血管移植等。
通过本方法获得的或可获得的本支架移植物也是可扩张的。本发明支架移植物可以完全由可生物降解聚合物制成，因此被称为聚合物(或聚合物的)支架移植物。本发明的基于聚合物的支架移植物可包括支架移植物覆膜，该支架移植物覆膜提供了足够的径向强度用于扩张并保持腔/管状假体打开。此外，该支架移植物覆膜可以帮助将一些碎屑捕获在动脉壁上，以防止碎屑释放到血流中。这优于常规途径，常规途径依赖于促进在支架的内表面上形成新生内膜，来防止栓塞或破裂碎屑释放到血流中。
词语“基本上”并不排除“完全”，例如，“基本上不含”Y的组合物可以完全不含Y。必要时，可以从本发明的定义中省略词语“基本上”。
在各个实施方式的上下文中，关于特征或元素所使用的冠词“一”、“一个”以及“该”包括引用一个或多个特征或元素。
在各个实施方式的上下文中，应用于数值的术语“约”或“大约”涵盖精确值和合理方差。
如本文所用，术语“和/或”包括一个或多个相关所列项目的任何和所有组合。
除非另有说明，否则术语“包括”、“包含”及其语法变形旨在表示“开放的”或“包含的”语言，使得它们包括所列举的元素而且允许包含额外的、未列举的元素。
下文描述了本方法、支架移植物及其用途的各种实施方式和细节。
在本发明中，提供了一种形成具有腔外表面和腔内表面的可生物降解的支架移植物的方法，其中所述腔外表面包括抗增殖剂和/或抗再狭窄剂，其中所述腔内表面包括抗血栓形成剂和/或血管生长因子，该方法包括：在腔外表面上沉积水溶性层；使可生物降解的支架移植物与包含二胺的醇基溶液接触，以在腔内表面上形成胺官能团；使腔内表面上的胺官能团与抗血栓形成剂和/或血管生长因子接触；以及用抗增殖剂和/或抗再狭窄剂涂覆腔外表面，其中在涂覆腔外表面之前，从腔外表面除去水溶性层。
在本方法中，水溶性层仅沉积在腔外表面上。如上面已经提到的，水溶性层使腔外表面不适合或不易被胺基团官能化，胺基团可以与抗血栓形成剂和/或血管生长因子发生交联。这选择性地将例如抗血栓形成剂定位于腔内表面，以更有效地递送药物，并且避免了在腔外表面的血管壁处的有害出血。胺基团的官能化利用了在水溶性层中具有较弱的溶剂化和较弱的氨解速率的二胺，这最终阻碍了抗血栓形成剂和/或生长因子在腔外表面上的沉积，或者换言之，直接导致了抗血栓形成剂和/或生长因子沉积到腔内表面。
在各个实施方式中，水溶性层可以包含水溶性聚合物或一种或多种水溶性糖。水溶性聚合物可以包括聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙二醇、聚氧化乙烯或其共聚物。一种或多种水溶性糖可以包含单糖、寡糖、多糖或其组合。
单糖是指不能进一步水解成另一个糖单元的最简单的糖单元，单糖的例子包括葡萄糖(右旋糖)、果糖(左旋糖)、半乳糖等。多糖是指包括通过糖苷键结合在一起的单糖和/或寡糖单元的长链的聚合物，并且在水解时得到组成的单糖或寡糖。例子包括淀粉、糖原、纤维素、甲壳质等。寡糖是指由通过糖苷键结合在一起的较少的单糖或寡糖单元组成的分子，这与“多糖”相反，在“多糖”中单糖或寡糖单元的数量明显更大。寡糖包括由两个单糖单元组成的二糖。
本方法可以进一步包括在将水溶性层沉积在腔外表面上之后对可生物降解的支架移植物进行干燥。虽然可以不必完全干燥，只要水溶性层能够限制二胺进入腔外表面即可，但仍然可以进行干燥(或完全干燥)以压实水溶性层，从而使二胺难以进入腔外表面。
干燥后，可将具有形成在腔外表面上的水溶性层的可生物降解的支架移植物与包含二胺的醇基溶液接触，用于在腔内表面上形成胺官能团。根据各个实施方式，使可生物降解的支架移植物与醇基溶液接触可包括将可生物降解的支架移植物浸入醇基溶液中。醇基溶液充当二胺的溶剂并使二胺溶解。由于醇基溶液能够进入形成支架移植物的聚合物的疏水域，因此进入在腔内表面处的疏水域，从而二胺能够进入腔内表面。形成支架移植物的聚合物可以是聚酯。醇基溶液也不会损坏聚合物支架移植物或聚合物支架移植物的表面。有利地，醇基溶液有助于二胺的溶剂化，以使二胺在聚合物腔内表面上氨解，所述聚合物腔内表面可包含阻碍二胺向腔内表面润湿的疏水域。此外，如上面已经讨论的，腔外表面处的水溶性层防止醇基溶液润湿到腔外表面，因此允许二胺选择性地进入到腔内表面。醇基溶液可以包含甲醇、乙醇或异丙醇。在腔内表面上形成胺官能团可以通过氨解发生。在氨解过程中，通过二胺(H2N-R-NH2)的伯胺(NH2)，在聚合物腔内表面的羰基碳(-C(＝O)O)(例如，PLCL支架移植物的酯键)上发生亲核攻击。然后，二胺的一端与PLCL腔内表面形成酰胺键。同时，不参与亲核攻击的二胺的另一端提供了游离胺官能团，用于将抗血栓形成剂和/或血管生长因子化学交联到腔内表面。包含游离胺官能团的该内腔表面可被称为PLCL-R-NH2表面。
在本发明的上下文中，术语“胺”是指-NRyRz形式的基团，其中Ry和Rz可以各自选自包括但不限于氢和可选取代的烷基。氮原子可以带有一对孤对电子。
本文中用作基团或基团的一部分的术语“烷基”是指直链或支链脂族烃基，其包括但不限于：C1-C10烷基，C1-C9烷基，C1-C8烷基，C1-C7烷基，C1-C6烷基，C1-C5烷基，C1-C4烷基，C1-C3烷基和C1-C2烷基。合适的直链和支链C1-C6烷基取代基的例子包括：甲基，乙基，正丙基，2-丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，己基等。
本文所用的术语“二胺”是指具有两个胺基团的化合物。在各个实施方式中，二胺可包括：乙二胺，三亚甲基二胺，1，4-二氨基丁烷，1，5-戊二胺或1，6-己二胺。
在腔内表面已经被胺官能团官能化之后，可以进行抗血栓形成剂和/或血管生长因子到腔内表面的化学交联。由于只有腔内表面已被胺官能化，因此交联选择性地发生在腔内表面上而不是腔外表面。上面已经解释了将抗血栓形成剂和/或血管生长因子交联到腔内表面的优点。例如，定位在腔内表面上的抗血栓形成剂和/或血管生长因子使抗血栓形成剂和/或血管生长因子的递送更有效，使得当植入支架移植物时，抗血栓形成剂和/或血管生长因子已经沉积在血管或血管假体的腔内。这更有效地防止了在腔内形成血凝块。这也防止了在抗血栓形成剂和/或血管生长因子附着于腔外表面的情况下可能发生的不想要的出血。通过抗血栓形成剂和/或血管生长因子在腔内表面处的交联，血管壁或血管假体壁不会阻碍抗血栓形成剂和/或血管生长因子迁移到腔内。
用胺基团对腔内表面进行官能化以与抗血栓形成剂和/或血管生长因子进行化学交联，这有助于在胺基团与抗血栓形成剂和/或血管生长因子之间形成共价键。通过共价键，抗血栓形成剂和/或血管生长因子被固定在腔内表面，并且不会迁移到其他部位。因为抗血栓形成剂和/或血管生长因子可以包含羧基官能团和/或醛，因此可以形成共价键。
本文使用的术语“羧基官能团”是指-COOH基团。在本发明的上下文中，术语“醛”是指包含结构-C(＝O)H的有机化合物，其中碳原子形成羰基中心(与氧双键结合的碳)，该碳原子也与氢键合。如果醛形成有机化合物的一部分，例如位于碳链的末端，则该醛可以被称为“链烷醛”，其例子可以是-CH3CH3C(＝O)H。
在用抗增殖剂和/或抗再狭窄剂涂覆腔外表面之前，可除去水溶性层。可以在将抗增殖剂涂覆到腔外表面上之前的任何时间除去水溶性层。在各个实施方式中，可通过将水溶性层溶解在水溶液或水中来除去水溶性层。除去水溶性层还可以包括使用水溶液或水将水溶性层从腔外表面洗掉。有利地，水溶性层避免了使用有机溶剂来除去。由于是水溶性的，可通过溶解在水溶液或水中方便地除去水溶性层。换言之，不需要物理除去手段，例如剥离或离心。
在各个实施方式中，用抗增殖剂和/或抗再狭窄剂涂覆腔外表面可以包括将抗增殖层和/或抗再狭窄剂喷涂在腔外表面上，或将可生物降解聚合物喷涂在腔外表面上，其中可生物降解聚合物包含抗增殖剂和/或抗再狭窄剂。换言之，可以将抗增殖层和/或抗再狭窄剂涂覆在腔外表面上，或者混合在聚合物共混物中，然后将聚合物共混物涂覆到腔外表面上，以形成能够洗脱抗增殖层和/或抗再狭窄剂的可生物降解聚合物层。该可生物降解聚合物层可以被称为可生物降解聚合物基质。有利地，可生物降解聚合物层可以通过扩散控制机制和/或降解控制机制来控制抗增殖层和/或抗再狭窄剂从腔外表面的释放。药物(例如西罗莫司)从该层的释放示出在图10中。
在各个实施方式中，可生物降解聚合物可包括：聚(L-丙交酯)，聚(D-丙交酯)，聚(D，L-丙交酯)，聚己内酯，聚(L-丙交酯-co-乙交酯)，聚(D，L-丙交酯-co-乙交酯)，聚(L-丙交酯-co-己内酯)，聚(D，L-丙交酯-co-己内酯)，具有酯键的聚合物或其组合。
有利地，将抗增殖层和/或抗再狭窄剂涂覆在腔外表面上有助于使抗增殖层和/或抗再狭窄剂更有效地减少和/或防止由血管壁或血管假体壁处的组织生长引起的腔的变窄。如果将抗增殖层和/或抗再狭窄剂附着于腔内表面，则这可能会降低抗增殖层和/或抗再狭窄剂的有效性。
本发明还提供了根据第一方面的各个实施方式中描述的方法获得的可生物降解的支架移植物，其中该可生物降解的支架移植物包括腔外表面和腔内表面，其中所述腔外表面包括抗增殖剂和/或抗再狭窄剂，其中所述腔内表面包括与腔内表面上的胺官能团交联的抗血栓形成剂和/或血管生长因子。
在本方法的上下文中描述的实施方式和优点对于本文描述的可生物降解的支架移植物类似地有效，反之亦然。例如，上面已经描述了将抗血栓形成剂和/或血管生长因子仅交联到腔内表面的实施方式和优点。将抗血栓形成剂和/或血管生长因子化学交联到具有胺官能团的腔内表面具有延迟血栓形成的临床效果。否则，如果将肝素(抗血栓形成剂)附着于腔外表面，可能会增加出血风险以及与肝素(抗血栓形成剂)全身施用有关的并发症。
胺官能团与抗血栓形成剂和/或血管生长因子的化学交联可以是以共价键的形式。共价键可以由腔内表面上的胺官能团与抗血栓形成剂和/或血管生长因子的羧基官能团和/或醛反应形成。根据各个实施方式，抗血栓形成剂和/或血管生长因子可包含羧基官能团和/或醛。
羧基官能团与胺官能团中的两个形成交联键，其中该交联键包含碳二亚胺。这意味着每个-COOH基团与两个胺基团反应，使得碳与两个氮原子共价键合，从而形成碳二亚胺。术语“碳二亚胺”是指形式为-N＝C＝N-的基团。
醛与胺官能团中的一个形成交联键，其中该交联键包含亚胺。这意味着每个-COOH基团与一个胺反应，使得碳与一个氮共价键合。该导致亚胺的反应在本文中可以称为席夫碱反应。术语“亚胺”在其含义内包括胺和醛的反应产物，其中所得产物是具有至少一个“C＝N”基团的分子，其中“C＝N”中的氮原子已经连接到腔内表面。
可生物降解的支架移植物可进一步包括在可生物降解的支架移植物的一端或两端的锥形边缘，其中该锥形边缘由腔外表面与腔内表面相交的顶点定义，其中该顶点具有大于0°至最大45°的锐角，例如，10°至45°，20°至45°，30°至45°，40°至45°，10°至20°，10°至35°，10°至40°。这些角度有助于减少腔内的血液湍流。锥形边缘减少了血液湍流并改善了血管中的血液层流，从而避免了在支架移植物的边缘，特别是支架移植物覆膜的边缘处的流动变化和/或一些流动停滞，这进而减少/防止了在这些区域出现不希望的狭窄或血栓形成。因此，使支架移植物(例如，支架移植物覆膜)的边缘成锥形，有利地促进了层流并且减少了来自流动干扰和湍流的有害影响。
该可生物降解的支架移植物可以进一步包括涂覆在腔外表面上的可生物降解聚合物，其中该可生物降解聚合物包含抗增殖剂和/或抗再狭窄剂。上面已经提到了该可生物降解聚合物的实施方式和优点，为了简洁起见不再重复。
在各个实施方式中，可生物降解聚合物可包括：聚(L-丙交酯)，聚(D-丙交酯)，聚(D，L-丙交酯)，聚己内酯，聚(L-丙交酯-co-乙交酯)，聚(D，L-丙交酯-co-乙交酯)，聚(L-丙交酯-co-己内酯)，聚(D，L-丙交酯-co-己内酯)，具有酯键的聚合物或其组合。
如上面已经提到的，本文公开的可生物降解的支架移植物可包括支架覆膜，支柱设置在该支架覆膜上，如图1A所示。支架覆膜和支柱可由生物相容性聚合物制成或由其组成。本文所用的术语“生物相容性”是指这样一种材料，在植入体内后不会引起足以导致该材料的排斥或损害身体的有害反应，包括可生物降解的材料。本文公开的可生物降解的支架移植物可以被称为可生物降解聚合物支架移植物，因为整个支架移植物可以由生物相容性聚合物组成，包括支架移植物覆膜和支柱。
在各个实施方式中，生物相容性聚合物可以包含可生物降解的聚酯或不同聚酯的共混物。聚酯可包括：例如，聚(L-丙交酯)，聚(D-丙交酯)，聚(D，L-丙交酯)，聚己内酯，聚(L-丙交酯-co-乙交酯)，聚(D，L-丙交酯-co-乙交酯)，聚(L-丙交酯-co-己内酯)，聚(D，L-丙交酯-co-己内酯)，其共聚物，或其组合。可以使用具有酯键的任何其他聚合物或共聚物，或其组合。
本发明进一步提供了根据在第一方面的各个实施方式中描述的方法获得的可生物降解的支架移植物，其用于治疗和/或预防血管疾病。本发明进一步提供了根据在第一方面的各个实施方式中描述的方法获得的可生物降解的支架移植物，其用于制造用于治疗和/或预防血管疾病的药物递送装置。本发明进一步提供了一种治疗和/或预防血管疾病的方法，其中该方法包括将根据第一方面的各个实施方式中描述的方法获得的可生物降解的支架移植物植入血管中。
在本文所公开的形成支架移植物的方法和支架移植物的上下文中描述的实施方式和优点对于本文所述的本支架移植物的用途类似地有效，反之亦然。上面已经描述了这些实施方式和优点，为了简洁起见将不再重复。
在各个实施方式中，血管疾病可包括：血管动脉瘤，血栓形成，外周动脉疾病，Buerger病，弥散性血管内凝血，狭窄，肾动脉狭窄和/或脑血管疾病。
在各个实施方式中，药物递送装置可包括可生物降解的支架移植物和用于扩张支架移植物的扩张器件。扩张器件可以是球囊导管。药物递送装置还可包括用于将支架和/或导管引导至血管或血管假体的目标区段的一根或多根导线。
总之，本发明提供了一种制造用于植入到血管中的支架移植物的方法，该方法可以包括以下步骤：用水溶性层掩盖支架的腔外表面，将胺官能团引入到支架的腔内表面，从腔外表面除去水溶性层，将含有羧基官能团的抗血栓形成和/或抗凝血剂分子附着到支架的腔内表面，并将抗增殖药物施用到支架的腔外表面。
水溶性层可以是水溶性糖(单糖，二糖，寡糖或多糖)或水溶性聚合物。水溶性聚合物可以选择：聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙二醇、聚氧化乙烯或其共聚物。
可以通过将支架移植物浸入二胺化合物在醇基溶剂中的溶液中，将胺官能团引入到聚合物腔内表面。二胺化合物可以是选自乙二胺、三亚甲基二胺、1，4-二氨基丁烷、1，5-戊二胺和1，6-己二胺的脂族二胺。醇基溶剂可以选自甲醇、乙醇和异丙醇。
抗血栓形成剂可包括：肝素，肝素衍生物，硫酸乙酰肝素，肝素模拟聚合物，硫酸化多糖和/或带负电荷的(酸性)多糖。
抗增殖剂和/或抗再狭窄剂可包括：放线菌素D或其类似物和/或其衍生物，紫杉烷类(例如，红豆杉醇(taxols)、多西紫杉醇(docetaxel)、紫杉醇(paclitaxel)、紫杉醇衍生物)，limus药物或其功能类似物和/或结构类似物(例如，雷帕霉素(rapamycin)、西罗莫司(sirolimus)衍生物、他克莫司(tacrolimus)、依维莫司(everolimus)、依维莫司衍生物、唑他莫司(zotarolimus))，大环内酯类，细胞毒性蛋白药物，和/或其组合。
虽然上述方法是作为一系列步骤或事件来说明和描述的，但应当理解的是，这些步骤或事件的任何顺序都不应以限制性的观念来理解。例如，除了本文说明和/或描述的之外，一些步骤可以以不同的顺序发生和/或与其他步骤或事件同时发生。另外，不一定需要所有示出的步骤来实现本文描述的一个或多个方面或实施方式。而且，本文描绘的一个或多个步骤可以在一个或多个单独的动作和/或阶段中执行。
实施例
本发明涉及一种形成聚合物支架移植物或覆膜支架的方法，当将支架移植物植入血管中以进行治疗时，该聚合物支架移植物或覆膜支架具有与血液接触的腔内表面和与血管壁接触的腔外表面。在本发明中，术语“支架移植物”和“覆膜支架”可互换使用。
本发明的方法涉及用水溶性层选择性掩盖腔外表面，其中水溶性层保护腔外表面免于通过氨解反应而被修饰。本方法还利用抗血栓形成剂/抗凝血剂通过共价交联来修饰腔内表面，以进行固定。可以在除去水溶性层之前或之后进行交联，因为交联取决于腔内表面上的-NH2基团的可用性和存在性。可以洗掉腔外的水溶性层，并且可以使用喷嘴用能够洗脱一种或多种抗增殖化合物的聚合物层涂覆腔外表面。本制造方法为支架移植物建立了一种三层抗血栓形成剂/聚合物基质/抗增殖涂层结构。
本发明还涉及一种自扩张式支架移植物，其外(腔外)表面上涂覆有至少一层可生物降解的聚合物基质，至少一种抗增殖药物可以从中释放。该支架移植物还在其内(腔内)表面上固定有至少一种抗血栓形成药物涂层。该抗增殖药物可以在一段时间内释放。整个支架移植物可以包括一种或多种可生物降解的(i)聚合物、(ii)共聚物或(iii)聚合物共混物，它们维持了支架移植物的径向强度和径向强度可恢复性，而不会丧失在给定时间内降解的能力。
如下所述，通过非限制性实施例讨论了本发明方法和支架移植物的细节。
实施例1：本方法
本方法的一个实施例示于图2中。通过本方法形成的支架移植物包括支架覆膜(即，支架移植物覆膜)和支柱。
本文公开的本方法的支架移植物覆膜可以通过电纺丝、熔融挤出或浸涂来制造，其中涂层的数量可以是1至3。得到的支架移植物覆膜的厚度可以是100mm至350mm，150mm至350mm，200mm至350mm，250mm至350mm，300mm至350mm，100mm至300mm，150mm至300mm，200mm至300mm，250mm至300mm，100mm至250mm，150mm至250mm，200mm至250mm，100mm至200mm，150mm至200mm，100mm至150mm，等等。支架移植物覆膜的厚度可以取决于将要植入支架移植物的血管的直径。导致支架移植物(包括覆膜)的50％径向压缩的力可以是0.5N至4N范围内的任何值。
本方法中使用的聚合物覆膜支架可以包括可生物降解的聚酯或不同聚酯的共混物，例如，聚(L-丙交酯)，聚(D-丙交酯)，聚(D，L-丙交酯)，聚己内酯，聚(L-丙交酯-co-乙交酯)，聚(D，L-丙交酯-co-乙交酯)，聚(L-丙交酯-co-己内酯)，聚(D，L-丙交酯-co-己内酯)，其共聚物，或其组合。可以使用具有酯键的任何其他聚合物或共聚物，或其组合。
本方法涉及用抗血栓形成剂固定支架移植物的腔内表面的步骤。
首先用水溶性层掩盖腔外表面。该水溶性掩盖层可以包括一种或多种水溶性糖(单糖，二糖，寡糖或多糖)或水溶性聚合物。将水溶性糖或聚合物涂覆在支架移植物的腔外表面上并使其干燥。
水溶性聚合物的例子可包括聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙二醇、聚氧化乙烯或其共聚物。
然后通过将支架移植物浸入二胺化合物在醇基溶剂中的溶液中，将胺官能团引入到腔内表面。二胺化合物可以是脂族二胺，例如但不限于乙二胺、三亚甲基二胺、1，4-二氨基丁烷、1，5-戊二胺、1，6-己二胺。醇基溶剂可包括例如甲醇、乙醇或异丙醇。氨解反应选择性地发生在支架移植物的腔内表面上，以形成胺官能化的表面。该胺官能化仅发生在支架移植物的腔内表面。如上面已经讨论的，水溶性层限制了醇基溶液中的二胺与支架表面的接触，因此反应不会进行。
然后通过用水洗涤来除去掩盖层。
然后将含有羧基官能团的抗血栓形成分子或抗凝血剂分子通过碳二亚胺交联而共价连接至被胺基团官能化的腔内表面。为了引入抗血栓形成分子或抗凝血剂分子，可以将支架移植物浸入包括抗血栓形成分子或抗凝血剂分子(例如，肝素)和交联剂(例如，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)/N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，或其衍生物)的溶液中。抗血栓形成分子可以具有位于聚合物的末端和/或侧链上的一个或多个羧基官能团。该抗血栓形成分子可以选自肝素，肝素衍生物，硫酸乙酰肝素(heparan sulfate)，肝素模拟聚合物，硫酸化多糖，或带负电荷的(酸性)多糖。
抗血栓形成分子也可以通过经由位于抗血栓形成分子的末端或侧链上的醛官能团的附着而固定在腔内表面上。当存在醛官能团时，醛基团与支架移植物的氨解后的腔内表面的胺官能团之间会发生席夫碱反应。
通过用抗增殖药物或抗增殖药物与可生物降解聚合物的共混物喷涂支架移植物的腔外表面，实现了支架移植物的最终三层结构。
在某些情况下，可以用具有肝素结合域的血管生长因子通过与腔内表面上的肝素或肝素衍生物结合来固定腔内表面。在这些情况下，内部的腔内表面促进内皮细胞生长和迁移，而不是抗血栓形成。生长因子可以包括血管内皮生长因子(VEGF)家族、成纤维细胞生长因子(FGF)家族和/或肝素结合EGF样(HB-EGF)家族的蛋白因子。
支架移植物的腔外表面可以具有基于聚合物的可生物降解的药物涂层，该涂层包括聚合物和一种或多种抗增殖剂和/或抗再狭窄剂，其中该抗增殖剂和抗再狭窄剂选自：放线菌素D或其类似物及其衍生物，紫杉烷类(红豆杉醇、多西紫杉醇、紫杉醇、紫杉醇衍生物)，limus药物、其功能类似物或结构类似物(例如，雷帕霉素、西罗莫司衍生物、他克莫司、依维莫司、依维莫司衍生物、唑他莫司)，大环内酯类，细胞毒性蛋白药物，及其组合。
在某些实施例中，支架移植物覆膜在一端或两端具有锥形边缘。锥角可以大于0°且至多45°。
实施例2：本方法的支架移植物
本发明涉及一种双药物涂覆的、可径向自扩张的圆柱形装置，该装置可植入到血管或人造血管假体中以增强或扩张腔/假体的区段。被称为“支架移植物”的“支架”或覆膜支架是这种装置的例子。表达“人造血管假体”是指充当血管替代物或天然血管之间的管道的合成移植物。
本发明的支架移植物可用于治疗人造血管假体或透析血管通路中的血管动脉瘤和狭窄，例如，动脉血管瘘和动脉血管移植。
本发明的支架移植物也可以在支架移植物的内(腔内)表面和外(腔外)表面都用治疗剂涂覆或固定。
本发明的支架移植物是可生物降解的自扩张式支架移植物，其中支架移植物主体包括可生物降解聚合物共混物或共聚物，其中该支架移植物可以处于卷曲状态，其在37℃的生理盐水或体液中径向扩张至展开状态。可以用能够释放至少一种抗增殖药物或抗再狭窄药物的可生物降解聚合物基质涂覆支架移植物的与血管壁/血管假体壁接触的外表面，其中释放量和释放速率可以通过负载的药物量、聚合物配方和基质厚度进行调整。用抗血栓形成药物层通过化学交联键来固定支架移植物的与血液接触的内表面。
包括支柱和支架移植物覆膜的支架移植物可以包括可生物降解聚合物。可生物降解聚合物可以是聚(L-丙交酯)和聚己内酯的共聚物，聚(D-丙交酯)和聚己内酯的共聚物，聚(L-丙交酯)和聚己内酯的混合物，聚(D-丙交酯)和聚己内酯的混合物，或其组合。例如，聚己内酯(PCL)和聚(L-丙交酯)或聚(D-丙交酯)的共聚物的非限制性例子的丙交酯含量可以为约50％，约55％，约60％，约65％，约70％，约75％，约80％，约85％，约90％或约95％。
本发明的支架移植物可具有100mm至350mm厚的支架移植物覆膜，支架移植物的50％径向压缩所需的力可为0.5N至4N。
该支架移植物的外表面可以具有基于聚合物的可生物降解的药物涂层，该涂层包括聚合物和一种或多种抗增殖剂和/或抗再狭窄剂，其中该抗增殖剂和抗再狭窄剂选自：放线菌素D或其类似物和/或其衍生物，紫杉烷类(红豆杉醇、多西紫杉醇、紫杉醇、紫杉醇衍生物)，limus药物、其功能类似物或结构类似物(例如，雷帕霉素、西罗莫司衍生物、他克莫司、依维莫司、依维莫司衍生物、唑他莫司)，大环内酯类，细胞毒性蛋白药物，及其组合。
该支架移植物的内表面可以与抗血栓形成剂化学缀合，该抗血栓形成剂选自：肝素，肝素衍生物，低分子量肝素，抗粘蛋白，抗粘肽序列，因子X抑制肽序列和其他抗血栓形成多糖。或者，可以用具有肝素结合域的血管生长因子通过与内表面上的肝素或肝素衍生物结合来固定内表面。在这些情况下，内表面促进内皮细胞生长和迁移，而不是抗血栓形成。生长因子可以包括血管内皮生长因子(VEGF)家族、成纤维细胞生长因子(FGF)家族和/或肝素结合EGF样(HB-EGF)家族的蛋白因子。
本发明的支架移植物可具有支架移植物覆膜，该支架移植物覆膜在两端都具有锥形边缘，其中锥角为大于0°至最大45°。
在某些实施例中，移植物覆膜和/或支柱可以包括或包含其他可生物降解聚合物。这些其他可生物降解聚合物的非限制性例子可包括但不限于聚丙交酯，例如，聚(L-丙交酯)(PLLA)，聚己内酯(PCL)，聚己内酯(PCL)和聚乳酸(PLA)的共聚物，或聚丙交酯和聚乙交酯(PLGA)的共聚物。
实施例3：关于本方法和本支架移植物的优点的讨论
制造三层支架移植物的本方法有利地防止了血栓形成和狭窄的复发，其中三层支架移植物包括用抗血栓形成剂固定的腔内表面和用抗增殖剂洗脱涂层固定的腔外表面。因此，本支架移植物具有有利的双药物涂层(固定有抗血栓形成剂的表面和抗增殖剂洗脱涂层)，以防止血栓形成和狭窄的复发。
在本方法中，在将胺官能团结合到腔内表面上之后，通过用水溶液或甚至水洗涤可除去水溶性掩盖层。这就避免了使用有机溶剂，该有机溶剂可能会与胺官能团发生不利反应，并阻碍随后抗血栓形成剂或其他药物在腔内表面的附着。这也避免了使用可能会损坏聚合物支架移植物的某些有机溶剂。
本方法不需要为了在腔外表面和腔内表面涂覆不同的药物而要求支架移植物由不可生物降解的材料构成。即使使用可生物降解的材料来形成支架移植物，本方法也不会损害支架移植物的机械强度和扩张。
本方法有利地允许在移植物覆膜的一端或两端具有锥形边缘的支架移植物涂覆不同的药物，其中锥形边缘减少了血液湍流，并改善了层流。
本方法用作一种基于化学的涂覆方法，用于将抗血栓形成剂选择性地固定在支架移植物的腔内表面上，并且用抗增殖剂涂覆腔外表面。通过允许定位至少两种不同治疗剂来设计这种方法，以改善常规装置遇到的通畅率，从而使治疗剂更有针对性地针对其效果最有效的组织。
源自本方法的可生物降解的支架移植物可以完全溶解而不会在治疗区域内留下永久的固定装置，如果需要的话，可以在将来进行支架部署或外科手术修正。
该可生物降解的支架移植物可以由聚合物支柱和聚合物覆膜制成，其中该聚合物覆膜不仅改善了支架内应用所需的径向强度，而且无需使用诸如球囊导管的扩张器件即可使支架移植物扩张。本支架移植物也能抵抗外部压缩。
另外，本支架移植物具有增加材料和药物与腔/假体的接触面积的额外益处。
将支架移植物设计成在支架移植物的一端或两端具有锥形边缘，以减少植入时对血液流动的干扰。使用移植物覆膜可能会增加支架移植物的整体厚度，这可能会干扰血管中的血液的层流，从而导致支架移植物，特别是支架移植物覆膜的边缘处的流动改变和/或一些流动停滞。进而，这可能会促进这些区域的狭窄或血栓形成。因此，使支架移植物，特别是支架移植物覆膜的边缘成锥形，有利地促进了层流并且减少了流动干扰或湍流的有害影响。
虽然已经参照具体实施方式特别示出和描述了本发明，但是本领域技术人员应当理解，在不脱离所附权利要求所限定的本发明的精神和范围的前提下，可以对形式和细节进行各种改变。因此，本发明的范围由所附权利要求表示，并因此旨在涵盖落入权利要求的等同物的含义和范围内的所有改变。

Claims (20)

1.一种形成可生物降解的支架移植物的方法，该可生物降解的支架移植物具有腔外表面和腔内表面，其中所述腔外表面包括抗增殖剂和/或抗再狭窄剂，其中所述腔内表面包括抗血栓形成剂和/或血管生长因子，所述方法包括：
在所述腔外表面上沉积水溶性层；
使可生物降解的支架移植物与包含二胺的醇基溶液接触，以在腔内表面上形成胺官能团；
使所述腔内表面上的所述胺官能团与所述抗血栓形成剂和/或所述血管生长因子接触；以及
用所述抗增殖剂和/或抗再狭窄剂涂覆所述腔外表面，其中在涂覆所述腔外表面之前，将所述水溶性层从所述腔外表面除去。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述水溶性层包含水溶性聚合物或一种或多种水溶性糖。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述水溶性聚合物包括聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙二醇、聚氧化乙烯或其共聚物。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述一种或多种水溶性糖包括单糖、寡糖、多糖或其组合。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，还包括在将所述水溶性层沉积在所述腔外表面上之后对所述可生物降解的支架移植物进行干燥。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，使所述可生物降解的支架移植物与醇基溶液接触包括：将所述可生物降解的支架移植物浸入所述醇基溶液中。
7.根据权利要求1到6中任一项所述的方法，其特征在于，所述醇基溶液包括甲醇、乙醇或异丙醇。
8.根据权利要求1到7中任一项所述的方法，其特征在于，所述二胺包括乙二胺、三亚甲基二胺、1，4-二氨基丁烷、1，5-戊二胺或1，6-己二胺。
9.根据权利要求1到8中任一项所述的方法，其特征在于，通过将水溶性层溶解在水溶液或水中来除去所述水溶性层。
10.根据权利要求1到9中任一项所述的方法，其特征在于，所述抗血栓形成剂和/或所述血管生长因子包含羧基官能团和/或醛。
11.根据权利要求1到10中任一项所述的方法，其特征在于，用所述抗增殖剂和/或所述抗再狭窄剂涂覆所述腔外表面包括：将所述抗增殖层和/或所述抗再狭窄剂喷涂在所述腔外表面上，或将可生物降解聚合物喷涂在所述腔外表面上，其中所述可生物降解聚合物包含所述抗增殖剂和/或所述抗再狭窄剂。
12.一种根据权利要求1到11中任一项所述的方法获得的可生物降解的支架移植物，其特征在于，所述可生物降解的支架移植物包括腔外表面和腔内表面，其中所述腔外表面包括抗增殖剂和/或抗再狭窄剂，其中所述腔内表面包括与所述腔内表面上的胺官能团交联的抗血栓形成剂和/或血管生长因子。
13.根据权利要求12所述的可生物降解的支架移植物，其特征在于，所述抗血栓形成剂和/或所述血管生长因子包含羧基官能团和/或醛。
14.根据权利要求13所述的可生物降解的支架移植物，其特征在于，所述羧基官能团与所述胺官能团中的两个形成交联键，其中所述交联键包含碳二亚胺。
15.根据权利要求13所述的可生物降解的支架移植物，其特征在于，所述醛与所述胺官能团中的一个形成交联键，其中所述交联键包含亚胺。
16.根据权利要求12至15中任一项所述的可生物降解的支架移植物，还包括在所述可生物降解的支架移植物的一端或两端的锥形边缘，其中所述锥形边缘由所述腔外表面与所述腔内表面相交的顶点定义，其中所述顶点具有大于0°至最大45°的锐角。
17.根据权利要求12至16中任一项所述的可生物降解的支架移植物，还包括涂覆在所述腔外表面上的可生物降解聚合物，其中所述可生物降解聚合物包含所述抗增殖剂和/或所述抗再狭窄剂。
18.根据权利要求17所述的可生物降解的支架移植物，其特征在于，所述可生物降解聚合物包括：聚(L-丙交酯)，聚(D-丙交酯)，聚(D，L-丙交酯)，聚己内酯，聚(L-丙交酯-co-乙交酯)，聚(D，L-丙交酯-co-乙交酯)，聚(L-丙交酯-co-己内酯)，聚(D，L-丙交酯-co-己内酯)，具有酯键的聚合物或其组合。
19.一种根据权利要求1至11中任一项所述的方法获得的可生物降解的支架移植物，其用于制造用于治疗和/或预防血管疾病的药物递送装置。
20.一种治疗和/或预防血管疾病的方法，其特征在于，所述方法包括将根据权利要求1至11中任一项所述的方法获得的所述可生物降解的支架移植物植入血管中。
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