CN108136071B - 药物组合物和涂料 - Google Patents

Abstract

根据本发明，提供了将紫杉醇递送至组织的医疗装置，所述装置具有施加到该装置表面的涂料层，所述涂料层包含组分i)、ii)和iii)，其中：组分i)是紫杉醇的治疗剂；并且组分ii)是脲或其药学上可接受的盐、或脲衍生物或其药学上可接受的盐；并且组分iii)是琥珀酸、戊二酸、或咖啡因，或其任一的药学上可接受的盐。

Description

药物组合物和涂料

技术领域

本发明涉及固体含紫杉醇组合物、具有固体含紫杉醇组合物的涂料的医疗装置、和用于制造该组合物和涂料的方法。

发明背景

通过将医疗装置引入人的血管系统来治疗各种医疗病症越来越常见。例如，用于治疗血管疾病的医疗装置包括支架、支架移植物、移植物、导管、气囊导管、导线、插管等。

在局部血管疾病的情况中，可能不希望全身给予药物，因为药物可能对非治疗目标的身体部分有不想要的影响，或者因为带病血管系统的治疗需要可能无法通过全身给药实现的高浓度药物。因此，通常需要以局部方式向血管组织给予药物。用于局部药物递送的几种装置是已知的，包括用可洗脱药物涂覆的支架(也称为药物洗脱支架(DES))，和用可洗脱药物涂覆的气囊导管(也称为药物洗脱气囊(DEB))。

使用各种涂覆技术在DEB和DES上涂覆药物。当将药物洗脱装置插入血管器官时，药物可缓慢释放到周围血管组织中，以提供长期治疗效果。或者，药物可从涂料快速释放，植入后不久就仅有最少量的药物残留在装置上。若医疗装置不是永久植入，则快速药物释放特性的涂料特别有优势，因该情况中需要在治疗时将药物快速递送至血管组织。

基于非支架的局部递送系统(例如DEB)在治疗血管疾病中也是有效的。当将DEB插入患者靶位置并在靶位置膨胀时治疗开始，其中DEB压向血管组织以递送药物。使用DEB时，在膨胀之前涂料中的药物保留在气囊表面，并且在膨胀时快速释放并转移至血管组织是有优势的。

使用药物洗脱装置进行血管疾病的局部治疗的潜在缺点之一是远离靶位置的不希望的药物释放。这种不希望的释放可在从包装移出和插入身体期间、跟踪治疗位置和在治疗位置处放置、装置扩张或展开期间发生，或随着装置退出身体而在治疗后发生。该不希望的释放可导致涂料的物理移位、药物扩散、装置与治疗位置附近的区域接触，或由于血流而将药物洗离装置的表面。

常用于血管疾病的局部治疗的药物是紫杉醇。紫杉醇可使用各种涂覆技术涂覆到医疗装置上。一种技术涉及将紫杉醇与赋形剂使用粉末方法以干燥形式结合，或使用溶剂方法在溶液或在悬液中结合。然后，将紫杉醇-赋形剂组合以粉末形式、或通过施涂溶液或悬液之后进行干燥步骤来施涂于医疗装置表面。

当产生紫杉醇-赋形剂组合时，以及当将该组合涂覆至医疗装置上时，有多种必须考虑的因素。通常，将药物和赋形剂结合，并且用药物-赋形剂组合来涂覆医疗装置是一种复杂的技术。它们包括常见的配制困难(如口服或可注射药物的配制困难)，以及维持附着于医疗装置直至其达到目标部位并随后以需要的释放和吸附动力学将药物递送至目标组织的其他困难。

现在美敦力公司(Medtronic)以商品名IN.PACT Admiral药物涂覆气囊(IN.PACTAdmiral Drug-Coated Balloon)销售的市售可购的紫杉醇洗脱装置是具有涂料的气囊，所述涂料是含紫杉醇和脲的制剂。

US2011/0295200(Speck等人)描述了用水合晶体形式或水合溶剂化晶体形式的紫杉醇所覆盖的导管气囊，据说其在干预位置具有治疗有效量的紫杉醇的立即释放和生物利用度。在一实施方式中，导管气囊通过如下进行涂覆：在脲存在下将紫杉醇溶解于水性溶剂中，然后用溶液完全或部分润湿气囊表面，然后使得溶剂蒸发。应注意，在气囊表面的紫杉醇涂料层中存在脲时，促进了药物从表面释放。

需要研发用于血管疾病的局部治疗的其它含紫杉醇涂料。特别是，需要研发用于含紫杉醇的医疗装置的涂料，其可以局部方式在合适时间尺度上将治疗相关水平的紫杉醇递送至靶血管组织。涂料应当在装置制备、操作和插入期间对于医疗装置有良好的附着性，同时一旦与目标血管组织接触后还具有合适的释放特性。紫杉醇在配制入涂料中时还应对灭菌稳定，特别是对环氧乙烷灭菌稳定。当医疗装置具有含其它治疗剂(即，除了紫杉醇之外)的涂料时，含紫杉醇的涂层应当与该其它治疗剂相容。

发明内容

发明人制备了新型紫杉醇-赋形剂固体组合物，所述组合物涂覆至各种医疗装置。经涂覆的装置当与血管组织接触时显示出合适的紫杉醇释放特征(如体外和体内研究所证实)，而且还呈现出合适的附着性和持久性。存在于涂料中的紫杉醇还对灭菌稳定，特别是对环氧乙烷灭菌稳定。

此外，涂覆至已经用固定生物活性肝素(作为其他治疗剂的示例)预涂覆的医疗装置上的根据本发明的含紫杉醇涂料显示出在移除外部含紫杉醇涂料后保留了治疗相关水平的肝素活性。

因此，一方面中，本发明提供了一种将治疗剂递送至组织的医疗装置，所述装置具有施加到该装置表面的涂料层，所述涂料层包含组分i)、ii)和iii)，其中：

组分i)是紫杉醇的治疗剂；并且

组分ii)是脲或其药学上可接受的盐、或脲衍生物或其药学上可接受的盐；并且

组分iii)是琥珀酸、戊二酸或咖啡因，或其任一的药学上可接受的盐。

在另一方面，本发明提供了含有组分i)、ii)和iii)的混合物的组合物，其中：

组分i)是紫杉醇；并且

组分ii)是脲或其药学上可接受的盐、或脲衍生物或其药学上可接受的盐；并且

组分iii)是琥珀酸、戊二酸或咖啡因，或其任一的药学上可接受的盐。

附图简要说明

图1显示出本发明的经涂覆的支架移植物与对照物(实施例3)相比在猪组织中的紫杉醇摄取(体外)的标准化百分比。

图2显示出本发明的经涂覆的气囊与对照物(实施例8)相比在猪组织中的紫杉醇摄取(体外)的标准化百分比。

图3显示出与市售可购得的含紫杉醇的气囊作为对照物(实施例10)相比，本发明的经涂覆的气囊在猪组织中1天后的紫杉醇摄取(体内)。

图4显示出本发明的经涂覆的气囊(实施例11)在猪组织中29天后的紫杉醇摄取(体内)。

图5显示了当本发明的气囊和对照物经受震荡测试(测试方法Q)时的紫杉醇损失的平均％(实施例12)。

图6是将根据本发明的涂料层施加至医疗装置的示意图。

图7是将根据本发明的涂料层施加至医疗装置的示意图，所述装置还设置有固定肝素涂料层。

发明详述

本发明涉及如本文所述包含组分i)、ii)和iii)的新型含紫杉醇固体组合物。该组合物具体用于涂覆医疗装置。

医疗装置和材料

本发明的医疗装置适用于广泛应用，包括例如体内的医疗应用范围。示例性的应用包括：用作将药物转移至植入的支架、支架移植物或血管移植物，放置植入的支架、支架移植物或血管移植物，或“修饰”植入的支架、支架移植物或血管移植物，用作支架、支架移植物、导管、永久或临时假体、或其他类型的医疗植入物，在体内治疗靶组织和治疗任何体腔、空间、或中空器官通道(如血管、泌尿道、肠道、鼻腔或鼻窦腔、神经鞘、椎间区域、骨腔、食道、宫腔空间、胰腺和胆管、直肠和之前已经介入的具有可植入血管移植物、支架、假体或其他类型的医疗植入物的身体空间)。

本发明医疗装置的其他示例包括留置监测装置、人工心脏瓣膜(小叶、支架和/或封套)、起搏器或除颤器电极、导丝、心脏导管、缝合、血栓过滤器、心肺转流术回路、插管、塞子、药物递送装置、组织补片装置、血泵、贴片、骨质假体、长期输注管线、动脉管线、连续蛛网膜下腔输注装置、进料管、CNS分流器(例如，心室胸腔分流器、心室-心房(VA)分流器、或心室腹腔(VP)分流器)、心室腹腔分流器、心室心房分流器、门体分流器和腹水分流器、从血管中过滤或去除阻塞如栓塞和血栓的装置、恢复堵塞的身体通道的开放程度的扩张装置、选择性递送器件来阻塞或填充通道或空间的阻塞装置、和用作穿腔设备如导管的居中机械装置。在一实施方式中，本发明的医疗装置可用于治疗支架再狭窄或处理先前放置的药物洗脱结构已失效的组织位置。在另一实施方式中，本文医疗装置可用于建立、连接或维持动静脉可及位点，例如，在肾透析期间使用的那些。

本发明的医疗装置的可为永久或临时的其他示例为导管。导管的示例包括但不限于中心静脉导管，外周静脉导管，血液透析导管，导管如涂覆的导管包括可植入静脉导管，隧道静脉导管，可用于血管造影术、血管成形术或心脏或外周静脉或动脉中的超声过程的动脉导管，肝动脉输注导管，CVC(中央静脉导管)，外周静脉导管，外周插入的中央静脉导管(PIC管线)，流动定向气囊肺动脉导管，总肠胃外营养导管，长期停留导管(例如，长期停留胃肠道导管和长期停留泌尿生殖道导管)，腹膜透析导管，CPB导管(心肺旁路)，泌尿导管和微导管(例如，用于颅内应用)。

在一个实施方式中，医疗装置是可膨胀元件。在另一实施方式中，医疗装置是气囊、支架、支架移植物或移植物。

因此，在一实施方式中，医疗装置是可膨胀的元件，根据本发明其可以是气囊、可膨胀导管、支架、支架移植物、自膨胀结构、气囊可膨胀结构、自膨胀和气囊自膨胀结构的组合、移植物或机械、可通过例如使用扭力或纵向力而膨胀的径向膨胀装置。可膨胀元件还可包括由于气动压力或液压压力而膨胀的那些、由于磁力而膨胀的那些、由于使用能量(例如热、电、或超声(压电)能量)而膨胀的那些。可通过膨胀所述装置将可膨胀元件暂时置于任何管腔中(例如血管)然后通过扭力或纵向力使所述装置塌陷来移出。

在一个实施方式中，医疗装置是支架，如分叉状支架，气囊可膨胀型支架或自膨胀支架。支架构造为编带、绕线形式、激光切割形式、沉积材料、3D打印构建体、或它们组合，或采取其他结构形式，包括具有长度可调节性的那些结构形式，其向腔内壁或区域提供支持。支架由包括金属、金属合金如不锈钢和镍-钛合金(NiTi)、聚合物、陶瓷、生物可降解材料(如生物可降解聚合物、陶瓷、金属和金属合金)或其组合的生物相容性材料构成。支架可以是基本单一的形式，或包含分离的组件，例如，环。无论是单一或由组件组成，支架结构可通过支杆、铰链、连接器、或者完全或部分沿支架排列或覆盖支架的材料接合在一起。在一实施方式中，支架结构用US2009/0182413(戈尔企业控股公司(Gore Enterprise Holdings,Inc.)，通过引用纳入本文)中所述的含氟聚合物形成的“网”接合。

在一实施方式中，医疗装置是支架，如分叉状支架、气囊可膨胀型支架或自膨胀支架。在一实施方式中，医疗装置是由金属、金属合金、聚合物、陶瓷、生物可降解材料、或它们的组合所形成的支架。

在一实施方式中，所述医疗装置是支架移植物。支架移植物将至少一个支架元件与移植物组件组合。移植物通常构造为管状元件，具有闭合的壁和带开口的壁。移植物材料包括生物相容材料，如含氟聚合物，包括聚四氟乙烯(PTFE)和膨胀型聚四氟乙烯(ePTFE)。其他合适的移植物材料包括聚合物，如聚对苯二甲酸乙二酯和超高分子量聚乙烯(UHMWPE)。移植物材料可具有不同强度、密度、尺寸、多孔性和其他功能特性，并且可以是膜、挤出物、静电纺丝材料、涂料、沉积物或模塑制品。移植物可单独使用，或者移植物材料可完全或部分沿支架结构排列或覆盖支架结构。在一实施方式中，支架移植物可采用US5,876,432(戈尔企业控股公司，通过引用纳入本文)中所述的形式。

在一实施方式中，医疗装置是支架移植物，其中，移植物由聚合物形成，合适地由生物相容聚合物形成。合适地，移植物由含氟聚合物如膨胀型聚四氟乙烯(ePTFE)形成。在一实施方式中，所述医疗装置是移植物。

支架、支架移植物和移植物可用各种材料如聚合物和引物(primer)层来覆盖。在一实施方式中，支架或移植物结构经修饰以增强装置容纳或释放施加至装置的治疗剂的能力。例如，可在加载治疗剂的支架支杆中形成凹点或盲孔。当涂覆在支架、支架移植物或移植物上时，本发明组合物以局部方式释放治疗剂，因此涂覆有本发明组合物的支架、支架移植物或移植物在本文中被称为药物洗脱支架(DES)。

在一实施方式中，所述医疗装置是医疗气囊。本文中可用的气囊可通过使用任何常规方法来形成，例如挤出、吹塑和其他模塑技术。气囊可以是顺应性的、或半顺应性的、或非顺应性的，并且可具有不同长度、直径、尺寸和形状。气囊也可称为“可顺从的(conformable)”或“适应性的(conforming)”、“长度可调的”或“可操纵(steerable)”气囊。在其它实施方式中，医疗装置可以包括：由包裹膜构建的气囊、由纤维缠绕的气囊、长度可变的气囊、分段的气囊和/或具有受控或可变膨胀概况的气囊。在其他实施方式中，气囊可用材料覆盖，或可包括超过一层，或可具有复合结构。在一实施方式中，气囊表面或结构进行修饰以增强气囊容纳或释放施加至其中的治疗剂的能力。例如，气囊可以一种方式进行折叠以将治疗剂保持在所述折叠中。当涂覆至气囊上时，本发明组合物将以局部方式释放治疗剂，因此，涂覆有本发明组合物的气囊在本文中是指药物洗脱气囊(DEB)。

本剧本发明，医疗装置，尤其是医疗装置的表面包含合成或天然生成的有机或无机聚合物或材料，包括但不限于以下材料：如，聚烯烃、聚酯、聚氨酯、聚酰胺、聚醚嵌段酰胺、聚酰亚胺、聚碳酸酯、聚苯硫醚、聚苯醚、聚醚、硅酮、聚碳酸酯、聚羟基乙基甲基丙烯酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、橡胶、硅橡胶、聚羟基酸、聚烯丙基胺、聚烯丙基醇、聚丙烯酰胺、和聚丙烯酸、苯乙烯类聚合物、聚四氟乙烯及其共聚物、膨胀型聚四氟乙烯及其共聚物，它们的衍生物及它们的混合物。这些类别中的一些同时是热固性和热塑性聚合物。如本文所用，术语“共聚物”应用于表示由2种或更多种单体(例如，2、3、4、5种等)形成的任意聚合物。也可使用生物可吸收性材料，如聚(D,L-丙交酯)和聚乙交酯及其共聚物。也可使用包含三嵌段共聚物如聚(乙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)三嵌段共聚物(PGA:TMC)的非织造、生物可吸收性网材料(描述于US7,659,219；Biran等人)。可用的聚酰胺包括但不限于尼龙12、尼龙11、尼龙9、尼龙6/9和尼龙6/6。这些材料的一些共聚物的示例包括以

的商品名购自宾夕法尼亚州费城的埃尔夫阿托化学北美公司(Elf Atochem North America)的聚醚-嵌段-酰胺。另一种合适的共聚物是聚醚酯酰胺。合适的聚酯共聚物包括，例如，聚对苯二甲酸乙二酯和聚对苯二甲酸丁二酯，聚酯醚和聚酯弹性体共聚物，如以HYTREL.RTM的商品名购自特拉华州威名顿市的杜邦公司(DuPont)的那些。本文也可采用嵌段共聚物弹性体，如具有苯乙烯末端嵌段的那些共聚物，和由丁二烯、异戊二烯、乙烯/丁烯、乙烯/丙烯等形成的中间嵌段。其他苯乙烯类嵌段共聚物包括：丙烯腈-苯乙烯和丙烯腈-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物。此外，在本文中也可使用具体的热塑性弹性体嵌段共聚物，其中所述嵌段共聚物由聚酯或聚酰亚胺的硬链段和聚醚的软链段制成。其他可用的材料是聚苯乙烯、聚(甲基)甲基丙烯酸酯、聚丙烯腈、聚(乙烯乙酸酯)、聚(乙烯醇)、含氯聚合物如聚(氯乙烯)、聚甲醛、聚碳酸酯、聚酰胺、聚酰亚胺、聚氨酯、酚类、氨基-环氧树脂、聚酯、硅酮、纤维素基塑料、和橡胶样塑料。这些材料的组合可以在交联和没有交联的情况下使用。聚合材料可任选地与填料和/或着色剂掺混，如金、钡或钽填料，以赋予聚合材料不透射线性。聚合材料可任选地使用本领域已知的方法在其表面上进行修饰同时保留整体性质，所述方法为如酸或碱蚀刻、水解、氨解、等离子体修饰、等离子体接枝、电晕放电修饰、化学气相沉积、离子植入、离子喷溅、臭氧化、光修饰、电子束修饰、γ射线修饰等。

在一实施方式中，医疗装置的表面包含尼龙。

在一实施方式中，医疗装置、特别是医疗装置的表面是生物相容的，并且包含聚醚-嵌段-酰胺(例如

)或、由其组成。

医疗装置，特别是医疗装置的表面可包含一种或多种氟化聚合物，如含氟聚合物，如膨胀型聚四氟乙烯(ePTFE)，聚四氟乙烯(PTFE)，氟化乙烯-丙烯(FEP)，全氟碳共聚物，例如四氟乙烯全氟烷基乙烯基醚(TFE/PAVE)共聚物，四氟乙烯(TFE)和全氟甲基乙烯基醚(PMVE)的共聚物，TFE与包含乙酸、醇、胺、酰胺、磺酸官能团等的官能单体的共聚物，如美国专利号8,658,707(WL戈尔联合有限公司(W.L.Gore and Associates,Inc.)，其通过引用纳入本文)所述的等，及它们的组合。还考虑上述在聚合物链之间有交联和没有交联的组合、膨胀型聚乙烯、聚氯乙烯、聚氨酯、硅酮、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、聚乙醇酸、聚酯、聚酰胺、弹性体及其混合物、掺混物和共聚物或衍生物。ePTFE具有与本发明的涂料特别相容的多孔微结构。合适地，医疗装置的表面包含ePTFE。

如本文所用，术语“多孔”是指具有开口(例如，ePTFE节点和原纤维之间的空间(或孔)的材料。通常，在ePTFE的情况下，在材料未“润湿”时多孔材料的孔包含空气。包含ePTFE的装置的孔隙率可使用US2013/0231733(W.L.戈尔联合有限公司，其通过引用纳入本文)中所述的各种方法和参数进行评估。

医疗装置，特别是医疗装置的表面还可以包含一种或多种金属，包括但不限于：生物相容性金属、钛、不锈钢、高氮不锈钢、金、银、铑、锌、铂、铷、铜和镁，及它们的组合。合适的合金包括：钴合金，其包括钴-铬合金如L-605，MP35N、埃尔吉洛伊耐蚀游丝合金(Elgiloy)；钛合金，其包括镍-钛合金(如尼太诺尔(Nitinol)；钽；和铌合金如Nb-1％Zr；以及其它。在一实施方式中，医疗装置是支架，并且包含选自不锈钢、钽、钛合金和钴合金的生物相容性金属。医疗装置、特别是医疗装置的表面还可包含陶瓷基材，包括但不限于硅氧化物、铝氧化物、氧化铝、二氧化硅、羟基磷灰石、玻璃、氧化钙、聚硅烷醇和磷氧化物。

在一实施方式中，医疗装置用多孔材料覆盖，其上施加有本发明的涂料层。在一实施方式中，涂覆的所述装置表面的至少一部分是多孔的。在一实施方式中，医疗装置覆盖材料是含氟聚合物，例如聚四氟乙烯(PTFE)或膨胀型PTFE(ePTFE)。膨胀型PTFE的结构的特征是通过原纤维互连的节点，如美国专利第3,953,566号和第4,187,390号(W.L.戈尔联合有限公司，两个专利皆通过引用纳入本文)所述。在一实施方式中，含氟聚合物医疗装置覆盖物包括具有带原纤维、或原纤维与节点的材料结构的ePTFE。在另一实施方式中，原纤维或原纤维与节点在大小、尺寸或取向上随着可膨胀元件覆盖物的尺寸变化而变化。在一实施方式中，医疗装置是气囊，其上至少部分设置有覆盖物，所述覆盖物至少部分由ePTFE制成，并且ePTFE气囊的至少一部分上设置的覆盖物是本发明的涂料。

在一实施方式中，医疗装置包含具有围绕本发明涂料层的至少一部分设置的覆盖物。该覆盖物还可描述为套管。在一实施方式中，所述覆盖物可从所述涂料层上方移除。在一实施方式中，所述覆盖物设置在施加至可膨胀元件的本发明涂料层的上方。覆盖物可包含任意的生物相容材料，包括具有多孔性或渗透性的任意材料。在一实施方式中，多孔性或渗透性随着材料变形或者以其它方式在尺寸上改变而变化。

可呈现出随着覆盖物尺寸变化而变化的多孔性或渗透性的材料包括但不限于：原纤化结构，例如膨胀型含氟聚合物(例如，膨胀型聚四氟乙烯(ePTFE)或者膨胀型聚乙烯(如美国专利第6,743,388号(Sridharan等人)所述，其通过引用纳入本文)；纤维结构(如织造或编织的织物；纤维、微纤维、或纳米纤维的非织造垫；由如电纺或闪蒸纺丝等工艺制备的材料；由熔体或可溶液化加工材料组成的聚合物材料例如含氟聚合物、聚酰胺、聚氨酯、聚烯烃、聚酯、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)和三亚甲基碳酸酯(TMC)等等；具有在加工(例如，激光－或机械－钻孔)过程中所产生的开口的膜；开孔泡沫；由如下材料制成的微孔膜：如，含氟聚合物、聚酰胺、聚氨酯、聚烯烃、聚酯、PGA、PLA和TMC等；多孔聚乙交酯－共－三亚甲基碳酸酯(PGA:TMC)材料(如美国专利第8,048,503号(戈尔企业控股公司)所述，所述文献通过引用纳入本文)；或上述的组合。上述材料的加工可用于在第一闭合状态和第二更多孔或渗透状态之间调节、提高或控制多孔性或渗透性。该加工可在第一状态下帮助使得所述材料结构闭合(因此降低多孔性或渗透性)，在第二状态帮助使得所述材料结构敞开，或两者的组合。可有助于使得材料结构闭合的该加工可包括但不限于：压延、涂覆(间断或连续)、压缩、致密化、凝聚、热循环，或回缩等。可有助于使得结构材料敞开的该加工包括但不限于：膨胀、穿孔、切割、图案致密化和/或涂覆等。在另一实施方式中，所述材料包含在原纤维之间、或在通过原纤互联的节点之间的孔，例如在ePTFE中的孔。

本领域技术人员应理解多种方法，所述方法通过在第一状态下进行测试和在第二状态下进行的测试进行比较来表征多孔性或渗透性变化。这些方法包括但不限于：以一定压力差跨越材料结构的气体或液体流表征、确定不同流冲击通过材料结构的压力差例如入水压力或泡点的标准，和如从图像中所测的视觉标准(例如扫描电镜或光学显微镜的图像)。

在一实施方式中，该覆盖材料是含氟聚合物，如膨胀型聚四氟乙烯(ePTFE)，聚四氟乙烯(PTFE)，氟化乙烯丙烯(FEP)，全氟碳共聚物，例如四氟乙烯全氟烷基乙烯基醚(TFE/PAVE)共聚物，四氟乙烯(TFE)和全氟甲基乙烯基醚(PMVE)的共聚物，或者TFE与包括乙酸、醇、胺、酰胺、磺酸官能团等的官能单体的共聚物，如美国专利号8,658,707(W.L.戈尔联合有限公司(W.L.Gore and Associates)，通过引用纳入本文)所述，及它们的组合。在另一实施方式中，含氟聚合物覆盖物具有随着覆盖物尺寸变化而变化的材料结构。在一实施方式中，含氟聚合物覆盖物包括具有带原纤维、或原纤维与节点的材料结构的ePTFE。在另一实施方式中，原纤维、或原纤维与节点在大小、尺寸或取向上随着覆盖物的尺寸变化而变化。在一实施方式中，医疗装置是气囊，其上至少部分设置有覆盖物，所述覆盖物至少部分由ePTFE制成，并且ePTFE的材料结构在气囊膨胀时发生变化。

在另一实施方式中，医疗装置是气囊，其上至少部分设置有本发明的涂料层，其随后至少部分用覆盖物(例如套管)来覆盖，所述覆盖物至少部分由ePTFE制成，并且ePTFE的材料结构在气囊膨胀时发生变化。在一实施方式中，覆盖物的多孔性或渗透性足够低，从而防止涂料层中的材料大幅移动穿过覆盖物。在另一实施方式中，覆盖物的多孔性或渗透性随着气囊的膨胀而增加，使得涂料层中的至少一些材料从气囊表面转移。在一实施方式中，转移的材料是本发明的紫杉醇-赋形剂固体组合物。一旦紫杉醇-赋形剂固体组合物穿过外覆盖物，则其被递送至治疗位置。

在一实施方式中，覆盖物是基本疏水的并且用US2013/0253426(W.L.戈尔联合有限公司，通过引用纳入本文)所述方法处理以赋予其亲水性。在另一实施方式中，覆盖物包含ePTFE的膜或膜管。

在本发明另一实施方式中，覆盖物材料的表面或向外构造可用纹理、凸起、线、叶片、尖峰、刻痕、凹陷、沟、涂料、颗粒等来修饰。在本发明另一实施方式中，覆盖物材料的表面或外在构造可用针、导管等来修饰。这些修饰可用于多种目的，例如，修饰将(或已经)向其中递送治疗剂的组织、控制本发明系统的放置、和引导流体转移。该纹理可有助于增加治疗剂转移至更深的组织上，或更深入地和/或进入更深的组织中。该纹理可由覆盖材料组成，或可由附加材料组成。

在本发明的另一实施方式中，渗透性微结构的位置可以发生变化。例如，覆盖物可进行构建从而仅其部分微结构是可变可渗透的。该构造可能在不希望发生转移的地方是需要的，例如，在本发明可膨胀的医疗装置的一或两端部。这在多重药物洗脱装置用于特定解剖学时可能是需要的，但其对于重叠治疗位置(即递送过多药物至具体位置时)是不需要的。

在另一实施方式中，覆盖物可含有或用不透射线标记物标记，或者其整体被构建为不透射线的。临床医师使用这类不透射线性指示剂以合适地追踪并放置本发明的可膨胀医疗装置。

含有组分i)、ii)和iii)的本发明的固体组合物可施加到医疗装置的全部表面、或仅医疗装置表面的一部分。某些装置可具有外表面和内表面，其之一或二者均可经涂覆。例如，包含但不限于人工血管、血管移植物、支架和支架移植物的管状基材具有内表面或腔，其可独立于外表面涂覆。包含内表面和外表面的装置可能仅外表面需要涂覆。相反，仅内表面可能需要本发明的涂料。在一实施方式中，涂料的量或厚度可在医疗装置的表面上发生变化。涂料层可在装置的整个表面上连续或不连续，并覆盖装置的仅一部分或分开的部分上。涂料层也可以经“雕刻”或修饰以产生所需的表面形貌或用纹理修饰，如上所述。

在一实施方式中，至高99％(例如，至高95％、90％、75％、50％或25％)的医疗装置表面积涂覆有本发明的涂料。在一实施方式中，医疗装置的外表面和内表面均涂覆。在另一实施方式中，仅医疗装置的外表面经涂覆。

组合物和涂料层

含有组分i)、ii)和iii)的本发明的含紫杉醇固体组合物用于涂覆医疗装置。在用作医疗装置上涂料层的情况中，含紫杉醇固体组合物在本文中称为“发明的涂料”或“本发明的涂料层”。本发明的涂料是固体的。为了避免疑义，除非另有说明，参照本发明的涂料进行的以下描述也将应用于(如果合适)本发明的组合物。

本发明的非限制性实施方式如图6所示。

含紫杉醇的固体组合物和涂料层包含紫杉醇的治疗剂(组分i)；脲或其衍生物(组分ii)；以及琥珀酸、戊二酸或咖啡因(组分iii)。

组分i)

紫杉醇是一种用于治疗多种癌症并用于预防和治疗再狭窄的市售制剂。已知紫杉醇以多种不同的物理形式存在，包括无定形和晶体形式，其中晶体形式还可分化成多种不同的多晶型物。此外，晶体紫杉醇可以无水或水合形式存在。对于紫杉醇还意图包括紫杉醇的富含同位素的衍生物(例如，其中一个或多个氢原子被氘(²H)取代、或一个或多个碳原子是碳-13(¹³C)的紫杉醇)以及紫杉醇的药学上可接受的盐。晶体紫杉醇的可接受熔点是约220℃，取决于加热条件和多晶型物形式(Liggins等，“紫杉醇的固态特征(Solid-statecharacterization of paclitaxel)”,J.Pharm.Sci.1997,卷86,第1458–1463页)。已知固体形式中，紫杉醇的特定形式可影响药物的物理性质。具体地，紫杉醇与表面的附着可能受到其物理形式，以及其从表面溶解到周围环境中的速率的影响。因此，在第一种情况中，配制用于固体递送的紫杉醇可能有困难，并且无法容易地预测配制固体形式的紫杉醇和赋形剂的效果。

如上所述，紫杉醇可具有任选含量的响应溶剂，例如可以溶剂合物例如水合物的形式存在于组合物中。紫杉醇的水合物可以具有2、3或4分子的水，或者在形成紫杉醇二聚体的情况下，其可以具有相对于各紫杉醇分子的非整数水分子。在一实施方式中，紫杉醇是无水紫杉醇。在另一实施方式中，紫杉醇是紫杉醇水合物形式的，例如紫杉醇二水合物(即，2分子的水)。紫杉醇二水合物可以通过在将涂料以溶液施加至医疗装置时通过紫杉醇从丙酮/水的溶液中结晶而在原位形成。在一替代性实施方式中，无水和水合形式的紫杉醇同时存在。

组分ii)

本发明的组合物和涂料还可以包含脲或其药学上可接受的盐、或脲衍生物或其药学上可接受的盐。

脲具有化学式：

其也可以表示为CO(NH₂)₂。

脲的衍生物包括具有“N(CO)N”官能团的化合物及其药学上可接受的盐，例如，R₂N(CO)NR₂(其中R表示取代基)、RHN(CO)NR₂、RHN(CO)NHR、H₂N(CO)NR₂、和H₂N(CO)NHR。

在一实施方式中，组分ii)具有式(I)，或者其药学上可接受的盐：

其中，

R¹、R²、R³和R⁴独立地是H或由一个或多个(例如，一个)-OH基团任选取代的C_1-15烷基，例如，各自由一个或多个(例如，一个)-OH基团任选取代的C_1-10烷基、C_1-8烷基、或C_1-4烷基；

或R²和R³与–N(R¹)C(＝O)N(R⁴)-部分一起形成由-OH任选取代的5至7元环。

在一实施方式中，组分ii)具有式(I)，或其药学上可接受的盐：

其中，

R¹、R²、R³和R⁴独立地是H或C_1-15烷基，例如，C_1-10烷基、C_1-8烷基、或C_1-4烷基；

或R²和R³与–N(R¹)C(＝O)N(R⁴)-部分一起形成由5至7元环。例如，R²和R³可以连接并表示(CH₂)₂或(CH₂)₃。

在一实施方式中，组分ii)具有式(I)，并且不是其药学上可接受的盐的形式。在另一实施方式中，R¹和R²是H。在另一实施方式中，R³和R⁴不是H。在另一实施方式中，R¹、R²和R³是H。

在一实施方式中，组分ii)是甲脲、乙脲、丙脲、丁脲、戊脲、或辛脲。在一实施方式中，组分ii)是(2-羟乙基)脲。合适地，组分ii)是乙脲。在另一实施方式中，组分ii)是脲。

组分iii)

本发明的组合物和涂料还包含选自下组的一种赋形剂：琥珀酸、戊二酸或咖啡因，或其任一的药学上可接受的盐。

琥珀酸具有下述结构：

在一实施方式中，组分iii)是琥珀酸或其药学上可接受的盐。合适地，组分iii)是琥珀酸(即，不是其药学上可接受的盐形式)。

戊二酸具有下述结构：

在一实施方式中，组分iii)是戊二酸或其药学上可接受的盐。合适地，组分iii)是戊二酸(即，不是其药学上可接受的盐形式)。

琥珀酸和戊二酸的示例性的药学上可接受的盐包括由第1族和第2族金属——例如钠、钾、镁和钙——形成的盐，以及无机盐(例如铵盐)。

咖啡因具有下述结构：

在一实施方式中，组分iii)是咖啡因或其药学上可接受的盐。合适地，组分iii)是咖啡因(即，不是其药学上可接受的盐形式)。

咖啡因的示例性的药学上可接受的盐包括用无机酸和有机酸(例如HCl、HBr、乙酸、甲磺酸、和苯磺酸)形成的酸加成盐。

在一实施方式中，组合物和涂料层不含任何聚合组分。术语“非聚合”对本领域技术人员而言明显表示一种不含多个重复单体单元的物质。一般而言，聚合物将由至少5个重复单体单元组成，例如，至少6个、至少7个、至少8个或至少9个重复单体单元组成。引用聚合物意图包括共聚物。聚合物质的例子包括：蛋白质、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆和紫胶。

在一实施方式中，组合物和涂料层不含增塑剂，即，不含有增塑剂。增塑剂在本文中定义为增加材料(通常是聚合物)的塑性或流动性的化合物。增塑剂可以是单体、低聚或聚合形式。增塑剂的示例包括乙酸、甲酸、1-丁醇、2-丁醇、乙醇、2-甲基-1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、苯甲醚、叔丁基甲基醚、乙醚、枯烯、庚烷、戊烷、丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、二甲亚砜、甘油、聚乙二醇、聚乙二醇单甲基醚、山梨糖醇、失水山梨糖醇、柠檬酸酯(包括乙酰柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯等)、蓖麻油、二乙酰化甘油单酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、三乙酸甘油酯、分馏椰子油、和乙酰化甘油单酯。

当配制成组合物和涂料层时，紫杉醇应能够耐受基本完整的灭菌过程。因此，在一实施方式中，当配置成涂料层时，组分i)还应对灭菌稳定，特别是对环氧乙烷灭菌稳定。如果在无老化灭菌后显示不超过20％的降解，例如不超过15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的降解，则组合物和涂料层内的紫杉醇定义为灭菌后基本完整，或被认为对灭菌稳定。如果灭菌后化学上发生改变，则紫杉醇被认为降解了。相反，如果组合物和涂料层在灭菌后保留至少80％的紫杉醇化学含量，例如在灭菌后保留至少85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或基本全部的紫杉醇化学含量(w/w)，则组合物和涂料层中的紫杉醇定义为在灭菌后基本完整，或被认为对灭菌稳定。

灭菌后组合物和涂料中完整紫杉醇的量可使用高效液相色谱(HPLC)技术，如超高效液相色谱(UPLC)，例如使用评估方法部分中所述的UPLC方法来确定。

合适的灭菌过程包括但不限于使用环氧乙烷、蒸气过氧化氢、等离子态过氧化氢、干热灭菌、高压蒸汽灭菌、二氧化氯灭菌、γ射线灭菌或电子束灭菌。在一实施方式中，紫杉醇在环氧乙烷灭菌、蒸气过氧化氢灭菌、等离子态过氧化氢灭菌或电子束灭菌后基本完整。在一实施方式中，紫杉醇对于环氧乙烷灭菌、蒸气过氧化氢灭菌、等离子态过氧化氢灭菌或电子束灭菌(或事实上多重灭菌方法)稳定。使用环氧乙烷灭菌是可植入医疗装置如支架、支架移植物、气囊和气囊导管的最常用、经证明且易于采用的灭菌技术。因此，在一实施方式中，在使用环氧乙烷灭菌后，紫杉醇基本是完整的。在另一实施方式中，紫杉醇对环氧乙烷灭菌稳定。

在测试方法部分中提供了具体评估方法“测试方法E”、“测试方法F”、“测试方法G”和“测试方法H”来分别对使用环氧乙烷、电子束、蒸气过氧化氢、和等离子态过氧化氢灭菌的稳定性进行评价。

如实施例13所述，本发明经涂覆的气囊使用环氧乙烷(测试方法E)进行灭菌，随后使用UPLC对已知的紫杉醇降解产物的存在进行分析。发现所有测试的经涂覆气囊含有小于1％的降解产物，显示出涂料内紫杉醇对用环氧乙烷灭菌稳定。

因此，本发明的一个方面中提供了已经灭菌(例如环氧乙烷灭菌)的本文所述的经涂覆的医疗装置。本发明的另一方面中提供了已经灭菌(例如环氧乙烷灭菌)的本文所述的组合物。

在一实施方式中，在使用测试方法E灭菌后，至少80重量％，如至少85重量％、90重量％或95重量％的紫杉醇(组分i)得以保留。

组合物和涂料层适合不含常规表面活性剂。常规表面活性剂在本文中限定为两性并含有疏水性和亲水性基团的化合物，并包括离子型、非离子型、两性离子型、脂族和芳族表面活性剂。表面活性剂可以是单体、低聚或聚合形式。表面活性剂的示例包括但不限于：聚山梨酯(

20，

40，

60)、PEG-脂肪酸酯、PEGΩ-3脂肪酸酯、PEG醚(如Triton X-100/辛苯聚醇-9)和醇(如泰洛沙泊)、甘油脂肪酸酯、去水山梨糖醇脂肪酸酯、PEG、甘油脂肪酸酯、PEG去水山梨糖醇脂肪酸酯、PEG糖酯、泊洛沙姆(其可以商品名

和

销售)、抗坏血酸棕榈酸盐和对-异壬基苯氧基聚缩水甘油(Olin 10-

或Surfactant 10-

)。

在一实施方式中，本发明的组合物和涂料不含环糊精。

在一实施方式中，本发明的组合物和涂料不含无机组分(例如，具有无机阳离子和无机阴离子的盐)。合适地，本发明的涂料是生物可吸收的或生物稳定的。

在一实施方式中，组合物和涂料层由组分i)、ii)和iii)组成。在该实施方式中，组合物和涂料层不包含除了如下物质之外的组分：紫杉醇、脲或其衍生物以及琥珀酸、戊二酸和咖啡因中一种。

组分i)、ii)和iii)的相对量可以进行改变以提供具有所需性质的涂料。该改变完全在制备医疗装置涂料的普通技能技术人员掌握中。在一实施方式中，基于所加入的固体组分的总重量，组合物和涂料层中组分i)的比例为10-95重量％，例如40-90重量％、50-90重量％、60-90重量％、70-90重量％或75-85重量％。在一实施方式中，基于所加入的固体组分的总重量，组合物和涂料层中组分ii)的比例为1-95重量％，例如5-80重量％、5-50重量％、5-30重量％、5-20重量％或5-15重量％。在一实施方式中，基于所加入的固体组分的总重量，组合物和涂料层中组分iii)的比例为1-95重量％，例如5-80重量％、5-50重量％、5-30重量％、5-20重量％或5-15重量％。

合适地，涂料层包含组分i)、ii)和iii)的混合物，即组分i)、ii)和iii)存在于单一涂料层中。如下文所讨论的，该涂料层合适通过将施加至医疗装置表面的组分i)、ii)和iii)的溶液蒸发而获得。

本发明的涂料层不需要直接施加在医疗装置的表面。涂覆有本发明组合物的医疗装置的实施方式还可包括位于本发明组合下层或覆盖本发明组合物的其他涂料。该其他涂层与本发明的涂料层分开并且不同。该其他涂料可用于增加装置表面与本发明组合物之间的附着，或可用于限制或计量治疗剂从组合物中的洗脱。这些其他涂料可包括其他治疗剂(例如，如下所列的那些)，单独使用或与各种赋形剂或载体组合使用。在一实施方式中，其他涂料的量或厚度可在医疗装置的表面上变化。其他涂料层可在装置的整个表面上连续或不连续，并覆盖装置的仅一部分或分开的部分上。其他涂料层也可以经“雕刻”或修饰以产生所需的表面形貌或纹理。

在一实施方式中，附着层位于本发明的涂料层和医疗装置的表面材料之间。附着层是与含紫杉醇涂料层(含有组分i)、ii)和iii)的涂料层)下的分离且不同的层，其改善了药物涂料层与医疗装置表面的附着，并且进一步维持了涂料的完整性，尤其是在输送到待治疗的组织的过程中。在一实施方式中，附着层包含聚合物，其合适地是生物相容的并避免对身体组织的刺激。这类聚合物的示例包括但不限于聚烯烃，聚异丁烯，乙烯-α-烯烃共聚物，丙烯酸聚合物和共聚物，聚乙烯氯，聚乙烯基甲基醚，聚偏二氟乙烯和聚偏二氯乙烯，含氟聚合物，例如，膨胀型聚四氟乙烯(ePTFE)、聚四氟乙烯(PTFE)、氟化乙烯-丙烯(FEP)，全氟碳共聚物，例如，四氟乙烯全氟烷基乙烯基醚(TFE/PAVE)共聚物，四氟乙烯(TFE)和全氟甲基乙烯基醚(PMVE)的共聚物，TFE与包括乙酸、醇、胺、酰胺、磺酸官能团等的官能单体的共聚物，如美国专利号8,658,707(W.L.戈尔联合有限公司，通过引用纳入本文，及其组合)，聚丙烯腈，聚乙烯酮，聚苯乙烯，聚乙酸乙烯酯，乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，丙烯腈-苯乙烯共聚物，ABS树脂，尼龙12及其嵌段共聚物，聚己内酯，聚甲醛，聚醚，环氧树脂，聚氨酯，人造丝-三乙酸酯，纤维素，醋酸纤维素，丁酸纤维素，赛璐酚，硝酸纤维素，丙酸纤维素，纤维素醚，羧甲基纤维素，几丁质，聚乳酸，聚乙醇酸，聚乳酸-聚环氧乙烷共聚物，聚乙二醇，聚丙二醇，聚乙烯醇，弹性体聚合物如硅酮(例如，聚硅氧烷和取代的聚硅氧烷)，聚氨酯，热塑性弹性体，乙烯乙酸乙烯酯共聚物，聚烯烃弹性体，EPDM橡胶及其混合物。

在另一实施方式中，包含除紫杉醇以外的治疗剂的其他涂料层置于本发明的涂料层和装置的表面材料之间。所述涂料层是与含紫杉醇(包含组分i)、ii)和iii)的涂料层分离且不同的层，并且可提供除了紫杉醇所提供的益处以外的治疗益处，即，能够使得辅助疗法与紫杉醇-有机添加剂结合。例如，本发明的涂料可施加在已经涂覆有生物活性固定生物活性肝素涂料的医疗装置上，同时保持两种涂料的活性(即紫杉醇-有机添加剂组合物的抗增殖效应和肝素的抗凝血酶III(ATIII)结合活性，如已知分析方法所测)。本发明这方面的非限制性实施方式如图7所示。因此，本发明的经涂覆的医疗装置具有肝素结合的下涂料，在移植后具有使血栓减少的附加益处。

在医疗装置上制备固定肝素涂料的各种方法如实施例14所示。评价医疗装置的肝素生物活性的合适方法包括如测试方法L和M中所述的那些方法。

实施例1描述了这样的实施方式，其中，用固定肝素层预涂覆的支架移植物进一步用本发明的含紫杉醇的组合物(组分i)、ii)和iii)进行涂覆。如实施例15所示，当含紫杉醇的涂料从支架移植物表面移除时，下面的固定肝素表面保留了治疗相关水平的肝素活性。

因此，在一实施方式中，其他涂料层包含除紫杉醇以外的治疗剂。或者，包含除紫杉醇以外的治疗剂的所述其他涂料层将会覆盖本发明涂料层的一部分或全部。如上所述，该涂料层是与覆盖紫杉醇-有机添加剂涂料层的分离且不同的层。

在一实施方式中，其他涂料层包含选自下组的治疗剂：西洛他唑、热激蛋白、双香豆素、佐他莫司、卡维地洛；抗血栓剂如肝素、肝素类衍生物、尿激酶、右旋苯丙氨酸脯氨酸精氨酸氯甲基酮(dextrophenylalanine proline arginine chloromethylketone)；消炎剂如地赛米松、泼尼松龙、皮质酮、布地奈德、雌激素、柳氮磺吡啶和美沙拉秦、西罗莫司、和热激蛋白(及相关的类似物)；抗肿瘤/抗增殖/抗有丝分裂剂如紫杉烷主域－结合药物，例如紫杉醇及其类似物、大环内酯、淅皮海绵内酯、多西他赛、紫杉醇蛋白质结合的颗粒如

(ABRAXANE是阿博利斯生物科学公司(ABRAXIS BIOSCIENCE,LLC)的注册商标)、紫杉醇与合适的环糊精(或像环糊精的分子)的复合物、雷帕霉素及其类似物、雷帕霉素(或雷帕霉素类似物)与合适的环糊精(或像环糊精的分子)的复合物、17β-雌二醇、17β-雌二醇与合适的环糊精的复合物、双香豆素、双香豆素与合适的环糊精的复合物、β-拉帕醌及其类似物、5-氟尿嘧啶、顺铂、长春花碱、长春新碱、大环内酯、内皮他丁、血管他丁、血管肽素、能够阻断平滑肌细胞增殖的单克隆抗体和胸腺嘧啶抑制剂；溶解剂；麻醉剂如利多卡因、布比卡因和罗哌卡因；抗凝血剂如D-Phe-Pro-Arg氯基甲酮、含有RGD的肽化合物、模拟HSP20的AZX100细胞肽(美国顶点治疗公司(Capstone Therapeutics Corp.,USA)、肝素、水蛭素、抗凝血酶化合物、血小板受体拮抗剂、抗凝血酶抗体、抗血小板受体抗体、阿司匹林、前列腺素抑制剂、血小板抑制剂、和蜱抗血小板肽；血管细胞生长促进因子如生长因子、转录激活子和翻译启动子；血管细胞生长抑制剂如生长因子抑制剂、生长因子抗体拮抗剂、转录阻抑物、辅助抑制剂、抑制性抗体、针对生长因子的抗体、由生长因子和细胞毒素组成的双功能性分子、由抗体和细胞毒素组成的双功能性分子；蛋白质激酶和酪氨酸激酶抑制剂(例如，酪氨酸磷酸化抑制剂、染料木黄酮、喹嗯啉)；前列环素类似物；降胆固醇剂；血管生成素；杀菌剂如三氯生、头孢菌素、氨基葡糖苷和呋喃妥因；细胞毒剂、细胞生长抑制剂和细胞增殖影响因子；血管舒张剂；干扰内源血管作用机理的制剂；白细胞募集抑制剂如单克隆抗体；细胞因子；激素；辐射不透试剂例如碘化造影剂、金或钡；或它们的组合。合适地，其他涂料层包含肝素。

因此，在一实施方式中，本发明的医疗装置额外包含：固定肝素涂料层，特别是含紫杉醇涂料层所施加的固定肝素涂料层。在医疗装置上制备固定肝素涂料的非限制性方法如实施例14所示。

在一实施方式中，医疗装置还包含覆盖本发明的涂料层表面上的保护性顶部涂层。顶部涂层可以进一步使含紫杉醇的层在其接触目标组织之前(例如，在装置组装和包装期间)，传递到待治疗的部位期间，或者如果该装置是气囊、支架、支架移植物或移植物，在挤压涂料层与目标组织直接接触之前的膨胀的第一时间期间的损失最小化。在压碎装载期间顶部涂层可能是特别有用的，例如，当可膨胀医疗装置例如气囊、支架、支架移植物或移植物在收缩至其未膨胀形式之前于其膨胀形式下进行涂覆时。经涂覆的装置的收缩形式通常在使用前长期存放。顶部涂料可防止在储存期间或展开装置时的膨胀期间本发明的涂料层的损失。或者或此外，顶部涂层可具有润滑性质以减小转移时装置上的摩擦力。合适地，顶部涂层可降解或溶解并会缓慢释放到体腔中同时保护药物层。若顶部涂层包含更多的疏水高分子量添加剂，其溶蚀将会更慢。表面活性剂是具有长脂肪链的更疏水结构的示例，例如吐温20和聚油酸甘油酯。高分子量添加剂包括聚环氧乙烷、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮。疏水药物本身可作为顶层组分。例如，紫杉醇或雷柏霉素是疏水的。其可用于顶层。另一方面，顶层不能溶蚀太慢或实际上其可能会在靶位置展开期间减缓药物释放。可用作顶层的其他添加剂包括与药物或涂料层发生强烈相互作用的添加剂，例如对-异壬基苯氧基聚缩水甘油、PEG月桂酸酯、吐温20、吐温40、吐温60、PEG油酸酯、PEG硬脂酸酯、PEG月桂酸甘油酯、PEG油酸甘油酯、PEG硬脂酸甘油酯、聚月桂酸甘油酯、聚油酸甘油酯、聚肉豆蔻酸甘油酯、聚棕榈酸甘油酯、聚甘油基-6月桂酸酯、聚甘油基-6油酸酯、聚甘油基-6肉豆蔻酸酯、聚甘油基-6棕榈酸酯、聚甘油基-10月桂酸酯、聚甘油基-10油酸酯、聚甘油基-10肉豆蔻酸酯、聚甘油基-10棕榈酸酯、PEG单月桂酸去水山梨糖醇酯、PEG单月桂酸去水山梨糖醇酯、PEG单油酸去水山梨糖醇酯、PEG硬脂酸去水山梨糖醇酯、PEG油酰醚、PEG月桂酰醚、辛苯聚醇、单人参醇、泰洛沙泊、蔗糖单棕榈酯、蔗糖单月桂酸酯、癸酰-N-甲基葡糖酰胺、正癸基-[β]-D-吡喃葡糖苷、正癸基-[β]-D-麦芽吡喃糖苷、正十二烷基-[β]-D-吡喃葡糖苷、正十二烷基-[β]-D-麦芽苷、庚酰基-N-甲基葡糖胺、正庚基-[β]-D-吡喃葡糖苷、正庚基-[β]-D-硫葡糖苷、正己基-[β]-D-吡喃葡糖苷、任酰-N-甲基葡糖胺、正酰基-[β]-D-吡喃葡糖苷、辛酰基-N-甲基葡糖胺、正辛基-[β]-D-吡喃葡糖苷、辛基-[β]-D-硫吡喃葡糖苷；半胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和甲硫氨酸；醋酸酐、苯酐、抗坏血酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、吡咯烷酮羧酸钠，乙二胺四乙酸二酐，马来酸酐、琥珀酸酐、二甘醇酐、戊二酸酐、二乙酰硫胺、苯磷硫胺，泛酸；乙氧羰硫胺；环硫胺、右泛醇、烟酰胺、烟酸、5-磷酸吡哆醛、烟酰胺抗坏血酸、核黄素、磷酸核黄素、硫胺素、叶酸、二磷酸甲萘氢醌、亚硫酸氢钠甲萘醌、甲萘多昔、维生素B12、维生素K5、维生素K6、和维生素U；白蛋白、免疫球蛋白、酪蛋白、血红蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、a-2巨球蛋白、纤连蛋白、玻连蛋白、血纤蛋白原、脂肪酶、苯扎氯铵、苄索氯铵、十二烷基三甲基溴化铵、十二烷基硫酸钠、二烷基二甲基苄基氯化铵和磺基琥珀酸钠的二烷基酯、L-抗坏血酸及其盐、D-葡糖抗坏血酸及其盐、氨丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、葡萄糖胺、胺醇、葡庚糖酸，葡萄糖酸、羟基酮、羟基内酯、葡糖酸内酯、葡庚糖酸内酯、葡辛糖酸内酯、古罗糖酸内酯、甘露糖酸内酯、核糖酸内酯、乳糖酸、氨基葡萄糖，谷氨酸、苄醇、苯甲酸、羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸丙酯、赖氨酸醋酸盐、龙胆酸、乳糖酸、乳糖、芥子酸、香草酸、香兰素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、山梨醇、木糖醇、环糊精、(2-羟基丙基)-环糊精，对乙酰氨基酚，布洛芬，视黄酸、赖氨酸醋酸盐、龙胆酸、儿茶素，儿茶素没食子酸、替来他明、氯胺酮，丙泊酚，乳酸、乙酸、任何有机酸和有机胺的盐、聚甘油醇、甘油、多甘油、半乳糖醇、双(乙二醇)、三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、、聚(乙二醇)低聚物、双(丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)和五(丙二醇)、聚(丙二醇)低聚物、聚乙二醇和聚丙二醇嵌段共聚物、PTFE、ePTFE和其衍生物、或其组合。

如上所述，本发明的涂覆医疗装置可包括其他涂料层，例如附着层、含治疗剂的其他层或顶部涂层。应注意这类其他层被认为是与包含组分i)、ii)和iii)的本发明的涂料层不同并分离的层。例如，当在一实施方式中本发明的涂料层(即，包含组分i)、ii)和iii)的涂料层)是无表面活性剂的，所述医疗装置可具有含表面活性剂并位于本发明的涂料之下或覆盖本方法涂料的不同且分离的涂层。相似地，虽然在一实施方式中，本发明的涂料不含蛋白质，但医疗装置可具有：含有蛋白质并位于本发明的涂料层之下或覆盖本发明的涂料层的其他涂料层。

如上所述，开发用于医疗装置的固体药物涂料的特别困难在于实现对装置的充分附着使得涂料在运输中不会损失/破坏，同时有合适的释放特性使得药物将从涂料转移到目标组织之间，即，如果涂料的附着太强，涂料将持久但将释放不足量的药物并将导致次优的功效。相反，涂料可能有出色的释放特性，但是如果涂料对装置没有充分附着，则不足量的药物将到达目标组织，并且药物在目标组织以外的区域中的无意释放可能对患者是不利的。

本发明的涂料层提供了对医疗装置的良好附着(由此最小化或消除装置转移期间的涂料损失)和合适的释放特性使得紫杉醇以有效和高效的方式被递送到目标组织之间的良好平衡。

本发明的含紫杉醇的组合物如实施例1所述涂覆至支架移植物上，并在体外分析将紫杉醇从装置转移到猪组织的能力(如实施例3中所述)。一旦从猪组织中移除，则分析支架移植物以确定装置上剩余的紫杉醇含量，如实施例4中所述。当与具有紫杉醇和脲涂料的对照物支架移植物比较时，发现本发明的涂料实现了紫杉醇更高地摄取到血管组织中，并且还实现了更高的用过的装置上剩余的紫杉醇含量。这表明在紫杉醇摄取方面效率更高，并且因为本发明装置的紫杉醇的较低比例损失(即，更大比例的紫杉醇被考虑为转移至血管组织或保留在用过的装置上)，还提供了更高持久性的指示。

此外，在实施例12中，本发明的经涂覆的气囊使用附着测试评估。实验结果总结在图5中，其中可看出本发明的涂料(6a-6c)大致呈现出比具有紫杉醇和脲涂料(6d)的对照物气囊更好的附着性。

在一实施方式中，本发明涂料具有合适的附着性，使得使用测试方法Q(如实施例12所述)在振荡期间损失了少于40％的紫杉醇，例如少于30％、少于25％、少于20％、少于15％、少于10％或少于5％。

治疗方法

将本发明的新型紫杉醇-赋形剂组合物涂覆的医疗装置用于医学治疗。

本发明的一个方面中提供了用于治疗人或动物体内组织的具有上述涂料层的医疗装置。待治疗的组织包括任何人体腔、空间、或中空器官通道，如血管、泌尿道、肠道、鼻腔、神经鞘、椎间区、骨腔、食道、宫腔空间、胰腺和胆管、直肠和之前已经介入的具有可植入血管移植物、支架、假体或其他类型的医疗移植物的身体空间。

具有上述涂料层的医疗装置可用于从血管内去除障碍如血栓和栓塞，用作恢复堵塞的体内通道畅通的扩张装置，用作选择性的递送器件以堵塞或填充通道或空间的堵塞装置，以及作为穿腔仪器如导管的居中机械。

本发明的一个方面中提供了用于预防或治疗人体血管中的狭窄或再狭窄的具有上述涂料层的医疗装置。本发明的另一方面中提供了用于预防或治疗人体血管中的狭窄或再狭窄的具有上述涂料层的医疗装置，其中之前放置的洗脱构件已经失效。在另一实施方式中，具有上述涂料层的医疗装置可用于建立或维持动静脉可及位点，例如，在肾透析期间使用的那些。

在一实施方式中，具有上述涂料层的医疗装置可用于外周动脉阻塞性疾病患者的经皮穿刺动脉成形术(PTA)。在一实施方式中，所述医疗装置包括用于经皮穿刺动脉成形术(PTA)的医疗气囊。

本发明的另一方面中提供了预防或治疗狭窄或再狭窄(例如，冠状动脉狭窄或再狭窄)的方法，包括向人体内的所述血管中瞬时或永久插入具有上述涂料层的医疗装置。

上述含有组分i)、ii)和iii)的紫杉醇-赋形剂固体组合物用于对医疗装置的外表面进行涂覆，但本身还可用作药物组合物。

本发明的经涂覆的医疗装置通常包含一定剂量的紫杉醇。递送的紫杉醇的剂量将取决于许多因素，包括涂覆面积的大小、涂覆装置与目标组织接触的时间长度、以及涂料中紫杉醇的量。合适地，医疗装置具有含有平均0.1-10μg/mm²紫杉醇的涂料层，如0.2-8μg/mm²、0.5-5μg/mm²、或1-4μg/mm²，例如，2μg/mm²、3μg/mm²或4μg/mm²紫杉醇的涂料层。表面涂覆的表面积并不考虑多孔基材的孔隙率。如果基材是多孔的，那么这些计算不考虑孔隙率对表面积的影响。例如，具有本发明紫杉醇-赋形剂涂料的包括管状移植物内表面的圆柱形管状ePTFE人造血管(由多孔材料制成)的表观表面积的计算方法为用于任何圆柱几何体的面积计算方法，即2πrL：其中r是移植物内部半径；L为轴向长度；π是圆周率。重要的是，应注意本文不考虑ePTFE的多孔性和它对表面积的影响。因此，切成方块进行分析的非多孔性基材的表面积为长度乘以宽度。

本发明的经涂覆的医疗装置通常含总计0.01-300mg紫杉醇，例如0.01-250mg、0.01-200mg、0.01-150mg、0.01-100mg、0.01-90mg、0.01-80mg、0.01-70mg、0.01-60mg、0.01-50mg、0.01-40mg、0.01-30mg、0.01-20mg、0.01-10mg或0.01-5mg。在一实施方式中，经涂覆的医疗装置是气囊，并且涂料层含有总计0.1-50mg紫杉醇。在一个实施方式中，经涂覆的医疗装置是支架，并且涂料层含有总计0.01-10mg紫杉醇。在一实施方式中，经涂覆的医疗装置是支架移植物，并且涂料层含有总计0.01-10mg紫杉醇。

本发明组合物的释放特性可确定其在涂覆特定类型医疗装置中的适用性。表现出非常快速释放紫杉醇的本发明的涂料特别适用于在DEB上使用，其中一旦膨胀，在移除前气囊接触靶组织持续相对少量的时间。相反地，表现出相对较慢释放紫杉醇的涂料更适用于在DES(或支架或支架移植物(SSG)上使用，其保留在血管内。

在一实施方式中，本发明的医疗装置具有合适的紫杉醇释放和组织转移特性，使得酌情使用测试方法A-I或A-II，在给定时间点处组织中所测定的紫杉醇浓度为至少1μg药物/g组织(μg/g)，例如至少2.5μg/g、至少5μg/g、至少10μg/g、至少50μg/g、或至少100μg/g。

在一实施方式中，本发明的医疗装置是经涂覆的气囊，并且具有合适的紫杉醇释放和组织转移特性，使得使用测试方法A-I，在1小时的时间点处组织中所测定的紫杉醇浓度为至少20μg药物/g组织(μg/g)，例如至少50μg/g、至少100μg/g、至少150μg/g、或至少200μg/g，如实施例8所述。

在一实施方式中，本发明的医疗装置是支架移植物，并且具有合适的紫杉醇释放和组织转移特性，使得使用测试方法A-II，在24小时的时间点处组织中所测定的紫杉醇浓度为至少1μg药物/g组织(μg/g)，例如至少10μg/g、至少50μg/g、或至少100μg/g，如实施例3所述。

在一实施方式中，本发明的医疗装置包含固定肝素的涂料层。固定肝素层可以在装置与组织接触时提供抗血栓形成效果。固定肝素层的生物活性可以使用测试方法L和M进行分析。固定在装置上的肝素量可以使用测试方法N分析。

在一实施方式中，医疗装置另外包含固定肝素涂料层，并且按照测试方法L，在植入前具有超过1pmol/cm²表面的HCII结合活性，例如，至少5pmol/cm²表面的HCII结合活性。

在另一实施方式中，医疗装置另外包含固定肝素涂料层，并且按照测试方法M，在植入前具有至少1pmol/cm²表面的ATIII结合活性，例如，至少5pmol/cm²表面的ATIII结合活性。

在另一实施方式中，医疗装置另外包含固定肝素涂料层，并且按照测试方法L，在紫杉醇洗脱后具有超过1pmol/cm²表面的HCII结合活性，例如，至少5pmol/cm²表面的HCII结合活性。

在另一实施方式中，医疗装置另外包含固定肝素涂料层，并且按照测试方法M，在紫杉醇洗脱后具有至少1pmol/cm²表面的ATIII结合活性，例如，至少5pmol/cm²表面的ATIII结合活性。

制备本发明组合物和涂料的方法

可通过多种方法制备根据本发明的固体紫杉醇-赋形剂颗粒组合物。制备本发明的涂料的一种方法是通过蒸发组分i)、ii)和iii)的一种或多种溶液。在一实施方式中提供了一种包括如下步骤方法：将组分i)、ii)和iii)溶解在一种或多种溶剂中以形成一种或多种溶液，用一种或多种溶液中的每一种溶液涂覆所述装置，并蒸发一种或多种溶液中各自的溶剂。合适地，所述方法包括步骤：将组分i)、ii)和iii)溶解于溶剂中以形成溶液，用所述溶液涂覆所述装置，并蒸发所述溶剂。可以使用的溶剂包括：水、丙酮、醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇)、四氢呋喃、DMF、DMSO、EtOAc、二噁烷、或它们的混合物。合适地，所述溶剂选自水、丙酮及其混合物。

合适地，紫杉醇或组分i、ii)和iii)的溶液是在选自水、丙酮及其混合物的溶剂中的溶液，例如，约50/50至约95/5，约60/40至约90/10，约70/30至约90/10或约70/30至约75/25丙酮/水(v/v)，如90/10、80/20、75/25或70/30丙酮/水(v/v)。在一实施方式中，组分i、ii)和iii)的溶液为80/20丙酮/水(v/v)

可使用通过蒸发组分i、ii)和iii)的溶液(或含有组分i、ii)和iii)的单一溶液)形成本发明的涂料的多种方法。可将一种或多种溶液移取至自身旋转的装置的外表面上，例如，一次将90-100μl的涂料溶液移取至装置上。或者，可将装置简单地浸入溶液中，取出，然后空气干燥。浸入和干燥过程可重复多次以实现所需的涂料厚度或紫杉醇加载。可使用其他技术如浇注、纺丝、喷涂、喷墨打印、静电技术、刷涂、分散涂覆、粉末涂覆、或其组合来形成涂料。

在施加涂料后，可能需要干燥步骤。可随时间控制涂料干燥环境，如通过控制/调节空气组成、流速和流动模式、空气温度、局部加热(例如，加热灯)等，由此控制涂料的物理性质。

通过蒸发在支架移植物上形成本发明的涂料的合适过程如实施例1中所述，并且通过蒸发在气囊上形成本发明的涂料的合适过程如实施例6中所述。

在一实施方式中，涂料包含紫杉醇(组分i)、作为组分ii)的乙脲以及作为组分iii)的咖啡因，并且通过蒸发由包含紫杉醇、乙脲和咖啡因的单一溶液形成。在该实施方式中，合适地，在移取/浸入溶液中紫杉醇的重量％(以所加入固体组分的总重量为基准计)为约10重量％至约95重量％，例如约40重量％至约90重量％；约50重量％至约90重量％、约60重量％至约90重量％、约70重量％至约90重量％、或约75重量％至约85重量％。移取/浸入溶液中乙脲的重量％(以所加入固体组分的总重量为基准计)合适地为约1重量％至约95重量％，例如约5重量％至约80重量％、约5重量％至约50重量％；约5重量％至约30重量％、约5重量％至约20重量％、或约5重量％至约15重量％。移取/浸入溶液中咖啡因的重量％(以所加入固体组分的总重量为基准计)合适地为约1重量％至约95重量％，例如约5重量％至约80重量％、约5重量％至约50重量％；约5重量％至约30重量％、约5重量％至约20重量％、或约5重量％至约15重量％。

如本文中所用，琥珀酸、戊二酸和咖啡因的重量百分量是以作为游离酸的琥珀酸和戊二酸以及作为游离碱的咖啡因的重量为基准计的。

在一实施方式中，涂料包含紫杉醇(组分i)、作为组分ii)的乙脲以及作为组分iii)的琥珀酸，并且通过蒸发由包含紫杉醇、乙脲和琥珀酸的单一溶液形成。在该实施方式中，合适地，在移取/浸入溶液中紫杉醇的重量％(以所加入固体组分的总重量为基准计)为约10重量％至约95重量％，例如约40重量％至约90重量％；约50重量％至约90重量％、约60重量％至约90重量％、约70重量％至约90重量％、或约75重量％至约85重量％。移取/浸入溶液中乙脲的重量％(以所加入固体组分的总重量为基准计)合适地为约1重量％至约95重量％，例如约5重量％至约80重量％、约5重量％至约50重量％；约5重量％至约30重量％、约5重量％至约20重量％、或约5重量％至约15重量％。移取/浸入溶液中琥珀酸的重量％(以所加入固体组分的总重量为基准计)合适地为约1重量％至约95重量％，例如约5重量％至约80重量％、约5重量％至约50重量％；约5重量％至约30重量％、约5重量％至约20重量％、或约5重量％至约15重量％。

在一实施方式中，涂料包含紫杉醇(组分i)、作为组分ii)的乙脲以及作为组分iii)的戊二酸，并且通过蒸发由包含紫杉醇、乙脲和戊二酸的单一溶液形成。在该实施方式中，合适地，在移取/浸入溶液中紫杉醇的重量％(以所加入固体组分的总重量为基准计)为约10重量％至约95重量％，例如约40重量％至约90重量％；约50重量％至约90重量％、约60重量％至约90重量％、约70重量％至约90重量％、或约75重量％至约85重量％。移取/浸入溶液中乙脲的重量％(以所加入固体组分的总重量为基准计)合适地为约1重量％至约95重量％，例如约5重量％至约80重量％、约5重量％至约50重量％；约5重量％至约30重量％、约5重量％至约20重量％、或约5重量％至约15重量％。移取/浸入溶液中戊二酸的重量％(以所加入固体组分的总重量为基准计)合适地为约1重量％至约95重量％，例如约5重量％至约80重量％、约5重量％至约50重量％；约5重量％至约30重量％、约5重量％至约20重量％、或约5重量％至约15重量％。

如本文所用，紫杉醇的重量百分量是以无水紫杉醇的重量为基准计的(即，忽视在紫杉醇水合物情况下的任意结合水)。

本发明的涂料可用包含最少溶剂，或事实上无溶剂的方法施加在医疗装置上。例如，可以使用干粉方法，所述干粉方法涉及：制造粉末形式的组分i)、ii)和iii)，然后将粉末形式施加至所述装置，以及随后可选的热处理步骤。所述方法的变体涉及：将粉末形式的组分i)、ii)和iii)结合，然后将粉末施加至所述装置，并且可选地施加随后的热处理步骤。

粉末形式的组分i)、ii)和iii)(或者结合的组分i)、ii)和iii的单一粉末形式)适合喷涂在装置上，其任选地包含粘合剂层(如上所述)，其之后可进行热处理，例如，从而将层固定在装置表面上。

还提供一种用于在医疗装置表面上制备涂料层的工艺，所述工艺包括以下步骤：

a)将组分i)、ii)和iii)溶解于一种或多种溶剂中以形成一种或多种溶液，其中

组分i)是紫杉醇的治疗剂；并且

组分ii)是脲或其药学上可接受的盐、或脲衍生物或其药学上可接受的盐；并且

组分iii)是琥珀酸、戊二酸或咖啡因，或其任一的药学上可接受的盐；以及

b)用步骤a)的所述一种或多种溶液中的每一种溶液涂覆装置表面；以及

c)蒸发溶剂。

还提供一种用于在医疗装置表面上制备涂料层的工艺，所述工艺包括以下步骤：

a)将组分i)、ii)和iii)溶解于溶剂中以形成一种或多种溶液，其中，组分i)是紫杉醇的治疗剂；并且

组分ii)是脲或其药学上可接受的盐、或脲衍生物或其药学上可接受的盐；并且

组分iii)是琥珀酸、戊二酸或咖啡因，或其任一的药学上可接受的盐；以及

b)用步骤a)的溶液涂覆装置表面；以及

c)将溶剂蒸发。

还提供一种用于在医疗装置表面上制备涂料层的工艺，所述工艺包括以下步骤：

a)将组分i)、ii)和iii)溶解于一种或多种溶剂中以形成一种或多种溶液，其中

组分i)是紫杉醇的治疗剂；并且

组分ii)是脲或其衍生物；并且

组分iii)是琥珀酸、戊二酸或咖啡因；以及

b)用步骤a)的所述一种或多种溶液中的每一种溶液涂覆装置表面；以及

c)蒸发溶剂。

还提供一种用于在医疗装置表面上制备涂料层的工艺，所述工艺包括以下步骤：

a)将组分i)、ii)和iii)溶解于溶剂中以形成一种或多种溶液，其中，组分i)是紫杉醇的治疗剂；并且

组分ii)是脲或其衍生物；并且

组分iii)是琥珀酸、戊二酸或咖啡因；以及

b)用步骤a)的溶液涂覆装置表面；以及

c)将溶剂蒸发。

以上关于方法实施方式描述的实施方式同样适用于工艺实施方式。

通常，在一实施方式中，本发明的涂料的平均总厚度为约0.1μm至约200μm，如约0.2μm至约100μm。在多孔材料的情况下，上述厚度是指在多孔材料表面上方的厚度(孔中的涂料将构成这些图中未考虑的额外厚度)。涂料厚度可使用合适的涂层厚度分析仪、量规，或通过SEM或通过XPS分析仪来进行测定(参见评估方法)。

应注意制备本发明上述涂料层或组合物的方法(例如干粉方法和溶剂蒸发方法)都同等适用于制备上述各种涂料和组合物实施方式。

还应注意，根据本发明制造的医疗装置和在本文中所用的工艺也被视为形成了本发明的一部分。

本发明的其他实施方式

一方面提供了一种将治疗剂递送至组织的医疗装置，所述装置具有施加到该装置表面的涂料层，所述涂料层包含组分i)、ii)和iii)，其中：

组分i)是紫杉醇的治疗剂；并且

组分ii)是脲或其衍生物；并且

组分iii)是琥珀酸、戊二酸或咖啡因。

另一方面提供了含有组分i)、ii)和iii)的混合物的组合物，其中：

组分i)是紫杉醇；并且

组分ii)是脲或其衍生物；并且

组分iii)是琥珀酸、戊二酸或咖啡因。

一方面提供了一种将治疗剂递送至组织的医疗装置，所述装置具有施加到该装置表面的涂料层，所述涂料层包含组分i)、ii)和iii)的混合物，其中：

组分i)是紫杉醇的治疗剂；并且

组分ii)是甲脲、乙脲或丙脲；并且

组分iii)是琥珀酸、戊二酸或咖啡因。

一方面提供了一种将治疗剂递送至组织的医疗装置，所述装置具有施加到该装置表面的涂料层，所述涂料层包含组分i)、ii)和iii)的混合物，其中：

组分i)是紫杉醇的治疗剂；并且

组分ii)是乙脲；并且

组分iii)是琥珀酸、戊二酸或咖啡因。

一方面提供了一种将治疗剂递送至组织的医疗装置，所述装置具有施加到该装置表面的涂料层，所述涂料层包含组分i)、ii)和iii)的混合物，其中：

组分i)是紫杉醇的治疗剂；并且

组分ii)是乙脲；并且

组分iii)是咖啡因。

一方面提供了一种将治疗剂递送至组织的医疗装置，所述装置具有施加到该装置表面的涂料层，所述涂料层包含组分i)、ii)和iii)的混合物，其中：

组分i)是紫杉醇的治疗剂；并且

组分ii)是乙脲；并且

组分iii)是琥珀酸或戊二酸。

一方面提供了一种将治疗剂递送至组织的医疗装置，所述装置具有施加到该装置表面的涂料层，所述涂料层包含组分i)、ii)和iii)的混合物，其中：

组分i)是紫杉醇的治疗剂；并且

组分ii)是乙脲；并且

组分iii)是琥珀酸。

一方面提供了一种将治疗剂递送至组织的医疗装置，所述装置具有施加到该装置表面的涂料层，所述涂料层包含组分i)、ii)和iii)的混合物，其中：

组分i)是紫杉醇的治疗剂；并且

组分ii)是乙脲；并且

组分iii)是戊二酸。

一方面提供了一种将治疗剂递送至组织的医疗装置，所述装置具有施加到该装置外表面的涂料层，所述装置包括选自尼龙和含氟聚合物的材料，所述涂料层包含组分i)、ii)和iii)的混合物，其中：

组分i)是紫杉醇的治疗剂；并且

组分ii)是乙脲；并且

组分iii)是琥珀酸、戊二酸或咖啡因。

本发明的另一方面提供了一种将治疗剂递送至组织的医疗装置，所述装置具有施加到该装置外表面的涂料层，所述涂料层包含组分i)、ii)和iii)的混合物，其中：

组分i)是紫杉醇的治疗剂；并且

组分ii)是乙脲；并且

组分iii)是琥珀酸、戊二酸或咖啡因；

并且，其中紫杉醇在配制入涂料层中时对环氧乙烷灭菌稳定。

本发明的另一方面提供了一种将治疗剂递送至组织的医疗装置，所述装置具有施加到该装置外表面的涂料层，所述涂料层包含组分i)、ii)和iii)的混合物，其中：

组分i)是紫杉醇的治疗剂；并且

组分ii)是乙脲；并且

组分iii)是琥珀酸、戊二酸或咖啡因；

其中，涂料层通过将组分i)、ii)和iii)的溶液蒸发而形成。

根据本发明的涂料和组合物预期具有一种或多种下述优点或优势：

●合适的紫杉醇释放和组织转移特性，例如，如在测试方法A-I或测试方法A-II中测定；

●对医疗装置的良好附着，例如用测试方法Q测定；

●配置在涂料中时紫杉醇对灭菌的良好稳定性，例如，使用测试方法E(环氧乙烷灭菌)测定、使用测试方法F(电子束灭菌)测定、使用测试方法G(蒸气过氧化氢灭菌)测定或使用测试方法H(等离子态过氧化氢灭菌)测定；

●与其他治疗剂如肝素的相容性；以及

●与医疗装置制造中通常所用的不同基材材料的相容性。

本发明包括上述所示基团和实施方式的所有组合。

本发明中引用的所有专利和专利申请的全部内容通过引用纳入本文。

除非另有说明，说明书中所提供的百分比值是以重量为基准计的。

除非上下文另有要求，否则，在本说明书和所附权利要求书中，词语“包括”和其变体如“包含”和“含有”应理解为包括所指的整数、步骤、多个整数的组或多个步骤的组的意思，但并不表示排除任何其他整数、步骤、多个整数的组或多个步骤的组。

定义和缩写

DEB 药物洗脱气囊

DES 药物洗脱支架

DSC 差示扫描量热法

ePTFE 膨胀型聚四氟乙烯

h 小时

HPLC 高效液相色谱

ND 未测定

N/T 未检测

PEG 聚乙二醇

PBS 磷酸盐缓冲盐水

Ptx 紫杉醇

SEM 扫描电子显微镜

SSG 支架或支架移植物

UPLC 超高效液相色谱

实施例

通用方法

化学品

无水晶体紫杉醇购自英第爱纳公司(Indena)。无水咖啡因USP 98.5-101.0％购自光谱化学MFG公司(Spectrum chemicals MFG.CORP)或西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich Corporation)。琥珀酸ACS试剂，≥99.0％，购自西格玛-奥德里奇公司。戊二酸购自光谱化学MFG公司或西格玛-奥德里奇公司。乙脲购自奥德里奇公司，并且脲购自西格玛-奥德里奇公司。

溶剂

丙酮(“干”为<0.5％水)购自西格玛公司。在提及水的所有情况中，使用去离子水。

材料

具有肝素生物活性表面的

内置假体是具有固定肝素涂料的直径6mm和长度50mm、以及直径7mm和长度50mm的支架移植物，并且获自W.L.戈尔联合有限公司。

获得了直径5mm、长度40mm的尼龙气囊导管(巴伐利亚梅金技术(Bavaria MedizinTechnologie)公司，德国韦斯林，型号#BMT-035,制品#08GL-504A,5x40mm)。气囊具有以下说明：6大气压(atm)标称膨胀压(NIP)和14atm额定爆破压力，5mm标称直径，40mm气囊工作长度，安装在0.9mm导丝相容导管上。

尺寸6×40mm的ePTFE气囊购自W.L.戈尔联合有限公司。用于构建ePTFE气囊的方法于实施例5中提供。

猪颈动脉获自动物技术公司(Technologies Inc.(德克萨斯州泰勒)和瑞典乌普萨拉的

AB公司(

AB)。鲁尔配件(#11570)购自Qosina公司(纽约州艾哲伍德)。

评估方法

括号中给出了各方法所评价的参数。

超高效液相色谱(UPLC)分析紫杉醇浓度

使用沃特世仪器(型号#ACQUITY H-型)进行UPLC分析。通过紫杉醇的停留时间来鉴定紫杉醇。紫杉醇的浓度与积分的峰面积直接成比例，其通过外部标准化来确定。将具有固体紫杉醇的样品浸没在提取溶剂中并超声处理15分钟。样品进一步使用样品稀释剂稀释至校准范围的浓度。通过将溶解在样品稀释剂中的纯紫杉醇的连续稀释来制备0.05-30μg/ml的紫杉醇标准品。所有的样品和标准品均在制备期间避光。UPLC色谱参数为：苯基柱(1.7um，2.1x 50mm)；流动相，水:乙腈；流速0.7ml/分钟；运行时间10分钟；注射体积3ul；吹扫溶剂，乙腈:水(10:90v/v)；洗涤溶剂，异丙醇；柱温35℃；UV检测器波长227.0±1.2nm；取样速率20个点/秒。

紫杉醇的降解产物(实施例13)

使用沃特世仪器(型号#ACQUITY I-级)对相关物质(通常是降解产物)进行色谱分析。紫杉醇和相关物质的鉴定通过其停留时间来确定。各成分的浓度与积分的峰面积直接成比例，其通过外部标准化来确定。所筛选的相关物质列于USP紫杉醇相关化合物A RS中。UPLC色谱参数为：C18柱(1.7um，2.1x 100mm)；流动相，20μM乙酸铵缓冲剂:乙腈；流速0.5ml/分钟；运行时间10分钟；注射体积3-10ul；吹扫溶剂，乙腈:水(10:90v/v)；洗涤溶剂，异丙醇；柱温35℃；UV检测器波长227.0±1.2nm；取样速率20个点/秒。

使用能量色散X-射线光谱的扫描电子显微术(涂料覆盖和均一性)

使用Hitachi TM3000台式SEM来评估本发明的经涂覆的装置的SEM图像。

使用深度分布的X-射线光电子能谱(XPS)(涂料厚度)

X-射线光电子能谱(XPS或ESCA)是最广泛使用的表面表征技术，其提供对固体材料的非破坏性化学分析。用单一能量X-射线照射样品导致光电子从样品表面的顶部1-10nm处发射。电子能量分析仪确定了光电子的结合能。在约0.1–0.2原子％的检测限上，除了氢和氦以外的所有元素的定性和定量分析是可能的。分析点的尺寸范围是10μm至1.4mm。也可使用元素和化学状态成像来生成特征的表面图像。深度分布可以使用角度依赖性测量来获得对表面的顶部10nm内的非破坏性分析，或穿过涂料深度使用破坏性分析如离子蚀刻。

测试方法

测试方法A-紫杉醇的体外组织转移和摄取测试

在Liao(D.Liao等，《生物化学与生物物理研究通讯(Biochem Biophys ResCommun)》,372(4):668–673,2008.“猪颈动脉的灌流培养中的血管平滑肌细胞增殖(Vascular smooth cell proliferation in perfusion culture of porcine carotidarteries)”)所述的体外模型中检验了经涂覆的医疗装置将紫杉醇从装置表面转移到血管组织的能力。

测试方法A-I-气囊

6-9月龄猪的猪颈动脉约6cm长，修整脂肪组织，并用蜡线将其远端固定在鲁尔配件上。近端和远端的血管直径分为为约5mm和2mm(血管以功能长度变窄)。用12ml PBS冲刷，并钉在解剖盘上，稍稍进行轴向拉紧以使血管拉直。将按照测试方法I-I收缩的所有5x40mm(直径x长度)的经涂覆的气囊插入血管的近端至血管中部，在该位置保持30秒，然后按照测试方法I-II展开并移出。用蜡线将鲁尔配件固定在近端。将管连接至近端和远端配件，并且在37℃下以60ml/分钟用PBS冲洗血管1小时。使得流停止，并且容器按下文测试方法D中所述对紫杉醇含量进行分析。

测试方法A-II-支架和支架移植物

6-9月龄猪的猪颈动脉约6cm长，修整脂肪组织，并用蜡线将其远端固定在鲁尔配件上。近端和远端的血管直径分为为约5mm和2mm(血管以功能长度变窄)。用12ml PBS冲刷，并钉在解剖盘上，稍稍进行轴向拉紧以使血管拉直。经涂覆的支架或支架移植物按照测试方法JI径向收缩。按照测试方法J-II，将收缩的支架或支架移植物插入猪血管的近端至血管中部，并且展开至其膨胀状态。将鲁尔配件用蜡线结合至血管的近端和远端。将管连接至近端和远端配件，并且在37℃下以60ml/分钟用PBS冲洗血管24小时。将支架和支架移植物移出，并且容器按下文测试方法D中所述对紫杉醇含量进行分析。

测试方法B-在操作后确定紫杉醇含量

这些测试能够确定在待确定的经涂覆装置上紫杉醇的量。通过比较在装置操作前后装置上紫杉醇的量，可以评价涂料的持久性。

测试方法B-I-称重

在操作前后对经涂覆的装置进行称重(例如，按照测试方法I或J操作)。因此，可确定操作期间损失的涂料重量。在操作前涂料组成已知的情况下，可以对损失的紫杉醇重量进行计算，紫杉醇损失的％和装置上剩余的紫杉醇的％也可以计算出来。

测试方法B-II-提取

对装置进行操作(例如，按照测试方法I或J)，并且然后通过将装置浸没在酸化甲醇(5mL甲醇中0.2v/v％乙酸)中15分钟来提取操作后装置上剩余的紫杉醇。使用UPLC分析(如评估方法所述)来评估含紫杉醇的甲醇溶液以确定紫杉醇含量。这可与操作前装置上已知的紫杉醇载量比较，并且可计算装置上剩余紫杉醇％和紫杉醇损失％。

测试方法C-紫杉醇洗脱概况的体外评估

方法可以用于研究体外紫杉醇从装置释放的速率，特别是研究了加速洗脱概况。出于这一目的，将经涂覆的装置在固定温度下放在合适缓冲溶液中。将洗脱的紫杉醇溶解在含环糊精的水性缓冲溶液中，其将紫杉醇在水中的溶解性增加到需要的浓度。通过在所选的时间点抽取样品，由UPLC技术对紫杉醇含量进行分析(如评估方法和测试方法B-II所述)并且紫杉醇含量对时间作图，可产生洗脱曲线。

测试方法D-紫杉醇转移的体内评估-气囊

在使用成年猪的外周动脉的体内测试中将经涂覆的气囊在猪模型中展开。外周动脉的血管造影测定合适的血管尺寸扩大(over-sizing)所需的气囊膨胀压力。气囊导入靶位置，膨胀至所需的膨胀压力持续60秒，回缩并移出。展开后，将用过的装置递交用于如评估方法中所述的剩余紫杉醇含量的UPLC分析。

1天后或29天后处死动物。收获处理的动脉。从各动脉上移除脂肪组织，从各动脉径向切片(100±50mg)，使用UPLC/串联质谱分析动脉的紫杉醇含量。对于处理的动脉，通过对指示片段的所有径向切片的紫杉醇水平的平均来计算平均紫杉醇水平。

组织样品经均质化并用0.2％乙酸的甲醇进行萃取，含2mg/ml氘代紫杉醇作为内标。样品进行离心以移除所有颗粒，并且上清用于通过UPLC的分析(评估方法)。

对于各经治疗的动脉，在所述近端的、经治疗的、末梢的、和远端的片段的平均药物浓度，通过在所示片段中的所有切片的平均药物浓度计算。随后治疗均值通过对每个治疗组的n＝3个动脉片段均值进行平均来计算。

测试方法E-对于环氧乙烷的稳定性

本发明的医疗装置位于透气性聚乙烯袋(例如，Tyvek袋)中并在50℃和60％相对湿度下经过至少12小时的预调节，之后在366mBar的压力和50℃下曝露于环氧乙烷2小时。腔室然后在50℃下脱气至少10小时。可在新合力爱尔兰公司(Synergy Health IrelandLtd)进行环氧乙烷灭菌。

灭菌后，如评价方法部分所述，使用UPLC定量来评价装置上的紫杉醇含量(通过装置提取，即，将整个装置浸入提取溶剂)。对于各装置，灭菌后的紫杉醇回收百分比通过由灭菌前加载在装置上的理论紫杉醇的量对提取的紫杉醇量进行标准化来计算，如测试方法B-II所述。

测试方法F-对电子束灭菌的稳定性

另一种对本发明的医疗装置进行灭菌的方法是电子束灭菌。将装置置于透气性聚乙烯袋(例如，Tyvek袋)中并在环境条件下，使用市售灭菌供应商(如伊利诺伊州德尔菲尔德施洁国际公司(Sterigenics International,Inc.)以15-40kGray的剂量辐射。在e-束灭菌后，装置上的紫杉醇含量可以如测试方法B-II所述进行评价。

测试方法G-对蒸气过氧化氢灭菌的稳定性

另一种对本发明的医疗装置进行灭菌的方法是蒸气过氧化氢灭菌。将装置置于透气性聚乙烯袋(例如，Tyvek袋)中并使用市售灭菌腔室，如VHP-MD880系统(俄亥俄州蒙托的思泰瑞公司(Steris Corp.,Mentor,Ohio)按照生产商推荐的方案接触蒸气过氧化氢。在蒸气过氧化氢灭菌后，装置上的紫杉醇含量如测试方法B-II所述进行评价。

测试方法H-对等离子态过氧化氢灭菌的稳定性

另一种对本发明的医疗装置进行灭菌的方法是等离子态过氧化氢灭菌。将可植入医疗装置置于透气性聚乙烯袋(例如，Tyvek袋)中并使用市售灭菌腔室，如Sterrad 100NX系统(加利福尼亚州爱尔文的先进灭菌产品公司(Advanced Sterilization Products)按照生产商推荐的方案接触等离子态过氧化氢。在等离子态过氧化氢灭菌后，装置上的紫杉醇含量可以如测试方法B-II所述进行评价。

测试方法I-I、I-II、J-I和J-II气囊、支架、和支架移植物的操作

可通过比较，例如，操作前后整个气囊、支架或支架移植物的重量，或操作前后气囊、支架或支架移植物上紫杉醇的量来评价操作对气囊支架或支架移植物的影响(例如，在一般生产加工和然后的植入期间)(使用测试方法B-I或B-II)。按照测试方法I-I、或测试方法I-I之后的测试方法I-II对气囊进行操作，并且按照测试方法J-I，或测试方法J-I之后的测试方法J-II对支架和支架移植物进行操作。

测试方法I-I-气囊的压缩和限制

使用自膨胀支架和支架移植物领域技术人员已知的方式将气囊径向压缩至外径为3.36mm。一旦压缩，则气囊在内径为3.6mm的限制管中限制为压缩状态。

测试方法I-II-气囊展开

通过使用展开系统给气囊充气来展开气囊，所述展开系统使用水将气囊充气到6个大气压。在释放压力前，将压力保持1分钟，并小心移出气囊。

测试方法J-I-支架和支架移植物的压缩和限制

使用自膨胀支架移植物领域技术人员已知的方式将支架或支架移植物径向压缩至外径为3.0mm。一旦压缩，则支架或支架移植物在内径为3.0mm的限制管中限制为压缩状态。

测试方法J-II-支架或支架移植物的展开

通过使用连接的蜡线将支架或支架移植物拉出限制管而使它们展开。

测试方法K-血液接触评估(血小板损失)

本发明的医疗装置，特别是含有肝素涂料的那些可以通过进行血液接触评估进行分析，以评估其抗血栓性质。

当医疗装置是支架移植物时可使用的过程如下。首先，用0.15M盐水溶液洗涤支架移植物15分钟以确保完全润湿。将润湿的支架移植物放在含全血的肝素化的PVC管中并以20rpm在循环环管中旋转(参见Ekdahl K.N.,Advances in Experimental Medicine andBiology,2013,735,257-270中代表性过程)。在细胞计数器中对来自新鲜血液和来自从管中采集的血液的血小板计数，以测定血小板损失。大的血小板损失指示了装置、尤其是第一涂料层的抗血栓性质差。相反，极小的血小板损失指示抗血栓装置、尤其是具有抗血栓第一涂料层的抗血栓装置。

阴性对照是肝素化PVC的空环，没有任何装置。这代表了抗血栓对照，所孵育的血液应该仅仅证明极小的血小板损失。阳性对照是未肝素化PVC的空环，没有任何装置。这代表血栓形成对照，其可观察到大的血小板损失。包括对照以确保实验和血液的质量。

测试方法L-通过HCII结合活性对肝素生物活性进行评估(定量肝素功能)

对于包括肝素涂料的本发明的医疗装置，装置的肝素生物活性可按照WO2009/064372(戈尔企业控股公司；通过引用纳入本文)通过测量肝素与已知量的肝素辅因子II(HCII)结合的能力或容量，使用Larsen M.L.等人在"使用凝血酶和发色底物H-D-Phe-Pip-Arg-pNA(S-2238)的血浆肝素试验(Assay of plasma heparin using thrombin and thechromogenic substrate H-D-Phe-Pip-Arg-pNA(S-2238)"，血栓形成研究(Thromb Res)13:285-288(1978)中和Pasche B.等在"在不同流动条件下抗凝血酶与固定的肝素的结合(A binding of antithrombin to immobilized heparin under varying flowconditions)"人造器官(Artif.Organs)1991；15:281-491中所述的试验来测定。结果表示为装置表面的每平方厘米上结合的肝素辅因子II(HCII)的皮摩尔数(pmol HCII/cm²装置表面)。表观装置表面积不考虑多个被覆表面，也不考虑由多孔材料组成的装置的孔隙率。如果装置的表面是多孔的，则这些计算不考虑孔隙率对表面积的影响。例如，包括管状移植物内表面的基材材料上固定有肝素的圆柱形管状ePTFE人造血管(由多孔材料制成)的表观表面积的计算方法为用于任何圆柱几何体的面积计算方法，即2πrL：其中r是移植物内部半径；L为轴向长度；π是圆周率。

测试方法M-通过ATIII结合活性对肝素生物活性进行评估(定量肝素功能)

对于包括肝素涂料的本发明的医疗装置，所述装置的肝素生物活性通过肝素与抗凝血酶III(ATIII)结合的能力或容量，如Pasche等人在"在不同流动条件下抗凝血酶与固定的肝素的结合(A binding of antithrombin to immobilized heparin under varyingflow conditions)"(人造器官(Artif.Organs)1991；15:281-491)和Larsen M.L.等人在"使用凝血酶和发色底物H-D-Phe-Pip-Arg-pNA的血浆肝素试验(Assay of plasma heparinusing thrombin and the chromogenic substrate H-D-Phe-Pip-Arg-pNA)"(S-2238)(血栓形成研究(Thromb Res)1978；13:285-288)中所述进行测量。经洗涤的样品用溶液中过量抗凝血酶孵育以使肝素表面上所有可及的抗凝血酶-结合位点饱和。使用盐溶液来洗去非特异性吸附的抗凝血酶。随后，通过用高浓度肝素溶液孵育来释放特异性结合至表面结合的肝素的抗凝血酶。最后，基于发色凝血酶底物，在凝血酶抑制试验中测量从肝素-表面释放的抗凝血酶。结果表示为装置的每平方厘米上结合的抗凝血酶III(ATIII)的皮摩尔数(pmol ATIII/cm²装置表面)。表观装置表面积不考虑多个被覆表面，也不考虑由多孔材料组成的装置的孔隙率。如果装置的表面是多孔的，则这些计算不考虑孔隙率对表面积的影响。例如，包括管状移植物内表面的基材材料上固定有肝素的圆柱形管状ePTFE人造血管(由多孔材料制成)的表观表面积的计算方法为用于任何圆柱几何体的面积计算方法，即2πrL：其中r是移植物内部半径；L为轴向长度；π是圆周率。

测试方法N-肝素密度评估(定量肝素接合)

通过将肝素完全降解之后对释放到溶液中的反应产物进行比色测定来进行对表面固定肝素的定量。通过在酸性条件下将肝素表面与过量的硝酸钠反应来实现降解。降解产物(主要是二糖)在与MBTH(3-甲基-2-苯并噻唑啉酮腙盐酸盐)的反应中比色定量，基本如Smith R.L.和Gilkerson E(1979),Anal Biochem 98,478-480所述那样，其通过引用全文纳入本文。

测试方法O-染色技术

通过在甲苯铵蓝染色溶液中浸没2分钟后用大量水冲洗来使本发明的装置经过甲苯铵蓝染色溶液(200mg/L在水中)处理。在含有净负电荷，即固定的肝素部分的表面上观察到蓝色或紫色。

测试方法P-表面生物相容性

可如Lappegard,K.T 2008,J.Biomed.Mater.Res.卷87,129-135(通过引用纳入本文)所述评价本发明的可植入医疗装置的表面的生物相容性。用于评价移除紫杉醇涂料(按照测试方法B-II)后本发明的支架、或支架移植物的炎性响应的过程如下。首先，用0.15M盐水溶液洗涤支架、或支架移植物15分钟。将经洗涤的支架、或支架移植物放在含全血的肝素化的PVC管中并以20rpm在循环环管中旋转(参见Ekdahl K.N.,Advances in ExperimentalMedicine and Biology,2013,735,257-270中代表性过程，通过引用纳入本文)。孵育后，将血液在4℃下、3220g离心15分钟。将血浆等分冷冻于-70℃下用于对细胞因子的后续分析。按照Lappegard等人(上述)所述的方法使用多重细胞因子试验(Bio-Plex人细胞因子27-多重组，加利福尼亚州赫尔克里斯的伯乐实验室公司(Bio-Rad Laboratories)来分析血浆样品。

阴性对照是肝素化PVC的空环，没有任何装置。这代表了非炎性对照，孵育的血液对其应显示出没有或少量的炎性标志物。阳性对照是未肝素化PVC的空环，没有任何装置。这代表了炎性对照，对其应该观察到大量的炎性标志物。包括对照以确保实验和血液的质量。

测试方法Q-震荡测试(涂料附着性)

对于装置的涂料附着性可以在震荡测试中进行评估。将经涂覆的装置置于15ml的Falcon试管中，并且敲击试管底部30秒钟以对试样施加应力。松散结合的涂料将从装置表面脱落并进入试管。使用UPLC分析(评估方法)评估试管中材料的紫杉醇含量。以相对于装置上紫杉醇的理论加载量，振荡后失去的紫杉醇的百分比来测定涂料附着性。

实施例1：制备本发明的涂料的方法——支架移植物

具有肝素生物活性表面的

内置假体(如“材料”中所述)是已经用固定肝素涂料层预涂覆的支架移植物。使用以下一般步骤对预涂覆的支架移植物进行涂覆：

含有紫杉醇、乙脲和咖啡因；紫杉醇、乙脲和琥珀酸；以及含有紫杉醇、乙脲和戊二酸的本发明的涂料制剂通过酌情将紫杉醇、乙脲、和咖啡因或琥珀酸或戊二酸溶解在丙酮/水(80/20(v/v))中进行制备。随后按如下将各涂料溶液施加到膨胀形式的经预涂覆的支架移植物。通过以200rpm的旋转下分配涂料溶液(使用注射泵并且设定为15μL/分钟的分配速度，同时在每个分配步骤后将针移动1mm)，在近端对支架移植物进行涂覆(覆盖距离近端至多5mm的部分)。

各制剂的组分如表1所示，并且具体方法如以下实施例1a、1b和1c所述。

作为比较例，含有紫杉醇和脲的涂料溶液按照实施例2d所述进行制备。

所有装置的涂覆区域上的最终紫杉醇加载量大约为6.37μg/mm²(通过分配具有已知紫杉醇浓度的已知溶液体积来估计)。

表1–用于制备本发明(1a-1c)和对照物(1d)的支架移植物的涂料制剂

实施例1a：含有紫杉醇(100μg加载量)、咖啡因和乙脲的本发明的涂料——支架移植物

向玻璃瓶中加入95mg紫杉醇、12mg乙脲和12mg咖啡因。加入丙酮(4mL)和水(1mL)的混合物以形成能在室温下搅拌下溶解的溶液。将所得的涂料溶液(19mg紫杉醇/mL)使用注射泵通过在支架移植物的近端上分配(4x 1.3)μL来施加到支架移植物上，如上述一般步骤中所述。此后，使经涂覆的支架移植物在室温下干燥过夜。

实施例1b：含有紫杉醇(100μg加载量)、琥珀酸和乙脲的本发明的涂料——支架移植物

向玻璃瓶中加入95mg紫杉醇、12mg乙脲和12mg琥珀酸。加入丙酮(4mL)和水(1mL)的混合物以形成能在室温下搅拌下溶解的溶液。将所得的涂层料溶液(19mg紫杉醇/mL)使用注射泵通过在支架移植物的近端上分配(4x 1.3)μL来施加到支架移植物上，如上述一般步骤中所述。此后，使经涂覆的支架移植物在室温下干燥过夜。

实施例1c：含有紫杉醇(100μg加载量)、戊二酸和乙脲的本发明的涂料——支架移植物

向玻璃瓶中加入95mg紫杉醇、12mg乙脲和12mg戊二酸。加入丙酮(4mL)和水(1mL)的混合物以形成能在室温下搅拌下溶解的溶液。将所得的涂层料溶液(19mg紫杉醇/mL)使用注射泵通过在支架移植物的近端上分配(4x 1.3)μL来施加到支架移植物上，如上述一般步骤中所述。此后，使经涂覆的支架移植物在室温下干燥过夜。

实施例1d：含有紫杉醇(100μg加载量)和脲的对照物涂料——支架移植物

向玻璃瓶中加入80mg紫杉醇和20mg脲。加入丙酮(4mL)和水(1mL)的混合物以形成能在室温下搅拌下溶解的溶液。将所得的涂料溶液(16mg紫杉醇/mL)使用注射泵通过在支架移植物的近端上分配(4x 1.6)μL来施加到支架移植物上，如上述一般步骤中所述。此后，使经涂覆的支架移植物在室温下干燥过夜。

实施例2：经涂覆的支架移植物的紫杉醇含量分析

为了验证施加到根据实施例1a-1d进行涂覆的支架移植物的紫杉醇的实际量，使用测试方法B-II确定涂料中紫杉醇的量。支架移植物上的紫杉醇的量对于实施例1a、1b、1c和1d分别为84.3±4.7、84.8±9.3、74.1±8.9和71μg。误差记录为两个数据点各自与实施例1a、1b和1c的平均值之间的差值。平均值结果示于表2。

表2–使用测试方法B-II评估在支架移植物上的紫杉醇含量

*使用测试方法B-II确定的平均值。

可以观察到不同实施例的支架移植物上的紫杉醇加载量的最小差异。沉积在支架移植物上的紫杉醇的小变化归因于施用方法，并且不认为依赖于涂料制剂。

实施例3：经涂覆的支架移植物在猪组织(体外)中的紫杉醇摄取分析

按照实施例1a-d制备的支架移植物使用测试方法A-II检验它们将紫杉醇从其表面转移至血管组织的能力。除了根据实施例1b所涂覆的支架移植物(其也用作实施例1a、1c和1d(因此N＝8)的支架移植物的每次评估的内参比)外，各涂料进行两次(N＝2)评估。猪组织中紫杉醇的量对于实施例1a、1b、1c和1d分别为143.5±7.5、112.7±38.8、145.0±43.0和57.0±1.9μg/g。误差记录为两个数据点各自与实施例1a、1c和1d的平均值之间的差值。实施例1b的误差记录为标准偏差。平均值结果示于表3，并且“相对涂料1b标准化的平均值[％]”数据总结于图1中。

表3–本发明(1a-1c)和对照物(1d)的支架移植物的紫杉醇摄取(体外)

*使用测试方法A-II、测试方法B-II和UPLC评估确定的平均值。

从表3的“Ptx摄取”栏中的结果可以明显看出，本发明1a、1b和1c的支架移植物实现了血管组织中治疗相关水平的紫杉醇摄取。结果相对于内参比(根据实施例1b涂覆的支架移植物)进行标准化，并且计算为对于涂料1b(100％)标准化的平均值，如表3的“相对涂料1b标准化的平均值”栏中所示。这些结果显示于图1，其中使用支架移植物1b作为内参比，本发明1a、1b和1c的支架移植物明显显示出比支架移植物对照物1d更高的组织中紫杉醇摄取。

实施例4：在测试方法A后经涂覆的支架移植物的紫杉醇含量分析

之前使用测试方法A(即实施例3的支架移植物)检测紫杉醇从其表面转移至血管组织的能力的支架移植物使用测试方法B-II进行分析，以确定装置上剩余的紫杉醇的量。支架移植物上的紫杉醇的量对于实施例1a、1b、1c和1d分别为49.5±7.0、53.1±5.0、50.0±4.9和42.4±7.8μg。误差记录为两个数据点各自与平均值之间的差值。结果示于表4。

表4–使用测试方法B-II评估测试方法A之后支架移植物上的紫杉醇含量

发现测试方法A之后本发明的支架移植物(1a，1b和1c)上的紫杉醇含量高于对照物支架移植物1d。当这些结果与实施例3中的表3的数据(紫杉醇摄取)一起采用时，有意思的是注意到与呈现出较低紫杉醇摄取、以及较低的保留在用过的装置上的紫杉醇含量的对照物1d相比，本发明的支架移植物表现出更高的摄入血管组织中的紫杉醇，并且还有更高的保留在用过的装置上的紫杉醇含量。这表明与比较物1d相比，本发明装置1a、1b和1c在组织摄取紫杉醇方面的效率更高。

实施例5-使用本发明的涂料构建ePTFE覆盖的气囊

获得具有以下典型性质的膨胀型聚四氟乙烯(ePTFE)材料：厚度38.1微米，宽度2.7cm，质量/面积为8.73g/m²，纵向(即“机器方向”)基质拉伸强度(MTS)283.5MPa，横向的MTS 11.0MPa，纵向破坏力0.112kgf/mm，以及IPA泡点9.93kPa。

获得1.7mm x 170mm不锈钢芯轴并将上述的ePTFE材料的长度截至160mm。ePTFE片材围绕芯轴纵向缠绕(即“卷烟式缠绕”)约5次，其中机器方向与芯轴长度平行。

获取其他类型的ePTFE材料用作制造用辅件。该ePTFE具有下述典型性质：厚度8.9微米，宽度24mm，质量/面积为2.43g/m²，纵向MTS 661.9MPa，横向的MTS 9.9MPa，IPA泡点4.83kPa。

第二ePTFE材料螺旋缠绕在第一ePTFE缠绕的管上，以45度间距的第一偏移从先前缠绕管的一端至另一端覆盖50％，然后以45度间距的反向偏移从下方的缠绕ePTFE管的一端至另一端。这产生了约4层包装。

芯轴和ePTFE包覆于380℃热处理3分钟并冷却至室温。螺旋ePTFE包装被移除并丢弃。

获取内径2.16mm且壁厚0.038mm的尼龙管。第一ePTFE材料缠绕的管在芯轴上修整为长度44mm并从芯轴上移出。通过锥形不锈钢芯轴增加ePTFE管的内径以贴合尼龙管。然后将ePTFE管以共径向的方式置于尼龙管之上。

获取具有0.89mm导丝管腔的5mm x 40mm长尼龙气囊导管(Bavaria Medizin技术公司，型号#BMT-035，制品#08GL-504A)。0.89mm不锈钢芯轴插入气囊导管的远端导丝腔以加固气囊附近的导管区域。气囊膨胀至2个大气压。将部分膨胀的气囊手动浸入含Fluorinert FC-72(明尼苏达州圣保罗市3M公司)和四氟乙烯/全氟甲基乙烯基醚(TFE/PMVE)的热塑性含氟弹性体共聚物的溶液中，如US7,049,380和US8,048,440(戈尔企业控股公司，通过引用纳入本文)所述。

气囊在溶液中保持约1秒，移出并温和拍打以去除多余溶液。经涂覆的气囊干燥15秒。该手动浸涂过程重复3次，以在气囊上产生3个涂层。然后通过在导管膨胀端口抽真空使气囊回缩至约其原始压缩直径。

如上所述的尼龙管和ePTFE缠绕管组装在再压缩和涂覆的气囊上以共径向配合，并位于气囊导管不透射线标志物带的中心。ePTFE缠绕管置于原位而手动移除尼龙管。ePTFE缠绕管置于原位而手动移除尼龙管。这产生尼龙气囊上ePTFE缠绕管内壁和TFE/PMVE涂料之间的附着带。然后，气囊回缩至其原始压缩尺寸。

实施例6：制备本发明的涂料的方法——气囊

采用两种类型的气囊，一种包含尼龙，并且另一种包含ePTFE。使用一些常规步骤对气囊进行涂覆。

含有紫杉醇、乙脲和咖啡因；紫杉醇、乙脲和琥珀酸；以及含有紫杉醇、乙脲和戊二酸的本发明的涂料制剂通过酌情将紫杉醇、乙脲、和咖啡因或琥珀酸或戊二酸溶解在丙酮/水(80/20(v/v)中进行制备。通过分配涂料溶液(在使用移液管的同时手动移动旋转气囊)，在充气时涂覆气囊(5mm直径)(覆盖整个装置，40mm)。

各制剂的组分如表5所示，并且具体方法如以下实施例6a、6b和6c所述。

作为比较例，含有紫杉醇和脲的涂料溶液按照实施例6d所述进行制备。

尼龙气囊的涂覆区域上的最终紫杉醇加载量为约4.0μg/mm²。

ePTFE气囊的涂覆区域上的最终紫杉醇加载量为约3.2μg/mm²。

表5–用于制备本发明(6a-6c)和对照物(6d)的气囊的涂料制剂

实施例6a：含有紫杉醇(2.0或2.5mg加载量)、咖啡因和乙脲的本发明的涂料——气囊

向玻璃瓶中加入95mg紫杉醇、12mg乙脲和12mg咖啡因。加入丙酮(4mL)和水(1mL)的混合物以形成能在室温下搅拌下溶解的溶液。将所得的涂料溶液(19mg紫杉醇/mL)使用移液管通过在上述气囊上分配105或131μL(根据所需加载量)来施加到气囊上，如上述一般步骤中所述。此后使经涂覆的气囊在室温下干燥过夜。

实施例6b：含有紫杉醇(2.0或2.5mg加载量)、琥珀酸和乙脲的本发明的涂料——气囊

向玻璃瓶中加入95mg紫杉醇、12mg乙脲和12mg琥珀酸。加入丙酮(4mL)和水(1mL)的混合物以形成能在室温下搅拌下溶解的溶液。将所得的涂料溶液(19mg紫杉醇/mL)使用移液管通过在上述气囊上分配105或131μL(根据所需加载量)来施加到支架移植物上，如上述一般步骤中所述。此后使经涂覆的气囊在室温下干燥过夜。

实施例6c：含有紫杉醇(2.0或2.5mg加载量)、戊二酸和乙脲的本发明的涂料——气囊

向玻璃瓶中加入95mg紫杉醇、12mg乙脲和12mg戊二酸。加入丙酮(4mL)和水(1mL)的混合物以形成能在室温下搅拌下溶解的溶液。将所得的涂料溶液(19mg紫杉醇/mL)使用移液管通过在上述气囊上分配105或131μL(根据所需加载量)来施加到气囊上，如上述一般步骤中所述。此后使经涂覆的气囊在室温下干燥过夜。

实施例6d：含有紫杉醇(2.5mg加载量)和脲的对照物涂料——气囊

向玻璃瓶中加入80mg紫杉醇和20mg脲。加入丙酮(4mL)和水(1mL)的混合物以形成能在室温下搅拌下溶解的溶液。将所得的涂料溶液(16mg紫杉醇/mL)使用移液管通过在上述气囊上分配156μL来施加到气囊上，如上述一般步骤中所述。此后使经涂覆的气囊在室温下干燥过夜。

实施例7：经涂覆的气囊的紫杉醇含量分析

为了验证施加到根据实施例6a-6d进行涂覆的气囊的紫杉醇的实际量，使用测试方法B-II确定涂料中紫杉醇的量。所发现的Ptx含量对于尼龙气囊为2.2-2.4mg，并且对于ePTFE气囊为1.9-2.2mg。结果示于表5。还对美敦力公司(Medtronic)销售的商品名IN.PACTAdmiral药物涂覆气囊(IN.PACT Admiral Drug-Coated Balloon)的市售气囊进行评估。理论加载量是未知的，但是所测定的值为2.46±0.05μg。误差记录为两个数据点各自与平均值之间的差值。

表6–使用测试方法B-II评估在气囊上的紫杉醇含量

表6的结果表示实施例6a-6c的涂料制剂可以施加至不同的材料。

实施例8：经涂覆的气囊在猪组织(体外)中的紫杉醇摄取分析

尼龙气囊

按照实施例6a-6d制备的尼龙气囊使用测试方法A-I检验它们在体外将紫杉醇从其表面转移至血管组织的能力。除了根据实施例6b所涂覆的气囊(其也用作实施例6a、6c和6d(因此N＝8)的支架移植物的每次评估的内参比)外，各涂料进行两次(N＝2)评估。猪组织中发现紫杉醇的量对于实施例6a、6b、6c和6d分别为201±67、343±140、389±225和282±36μg/g。误差记录为两个数据点各自与实施例6a、6c和6d的平均值之间的差值。实施例6b的误差记录为标准偏差。结果示于表7，并且“相对涂料6b标准化的平均值[％]”数据总结于图2中。

表7–本发明(6a-6c)和对照物(6d)的尼龙气囊的紫杉醇摄取(体外)

从表7的“Ptx摄取”栏中的结果可以明显看出，本发明6a、6b和6c的尼龙气囊实现了血管组织中治疗相关水平的紫杉醇摄取。结果相对于内参比(根据实施例6b涂覆的气囊)进行标准化，并且计算为对于涂料6b(100％)标准化的平均值，如表7的“相对涂料6b标准化的平均值”栏中所示。这些结果显示于图2，其中使用气囊6b作为内参比，本发明6a、6b和6c的尼龙气囊明显显示出比尼龙气囊对照物6d更高的组织紫杉醇摄取。

ePTFE气囊

按照实施例6a-6d制备的ePTFE气囊使用测试方法A-I检验它们将紫杉醇从其表面转移至血管组织的能力。各涂料进行2次评估(N＝3)。猪组织中发现紫杉醇的量对于实施例6a、6b和6c分别为377±110、211±66和242±76μg/g。误差记录为标准偏差。平均值结果可见于表8。

表8–本发明(6a-6c)的ePTFE气囊的紫杉醇摄取

从表8可见，对于经涂覆的ePTFE气囊6a-6c，紫杉醇可从可植入装置以治疗相关的水平迁移到血管壁。

实施例9：在测试方法A后经涂覆的气囊的紫杉醇含量分析

之前使用测试方法A(即实施例8的气囊)检测紫杉醇从其表面转移至血管组织的能力的尼龙和ePTFE气囊使用测试方法B-II进行分析，以确定装置上剩余的紫杉醇的量。

对于尼龙气囊，所发现的紫杉醇的量对于实施例6a、6b、6c和6d分别为355.7±139.7、437.2±177.9、558.5±24.2和525.4±37.5μg。误差记录为两个数据点各自与实施例6a、6c和6d的平均值之间的差异。实施例6b的误差记录为标准偏差。平均值结果示于表9。

对于ePTFE气囊，所发现的紫杉醇的量对于实施例6a、6b和6c分别为1000±91.1、1011±55.1和1167±79.9μg。误差记录为标准偏差。平均值结果示于表9。

表9–使用测试方法B-II评估测试方法A之后在气囊上的紫杉醇含量

*误差记录为两个数据点各自与平均值之间的差值。

**误差记录为标准偏差。

由表9中的数据可见，与尼龙气囊相比，三个经涂覆的ePTFE气囊(6a-6c，ePTFE)在测试A的体外分析后保留了更高水平的紫杉醇。

实施例10:经涂覆的气囊在猪组织(体内)中的紫杉醇摄取的1天分析

按照实施例6a-6c制备的经涂覆的ePTFE气囊根据测试方法E使用环氧乙烷进行灭菌，然后使用测试方法D检验它们将紫杉醇从其表面转移至体内血管组织的能力。在一(1)天后收集血管治疗区中的组织，并且UPLC(如评估方法中所述)来评估紫杉醇含量。作为比较例，还对美敦力/英泰克公司(Medtronic/Invatec)销售的商品名IN.PACT Admiral药物涂覆气囊(IN.PACT Admiral Drug-Coated Balloon)作为具有含紫杉醇和脲的涂料的“紫杉醇洗脱器”的市售气囊进行测试。组织中发现紫杉醇的量对于实施例6a、6b和6c分别为195.5±127.0、170.3±204.2和171.7±127.6μg/g。组织中发现紫杉醇的量对于IN.PACTAdmiral气囊为29.9±32.2μg/g。误差记录为标准偏差。平均值结果示于表10，并且紫杉醇摄取(“Ptx摄取”)数据总结于图3中。

在体内测试后气囊上发现的紫杉醇的量对于实施例6a、6b和6c分别为42.4±1.6、44.3±3.3和42.6±4.5μg/g。误差记录为标准偏差。平均值结果示于表10。

表10–本发明(6a-6c)和对照物的ePTFE气囊的紫杉醇1天摄取(体内)

^a具有含紫杉醇和脲的涂料的市售气囊

*基于2.0mg/气囊的理论加载量

由表10和图3可见，与本发明的经涂覆的气囊(6a-6c)相比，具有含紫杉醇和脲的涂料的市售气囊导致较低的1天后紫杉醇摄取。

实施例11:经涂覆的气囊在猪组织(体内)中的紫杉醇摄取的29天分析

按照实施例6a-6c制备的经涂覆的ePTFE气囊根据测试方法E通过环氧乙烷进行灭菌，然后使用测试方法D检验它们将紫杉醇从其表面转移至体内血管组织的能力。在二十九(29)天后收集血管治疗区中的组织，并且使用UPLC(如评估方法中所述)来评估紫杉醇含量。组织中发现紫杉醇的量对于实施例6a、6b和6c分别为3.6±1.8、2.3±2.1和2.9±1.7μg/g。误差记录为两个数据点各自与平均值之间的差异。平均值结果示于表11，并且紫杉醇摄取(“Ptx摄取”)数据总结于图4中。

表11–本发明的ePTFE气囊的紫杉醇29天摄取(体内)

*基于2.0mg/气囊的理论加载量

由表11和图4显而易见的是本发明6a-6c的气囊在29天时间后递送了治疗相关水平的紫杉醇。

实施例12:根据实施例6制备的气囊的涂料的附着测试分析

对根据实施例6a-6d制备的气囊的涂料层的附着进行研究。在震荡测试(按照测试方法Q)前后通过比较气囊上紫杉醇的含量(按照测试方法B-II)来评价附着。对于尼龙气囊，紫杉醇损失量对于实施例6a、6b、6c和6d分别为441±300、287±259和68.9±13.5μg。误差记录为两个数据点各自与平均值之间的差异。结果总结于表12和图5，其中，较低的紫杉醇损失百分比表示更好的附着和更持久的涂料层。

对于ePTFE气囊，紫杉醇损失量对于实施例6a、6b和6c分别为107.3±9.2、121.2±23.7、631±6和697±92μg。误差记录为标准偏差。结果总结于表12和图5，其中，较低的紫杉醇损失百分比表示更好的附着和更持久的涂料层。

表12-震荡测试前后的气囊上的紫杉醇含量

结果显示本发明(6a-6c)气囊的涂料呈现出比对照物6d气囊更好的附着。由ePTFE构成的本发明气囊呈现出比由尼龙构成的气囊更好的附着。

实施例13:灭菌后经涂覆的气囊的紫杉醇降解产物分析

按照实施例6a、6b和6c制备的经涂覆的ePTFE气囊根据测试方法E使用环氧乙烷进行灭菌，然后涂料使用UPLC如评估方法(“紫杉醇的降解产物”)所述对已知的紫杉醇降解产物的存在进行分析。结果示于表13。

表13–灭菌后经涂覆的气囊上紫杉醇降解产物的测定

所有涂料在灭菌后具有小于1％的已知紫杉醇降解产物，显示出配制在涂层内紫杉醇对通过环氧乙烷灭菌稳定。

实施例14:在医疗装置上制备固定肝素涂料的方法

在本发明的某些实施方式中，医疗装置还具有肝素涂料，适合的是固定肝素的涂料。肝素层优选在施加包含组分i)、ii)和iii)的涂料层之前施加至装置。下面是制备肝素固定涂料的非限定性示例。

待涂覆的医疗装置表面用异丙醇和氧化剂进行预处理(清洁)。然后使用Larm等在EP-B-0086186和EP-B-495820中所述的方法处理表面以形成末端具有硫酸多糖层的双涂料层。

通过交替吸附带正电的聚胺(聚乙烯亚胺(例如，EP0495820B1的实施例中所用)和带负电的硫酸多糖(硫酸葡聚糖)来构建双层。用水来稀释聚乙烯亚胺以制备母液(向20mL纯化的水中加入5g聚乙烯亚胺)。用双官能醛(巴豆醛)来交联聚胺。每对多胺和硫酸糖称为一个双层。用四个双层来填装装置表面，最后的层依赖于固定肝素部分的后续方法。

如EP-B-0086186所述通过还原性胺化来固定肝素。肝素经过重氮化降解以形成末端(端点)游离醛基，其随后通过醛与可植入医疗装置的表面上的氨基反应来形成席夫碱，其然后通过还原转化为仲胺接头。

在冰浴上将300ml水中的肝素(1g)溶液冷却至0℃。搅拌加入硝酸钠(10mg)。然后滴加乙酸(2ml)。溶液在0℃下在搅拌下放置2个多小时。通过用蒸馏水透析并冻干以产生端点醛-官能化肝素来处理反应混合物。

如上所述将4个双层加载至待肝素化的装置表面，用最后的聚乙烯亚胺层结束(例如，如EP0495820B1的实施例中所用)。洗涤后，在室温下，将待涂覆的表面用端点醛-官能化肝素溶液(2-20mg/mL)和含氰基硼氢化钠(0.5mg/ml)的pH 7.0的磷酸盐缓冲液孵育24小时。用水小心洗涤肝素化的表面。

如WO2011/110684所述通过硫醚接头进行固定。巯基官能化的肝素与马来酰亚胺-官能化的聚胺表面反应。

如下制备巯基-官能化的肝素。将带端点醛基的硝酸盐-降解的肝素(如上所述制备)(5.00g，1.0mmol)、盐酸半胱胺(0.57g，5.0mmol)和氯化钠(0.6g)溶于纯水中。用1MNaOH(水性)和1M HCl(水性)将pH调整到6.0。向溶液中加入3.1ml的5％(水性)NaCNBH₃(0.16g，2.5mmol)并且反应在室温下搅拌过夜。用1M NaOH(水性)调节pH到11.0，采用SpectraPor透析膜MWCO 1kD(平面宽45mm)利用纯水对所得产物透析三天。反应混合物然后浓缩并冻干以得到2.6g白色蓬松粉末的巯基-官能化的肝素(在还原端的C1处)。

如下制备马来酰亚胺-官能化的聚乙烯亚胺(EP0495820B1(上述)实施例中所用的聚乙烯亚胺)。将4-马来酰亚胺丁酸(0.50g，2.7mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)(0.32g，2.7mmol)溶解在3ml的二氯甲烷并在0℃下搅拌。在0℃下，将含N,N'-二环己基碳二亚胺(0.56g，2.7mmol)的3mL二氯甲烷溶液缓慢加入反应混合物中。反应混合物过夜搅拌并且滤去副产物，并且NHS活化的4-马来酰亚胺丁酸经浓缩和真空干燥。干燥的NHS活化的4-马来酰亚胺丁酸溶解在30mL纯水中，并在0℃下与7.6mL的聚乙烯亚胺储液混合，并在室温下过夜反应以获得马来酰亚胺官能化的聚乙烯亚胺的1％溶液。

如上所述，将4个双层加载至待肝素化的装置表面，最后是带负电的硫酸多糖(硫酸葡聚糖)的最后层。接着，下一个涂覆步骤使用1000mL的pH 8.0的0.04M/0.04M硼酸盐/磷酸盐缓冲剂中含10mL 1％马来酰亚胺-官能化的聚乙烯亚胺溶液的溶液。将马来酰亚胺-官能化的聚乙烯亚胺吸附到硫酸盐表面在室温下进行20分钟。在吸附后进行2分钟的水洗来洗去过量的聚合物。500mg的巯基官能化的肝素溶解在1000mL的去离子水中并且加入50mg三(2-羧基乙基)盐酸膦、500mg 4,4′-偶氮二(4-氰基戊酸)和2.9g NaCl。用1M HCl(水性)将pH调至3.7。

巯基官能化的肝素溶液和马来酰亚胺-官能化的聚乙烯亚胺表面之间的反应在70℃下进行3小时。通过使用pH 8.0的0.04M/0.04M硼酸盐/磷酸盐缓冲液洗去非共价连接的肝素持续10分钟来进行纯化。进行持续2分钟的用去离子水的最后清洗以洗去缓冲盐残留。在整个过程期间使用的流速是100mL/分钟。

实施例15:还包括固定肝素涂料层的本发明支架移植物——肝素生物活性的分析

如实施例1中所讨论的，根据实施例1制备的经涂覆的支架移植物采用与固定肝素预涂料层一起购买的支架移植物。在用紫杉醇、乙脲以及咖啡因或琥珀酸或戊二酸进行涂覆(如实施例1a、1b和1c所述)之后，对装置进行处理，并且紫杉醇涂料层根据测试方法B-II进行提取。所获得装置(带有固定肝素涂料层)的肝素生物活性根据测试方法M进行评价。发现所有装置1a、1b和1c具有>1pmol/cm²的肝素生物活性值，其对应于治疗相关水平。

Claims (126)

1.一种将治疗剂递送至组织的医疗装置，所述装置具有施加到所述装置表面的涂料层，所述涂料层包含组分i)、ii)和iii)，其中：

组分i)是作为紫杉醇的治疗剂；并且

组分ii)是脲或其药学上可接受的盐、或甲脲或乙脲或其药学上可接受的盐；并且

组分iii)是琥珀酸、戊二酸或咖啡因，或其任一的药学上可接受的盐。

2.如权利要求1所述的医疗装置，其特征在于，所述涂料层包含组分i)、ii)和iii)的混合物。

3.如权利要求1或2所述的医疗装置，其特征在于，组分iii)是琥珀酸。

4.如权利要求1或2所述的医疗装置，其特征在于，组分iii)是戊二酸。

5.如权利要求1或2所述的医疗装置，其特征在于，组分iii)是咖啡因。

6.如权利要求1或2所述的医疗装置，其特征在于，组分ii)是甲脲或乙脲。

7.如权利要求6所述的医疗装置，其特征在于，组分ii)是乙脲。

8.如权利要求1或2所述的医疗装置，其特征在于，所述涂料层中组分i)的比例为10-95重量％。

9.如权利要求8所述的医疗装置，其特征在于，所述涂料层中组分i)的比例为40-90重量％。

10.如权利要求8所述的医疗装置，其特征在于，所述涂料层中组分i)的比例为50-90重量％。

11.如权利要求8所述的医疗装置，其特征在于，所述涂料层中组分i)的比例为60-90重量％。

12.如权利要求8所述的医疗装置，其特征在于，所述涂料层中组分i)的比例为70-90重量％。

13.如权利要求8所述的医疗装置，其特征在于，所述涂料层中组分i)的比例为75-85重量％。

14.如权利要求1或2所述的医疗装置，其特征在于，所述涂料层中组分ii)的比例为1-95重量％。

15.如权利要求14所述的医疗装置，其特征在于，所述涂料层中组分ii)的比例为5-80重量％。

16.如权利要求14所述的医疗装置，其特征在于，所述涂料层中组分ii)的比例为5-50重量％。

17.如权利要求14所述的医疗装置，其特征在于，所述涂料层中组分ii)的比例为5-30重量％。

18.如权利要求14所述的医疗装置，其特征在于，所述涂料层中组分ii)的比例为5-20重量％。

19.如权利要求14所述的医疗装置，其特征在于，所述涂料层中组分ii)的比例为5-15重量％。

20.如权利要求1或2所述的医疗装置，其特征在于，所述涂料层中组分iii)的比例为1-95重量％。

21.如权利要求20所述的医疗装置，其特征在于，所述涂料层中组分iii)的比例为5-80重量％。

22.如权利要求20所述的医疗装置，其特征在于，所述涂料层中组分iii)的比例为5-50重量％。

23.如权利要求20所述的医疗装置，其特征在于，所述涂料层中组分iii)的比例为5-30重量％。

24.如权利要求20所述的医疗装置，其特征在于，所述涂料层中组分iii)的比例为5-20重量％。

25.如权利要求20所述的医疗装置，其特征在于，所述涂料层中组分iii)的比例为5-15重量％。

26.如权利要求1或2所述的医疗装置，其特征在于，所述涂料层通过将含有组分i)和/或组分ii)和/或组分iii)的一种或多种溶液蒸发而形成。

27.如权利要求26所述的医疗装置，其特征在于，所述涂料层通过将组分i)、ii)和iii)的溶液蒸发而形成。

28.如权利要求26所述的医疗装置，其特征在于，一种或多种溶液独立地是在选自下组溶剂中的溶液：水、丙酮、醇、四氢呋喃、DMF、DMSO、EtOAc、二噁烷、以及它们的混合物。

29.如权利要求28所述的医疗装置，其特征在于，所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇。

30.如权利要求28所述的医疗装置，其特征在于，一种或多种溶液独立地是在选自水、丙酮、以及它们的混合物的溶剂中的溶液。

31.如权利要求27所述的医疗装置，其特征在于，组分i)、ii)和iii)的溶液是在选自下组溶剂中的溶液：水、丙酮、醇、四氢呋喃、DMF、DMSO、EtOAc、二噁烷、以及它们的混合物。

32.如权利要求31所述的医疗装置，其特征在于，所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇。

33.如权利要求31所述的医疗装置，其特征在于，组分i)、ii)和iii)的溶液是在选自水、丙酮以及它们的混合物的溶剂中的溶液。

34.如权利要求1或2所述的医疗装置，其特征在于，所述涂料层通过如下形成：制造粉末形式的组分i)、ii)和iii)，然后将粉末形式施加至所述装置，以及随后可选的热处理步骤。

35.如权利要求1或2所述的医疗装置，其特征在于，所述涂料层通过如下形成：将粉末形式的组分i)、ii)和iii)结合，然后将粉末施加至所述装置，以及随后可选的热处理步骤。

36.如权利要求1或2所述的医疗装置，其特征在于，待涂覆的所述装置表面的至少一部分是多孔的。

37.如权利要求1或2所述的医疗装置，其特征在于，所述涂料层施加到包含尼龙的装置表面。

38.如权利要求1或2所述的医疗装置，其特征在于，将所述涂料层施加到包含一种或多种含氟聚合物的装置表面。

39.如权利要求38所述的医疗装置，其特征在于，所述含氟聚合物是ePTFE。

40.如权利要求1或2所述的医疗装置，其特征在于，附着层介于含有组分i)、ii)和iii)的涂料层以及装置的表面材料之间。

41.如权利要求1或2所述的医疗装置，所述装置包含施加至含有组分1)、ii)和iii)的涂料层的保护性顶部涂层。

42.如权利要求1或2所述的医疗装置，其中，所述装置是气囊导管。

43.如权利要求1或2所述的医疗装置，其中，所述装置是支架。

44.如权利要求1或2所述的医疗装置，其中，所述装置是支架移植物。

45.如权利要求1或2所述的医疗装置，其中，所述装置是移植物。

46.如权利要求1或2所述的医疗装置，其中，含有组分i)、ii)和iii)的涂料层具有合适的附着性，使得使用测试方法Q，在振荡期间组分i)的损失少于40％。

47.如权利要求46所述的医疗装置，其中，含有组分i)、ii)和iii)的涂料层具有合适的附着性，使得使用测试方法Q，在振荡期间组分i)的损失少于30％。

48.如权利要求46所述的医疗装置，其中，含有组分i)、ii)和iii)的涂料层具有合适的附着性，使得使用测试方法Q，在振荡期间组分i)的损失少于25％。

49.如权利要求46所述的医疗装置，其中，含有组分i)、ii)和iii)的涂料层具有合适的附着性，使得使用测试方法Q，在振荡期间组分i)的损失少于20％。

50.如权利要求46所述的医疗装置，其中，含有组分i)、ii)和iii)的涂料层具有合适的附着性，使得使用测试方法Q，在振荡期间组分i)的损失少于15％。

51.如权利要求46所述的医疗装置，其中，含有组分i)、ii)和iii)的涂料层具有合适的附着性，使得使用测试方法Q，在振荡期间组分i)的损失少于10％。

52.如权利要求46所述的医疗装置，其中，含有组分i)、ii)和iii)的涂料层具有合适的附着性，使得使用测试方法Q，在振荡期间组分i)的损失少于5％。

53.如权利要求1或2所述的医疗装置，其中，所述装置具有紫杉醇释放和组织转移特性，使得酌情使用测试方法A-I或A-II，在给定时间点处组织中所测定的紫杉醇浓度为至少1μg药物/g组织。

54.如权利要求53所述的医疗装置，其中，所述装置具有紫杉醇释放和组织转移特性，使得酌情使用测试方法A-I或A-II，在给定时间点处组织中所测定的紫杉醇浓度为至少2.5μg药物/g组织。

55.如权利要求53所述的医疗装置，其中，所述装置具有紫杉醇释放和组织转移特性，使得酌情使用测试方法A-I或A-II，在给定时间点处组织中所测定的紫杉醇浓度为至少5μg药物/g组织。

56.如权利要求53所述的医疗装置，其中，所述装置具有紫杉醇释放和组织转移特性，使得酌情使用测试方法A-I或A-II，在给定时间点处组织中所测定的紫杉醇浓度为至少10μg药物/g组织。

57.如权利要求53所述的医疗装置，其中，所述装置具有紫杉醇释放和组织转移特性，使得酌情使用测试方法A-I或A-II，在给定时间点处组织中所测定的紫杉醇浓度为至少50μg药物/g组织。

58.如权利要求53所述的医疗装置，其中，所述装置具有紫杉醇释放和组织转移特性，使得酌情使用测试方法A-I或A-II，在给定时间点处组织中所测定的紫杉醇浓度为或至少100μg药物/g组织。

59.如权利要求1或2所述的医疗装置，其特征在于，所述组分i)配制在涂料层中时对环氧乙烷灭菌稳定。

60.如权利要求1或2所述的医疗装置，其特征在于，在用测试方法E灭菌后，组分i)的重量保留至少80％。

61.如权利要求60所述的医疗装置，其特征在于，在用测试方法E灭菌后，组分i)的重量保留至少85％。

62.如权利要求1或2所述的医疗装置，其特征在于，在用测试方法E灭菌后，组分i)的重量保留至少90％。

63.如权利要求1或2所述的医疗装置，其特征在于，在用测试方法E灭菌后，组分i)的重量保留至少95％。

64.如权利要求1或2所述的医疗装置，所述装置另外包括施加含紫杉醇涂料层的固定肝素涂料层。

65.如权利要求64所述的医疗装置，其特征在于，按照测试方法L，所述医疗装置在植入前具有超过1pmol/cm²表面的HCII结合活性。

66.如权利要求65所述的医疗装置，其特征在于，按照测试方法L，所述医疗装置在植入前具有至少5pmol/cm²表面的HCII结合活性。

67.如权利要求64所述的医疗装置，其特征在于，按照测试方法M，所述医疗装置在植入前具有至少1pmol/cm²表面的ATIII结合活性。

68.如权利要求67所述的医疗装置，其特征在于，按照测试方法M，所述医疗装置在植入前具有至少5pmol/cm²表面的ATIII结合活性。

69.如权利要求1或2所述的医疗装置，其特征在于，按照测试方法L，所述医疗装置在紫杉醇洗脱后具有超过1pmol/cm²表面的HCII结合活性。

70.如权利要求69所述的医疗装置，其特征在于，按照测试方法L，所述医疗装置在紫杉醇洗脱后具有至少5pmol/cm²表面的HCII结合活性。

71.如权利要求1或2所述的医疗装置，其特征在于，按照测试方法M，所述医疗装置在紫杉醇洗脱后具有至少1pmol/cm²表面的ATIII结合活性。

72.如权利要求71所述的医疗装置，其特征在于，按照测试方法M，所述医疗装置在紫杉醇洗脱后具有至少5pmol/cm²表面的ATIII结合活性。

73.如权利要求1或2所述的医疗装置，用于预防或治疗人体血管中的狭窄或再狭窄。

74.一种用于制备如权利要求1或2所述的医疗装置的方法，所述方法包括步骤：将组分i)、ii)和iii)溶解在一种或多种溶剂中以形成一种或多种溶液，用一种或多种溶液中的每一种溶液涂覆所述装置，并蒸发一种或多种溶液各自的溶剂。

75.一种如权利要求74所述的方法，所述方法包括步骤：将组分i)、ii)和iii)溶解于溶剂中以形成溶液，用所述溶液涂覆所述装置，并蒸发所述溶剂。

76.如权利要求74所述的方法，其特征在于，一种或多种溶液独立地是在选自下组的溶剂中的溶液：水、丙酮、醇、四氢呋喃、DMF、DMSO、EtOAc、二噁烷、以及它们的混合物。

77.如权利要求76所述的方法，其特征在于，所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇。

78.如权利要求76所述的方法，其特征在于，一种或多种溶液独立地是在选自水、丙酮、以及它们的混合物的溶剂中的溶液。

79.如权利要求75所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自：水、丙酮、醇、四氢呋喃、DMF、DMSO、EtOAc、二噁烷、以及它们的混合物。

80.如权利要求79所述的方法，其特征在于，所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇。

81.如权利要求79所述的方法，其中所述溶剂选自水、丙酮及其混合物。

82.一种用于制备如权利要求1或2所述的医疗装置的方法，所述方法包括如下步骤：制造粉末形式的组分i)、ii)和iii)，然后将粉末形式施加至所述装置，以及随后可选的热处理步骤。

83.一种用于制备如权利要求1或2所述的医疗装置的方法，所述方法包括如下步骤：将粉末形式的组分i)、ii)和iii)组合，然后将粉末施加至所述装置，并且可选地施加随后的热处理步骤。

84.一种含有组分i)、ii)和iii)的混合物的固体组合物，其特征在于：

组分i)是紫杉醇；并且

组分ii)是脲或其药学上可接受的盐、或甲脲或乙脲或其药学上可接受的盐；并且

组分iii)是琥珀酸、戊二酸或咖啡因，或其任一的药学上可接受的盐。

85.如权利要求84所述的固体组合物，所述组合物是施加至表面的涂料形式。

86.如权利要求84或85所述的固体组合物，其特征在于，组分iii)是琥珀酸。

87.如权利要求84或85所述的固体组合物，其特征在于，组分iii)是戊二酸。

88.如权利要求84或85所述的固体组合物，其特征在于，组分iii)是咖啡因。

89.如权利要求84或85所述的固体组合物，其特征在于，组分ii)是甲脲或乙脲。

90.如权利要求89所述的固体组合物，其特征在于，组分ii)是乙脲。

91.如权利要求84或85所述的固体组合物，其特征在于，组分i)、ii)和iii)的混合物中组分i)的比例为10-95重量％。

92.如权利要求91所述的固体组合物，其特征在于，组分i)、ii)和iii)的混合物中组分i)的比例为40-90重量％。

93.如权利要求91所述的固体组合物，其特征在于，组分i)、ii)和iii)的混合物中组分i)的比例为50-90重量％。

94.如权利要求91所述的固体组合物，其特征在于，组分i)、ii)和iii)的混合物中组分i)的比例为60-90重量％。

95.如权利要求91所述的固体组合物，其特征在于，组分i)、ii)和iii)的混合物中组分i)的比例为70-90重量％。

96.如权利要求91所述的固体组合物，其特征在于，组分i)、ii)和iii)的混合物中组分i)的比例为75-85重量％。

97.如权利要求84或85中任一项所述的固体组合物，其特征在于，组分i)、ii)和iii)的混合物中组分ii)的比例为1-95重量％。

98.如权利要求97所述的固体组合物，其特征在于，组分i)、ii)和iii)的混合物中组分ii)的比例为5-80重量％。

99.如权利要求97所述的固体组合物，其特征在于，组分i)、ii)和iii)的混合物中组分ii)的比例为5-50重量％。

100.如权利要求97所述的固体组合物，其特征在于，组分i)、ii)和iii)的混合物中组分ii)的比例为5-30重量％。

101.如权利要求97所述的固体组合物，其特征在于，组分i)、ii)和iii)的混合物中组分ii)的比例为5-20重量％。

102.如权利要求97所述的固体组合物，其特征在于，组分i)、ii)和iii)的混合物中组分ii)的比例为5-15重量％。

103.如权利要求84或85所述的固体组合物，其特征在于，组分i)、ii)和iii)的混合物中组分iii)的比例为1-95重量％。

104.如权利要求103所述的固体组合物，其特征在于，组分i)、ii)和iii)的混合物中组分iii)的比例为5-80重量％。

105.如权利要求103所述的固体组合物，其特征在于，组分i)、ii)和iii)的混合物中组分iii)的比例为5-50重量％。

106.如权利要求103所述的固体组合物，其特征在于，组分i)、ii)和iii)的混合物中组分iii)的比例为5-30重量％。

107.如权利要求103所述的固体组合物，其特征在于，组分i)、ii)和iii)的混合物中组分iii)的比例为5-20重量％。

108.如权利要求103所述的固体组合物，其特征在于，组分i)、ii)和iii)的混合物中组分iii)的比例为5-15重量％。

109.如权利要求84或85所述的固体组合物，其特征在于，涂料层通过将组分i)、ii)和iii)的溶液蒸发而形成。

110.如权利要求109所述的固体组合物，其特征在于，组分i)、ii)和iii)的溶液是在选自下组的溶剂中的溶液：水、丙酮、醇、四氢呋喃、DMF、DMSO、EtOAc、二噁烷、以及它们的混合物。

111.如权利要求109所述的固体组合物，其特征在于，所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇。

112.如权利要求110所述的固体组合物，其特征在于，组分i)、ii)和iii)的溶液是在选自水、丙酮以及它们的混合物的溶剂中的溶液。

113.如权利要求1或2所述的医疗装置，其中所述医疗装置是灭菌的。

114.如权利要求84所述的固体组合物，其中所述固体组合物是灭菌的。

115.如权利要求113所述的医疗装置，所述装置经环氧乙烷灭菌。

116.如权利要求114所述的固体组合物，所述组合物经环氧乙烷灭菌。

117.一种用于在医疗装置表面上制备涂料层的方法，所述方法包括以下步骤：

a)将组分i)、ii)和iii)溶解于一种或多种溶剂中以形成一种或多种溶液，其中

组分i)是作为紫杉醇的治疗剂；并且

组分ii)是脲或其药学上可接受的盐、或甲脲或乙脲或其药学上可接受的盐；并且

组分iii)是琥珀酸、戊二酸或咖啡因，或其任一的药学上可接受的盐；以及

b)用步骤a)的所述一种或多种溶液中的每一种溶液涂覆装置表面；以及

c)将溶剂蒸发。

118.一种用于在医疗装置表面上制备涂料层的方法，所述方法包括以下步骤：

a)将组分i)、ii)和iii)溶解于溶剂中以形成溶液，其中，组分i)是紫杉醇的治疗剂；并且

组分ii)是脲或其药学上可接受的盐、或甲脲或乙脲或其药学上可接受的盐；并且

组分iii)是琥珀酸、戊二酸或咖啡因，或其任一的药学上可接受的盐；以及

b)用步骤a)的溶液涂覆装置表面；以及

c)将溶剂蒸发。

119.如权利要求117所述的方法，其特征在于，一种或多种溶液独立地是在选自下组溶剂中的溶液：水、丙酮、醇、四氢呋喃、DMF、DMSO、EtOAc、二噁烷、以及它们的混合物。

120.如权利要求119所述的方法，其特征在于，所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇。

121.如权利要求119所述的方法，其特征在于，一种或多种溶液独立地是在选自水、丙酮、以及它们的混合物的溶剂中的溶液。

122.如权利要求118所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自：水、丙酮、醇、四氢呋喃、DMF、DMSO、EtOAc、和二噁烷、以及它们的混合物。

123.如权利要求122所述的方法，其特征在于，所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇。

124.如权利要求122所述的方法，其中所述溶剂选自水、丙酮及其混合物。

125.一种用于在医疗装置表面上制备涂料层的方法，所述方法包括以下步骤：

i)制备粉末形式的组分i)、ii)和iii)，其中，组分i)是作为紫杉醇的治疗剂；并且

组分ii)是脲或其药学上可接受的盐、或甲脲或乙脲或其药学上可接受的盐；并且

组分iii)是琥珀酸、戊二酸或咖啡因，或其任一的药学上可接受的盐；以及

ii)将步骤i)的粉末形式施加至装置；以及

iii)可选地施加后续热处理步骤。

126.一种用于在医疗装置表面上制备涂料层的方法，所述方法包括以下步骤：

i)将粉末形式的组分i)、ii)和iii)组合，其中，组分i)是作为紫杉醇的治疗剂；并且

组分ii)是脲或其药学上可接受的盐、或甲脲或乙脲或其药学上可接受的盐；并且

组分iii)是琥珀酸、戊二酸或咖啡因，或其任一的药学上可接受的盐；以及

ii)将步骤i)的粉末施加至装置；以及

iii)可选地施加后续热处理步骤。

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