CN102247649A - 具有药物洗脱容器的裸金属支架 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种具有药物洗脱容器的裸金属支架。本发明涉及植入式医疗装置，可利用所述植入式医疗装置局部递送一种或多种药物或治疗剂，用于治疗多种病症，包括治疗生物有机体对所述植入式医疗装置的引入所起的反应。这些治疗剂可在受控和定向条件下从支架释放，使得所述一种或多种治疗剂到达正确的靶区，例如周边组织。

Description

具有药物洗脱容器的裸金属支架

相关专利申请交叉引用

本专利申请要求提交于2010年2月23日的美国临时专利申请Serial No.61/307,040的优先权，并且本专利申请是提交于2009年7月9日的在先专利申请No.12/500,043的部分继续申请。

背景技术

1.技术领域

本发明涉及用于预防和治疗血管疾病的治疗剂和/或治疗剂组合的局部给药，更具体地讲，涉及用于局部递送治疗剂和/或治疗剂组合的管腔内医疗装置。

2.相关领域的论述

许多个体患有因灌注心脏以及其他主要器官的血管逐渐阻塞而引起的循环系统疾病。在这些个体中，更严重的血管阻塞往往会导致高血压、缺血性损伤、中风或心肌梗塞。引起缺血性心脏疾病的主要原因是动脉粥样硬化性疾病，这种疾病会限制或阻碍冠状动脉血液流动。经皮冠状动脉腔内成形术是一种旨在增加动脉血流量的医疗程序。经皮冠状动脉腔内成形术是冠状动脉血管狭窄最常见的治疗方法。这种手术的应用越来越多，因为与冠状动脉旁路手术相比，其成功率相对较高，并且具有微创性。经皮冠状动脉腔内成形术的局限性是可能会在术后立即出现的急性血管闭塞和术后逐渐发生的再狭窄。另外，再狭窄是接受过隐静脉旁路移植术的患者身上出现的一种慢性疾病。急性闭塞的机理似乎与若干因素有关，并且可由血管回缩引起，进而导致动脉闭塞和/或血小板和纤维蛋白沿新打开的血管的受损部分沉积。

经皮冠状动脉腔内成形术后再狭窄是由血管损伤引起的逐步发展的过程。多种过程均会促进再狭窄过程，其中包括血栓形成、炎症、生长因子和细胞因子释放、细胞增殖、细胞迁移以及细胞外基质合成。

虽然人们尚未完全了解再狭窄的准确机制，但已经知道再狭窄的一般特征。在正常动脉壁内，平滑肌细胞以每天约小于0.1％的速度缓慢增殖。血管壁内的平滑肌细胞以收缩表型存在，收缩表型的特征在于80％至90％的细胞质体积为收缩装置所占据。内质网、高尔基体和游离核糖体极少，并且位于核周区域。细胞外基质包围在平滑肌细胞周围，并且富含据认为负责使平滑肌细胞保持收缩表型状态的类肝素氨基多糖(Campbell和Campbell，1985年)。

在血管成形术过程中，当冠状动脉内球囊导管受压扩张时，血管壁内的平滑肌细胞和内皮细胞受到损害，引起血栓形成和炎症反应。由血小板、侵入性巨噬细胞和/或白细胞释放或直接由平滑肌细胞释放的细胞衍生生长因子(例如血小板衍生生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、凝血酶等)会在中膜平滑肌细胞内引起增殖和迁移反应。这些细胞会从收缩表型向合成表型变化，合成表型的特征在于只具有少数收缩丝束以及具有大量粗面内质网、高尔基体和游离核糖体。增殖/迁移通常在伤后一到两天内开始，并且在此后数天达到顶峰(Campbell和Campbell，1987年；Clowes和Schwartz，1985年)。

子细胞迁移到动脉平滑肌内膜层，并继续增殖和分泌大量细胞外基质蛋白质。增殖、迁移和细胞外基质合成会持续进行，直到受损内皮层被修复，此时内膜中的增殖减缓，这通常发生在伤后7至14天内。新形成的组织称为新内膜。随后3至6个月内发生的血管进一步狭窄主要是由负性或缩窄型重塑引起的。

在发生局部增殖和迁移的同时，炎性细胞附着到血管受损部位。在伤后3至7天内，炎性细胞迁移到血管壁更深层。在采用球囊损伤或支架植入的动物模型中，炎性细胞可以在血管受损部位停留至少30天(Tanaka等人，1993年；Edelman等人，1998年)。因此，炎性细胞存在并可能促进急性阶段和慢性阶段的再狭窄。

已经检验了多种药剂在再狭窄中的假设抗增殖作用，这些药剂在实验动物模型中表现出一定的活性。已证实一些药剂可成功地降低动物模型中的内膜增生的程度，这些药剂包括：肝素和肝素片段(Clowes，A.W.and Karnovsky M.，Nature 265：25-26，1977(Clowes，A.W.和Karnovsky M.，《自然》，第265卷第25-26页，1977年)；Guyton，J.R.et al.，Circ.Res.，46：625-634，1980(Guyton，J.R.等人，《循环研究》，第46卷第625-634页，1980年)；Clowes，A.W.and Clowes，M.M.，Lab.Invest.52：611-616，1985(Clowes，A.W.和Clowes，M.M.，《实验室研究》，第52卷第611-616页，1985年)；Clowes，A.W.and Clowes，M.M.，Circ.Res.58：839-845，1986(Clowes，A.W.和Clowes，M.M.，《循环研究》，第58卷第839-845页，1986年)；Majesky et al.，Circ.Res.61：296-300，1987(Majesky等人，《循环研究》，第61卷第296-300页，1987年)；Snow et al.，Am.J.Pathol.137：313-330，1990(Snow等人，《美国病理学杂志》，第137卷第313-330页，1990年)；Okada，T.et al.，Neurosurgery 25：92-98，1989(Okada，T.等人，《神经外科》，第25卷第92-98页，1989年))、秋水仙素(Currier，J.W.et al.，Circ.80：11-66，1989(Currier，J.w.等人，《循环》，第80卷第11-66页，1989年))、泰素(Sollot，S.J.et al.，J.Clin.Invest.95：1869-1876，1995(Sollot，S.J.等人，《临床研究杂志》，第95卷第1869-1876页，1995年))、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(Powell，J.S.et al.，Science，245：186-188，1989(Powell，J.S.等人，《科学》，第245卷第186-188页，1989年))、血管抑肽(Lundergan，C.F.et al.Am.J.Cardiol.17(Suppl.B)：132B-136B，1991(Lundergan，C.F.等人，《美国心脏病学杂志》，第17卷(增刊B)第132B-136B页，1991年))、环孢菌素A(Jonasson，L.et al.，Proc.Natl.，Acad.Sci.，85：2303，1988(Jonasson，L.等人，《美国国家科学院院刊》，第85卷第2303页，1988年))、山羊抗兔PDGF抗体(Ferns，G.A.A.，et al.，Science 253：1129-1132，1991(Ferns，G.A.A.等人，《科学》，第253卷第1129-1132页，1991年))、特比萘芬(Nemecek，G.M.et al.，J.Pharmacol.Exp.Thera.248：1167-1174，1989(Nemecek，G.M.等人，《药理学与实验治疗学杂志》，第248卷第1167-1174页，1989年))、曲匹地尔(Liu，M.W.et al.，Circ.81：1089-1093，1990(Liu，M.W.等人，《循环》，第81卷第1089-1093页，1990年))、曲尼司特(Fukuyama，J.et al.，Eur.J.Pharmacol.318：327-332，1996(Fukuyama，J.等人，《欧洲药理学杂志》，第318卷第327-332页，1996年))、干扰素γ(Hansson，G.K.and Holm，J.，Circ.84：1266-1272，1991(Hansson，G.K.和Holm，J.，《循环》，第84卷第1266-1272页，1991年))、雷帕霉素(Marx，S.O.et al.，Circ.Res.76：412-417，1995(Marx，S.O.等人，《循环研究》，第76卷第412-417页，1995年))、类固醇类(Colburn，M.D.et al.，J.Vasc.Surg.15：510-518，1992(Colburn，M.D.等人，《血管外科杂志》，第15卷第510-518页，1992年))，还可参见Berk，B.C.et al.，J.Am.Coll.Cardiol.17：111B-117B，1991(Berk，B.C.等人，《美国心脏病学会杂志》，第17卷第111B-117B页，1991年))、电离辐射(Weinberger，J.et al.，Int.J.Rad.Onc.Biol.Phys.36：767-775，1996(Weinberger，J.等人，《国际放射肿瘤生物物理杂志》，第36卷第767-775页，1996年))、融合毒素(Farb，A.et al.，Circ.Res.80：542-550，1997(Farb，A.等人，《循环研究》，第80卷第542-550页，1997年))、反义寡核苷酸(Simons，M.et al.，Nature 359：67-70，1992(Simons，M.等人，《自然》，第359卷第67-70页，1992年))以及基因载体(Chang，M.W.et al.，J.Clin.Invest.96：2260-2268，1995(Chang，M.W.等人，《临床研究杂志》，第96卷第2260-2268页，1995年))。许多这类药剂对平滑肌细胞的体外抗增殖作用已经得到证实，其中包括肝素、肝素偶联物、泰素、曲尼司特、秋水仙素、ACE抑制剂、融合毒素、反义寡核苷酸、雷帕霉素和电离辐射。因此，具有不同平滑肌细胞抑制机制的药剂可能对于减少内膜增生具有疗效。

然而，与动物模型不同，利用全身用药方法防止血管成形术患者出现再狭窄的尝试到目前为止尚未成功。无论是阿司匹林双嘧达莫、噻氯匹啶、抗凝血剂治疗(急性肝素、慢性华法林、水蛭素或水蛭肽)、血栓素受体拮抗剂还是类固醇都不能有效防止再狭窄，但血小板抑制剂可以有效预防血管成形术后急性再闭塞(Mak和Topol，1997年；Lang等人，1991年；Popma等人，1991年)。血小板GP ll_b/lll_a受体拮抗剂Reopro

尚处于研究阶段，但Reopro

对于血管成形术和支架术后再狭窄的减少并未表现出明确的效果。在防止再狭窄方面不成功的其他药剂还包括钙通道拮抗剂、模仿前列环素、血管紧张素转化酶抑制剂、血清素受体拮抗剂以及抗增殖剂。然而，这些药剂必须全身给药，并且可能无法达到治疗学上有效的剂量；抗增殖(或抗再狭窄)浓度可能会超出这些药剂已知的毒性浓度，因此无法达到足以抑制平滑肌的水平(Mak和Topol，1997年；Lang等人，1991年；Popma等人，1991年)。

另一些临床试验检测了利用膳食鱼油添加剂或降胆固醇剂来防止再狭窄的效果，试验结果相互矛盾，或者表明没有治疗效果，因此目前仍然没有任何临床上可用的药理学药剂能够防止血管成形术后再狭窄(Mak和Topol，1997年；Franklin和Faxon，1993年；Serruys，P.W.等人，1993年)。最近的观测结果表明，抗脂质/抗氧化剂普罗布考可用于防止再狭窄，但其效果仍需验证(Tardif等人，1997年；Yokoi等人，1997年)。普罗布考目前在美国尚未获得使用许可，并且30天的预处理期也使其无法用于紧急血管成形术。另外，电离辐射的使用已经在减少或预防装有支架的患者出现血管成形术后再狭窄方面显示出良好的前景(Teirstein等人，1997年)。然而，由于美国食品和药物管理局目前尚未批准将任何治疗剂用于防止血管成形术后再狭窄，对再狭窄最有效的疗法是重复进行血管成形术、粥样斑切除术或冠状动脉旁路移植术。

与全身药物治疗不同，支架已经被证明可用于显著减少再狭窄。典型地，支架为球囊扩张型带槽金属管(通常为，但不限于不锈钢)，其在血管成形冠状动脉管腔内扩张时，可通过刚性支架为动脉壁提供结构支承。这种支承作用有助于使血管腔保持开放。在两个随机临床试验中，支架通过增大最小管腔直径和降低(但不消除)6个月的再狭窄发生率而增大了经皮冠状动脉腔内成形术后的血管成形成功率(Serruys等人，1994年；Fischman等人，1994年)。

另外，支架的肝素涂层似乎对于减少支架植入术后的亚急性血栓形成具有额外的有益效果(Serruys等人，1996年)。因此，利用支架持续地机械扩张缩窄的冠状动脉经证明可以提供某种再狭窄预防手段，并且在支架上涂肝素的做法已经证明在受损组织部位进行局部药物递送可行并具有临床效果。

如上所述，带有肝素涂层的支架的使用证明局部药物递送可行并具有临床效果；然而，具体药物或药物组合固定到局部递送装置的方式对此类治疗的功效将起到作用。例如，用于使药物/药物组合固定到局部递送装置的方法和材料不应当影响药物/药物组合的作用。此外，所用方法和材料应具有生物相容性，并且能够在递送过程中和给定时间内使药物/药物组合保持在局部装置上。例如，药物/药物组合如果在局部递送装置的递送过程中脱离，装置就可能会发生故障。

因此，需要一种用于预防和治疗引起内膜增厚的血管损伤的药物/药物组合和相关局部递送装置，这种内膜增厚可以是生物诱导的(例如动脉硬化症)，也可以是机械诱导的(例如通过经皮冠状动脉腔内成形术)。

发明内容

本发明的雷帕霉素容器洗脱支架克服了上述现有技术装置的局限性。

根据第一方面，本发明涉及用于植入活体管状器官的具有药物洗脱容器的裸金属支架。该裸金属支架包括具有腔内表面和腔外表面的细长管状结构，该细长管状结构包括多个互连元件，这些互连元件中的一部分包括至少一个从腔内表面延伸到腔外表面的容器；至少一种基部组合物嵌体(base composition inlay)，其包括沉积在细长管状结构的腔内表面附近的至少一个容器中的聚合物；至少一种顶部组合物嵌体，其包括沉积在位于基部组合物嵌体上方和细长管状结构的腔外表面下方的容器中的治疗剂，其中在植入时，大约百分之七十五的腔外表面为裸金属，大约百分之二十五的腔外表面构成容器，这些容器至少部分地填充有所述至少一种基部组合物嵌体和所述至少一种顶部组合物嵌体，并且在植入大约九十天后，不存在至少一种基部组合物嵌体，也不存在至少一种顶部组合物嵌体。

根据另一方面，本发明涉及用于植入活体管状器官的具有药物洗脱容器的裸金属支架。该裸金属支架包括具有腔内表面和腔外表面的细长管状结构，该细长管状结构包括多个互连元件，这些互连元件中的一部分包括至少一个从腔内表面延伸到腔外表面的容器；至少一种基部组合物嵌体，其包括沉积在细长管状结构的腔内表面附近的至少一个容器中的PLGA；至少一种顶部组合物嵌体，其包括沉积在位于基部组合物嵌体上方和细长管状结构的腔外表面下方的容器中的PLGA、雷帕霉素和BHT，其中在植入时，大约百分之七十五的腔外表面为裸金属，大约百分之二十五的腔外表面构成容器，这些容器至少部分地填充有所述至少一种基部组合物嵌体和所述至少一种顶部组合物嵌体，并且在植入大约九十天后，不存在至少一种基部组合物嵌体，也不存在至少一种顶部组合物嵌体。

本发明的支架具有上文简要描述的独特设计并可由钴-铬合金形成。支架被设计成保持血管通畅并局部递送西罗莫司至周围动脉组织，用于预防和治疗血管疾病，包括再狭窄。西罗莫司被复合到聚合物基质中，优选地连同稳定剂，例如丁基化羟基甲苯。支架中的各容器均填充有包含西罗莫司、聚合物、稳定剂和溶剂的溶液。填充过程包括一系列的沉积步骤，以及后续的用于除去溶剂的干燥步骤。各容器的构造具有以下作用：使进入血流的西罗莫司洗脱最小化，而使进入支架周围的动脉组织的西罗莫司洗脱最大化。

本发明的支架为以极小的进入血液的损耗量将西罗莫司受控、持续和局部地直接递送进周围组织创造了条件。支架优选地由钴-铬合金制造，与由其他材料制成的支架相比，前者不易碎并具有增强的延展性和韧性以及增加的耐久性。

与带有标准表面涂层的药物洗脱支架相比，容器洗脱支架具有许多优点。例如，在穿过曲折解剖部位和高度钙化病灶的过程中，容器保护沉积在其中的聚合物和药物基质或组合物不受到机械破碎作用，而此过程可能会导致标准表面涂层的支架的脱层。容器允许更高的载药量和更高的药物-聚合物比，因为容器中的聚合物不受与聚合物表面涂层相关的伸长和变形影响。容器也要求比常规表面涂层小的聚合物质量，并可将撑条厚度减少十至三十微米。容器还使得更易于从支架处递送具有独立释放曲线的多种药物和/或治疗剂，并更易于在不影响药物和聚合物属性的情况下处理支架的金属表面。此外，当涉及提供选择性定向递送以及定位和/或定向局部递送时，容器更具灵活性并提供更多的选择。另外，由于所提供的支架表面主要是裸金属并且在植入时几乎没有聚合物接触血管，因而容器与血管的生物相容性更为优良。考虑到如随后所详细阐明的在容器中组合物的弯液面以及可用容器的未完全填充，情况确实如此。

裸金属支架也具有以上简要描述的优点。本发明的容器洗脱支架结合了裸金属支架与药物洗脱支架两者最优异的特征。在本文所述示例性实施例中，容器洗脱支架在其外表面或腔外表面上或者附近大约百分之七十五为裸金属、百分之二十五为聚合物和药物。如果这些容器未填满且这些容器被填充得使层或嵌体开始于如上所述的腔内侧，则容器洗脱支架相对于腔外表面而言具有百分之七十五的裸金属表面区域和百分之二十五的开放容器表面区域。换句话讲，对于支架在其外表面上的全部表面区域而言，大约百分之二十五为容器的表面区域，而剩下的百分之七十五为撑条和铰合部的表面区域。这些百分比是初始值。换句话讲，在植入时百分之七十五的与血管壁接触的支架表面区域为裸金属，而百分之二十五的支架表面区域为至少部分地填充有聚合物和药物的容器，如随后详细阐明。然而，由于PLGA可通过其酯键的水解而生物降解，故在大约九十天时，支架的容器内未残留任何聚合物和/或药物。因此，在九十天时，百分之百的支架为裸金属，容器内所含的药物和聚合物已耗尽。更具体地讲，与血管接触的支架的全部表面区域为裸金属，并且容器中没有残留聚合物和/或聚合物及药物。因此，随着药物的递送，再狭窄得以消除而留下的裸金属支架用作防止回缩的支撑架。使用该设计，可以获得裸金属支架的有益效果；也就是说，降低了血栓和/或栓塞的潜在风险并且具有局部药物递送的抗再狭窄作用。

附图说明

下文是附图所示的本发明优选实施例的更为具体的说明，通过这些说明，本发明的上述以及其他特征和优点将显而易见。

图1是扩张前沿支架长度方向的视图(末端未示出)，图中示出了支架的外表面和特征性带型。

图2是图1的经改进而包括容器的支架的沿其长度的透视图。

图3是涂覆有西罗莫司和西洛他唑的组合的支架的第一示例性实施例的图示。

图4是第一示例性西罗莫司和西洛他唑组合支架的体外释放动力学的图示。

图5是涂覆有西罗莫司和西洛他唑的组合的支架的第二示例性实施例的图示。

图6是第二示例性西罗莫司和西洛他唑组合支架涂层的体外释放动力学的图示。

图7是涂覆有西罗莫司和西洛他唑的组合的支架的第三示例性实施例的图示。

图8是体外牛血循环模型中西罗莫司和西洛他唑组合药物洗脱支架的抗血栓活性的图示。

图9是从图11所示支架体内释放西罗莫司和西洛他唑的释放动力学的图示。

图10是从图11所示支架体外释放西罗莫司和西洛他唑的释放动力学的图示。

图11是涂覆有西罗莫司和西洛他唑的组合的支架的第四示例性实施例的图示。

图12是从图3所示支架体内释放西罗莫司和西洛他唑的释放动力学的图示。

图13是从图3所示支架体外释放西罗莫司和西洛他唑的释放动力学的图示。

图14是其端部带有有益剂的可扩张医疗装置的等轴视图。

图15是其中部带有有益剂而其端部没有有益剂的可扩张医疗装置的等轴视图。

图16是不同孔内带有不同有益剂的可扩张医疗装置的等轴视图。

图17是孔内交替带有不同有益剂的可扩张医疗装置的等轴视图。

图18是在桥接件中带有有益剂开口的可扩张医疗装置的一部分的放大侧视图。

图19是具有分叉开口的可扩张医疗装置的一部分的放大侧视图。

图20是可扩张医疗装置的剖视图，该扩张医疗装置具有位于第一多孔内的第一药剂(例如抗炎剂)和位于第二多孔内的第二药剂(例如抗增殖剂)的组合。

图21是一例由图20的可扩张医疗装置递送的抗炎剂和抗增殖剂的释放速率曲线图。

图22A、22B和22C是可扩张医疗装置的替代示例性实施例的部分图示。

图23A、23B和23C是用于合成立体定向聚丙交酯的示例性丙交酯二聚物。

图24示出了聚L-丙交酯。

图25示出了聚D-丙交酯。

图26A、26B和26C示出了通过逐层交替具有相同化学组成和不同旋光性的聚合物与治疗剂的涂布或沉积方案。

图27A和27B示出了利用含有摩尔比大致为1比1的聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸)的溶液的涂布或沉积方案。

图28是双药物洗脱支架的一部分的侧视图。

图29是按百分比的体内累积释药图。

图30是西罗莫司和西洛他唑按重量的体内累积释药图。

图31A为根据本发明一个实施例的处于张开(展开)状态的柔性支架的透视图。

图31B为根据本发明一个实施例的处于皱缩状态的柔性支架的透视图。

图31C为根据本发明一个实施例的处于“原切割”(制成)状态的柔性支架的透视图。

图32为根据本发明一个实施例的柔性支架的平面图。

图33为图32的柔性支架的分解平面图。

图34A为根据本发明一个实施例的柔性支架的撑条的近观平面图。

图34B为根据本发明一个实施例的柔性支架的撑条的近观平面图。

图34C为根据本发明一个实施例的柔性支架的撑条的近观平面图。

图34D为根据本发明一个实施例的柔性支架的有机优化撑条的近观平面图。

图35A为根据本发明一个实施例的柔性支架的可延展铰合部的近观平面图。

图35B为根据本发明一个实施例的柔性支架的可延展铰合部的近观平面图。

图36A为根据本发明一个实施例的柔性支架的圆形铰合部区的近观平面图。

图36B为根据本发明一个实施例的柔性支架的圆形铰合部区的近观平面图。

图36C为根据本发明一个实施例的柔性支架的圆形铰合部区的近观平面图。

图36D为根据本发明一个实施例的柔性支架的圆形铰合部区的近观平面图。

图36E为根据本发明一个实施例的柔性支架的圆形铰合部区的近观平面图。

图36F为根据本发明一个实施例的柔性支架的圆形铰合部区的近观平面图。

图36G为根据本发明一个实施例的柔性支架的圆形铰合部区的近观平面图。

图36H为根据本发明一个实施例的柔性支架的圆形铰合部区的近观平面图。

图36I为根据本发明一个实施例的柔性支架的圆形铰合部区的近观平面图。

图36J为根据本发明一个实施例的柔性支架的圆形铰合部区的近观平面图。

图36K为根据本发明一个实施例的柔性支架的圆形铰合部区的近观平面图。

图36L为根据本发明一个实施例的柔性支架的圆形铰合部区的近观平面图。

图36M为根据本发明一个实施例的柔性支架的圆形铰合部区的近观平面图。

图37为根据本发明一个实施例的柔性支架的指标铰合部的近观平面图。

图38为图33所示中心区域的近观平面图，用以示出螺旋带(缠绕)的倾角。

图39A为根据本发明一个实施例的连接撑条串(connector strutstring)的近观平面图，该连接撑条串为形成图32中示出的柔性支架中心区域的重复图案的一部分。

图39B为根据本发明一个实施例的自由撑条串(free strut string)的近观平面图，该自由撑条串为形成图32中示出的柔性支架中心区域的重复图案的一部分。

图40为根据本发明一个实施例的柔性支架的平面图。

图41为图40的柔性支架的分解平面图。

图42为根据本发明一个实施例的柔性支架的平面图。

图43为图42的柔性支架的分解平面图。

图44为根据本发明一个实施例的柔性支架的平面图。

图45为图44的柔性支架的分解平面图。

图46为根据本发明一个实施例的自由撑条串和连接撑条串的近观平面图，该自由撑条串和连接撑条串为形成图44中示出的柔性支架中心区域的重复图案的一部分。

图47为根据本发明一个实施例的自由撑条串和连接撑条串的近观平面图，该自由撑条串和连接撑条串为形成图42中示出的柔性支架中心区域的重复图案的一部分。

图48为根据本发明一个实施例的自由撑条串和连接撑条串的近观平面图，该自由撑条串和连接撑条串为形成图40中示出的柔性支架中心区域的重复图案的一部分。

图49为根据本发明一个实施例的无储库的柔性支架的平面图。

具体实施方式

本发明的药物/药物组合和递送装置可用于有效预防和治疗血管疾病，具体地讲，可以有效防治创伤引起的血管疾病。治疗血管疾病时使用的多种医疗装置最终可能会诱发进一步的并发症。例如，球囊血管成形术是一种用于增加动脉血流量的手术，并且也是治疗冠状动脉再狭窄最主要的疗法。然而，如上所述，该手术通常会对血管壁造成一定程度的损伤，因而有可能会在日后加重疾病。虽然其他手术和疾病也会造成类似的伤害，但本发明的示例性实施例将结合对经皮冠状动脉腔内成形术和其他类似动脉/静脉手术(包括动脉、静脉和其他流体输送导管的连接)后的再狭窄以及相关并发症的治疗进行描述。此外，本文将描述用于有效递送带涂层医疗装置的多种方法和装置。

虽然本发明的示例性实施例将结合经皮冠状动脉腔内成形术后的再狭窄以及相关并发症进行描述，但应当指出的是，通过使用任意数量的医疗装置局部递送药物/药物组合，可以治疗多种病症或提升医疗装置的功能和/或延长其寿命。例如，白内障手术后植入的用来恢复视力的眼内透镜往往会引起二次白内障，因此疗效降低。第二白内障往往是透镜表面细胞过度生长的结果，并且可以通过将药物或药物组合与装置结合最大限度避免。常常由于装置内部、表面或周围组织内生或蛋白质累积而导致故障的其他医疗装置(例如脑积水分流装置、透析移植装置、结肠造瘘袋附接装置、耳引流管、起搏器导线和可植入的去纤颤器)也可受益于装置-药物组合方法。用于改善组织或器官结构和功能的装置在与适当的药剂或药剂组合结合使用时也可以表现出有益效果。例如，通过将整形外科装置与诸如骨成形蛋白之类的药剂结合，整形外科装置和骨组织的整合可能会得到改善，从而提高被植入装置的稳定性。类似地，利用该药物-装置组合方法，其他外科手术器械、缝线、缝钉、吻合装置、椎间盘、骨针、缝合锚钉、止血带、夹具、螺钉、板、夹子、血管植入物、组织粘接剂和密封剂、组织架、各种绷带、骨替代物、腔内装置、以及血管支承件也可以为患者提供增强的有益效果。血管周缠绕物尤其有用，其可以单独使用或与其他医疗装置一起使用。血管周缠绕物可以为治疗部位提供额外的药物。基本上，任何类型的医疗装置都可以通过某种方式涂布药物或药物组合，这样会比单独使用装置或药物具有更好的疗效。

除了各种医疗装置外，这些装置上的涂层也可用来递送治疗剂和药物制剂，其中包括：抗增殖剂/抗有丝分裂剂，包括天然产物，例如长春花生物碱(即长春碱、长春新碱和长春瑞滨)、紫杉醇、表鬼臼毒素(即依托泊苷、替尼泊苷)、抗生素(更生霉素(放线菌素D)、柔红霉素、多柔比星和伊达比星)、蒽环类抗生素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光辉霉素)和丝裂霉素、酶(L-天冬酰胺酶，其全身代谢L-天冬酰胺并且剥夺不能合成其自身的天冬酰胺的细胞)；抗血小板剂，例如G(GP)ll_b/lll_a抑制剂和玻璃粘附蛋白受体拮抗剂；抗增殖剂/抗有丝分裂烷基化剂，例如氮芥(双氯乙基甲胺、环磷酰胺及其类似物、美法仑、苯丁酸氮芥)、乙撑亚胺和甲基蜜胺(六甲基蜜胺和噻替哌)、烷基磺酸酯-白消安、亚硝基脲(卡莫司汀(BCNU)及其类似物、链脲霉素)、三氮烯类(达卡巴嗪(DTIC))；抗增殖剂/抗有丝分裂抗代谢物，例如叶酸类似物(甲氨蝶呤)、嘧啶类似物(氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤类似物和相关抑制剂(巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁和2-氯脱氧腺苷{克拉屈滨})；铂配位复合物(顺铂、卡铂)、丙卡巴肼、羟基脲、米托坦、氨鲁米特；激素(即雌激素)；抗凝结剂(肝素、合成肝素盐以及其他凝血酶抑制剂)；纤维蛋白溶解剂(例如组织纤溶酶原激活剂、链激酶和尿激酶)、阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹啶、氯吡格雷、阿昔单抗；抗迁移剂；抗分泌剂(布雷菲德菌素)；抗炎剂：例如肾上腺皮质类固醇(皮质醇、可的松、氟氢可的松、泼尼松、泼尼松龙、6a-甲泼尼龙、曲安西龙、倍他米松和地塞米松)、非甾体类试剂(水杨酸衍生物，即阿司匹林；对氨基苯酚衍生物，即对乙酰氨基酚；吲哚和茚乙酸(消炎痛、舒林酸和依托度酸)、杂芳基乙酸(托美丁、双氯芬酸和酮咯酸)、芳基丙酸(布洛芬及其衍生物)、邻氨基苯甲酸(甲芬那酸和甲氯芬那酸)、烯醇酸(吡罗昔康、替诺昔康、保泰松和羟基保泰松(oxyphenthatrazone))、萘丁美酮、金化合物(金诺芬、硫代葡萄糖金、硫代苹果酸金钠)；免疫抑制剂：(环胞素、他克莫司(FK-506)、西罗莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、麦考酚酸莫酯)；血管生成剂：血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)；血管紧张素受体阻滞剂；一氧化氮供体；反义寡核苷酸以及它们的组合；细胞周期抑制剂、mTOR抑制剂和生长因子受体信号转导激酶抑制剂；类视黄醇；细胞周期蛋白/CDK抑制剂；HMG辅酶还原酶抑制剂(斯达汀)；以及蛋白酶抑制剂。

如本文所述，冠状动脉支架植入结合球囊血管成形术对于治疗急性血管闭塞十分有效，并可降低再狭窄风险。血管内超声研究(Mintz等人，1996年)表明，冠状动脉支架术可有效防止血管收缩，并且大多数支架植入后的迟发管腔径丢失是由于斑块生长导致，很可能与新内膜增生有关。冠状动脉支架术后迟发管腔径丢失的发生率几乎是常规球囊血管成形术后观察到的发生率的两倍。因此，由于支架可预防至少一部分再狭窄过程，具有下列功效的药物、药剂或化合物与支架的组合可以提供最有效的血管成形术后再狭窄疗法：预防平滑肌细胞增殖、消炎和减少血液凝结或通过多种机制预防平滑肌增殖、消炎和减少血液凝结。药物、药剂或化合物的全身使用结合相同或不同药物/药物组合的局部递送也可以提供有益的治疗选择。

由支架局部递送药物/药物组合具有下列优点：即，通过支架的支撑作用预防血管回缩和重塑并预防新内膜增生或再狭窄的多个因素，以及减少炎症和血栓形成。以这种方式在搭支架的冠状动脉处进行药物、药剂或化合物的局部给药还可以具有其他有益的治疗效果。例如，通过局部递送而非全身给药可以达到药物、药剂或化合物的较高组织浓度。此外，利用局部递送而非全身给药可以在保持较高组织浓度的同时降低全身毒性。同样，从支架局部递送而非全身给药时，单次手术即可达到目的，因此可以提高患者的顺从性。药物、药剂和/或化合物组合治疗的另一个有益效果是可以减少每种治疗性药物、药剂或化合物的剂量，从而限制其毒性，同时又能达到减少再狭窄、炎症和血栓形成的目的。因此，基于支架的局部治疗是一种改善抗再狭窄、抗炎症、抗血栓形成药物、药剂或化合物治疗比(功效/毒性)的方法。

可以在经皮冠状动脉腔内成形术后使用的支架有很多种。虽然根据本发明可以采用任意数量的支架，但为简明起见，本发明的示例性实施例中将描述有限数量的支架。本领域技术人员应当认识到，可结合本发明而利用任意数量的支架。此外，如上所述，也可以采用其他医疗装置。

支架常常作为植入管腔内的管状结构用于减少阻塞。通常，支架是以非扩张形式插入管腔内，然后再自发扩张或在第二装置的辅助下就地扩张。典型的扩张方法通过使用导管安装的血管成形术球囊来实现，该球囊会在狭窄血管或身体通道内扩张，以剪切和破坏与血管壁成分相关的阻塞物，并得到扩大的管腔。

图1示出了可根据本发明的示例性实施例使用的示例性支架100。可扩张的圆柱形支架100具有网状结构，可以植入血管、通道或管腔内以使血管、通道或管腔保持敞开，更具体地讲，可以防止动脉段在血管成形术后再狭窄。支架100可以周向扩张并保持周向或径向刚性的扩张构型。支架100在轴向具有柔性，并且当在带形物处弯曲时，支架100可以避免向外伸出任何部件。

支架100通常包括第一末端和第二末端以及位于二者之间的中间段。支架100具有纵向轴线并包括多个纵向设置的带形物102，其中每个带形物102限定沿平行于纵向轴线的线段大致连续的波浪结构。多个周向布置的连杆104可以使带形物102基本保持管状结构。基本上，各个纵向设置的带形物102都通过周向布置的短连杆104在多个周期位置连接到相邻带形物102。与各个带形物102相随的波浪结构在中间段具有大致相同的基本空间频率，带形物102被如此设置以使得与之相随的波浪结构大致对齐，从而彼此大致同相。如图所示，每个纵向布置的带形物102在通过连杆连接到相邻带形物102之前都以波浪状结构经过大约两个周期。

支架100可以利用多种方法加工。例如，支架100可以通过激光、电火花铣削、化学蚀刻或其他方法由中空或成形不锈钢管加工而成。支架100以未扩张形式插入体内并置于所需部位。在一个示例性实施例中，可通过球囊导管影响血管内的扩张，其中支架100的最终直径取决于所用球囊导管的直径。

应当理解，根据本发明的支架100在实施例中可采用形状记忆材料，包括(例如)合适的镍钛合金或不锈钢。通过将不锈钢以预定方式成形(例如通过将其扭曲成辫状构型)，可以将不锈钢形成的结构制成自扩张型。在该实施例中，可以在支架100成形后将其压缩，从而占据足够小的空间，以允许通过插入装置将其插入血管或其他组织，其中插入装置包括合适的导管或柔性杆。从导管中露出后，支架100可以被成形为扩张成所需构型，其中扩张动作是自动的或通过压力、温度的改变或电刺激触发。

图2示出了采用图1所示支架100的本发明的示例性实施例。如图所示，可对支架100进行改进，使其包括一个或多个容器106。各容器106可根据需要为开放或关闭的。这些容器106可以专门设计成容纳要递送的药物/药物组合。不论支架100采取何种设计，优选的是让所施加的药物/药物组合的剂量具有足够的特异性和足够的浓度，以便在病变部位提供有效剂量。在这方面，带形物102内的容器优选地具有合适的大小，足以将药物/药物组合以所需的量施加到所需部位。

在替代示例性实施例中，支架100的整个内外表面可以涂覆治疗剂量的药物/药物组合。下文将对治疗再狭窄所用药物以及涂布技术进行详细说明。但需要指出的是，涂布技术可以根据药物/药物组合而不同。此外，涂布技术也可以根据构成支架或其他腔内医疗装置的材料而不同。

雷帕霉素为吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)产生的大环三烯抗生素，如美国专利No.3,929,992中所公开。已经发现的是，除了别的功能之外，雷帕霉素可抑制血管平滑肌细胞的体内增殖。因此，雷帕霉素可用于治疗哺乳动物内膜平滑肌细胞增生、再狭窄和血管闭塞，尤其是在出现生物或机械作用导致的血管损伤后、或在哺乳动物倾向于受到这类血管损伤的情况下。雷帕霉素可抑制平滑肌细胞增殖，并且不影响血管壁的再内皮化。

血管成形术诱发损伤的过程中发出的有丝分裂信号可导致平滑肌增殖，而雷帕霉素通过拮抗平滑肌增殖来减少血管增生。据信，在细胞周期的G1晚期抑制生长因子和细胞因子介导的平滑肌增殖是雷帕霉素的主要作用机制。然而据了解，在全身给药的情况下，雷帕霉素还可防止T细胞增殖和分化。这是其免疫抑制活性和排异反应抑制功能的基础。

本文所使用的雷帕霉素包括：雷帕霉素以及所有类似物、衍生物和与FKBP12结合的偶联物以及其他亲免素，并且与雷帕霉素具有相同的药理学性质(包括抑制TOR或mTOR)。

虽然雷帕霉素的抗增殖功效可通过全身使用实现，但通过局部递送该化合物可以获得更好的结果。基本上，雷帕霉素作用于邻近该化合物的组织，并且随着与递送装置距离的增加药效不断降低。为了利用这种效果，人们希望雷帕霉素直接接触管腔壁。因此，在优选的实施例中，雷帕霉素被复合在支架或其部分的表面上。基本上，雷帕霉素优选地复合在支架100内(如图1所示)，其中支架100与管腔壁接触。

雷帕霉素可通过多种方式复合或附连到支架上。在一个示例性实施例中，雷帕霉素直接复合在聚合物基质内，并喷涂到支架外表面上。随着时间的推移，雷帕霉素从聚合物基质上洗脱并进入周围组织。雷帕霉素优选地在支架上保留至少3天到最多大约6个月，并更优选地保留7至30天。

雷帕霉素涂层可通过浸渍、喷射或旋涂方法和/或这些方法的任何组合施加到支架上。可以采用多种聚合物。例如，可以采用乙烯-醋酸乙烯共聚物和聚甲基丙烯酸丁酯共混物。也可以采用其他聚合物，例如，包括(但不限于)聚(偏二氟乙烯-六氟丙烯)和聚甲基丙烯酸乙丁酯-甲基丙烯酸己酯共聚物。也可施加阻挡层或顶部涂层来调节雷帕霉素从聚合物基质中溶出。

值得注意的是，如上所述，支架可由许多材料形成，包括多种金属、聚合物材料和陶瓷材料。因此，可采用多种技术将多种药物、药剂和化合物组合固定到支架上。具体地讲，除了上述聚合物材料之外，还可以采用生物聚合物。生物聚合物可以大致归为天然聚合物，而上述聚合物则可以称为合成聚合物。可用的示例性生物聚合物包括琼脂糖、海藻酸盐、明胶、胶原和弹性蛋白。此外，药物、药剂或化合物也可以结合其他经皮递送医疗装置(例如移植物和灌流球囊)使用。

雷帕霉素(用于减小新内膜增生规模和持续时间的已知抗增殖剂)的分子水平作用机制仍处于研究过程中。然而，已知的是，雷帕霉素进入细胞并结合于称为FKBP12的高亲和胞质蛋白。雷帕霉素和FKPB12的复合物转而又结合到称为“哺乳动物雷帕霉素靶蛋白”或TOR的磷脂酰肌醇(P1)-3激酶上并对其进行抑制。TOR是一种蛋白质激酶，在与平滑肌细胞和T淋巴细胞内的致有丝分裂生长因子和细胞因子相关的下游信号事件中起着关键的介导作用。这些事件包括p27的磷酸化、p70 s6激酶的磷酸化和4BP-1(一种重要的蛋白质翻译调节因子)的磷酸化。

已经认识到，雷帕霉素通过抑制新内膜增生而减少再狭窄。然而，有证据表明，雷帕霉素也可以抑制再狭窄的另一个方面，即负性重塑。重塑过程的机理尚不清楚，但随着时间推移，该过程会导致外弹性膜收缩和管腔面积缩小，对人类来说，这段时间通常为大约3至6个月。

在没有支架阻碍的情况下，负性或缩窄型血管重塑可通过血管造影术量化为病变处的直径狭窄百分比。如果消除了病变处的迟发管腔径丢失，则可以推断负性重塑已经被抑制。另一种确定重塑程度的方法涉及使用血管内超声(IVUS)测量病变处外弹性膜的面积。血管内超声是一种可以对外弹性膜和血管腔进行成像的技术。支架远侧和近侧的外弹性膜在从术后时间点到4个月和12个月随访期间的变化可以反映重塑变化。

有关雷帕霉素对重塑起作用的证据来自使用雷帕霉素涂层支架的人体植入物研究，该研究表明病变处以及支架内只存在很低程度的再狭窄。通常在支架任意一侧(即近侧和远侧)上测得病变处参数为大约五毫米。由于这些区域不存在控制重塑的支架，并仍受球囊扩张影响，因此可以推断雷帕霉素对血管重塑具有预防作用。

下表1的数据显示，对于雷帕霉素治疗组来说，即使在第12个月，病变处的直径狭窄百分比仍保持较低水平。因此，这些结果为雷帕霉素能减少重塑的假设提供了支持。

表1.0：植入雷帕霉素涂层支架的患者病变处血管造影直径狭窄百分比(％，均值±SD以及“n＝”)

支持雷帕霉素能减少负性重塑的假设的其他证据来自“第一次用于人体”临床计划中获得的血管内超声数据，如下表2所示。

表2.0：植入雷帕霉素涂层支架的患者的IVUS匹配数据

数据显示近端或远端区域血管面积几乎没有减少，这表明在用雷帕霉素涂层支架处理过的血管内负性重塑受到抑制。

除采用支架本身之外，还没有其他方案可以有效解决血管重塑问题。因此，雷帕霉素可以代表一种控制血管重塑现象的生物学方法。

可以假设的是，雷帕霉素以多种方式起到减少负性重塑的作用。通过对受损后血管壁内的成纤维细胞增殖进行特异性抑制，雷帕霉素可以减少血管疤痕组织的形成。雷帕霉素也可以影响与胶原形成或代谢有关的重要蛋白质的翻译。

在优选的实施例中，利用局部递送装置递送雷帕霉素，以控制动脉段在球囊血管成形术后的负性重塑，通过这种方法减少或防止再狭窄。虽然可以使用任何递送装置，但优选的是递送装置包括具有可以洗脱或释放雷帕霉素的涂层或外皮的支架。该装置的递送系统可以包括局部输注导管，用来以管理员可控的速度递送雷帕霉素。在其他实施例中，可以采用注射针头。

雷帕霉素也可以使用口服剂型或慢性可注射储库剂型或贴剂全身递送(雷帕霉素的递送时间为约7天至约45天)，最终达到足以抑制负性重塑的血管组织水平。当在使用或不使用支架的择期血管成形术前7天给药时，这种治疗方法可用于减少或防止再狭窄。

从猪模型和兔模型获得的数据表明，通过使雷帕霉素在以(35-430μg/15-18mm冠状动脉支架)的范围内的剂量从不易蚀聚合物支架涂层向血管壁内释放，新内膜增生的峰值减少量为50％至55％，如下表3所示。如下表4所示，这种减少作用(在约28-30天时达到最大)通常在猪模型中不会延续到第90-180天的范围内。

表3.0：雷帕霉素涂层支架的动物研究。

数值为均值±均值的标准误差

¹支架命名：EVA/BMA 1X、2X和3X分别表示大约500μg、1000μg和1500μg的总质量(聚合物+药物)。TC表示30μg、100μg或300μg不含药物的BMA顶部涂层；双相型支架具有由100μg不含药物的BMA层隔开的2个1X包含雷帕霉素的EVA/BMA层。

²在支架植入前先施用0.5mg/kg/d的负荷剂量3天，然后再以0.25mg/kg/d施用14天。

^*由EVA/BMA对照支架数据得出p＜0.05。^**由金属支架数据得出p＜0.05；

^#炎症评分：(0＝基本不涉及内膜；1＝涉及内膜＜25％；2＝涉及内膜25％；3＝涉及内膜＞50％)。

表4.0：使用雷帕霉素涂层支架180天的猪模型研究。

数值为均值±均值的标准误差

与上述动物血管壁相比，雷帕霉素从不易蚀聚合物支架涂层向人体血管壁的释放在支架内新内膜增生减少幅度和持续时间方面均有更好的效果。

以新内膜减少幅度和持续时间为依据，在植入雷帕霉素涂层支架的人体(雷帕霉素剂量与上述动物模型研究相同，使用相同聚合物基质)中，显示出的新内膜增生的减少幅度远大于动物模型中观察到的减少幅度。人体对雷帕霉素的临床反应表明，支架内的新内膜增生基本上可以完全消除(基于血管造影术和血管内超声测量结果)。如下表5所示，这些结果可以持续至少一年。

表5.0：采用雷帕霉素涂层支架治疗的患者(N＝45位患者)

QCA＝量化冠状动脉造影

SD＝标准偏差

IVUS＝血管内超声

通过支架递送时，雷帕霉素会在人体内产生意想不到的有益效果，原因是它可以导致支架内新内膜增生大幅度减少，这种效果可持续至少一年。这种在人体内的有益效果的幅度和持续时间无法通过动物模型数据来预测。此处所用雷帕霉素包括雷帕霉素以及所有类似物、衍生物和与FKBP12结合的偶联物，并且具有与雷帕霉素相同的药理学性质。

这些结果可与多个因素有关。例如，雷帕霉素在人体内的效果更好是由于其对人体血管病变处病理生理异常的作用机制比对血管成形术动物模型的病理生理异常更加敏感。此外，将涂覆到支架上的药剂与控制药物释放的聚合物涂层结合对于药物的疗效很重要。

如上所述，血管成形术诱发损伤的过程中发出的有丝分裂信号可导致平滑肌增殖，而雷帕霉素通过拮抗平滑肌增殖来减少血管增生。此外，已经知道，全身给药时，雷帕霉素可以防止T细胞增殖和分化。同样可以确定的是，当通过支架以小剂量持续给药一段时间(约2至6周)后，雷帕霉素可以在血管壁内产生局部抗炎性作用。这种局部抗炎的有益效果是明显而意想不到的。与平滑肌抗增殖效果相结合，雷帕霉素的这种双重作用模式可能是其疗效优异的原因。

因此，由局部装置平台递送的雷帕霉素可通过结合抗炎与平滑肌抗增殖效果来减少新内膜增生。局部装置平台包括支架涂层、支架外皮、移植物和局部药物输注导管或多孔球囊或用于就地或局部递送药物、药剂或化合物的任何其他合适的装置。

表6对支架递送的雷帕霉素与支架递送的地塞米松做了比较，表中所示实验数据可以证明雷帕霉素的抗炎效果。地塞米松是用作参考标准的一种强效甾族抗炎剂。虽然地塞米松能够减小炎症评分，但雷帕霉素在减少炎症评分方面的效果远远超过地塞米松。此外，与地塞米松不同，雷帕霉素可以显著减少新内膜增生。

表6.0

^*＝显著性水平P＜0.05

据发现，雷帕霉素在通过支架递送时还可以降低血管组织内的细胞因子水平。图1中的数据显示，雷帕霉素能够非常有效地降低血管壁内的单核细胞趋化蛋白(MCP-1)水平。MCP-1是血管受损过程中形成的促炎/趋化细胞因子的实例。MCP-1的减少表明，雷帕霉素对于减少促炎介质的表达和促进经支架局部递送的雷帕霉素的抗炎作用具有有益效果。已经认识到，血管在受伤后发炎是促进新内膜增生的重要原因。

因为可让雷帕霉素表现出抑制血管内局部炎性事件的作用，所以认为这可以解释雷帕霉素在抑制新内膜方面的意想不到的优异效果。

如上所述，雷帕霉素在不同层次上产生下列理想效果：防止T细胞增殖、抑制负性重塑、减少炎症和防止平滑肌细胞增殖。虽然这些功效的准确机制还不完全清楚，但可以对已证实的机制加以拓宽。

关于雷帕霉素的研究表明，通过阻断细胞周期防止平滑肌细胞增殖是一种减少新内膜增生的有效策略。已经发现，在接受用支架局部递送的雷帕霉素的患者中，迟发管腔径丢失和新内膜斑块体积持续大幅减少。本发明详述了雷帕霉素的机制，包含更多的用以抑制细胞周期并减少新内膜增生而不产生毒性的方法。

细胞周期是一系列严格控制的调节细胞复制过程的生化事件。受合适的生长因子刺激时，细胞会从细胞周期的G₀(静止)期前进到G1期。与在其后的细胞周期(即S、G2或M期)发挥作用的治疗剂相比，在DNA复制(S期)之前的G1期有选择地抑制细胞周期，具有在保持抗增殖功效的同时保存细胞及其存活力的治疗优点。

因此，利用在细胞周期的G1期选择性地作用的细胞周期抑制剂，可以防止血管和身体其他管腔内的内膜增生。这些细胞周期G1期抑制剂可以是小分子、肽、蛋白质、寡核苷酸或DNA序列。更具体地讲，这些药物或药剂包括与细胞周期在G1期的进展有关的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)(具体地讲为cdk2和cdk4)的抑制剂。

在细胞周期的G1期选择性地发挥作用的药物、药剂或化合物的实例包括小分子，例如夫拉平度及其结构类似物，已发现，此类药物可通过拮抗细胞周期蛋白依赖性激酶在G1晚期抑制细胞周期。可以使用提升称为P27的内生性激酶抑制蛋白^kip(有时称为P27^kip1)的治疗剂，该治疗剂可以选择性地抑制细胞周期蛋白依赖性激酶。该治疗剂包括或者可阻断P27降解或者可增加P27在细胞内产生的小分子、肽和蛋白质，包括可转导基因以产生P27的基因载体。可采用通过抑制蛋白激酶来阻断细胞周期的星形孢菌素和相关小分子。也可以使用蛋白激酶抑制剂，包括酪氨酸激酶抑制剂，此类抑制剂选择性地抑制蛋白激酶，以拮抗多种生长因子(例如PDGF和FGF)在平滑肌内引起的信号转导。

上述任何药物、药剂或化合物都可以全身给药(例如经口腔、静脉、肌肉、皮下、鼻孔或皮内)，也可以局部给药(例如通过支架涂层、支架包覆层或局部递送导管)。此外，上述药物或药剂可以被配制成速释或缓释，以使药物或药剂在3天至8周的时间内与靶组织保持接触。

如上所述，雷帕霉素和FKPB12的复合物结合到称为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白或TOR的磷脂酰肌醇(PI)-3激酶上，并对其产生抑制作用。TOR催化活性的拮抗剂(充当活性部位抑制剂或别构调节剂，即通过别构效应来调节的间接抑制剂)的作用会与雷帕霉素极其相似，但绕开了对FKBP12的需要。TOR的直接抑制剂的潜在优势包括更好的组织穿透性和更稳定的理化性质。此外，其他潜在优势包括更大的可选择性和作用特异性，原因是拮抗剂可以特异性地作用于不同组织内众多TOR亚型中的某一种，同时，潜在的不同下游效应可提高药物的效果和/或安全性。

抑制剂可以是有机小分子(近似分子量＜1000)，可以是合成或天然衍生产物。渥曼青霉素可以作为抑制这类蛋白质功能的药剂。抑制剂也可以是肽或寡核苷酸序列。抑制剂可以全身给药(经口腔、静脉、肌肉、皮下、鼻孔或皮内)或局部给药(通过支架涂层、支架包覆层或局部递送导管)。例如，抑制剂可以从不易蚀聚合物支架涂层向人血管壁内释放。此外，抑制剂可以被配制成速释或缓释，以使雷帕霉素或其他药物、药剂或化合物在3天至8周的时间内与靶组织保持接触。

如上所述，冠状动脉支架植入结合球囊血管成形术对于治疗急性血管闭塞十分有效，并可降低再狭窄风险。血管内超声研究(Mintz等人，1996年)表明，冠状动脉支架术可有效防止血管收缩，并且大多数支架植入后的迟发管腔径丢失是由于斑块生长导致，很可能与新内膜增生有关。冠状动脉支架术后迟发管腔径丢失的发生率几乎是常规球囊血管成形术后观察到的发生率的两倍。因此，由于支架可预防至少一部分再狭窄过程，具有下列功效的药物、药剂或化合物与支架的组合可以提供最有效的血管成形术后再狭窄疗法：防止炎症和增殖或通过多种机制防止增殖。

此外，补充胰岛素的糖尿病患者如果安装雷帕霉素洗脱血管装置(例如支架)，其再狭窄发生率可能会比非糖尿病患者或未补充胰岛素的糖尿病患者高。因此，药物组合可能是有益的。

由支架局部递送药物、药剂或化合物具有以下优点：即，通过支架的支撑作用和通过药物、药剂或化合物防止血管回缩和重塑，以及预防新内膜增生的多个因素的发生。以这种方式在搭支架的冠状动脉处进行药物、药剂或化合物的局部给药还可以具有其他有益的治疗效果。例如，可以达到比全身给药更高的组织浓度，并降低全身毒性，同时只需单次治疗并且给药方便。药物治疗的另一个有益效果可以是减小治疗化合物的剂量，从而在同样实现减少再狭窄目的的情况下限制其毒性。

在又一个替代示例性实施例中，雷帕霉素可与西洛他唑结合使用。西洛他唑{6[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)-丁氧基]-3，4-二氢-2-(1H)-喹啉酮}为III型(环GMP抑制的)磷酸二酯酶的抑制剂并具有抗血小板和血管扩张性质。西洛他唑最初作为环核苷酸磷酸二酯酶3的选择性抑制剂研制。抑制血小板和血管平滑肌细胞中的磷酸二酯酶3，曾被期待产生抗血小板作用并引起血管舒张。然而，最近的临床前研究证明，西洛他唑还能抑制各种细胞对腺苷的摄取，这是一种西洛他唑有别于其他磷酸二酯酶3抑制剂(例如米力农)的独特属性。因此，已经证明西洛他唑具有基于多种新型作用机制的独特抗血栓和血管舒张性质。III型磷酸二酯酶抑制剂类的其他药物包括米力农、维司力农、依诺昔酮、匹莫苯和美立苯旦。

研究还表明，西洛他唑在减少支架植入术后再狭窄方面具有功效。参见(例如)Matsutani M.，Ueda H.et al.：“Effect of cilostazol in preventingrestenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty，Am.J.Cardiol 1997，79：1097-1099(Matsutani M.、Ueda H.等人，“西洛他唑对经皮冠状动脉腔内成形术后再狭窄的防治效果”，《美国心脏病学杂志》1997年第79卷第1097-1099页)；Kunishima T.，Musha H.，Eto F.，et al.：A randomized trial of aspirin versus cilostazol therapy after successfulcoronary stent implantation，Clin Thor 1997，19：1058-1066(Kunishima T.、Musha H.和Eto F.等人，“阿司匹林与西洛他唑在成功植入冠状动脉支架后的疗效的随机对照试验”，《临床治疗学》1997年第19卷第1058-1066页)；以及Tsuchikane E.Fukuhara A.，Kobayashi T.，et al.：Impact ofcilostazol on restenosis after percutaneous coronary balloon angioplasty，Circulation 1999，100：21-26(Tsuchikane E.、Fukuhara A.和Kobayashi T.等人，“西洛他唑对经皮冠状动脉球囊血管成形术后再狭窄的作用”，《循环》1999年第100卷第21-26页)。

根据本发明，西洛他唑可以被构造成从医疗装置或医疗装置涂层中持续释放，以帮助减少医疗装置表面的血小板沉积和血栓形成。如本文所述，这类医疗装置包括持续接触血液的任何短期或长期植入物，例如心血管、外周和颅内支架。任选地，西洛他唑可以与雷帕霉素或其他强效抗再狭窄药剂一起复合在适当的聚合物涂层或基质内。

西洛他唑的复合和随后从医疗装置或医疗装置涂层的持续释放将优选地减少医疗装置表面的血小板沉积和血栓形成。如上所述，临床前和临床证据表明，西洛他唑还具有抗再狭窄作用，部分原因是它能舒张血管。因此，将西洛他唑设置在血液接触装置(例如药物洗脱支架)上在至少两个方面是有效的。因此，西洛他唑与包括雷帕霉素在内的另一种强效抗再狭窄剂(例如，西罗莫司及其类似物、衍生物、同源物和偶联物或紫杉醇及其类似物、衍生物、同源物和偶联物)结合可用于局部治疗心血管疾病，并减少医疗装置表面的血小板沉积和血栓形成。虽然结合支架进行了描述，但值得注意的是，结合该示例性实施例描述的药物组合可用来与任意多种医疗装置结合使用，其中包括本文所述的一些装置。

图3示出了西洛他唑和雷帕霉素在支架上组合的第一示例性构型。在该示例性实施例中，支架为得自Cordis公司的Bx Velocity支架。在此特定构型中，支架7500具有三个涂层。第一层即内层7502包含一百八十微克(180μg)的西罗莫司(其相当于占内层7502总重量的百分之四十五(45))以及乙烯-醋酸乙烯共聚物与聚甲基丙烯酸丁酯(EVA/BMA)的共聚物基质(其相当于占内层7502总重量的百分之五十五(55))。第二层即外层7504包含一百微克(100μg)的西洛他唑(其相当于占外层7504总重量的百分之四十五(45))以及EVA/BMA的共聚物基质(其相当于占外层7504总重量的百分之五十五(55))。第三层即扩散外涂层7506包含两百微克(200μg)的BMA。西罗莫司的成分回收率是标称药物成分的百分之八十五(85)，西洛他唑则为标称药物成分的百分之九十八(98)。图4示出了西洛他唑和西罗莫司的体外释放动力学图，下文将对此进行更详细的描述。

图5示出了西洛他唑和雷帕霉素在支架上组合的第二示例性构型。如上所述，支架为得自Cordis公司的Bx Velocity支架。在该示例性实施例中，支架7700具有三个涂层。第一层即内层7702包含一百八十微克(180μg)的西罗莫司(其相当于占内层7702总重量的百分之四十五(45))以及EVA/BMA的共聚物基质(其相当于占内层7702总重量的百分之五十五(55))。第二层即外层7704包含一百微克(100μg)的西洛他唑(其相当于占外层7704总重量的百分之四十五(45))以及EVA/BMA的共聚物基质(其相当于占外层7704重量的百分之五十五(55))。第三层即扩散外涂层7706包含一百微克(100μg)的BMA。同样，西罗莫司的成分回收率是标称药物成分的百分之八十五(85)，西洛他唑则为标称药物成分的百分之九十八(98)。图6示出了西洛他唑和西罗莫司的体外释放动力学图，下文将对此进行更详细的描述。

比较图4和图6易见，西罗莫司和西洛他唑这两者在包括更厚的BMA扩散外涂层(即包含的BMA的质量为两百微克而非一百微克)的构型中的释药速率相对较慢。因此，如本文更完整地描述的那样，通过选择性地使用扩散外涂层可以实现对两种药物的药物洗脱速率的附加控制。选择性地使用扩散外涂层包括厚度以及其他特征(包括化学不相容性)。

图7示出了支架上西洛他唑和雷帕霉素的组合的第三示例性构型。该构型在结构上与图3所示的构型相同，但西洛他唑的量减少至五十微克(50μg)。与前述示例性实施例一样，该构型有一个支架7900和三个附加层7902、7904和7906。但重量百分比保持不变。

上述三种构型的抗血栓形成的功效示于图8中。图8示出了上述西罗莫司/西洛他唑组合涂层在体外牛血循环模型中的抗血栓形成性质。在体外牛血循环模型中，肝素化新鲜牛血，以将急性凝血时间(ACT)调整为约两百(200)秒。使用铟111标记血液中的血小板内容物。在该研究中，支架在硅胶管中展开，硅胶管为用于血液循环的闭环系统的一部分。通过循环泵使肝素化血液在闭环系统中循环。随时间推移，血块和血栓会在支架表面上聚集，并降低血液经过装支架回路的流速。当流速降至初始值的百分之五十(50)，或者如果没有供试支架将流速降低百分之五十(50)的情况下在第九十(90)分钟，流动停止。利用β粒子计数器统计支架表面上的总放射能(In 111)，并用控制单元归一化，在图表中设为百分之一百(100)。较小的数字表示表面血栓形成量较少。相比未添加西洛他唑化合物的对照药物洗脱支架，所有三个西罗莫司/西洛他唑双药物涂层组都将支架表面的血小板沉积和血栓形成减少了百分之九十(90)以上。柱8002表示归一化为百分之一百(100)的对照药物洗脱支架。对照药物洗脱支架为得自Cordis公司的Cypher

西罗莫司洗脱冠状动脉支架。柱8004为涂以肝素的支架，该支架是以商标BxVelocity

得自Cordis公司的冠状动脉支架(其上具有HEPACOAT

)。柱8006为按照图3中所示结构而构造的支架。柱8008为按照图5中所示结构而构造的支架。柱8010为按照图7中所示结构而构造的支架。根据图8易见，西洛他唑可显著减少血栓形成。

有关涂覆有西洛他唑的装置的抗血栓性能的另一个关键参数是药物从涂层释放的持续时间。该参数在植入装置后两周内尤为重要。在双药物洗脱涂层的猪药物洗脱PK研究中，西洛他唑和西罗莫司两者均从涂层中缓慢释放，形成持续的释药曲线。猪PK研究的目的是评价药物洗脱支架在给定植入时间的局部药物动力学。通常，将三个支架在给定时点植入猪的三个不同冠状动脉内，然后再抽出支架，以进行总药物回收分析。在预定时点(即第1、3和8天)抽出支架。抽出支架，并使用HPLC(高效液相色谱)分析总药量，从而确定支架上残余的总药量。支架上初始药量与给定时间的回收量之间的差值反映了该期间内释放的药量。药物向周边动脉组织的连续释放是防止冠状动脉内新内膜生长和再狭窄的原因。正态图反映了总药物释放百分比(％，Y轴)与植入时间(天，X轴)之间的关系。如图9所示，在植入8天后，药物涂层中残余的两种药物约占百分之八十(80％)。此外，两种药物的释放速率接近，只是其各自的logP值和水溶性之间存在较大差异。曲线8102表示西洛他唑，曲线8104表示西罗莫司。它们各自的体外释放曲线示于图10中。与体内释放曲线类似，西罗莫司(由方形表示)和西洛他唑(由菱形表示)这两者都释放地相当缓慢，仅从中释放了约百分之三十五(35)的药物。图9和图10分别表示根据图11所示构型的涂药支架的体内和体外释药速率，其中西罗莫司和西洛他唑在同一层内，而不是在独立的两层内。在该示例性构型中，支架8300涂覆有两层。第一层8302包含西罗莫司、西洛他唑和EVA/BMA共聚物基质的组合。第二层或扩散外涂层8304只包含BMA。更具体地讲，在该实施例中，第一层8302含有：占第一层8302总重量的百分之四十五(45)的西罗莫司与西洛他唑的组合，以及占第一层8302总重量的百分之五十五(55)的EVA/BMA共聚物基质。扩散外涂层包含一百微克(100μg)的BMA。

图12和图13分别表示根据图3所示构型的涂药支架的体内和体外释药速率。比较图12和9易见，相比于双药物基本涂层，分层的双药物洗脱涂层在相同的猪PK模型中具有较快的释药速率。在图12中，曲线8402表示西洛他唑，曲线8404表示西罗莫司。然而，两种药物在每个时间点的释放百分比不相上下。相应的体外释放速率曲线如图12所示，其中菱形代表西洛他唑，方形代表西罗莫司。相比双药物基本涂层，两种药物均以快得多的速率释放，这体现在体内PK研究中所示的速释曲线上。因此，将药物组合在一层内能够更好地控制洗脱速率。

如上所述，与任何一种药物单独使用时相比，雷帕霉素(例如西罗莫司)和西洛他唑的组合可以更有效地减少平滑肌细胞增殖和迁移。此外，如本文所示，西洛他唑从组合涂层中的释放可以持续方式得到控制，以更持久地防止支架表面或其他接触血液的医疗装置表面沉积血小板和形成血栓。可以安排将西洛他唑复合到组合涂层中的方式，既可将其与西罗莫司复合在一层内，也可将其复合在含西罗莫司层之外的独立层内。由于在水中的溶解度较低，在部署支架或其他医疗装置之后，西洛他唑有可能在体内较长时间地保留在涂层中。相比内层中的西罗莫司，相对较慢的体外洗脱速率证明了上述可能。西洛他唑可溶于普通有机溶剂中并在其中稳定，并且与本文所述的各种涂布技术兼容。另外值得注意的是，西罗莫司和西洛他唑都可以复合在不可吸收的聚合物基质中或可吸收的基质中。

图14示出了具有多个孔的替代示例性可扩张医疗装置，所述多个孔包含由该可扩张医疗装置递送至组织的有益剂。图14中所示的可扩张医疗装置9900是从材料管截取而来以形成圆柱形可扩张装置。可扩张医疗装置9900包括由多个桥接件9904互连的多个圆柱形段9902。桥接件9904可以使组织支持装置在通过血管的曲折路径而到施放部位时轴向弯曲，并且可以使该装置在有必要匹配待支撑的管腔的曲率时轴向弯曲。各个圆柱形管9902都由细长撑条9908构成的网络来形成，细长撑条9908由可延展铰合部9910和环周撑条9912互连。在医疗装置9900扩张期间，可延展铰合部9910发生变形，而撑条9908不发生变形。关于该可扩张医疗装置的一个实例的更多细节在美国专利No.6,241,762中有所描述，将该美国专利以引用的方式全文并入本文。

如图14所示，细长撑条9908和环周撑条9912包括开口9914，开口9914中的一些包含递送至可扩张医疗装置所植入的管腔的有益剂。此外，装置9900的其他部分(例如桥接件9904)可以包括开口，如以下结合图18所述的。优选地，开口9914设置于装置9900的非变形部分(例如撑条9908)，使得在装置扩张过程中开口为非变形的，并且在递送有益剂时不会存在有益剂破碎、排出或以其他方式损坏的风险。关于如何将有益剂装载进开口9914内的方式的一个实例的进一步说明在2001年9月7日提交的美国专利申请No.09/948,987中有所描述，该专利申请以引用的方式全文并入本文。

所示的本发明示例性实施例可以进一步通过使用有限元分析和其他技术优化有益剂在开口9914中的施放而得到改进。基本上，可以调整开口9914的形状和位置以最大化空隙的体积，与此同时可相对于可延展铰合部9910保持撑条较高的强度和刚度。根据本发明的一个优选示例性实施例，开口的面积为至少5×10^-6平方英寸、优选地为至少7×10^-6平方英寸。通常，开口填充有约50％至约95％的有益剂。

本文描述的本发明的多个示例性实施例在可扩张装置中的不同开口中设置不同的有益剂，或者在某些开口中设置而不在其他开口中设置有益剂。在其他实施例中，有益剂或治疗剂的组合可用在单个开口中。可扩张医疗装置的具体结构可在不脱离本发明精神的情况下有所变化。由于每个开口是独立填充的，所以可给每个开口内的有益剂赋予单独的化学组成和药动学性质。

在可扩张医疗装置中的不同开口中使用不同有益剂或在某些开口中使用有益剂而不在其他开口中使用有益剂的一个实例是为了解决边缘效应再狭窄。如本文所述，当代的带涂层支架可能在边缘效应再狭窄或在刚好超出支架边缘的地方发生并发展到支架周围而进入内部管腔空间的再狭窄方面有困难。

对第一代药物递送支架的边缘效应再狭窄的起因目前不是很了解。可能的是，血管成形术和/或支架植入所引起的组织损伤区域延伸到当前阶段有益剂(例如紫杉醇和雷帕霉素，其在组织中有着强烈的分配趋势)的扩散范围之外。放射疗法中一直观察到类似的现象，其中在存在损伤的情况下，支架边缘处的低辐射剂量已证明具有刺激性。在这种情况下，在更长长度上照射直至未损伤的组织受到照射，就解决了该问题。就药物递送支架而言，沿支架边缘放置较高剂量的或较高浓度的有益剂、在支架边缘处放置更易于扩散穿过组织的不同药剂或在装置的边缘处放置不同的有益剂或有益剂的组合，可有助于纠正边缘效应再狭窄问题。

图14示出了具有“热端”，或在装置末端处的开口9914a内提供有益剂以便治疗和减小边缘效应再狭窄的可扩张医疗装置9900。该装置中央部分内的其余开口9914b可为空的(如图所示)，或可装有较低浓度的有益剂。

边缘效应再狭窄的其他机理可能牵涉具体药物或药物组合的细胞毒性。这些机理可包括类似于表皮疤痕组织形成中所看到的组织的物理收缩或机械收缩，而支架可在其自身边界内防止该收缩性反应，但不能防止超出其边缘外的收缩性反应。此外，后一种形式的再狭窄的机理可能涉及持续或局部药物递送至动脉壁的后遗症，该递送甚至在该壁内不再存在药物之后仍然明显。即，再狭窄可能是对一种与药物和/或药物载体相关的有毒性损伤的反应。在这种情况下，装置的边缘不包含某些药剂可能是有益的。

图15示出了可扩张医疗装置10200的替代示例性实施例，其具有多个开口10230，其中该装置中央部分中的开口10230b填有有益剂，而装置边缘处的开口10230a保持为空。图15的装置被称为具有“冷端”。

当必须为初期支架植入手术补充另外的支架时，图15的可扩张医疗装置10200还可与图14的可扩张医疗装置9900或另一个药物递送支架结合使用。例如，在一些情况下，图14具有“热端”的装置9900或药物均匀分布的装置可能会被不当地植入。如果内科医生确定该装置并未覆盖管腔的足够部分，那么可在现有装置的一端添加一个与现有装置稍微重叠的补充装置。当植入补充装置时，就使用图15的装置10200，从而让医疗装置10200的“冷端”防止有益剂在装置9900、10200的重叠部分剂量加倍。

图16示出了本发明的另一个替代示例性实施例，其中不同的有益剂设置在可扩张医疗装置11300的不同孔中。第一有益剂设置在该装置端部的孔11330a中，第二有益剂设置在该装置中部的孔11330b中。有益剂可包含不同的药物、不同浓度的同种药物或同种药物的不同变型。图16的示例性实施例可用于提供具有“热端”或“冷端”的可扩张医疗装置11300。

优选地，装置11300的包括含有第一有益剂的孔11330a的每个端部都从边缘延伸至少一个孔并最多约15个孔的距离。该距离对应于距未扩张装置的边缘约0.005至约0.1英寸。装置11300的距包含第一有益剂的边缘的距离优选地为约1个区段，其中区段限定于桥接件之间。

可将包含不同药物的不同有益剂设置在支架中的不同开口内。这允许以任何所需的递送方式从单个支架递送两种或更多种有益剂。作为另一种选择，可将包含不同浓度的同种药物的不同有益剂设置在不同的开口内。这允许通过非均匀的装置结构将药物均匀地分布至组织。

设置在本文所述装置内的两种或更多种不同的有益剂可包含：(1)不同的药物；(2)不同浓度的同种药物；(3)具有不同释放动力学(即，不同基质溶蚀速率)的同种药物；或(4)不同形式的同种药物。包含具有不同释放动力学的同种药物的不同有益剂的实例可使用不同的载体来实现不同形状的洗脱曲线。不同形式的同种药物的一些实例包括亲水性或亲脂性不同的药物形式。

在图16的装置11300的一个实例中，装置末端处的孔11330a装载有包含高亲脂性药物的第一有益剂，而装置中央部分处的孔11330b装载有包含低亲脂性药物的第二有益剂。“热端”处的第一高亲脂性有益剂将更容易扩散进周边组织，从而减少边缘效应再狭窄。

装置11300可具有有益剂从第一药剂转变成第二药剂的突变线。例如，距装置末端0.05英寸以内的所有开口可以包含第一药剂，而剩余开口则包含第二药剂。作为另外一种选择，装置可在第一药剂与第二药剂之间具有逐步过渡。例如，开口内的药物浓度可朝向装置的末端逐渐地增加(或降低)。在另一实例中，在朝向装置末端移动时，开口内第一药物的量增大，而开口内第二药物的量减少。

图17示出了可扩张医疗装置12400的又一个替代示例性实施例，其中不同的有益剂以交替或散布的方式设置在装置中的不同开口12430a、12430b内。以此方式，可将多种有益剂递送至装置所支承的整个区域或一部分区域上方的组织。在由于有益剂间的相互作用或稳定性问题使得将多种药剂组合成装载于装置内的单种组合物不可行的情况下，该示例性实施例可用于递送多种有益剂。

除了在不同开口内使用不同的有益剂以在组织的不同限定区域实现不同的药物浓度之外，还可在不同开口内装载不同的有益剂，用于在可扩张医疗装置处于扩张构造时具有非均匀开口分布的情况下，使有益剂的空间分布更为均匀。

在不同开口内以散布或交替方式使用不同的药物可允许递送如果在同种聚合物/药物基质组合物内组合则无法递送的两种不同药物。例如，药物自身可能会以不期望的方式相互作用。或者，两种药物可能与形成基质的同种聚合物不相容或与递送聚合物/药物基质进入开口的同种溶剂不相容。

此外，图17的以散布的布置方式在不同开口内具有不同药物的示例性实施例使得能够从同个医疗装置或支架递送具有大不相同的所需释放动力学的不同药物，并能够根据单独药剂的作用机理和性质来优化释放动力学。例如，药剂的水溶性可极大地影响药剂从聚合物或其他基质的释放。一般来讲，高水溶性化合物将会很快从聚合物基质递送出来，而亲脂性药剂从相同基质递送出来的时间周期较长。因此，如果亲水性药剂和亲脂性药剂要作为双药物组合从医疗装置递送出来，则难以针对从相同聚合物基质递送的这两种药剂实现所希望的释放曲线。

图17的系统允许容易地从同一支架递送亲水性和亲脂性药物。此外，图17的系统允许以两种不同的释放动力学和/或给药周期来递送两种药剂。可对该两种药物在开始的24小时内的初始释放、开始的24小时后的释放速率、总给药周期以及任何其他释放特性中的每一者进行独立控制。例如，可将第一有益剂的释放速率设计为：在开始的24小时内递送至少40％(优选地至少50％)的药物，而将第二有益剂设计为：在开始的24小时内递送少于20％(优选地少于10％)的药物。第一有益剂的给药周期可为约三周或更短(优选地为两周或更短)，而第二有益剂的给药周期可为约四周或更长。

介入后的再狭窄或阻塞复发涉及生物过程的组合或一系列生物过程。这些过程包括血小板和巨噬细胞的激活。细胞因子和生长因子有助于平滑肌细胞增殖，基因和金属蛋白酶的上调导致细胞生长、细胞外基质重塑以及平滑肌细胞迁移。通过组合用药来解决多个此类过程的药物疗法可能是最为成功的抗再狭窄疗法。本发明提供实现此类成功组合药物疗法的装置。

下文所述的实例示出了可得益于在不同孔或开口中释放不同药物的能力的一些组合药物系统。用于从散布的或交替的孔递送两种药物的有益系统的一个实例是递送抗炎剂或免疫抑制剂与抗增殖剂或抗迁移剂的组合。还可使用这些药剂的其他组合来靶向涉及再狭窄的多个生物过程。抗炎剂缓和了血管对血管成形术和支架植入的初始炎症应答，并且在约两周的时间周期内先是以高速率递送，继而较慢地递送，以匹配刺激炎症应答的巨噬细胞发育高峰。抗增殖剂在更长的时间周期内以相对平稳的速率递送，以减少平滑肌细胞的迁移和增殖。

除了下文给出的实例外，下表7.0还示出了一些可用的双药物组合疗法，可通过将药物置于医疗装置中的不同开口来实现这些疗法。

表7.0

无论药物是亲水性药物还是亲脂性药物，将药物放入不同开口都允许针对具体药剂来定制释放动力学。以大致恒定或线性释放速率递送亲脂性药物的一些布置方式的实例在2004年12月23日公布的WO04/110302中有所描述，该文献以引用的方式全文并入本文。递送亲水性药物的一些布置方式的实例在2004年5月27日公布的WO04/043510中有所描述，该文献以引用的方式全文并入本文。上面列出的亲水性药物包括：CdA、格列卫、VIP、胰岛素和ApoA-1 milano。上面列出的亲脂性药物包括：紫杉醇、埃博霉素D、雷帕霉素、吡美莫司、PKC-412和地塞米松。法格立他扎为部分亲脂部分亲水的。

除了递送多种药物来解决再狭窄中涉及的不同生物过程外，本发明还可从同一支架递送两种不同的药物来治疗不同的疾病。例如，支架可从一组开口递送抗增殖剂(例如紫杉醇或limus药物)来治疗再狭窄，而从其他开口递送心肌保护药物(例如胰岛素)来治疗急性心肌梗塞。

在多个已知的可扩张装置中以及就图18中所示的装置而言，装置13500在圆管部分13512处具有大于该装置在桥接件13514处的覆盖百分比。覆盖百分比定义为装置表面积与其中施放有装置的管腔面积之比。当使用具有不同覆盖百分比的装置递送装置开口中包含的有益剂时，递送到邻近圆管部分13512的组织的有益剂浓度大于递送到邻近桥接件13514的组织的有益剂浓度。为了解决装置结构的这种纵向变化以及导致有益剂递送浓度不均匀的装置覆盖百分比的其他变化，有益剂在装置部分的开口中的浓度可以有所变化，以便实现有益剂更均匀地分布于整个组织中。在图18所示的示例性实施例的情况下，与桥接件13514中的开口13530b相比，圆管部分13512中的开口13530a包含具有更低药物浓度的有益剂。可以通过多种方式实现药剂递送的均一性，方式包括改变药物浓度、开口直径或形状、开口中的药剂量(即，开口填充百分比)、基质材料、或药物形式。

在不同开口中使用不同有益剂的应用的另一个实例是图19中所示的被构造为用于在血管分叉处使用的可扩张医疗装置14600。分叉装置包括定位成允许血流流过侧枝血管的侧孔14610。分叉装置的一个实例在美国专利No.6,293,967中有所描述，该专利全文以引用方式并入本文中。分叉装置14600包括侧孔结构14610，侧孔结构14610中断了形成装置其余部分的横条的规则图案。由于分叉周围的区域是再狭窄特别严重的区域，所以可增加装置14600的侧孔14610周围区域处开口14630a中的抗增殖药物的浓度，以在需要的地方递送浓度增高的药物。剩余的远离侧面开口的区域中的开口14630b装有的有益剂具有较低的抗增殖浓度。可通过含有不同药物的不同有益剂或者通过含有较高浓度的同一药物的不同有益剂来提供递送至分叉孔周围区域的增加的抗增殖剂。

除了将不同有益剂递送至可扩张医疗装置的腔壁侧或腔外侧来治疗血管壁以外，还可将有益剂递送至可扩张医疗装置的腔内侧以防止或减少血栓。从装置的腔内侧送入血流的药物可位于装置近端或装置远端。

用于将不同有益剂装载到可扩张医疗装置中不同开口内的方法可包括诸如浸渍和涂覆之类的已知技术以及已知的压电微喷射技术。可以已知的方式，通过计算机控制微喷射装置来将精确量的两种或更多种液体有益剂递送至可扩张医疗装置上的精确位置。例如，双药剂喷射装置可将两种药剂同时或依次递送进开口内。当将有益剂装载到可扩张医疗装置内的通孔中时，可在装载期间通过弹性芯棒来阻挡通孔的腔内侧，从而允许以液体的形式来递送有益剂(例如，与溶剂一同递送)。有益剂也可以通过手动注射装置装载。

图20图示了双药物支架15700，其具有从支架的不同孔递送的抗炎剂和抗增殖剂，以使该两种药物具有特定设计成与再狭窄生物过程相匹配的独立的释放动力学。根据该例，双药物支架包含第一组开口15710中的抗炎剂吡美莫司和第二组开口15720中的抗增殖剂紫杉醇的组合。每种药剂都以特定的嵌入布置方式设置在支架孔内的基质材料中，该嵌入布置方式被设计成实现图21中所示的释放动力学。各种药物主要通过腔壁递送来治疗再狭窄。

如图20所示，通过在孔的腔内侧使用障壁层15712，而将吡美莫司设置在支架中用于定向递送至支架的腔壁侧。障壁层15712由可生物降解的聚合物形成。吡美莫司以可产生具有两个阶段的释放动力学的方式装载于孔内。吡美莫司的第一释放阶段由基质的腔壁定位区15716提供，该区具有包含吡美莫司和可生物降解聚合物(PLGA)的速释制剂，该制剂含有高百分比的药物，例如，约90％的药物与约10％的聚合物。第二释放阶段由基质的中央区15714提供，其中吡美莫司与可生物降解聚合物(PLGA)之比为约50％的药物与50％的聚合物。如图21的曲线上所见，吡美莫司的第一释放阶段在约开始的24小时内递送约50％的装载药物。第二释放阶段是在约两周内递送其余的50％。这种释放被特定地设计成与血管成形术和支架植入后炎性过程的进展相匹配。除了改变两个区域间的药物浓度来实现两阶段式释放外或作为该方法的另一种选择，可在两种药物的不同区域中使用不同的聚合物或共聚单体比例不同的相同聚合物来实现两种不同的释放速率。

紫杉醇按照一定方式装载于开口15720中，该方式建立的释放动力学在大约开始的二十四小时后具有基本线性的释放，如图21所示。开口15720中的紫杉醇以三个区域装填，包括基部区域15722、中部区域15724和顶部区域15726，其中基部区域15722主要为聚合物而在孔的腔内侧设置有极少的药物，中部区域15724具有以浓度梯度设置的紫杉醇和聚合物(PLGA)，而顶部区域15726主要具有控制紫杉醇释放的聚合物。紫杉醇按照以下方式释放：第一日的初始释放为总药物装载量的约5％至约15％，继而基本线性地释放约20日至90日。关于紫杉醇在孔内以浓度梯度方式布置的另外的实例在上述WO04/110302中有所描述。

为便于说明，图20将药物区域、障壁区域和顶部区域图示成在开口内层次分明的区域。应当理解，这些区域并非层次分明而是由不同区域混合而成。因此，虽然障壁层主要是不带药物的聚合物，但取决于所采用的制造工艺，后续区域的一些少量药物可能会掺入该障壁区域中。

取决于支架尺寸，所递送的药物的量会有所不同。对于3mm×6mm支架而言，吡美莫司的量为约50微克至约3微克，优选地为约100微克至约250微克。从该支架递送的紫杉醇的量为约5微克至约50微克，优选地为约10微克至约30微克。在一个实例中，递送约200微克的吡美莫司和约20微克的紫杉醇。可将这些药物置于支架内交替的孔中。然而，鉴于这两种药物之间待递送剂量的巨大差距，可能有利的是在支架中每隔三个或四个孔放入紫杉醇。作为另外一种选择，可将用于递送低剂量药物(紫杉醇)的孔制得比用于递送高剂量药物的孔小。

聚合物/药物嵌入物通过于2004年4月1日公布的WO 04/026182中所描述的计算机控制压电注射技术形成，该文献以引用的方式全文并入本文。可使用压电注射器首先形成第一药剂嵌入物，继而形成第二药剂嵌入物。作为另一种选择，可为WO 04/02182的系统配备双压电分配器，以便同时分配两种药剂。

根据该示例性实施例，双药物支架包含第一组开口15710中的格列卫和第二组开口15720中的抗增殖剂紫杉醇的组合。各种药剂都以特定的嵌入布置方式设置在支架孔内的基质材料中，该嵌入布置方式被设计成实现图21中所示的释放动力学。

以具有两个阶段的释放来递送格列卫，包括在第一日初始高速释放和随后1至2周的缓慢释放。格列卫释放的第一阶段在约开始的24小时内递送约50％的装载药物。释放的第二阶段在约1-2周内递送其余的50％。如图21中所示并且如上文所述，将紫杉醇装载在开口15720内，装载的方式使得产生的释放动力学在大约开始的24小时后具有基本线性的释放。

取决于支架尺寸，所递送的药物的量会有所不同。对于3mm×6mm支架而言，格列卫的量为约200微克至约500微克，优选地为约300微克至约400微克。从该支架递送的紫杉醇的量为约5微克至约50微克，优选地为约10微克至约30微克。如以上示例性实施例中所述，可以将药物置于支架内交替的孔中或以非交替方式散布。聚合物/药物嵌入物以上述方式形成。

根据该示例性实施例，双药物支架包含第一组开口中的PKC-412(细胞生长调节剂)和第二组开口中的抗增殖剂紫杉醇的组合。每种药剂都以特定的嵌入布置方式设置在支架孔内的基质材料中，该布置方式被设计成可实现如下所述的释放动力学。

PKC-412在大约开始的24小时之后以基本恒定的释放速率递送，释放周期为约4周至16周，优选地为约6周至12周。将紫杉醇装载于开口内，装载的方式使得产生的释放动力学在大约开始的24小时之后具有基本线性的释放，释放周期为约4周至16周，优选地为约6周至12周。

取决于支架尺寸，所递送的药物的量会有所不同。对于3mm×6mm的支架来说，PKC-412的量为约100微克至约400微克，优选地为约150微克至约250微克。从该支架递送的紫杉醇的量为约5微克至约50微克，优选地为约10微克至约30微克。如以上示例性实施例所述，可以将药物置于支架内交替的孔中或以非交替方式散布。聚合物/药物嵌入物以上述方式形成。

可将本文所述的一些药剂与保持药剂活性的添加剂组合。例如，可使用包括表面活性剂、抗酸剂、抗氧化剂和去垢剂在内的添加剂来将蛋白质药物的变性和聚集作用降到最低。可使用阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂或非离子表面活性剂。非离子赋形剂的实例包括(但不限于)：糖类，其包括山梨糖醇、蔗糖、海藻糖；葡聚糖类，其包括葡聚糖、羧甲基(CM)葡聚糖、二乙氨基乙基(DEAE)葡聚糖；糖类衍生物，其包括D-氨基葡萄糖酸和D-葡萄糖二乙基缩硫醛；合成聚醚，其包括聚乙二醇(PEO)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；羧酸，其包括D-乳酸、乙醇酸和丙酸；对疏水界面具有亲和力的表面活性剂，其包括正十二烷基-β-D-麦芽糖苷、正辛基-β-D-葡糖苷、PEO-脂肪酸酯(例如硬脂酸酯(myrj 59)或油酸酯)、PEO-脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如Tween 80，PEO-20脱水山梨糖醇单油酸酯)、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，SPAN 60，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)、PEO-甘油脂肪酸酯；甘油脂肪酸酯(例如甘油单硬脂酸酯)、PEO-烃基醚(例如PEO-10油基醚)；曲拉通X-100；和芦布若尔。离子洗涤剂的实例包括(但不限于)：脂肪酸盐，其包括硬脂酸钙、硬脂酸镁和硬脂酸锌；磷脂，其包括卵磷脂和磷脂酰胆碱；(PC)CM-PEG；胆酸；十二烷基硫酸钠(SDS)；多库酯(AOT)；以及牛黄胆酸。

根据另一个示例性实施例，除了沉积在孔或开口内的一种或多种治疗剂外，本文所述的支架或管腔内架还可涂覆有抗血栓形成剂。在一个示例性实施例中，可将支架制成其内带有开口，并且在添加或沉积其他治疗剂进入开口之前，可将带有或不带有载体媒介物(聚合物或聚合物基质)的抗血栓形成剂固定至支架或其一部分。在该示例性实施例中，支架的腔内表面和腔外表面以及开口壁的表面可涂覆有抗血栓形成剂或涂层。在一个替代示例性实施例中，可首先用抗血栓形成剂或涂层涂覆支架，然后再制造开口。在该示例性实施例中，仅腔内表面和腔外表面具有抗血栓形成剂或涂层，而开口壁并不具有抗血栓形成剂或涂层。在所有这些实施例中，可将任意数目的抗血栓形成剂固定至整个支架或其部分。另外，还可利用多种已知的技术将抗血栓形成剂固定至支架，例如，与得自Cordis公司的Bx Velocity

冠状动脉支架上的HEPACOAT^TM配合使用的支架。作为另一种选择，可将支架制造为带有粗糙表面纹理或具有微纹理，以独立于抗血栓形成涂层增强细胞贴附和内皮化作用、或与抗血栓形成涂层一起增强细胞贴附和内皮化作用。另外，可将任意数目的治疗剂沉积在开口内，并且可以在支架的不同区域内使用不同的药剂。

现在参见图22A、图22B和图22C，在此示出了支架的一部分的图示。

如图22A所示的，支架17900包括多个大致圆形的开口17902。在该示例性实施例中，所述多个大致圆形的开口17902延伸穿过支架17900的壁。换句话讲，所述多个大致圆形的开口17902从支架的腔外表面17904延伸到支架的腔外表面17906，其中壁的厚度定义为腔内表面与腔外表面之间的距离。然而，在其他实施例中，开口无需延伸穿过支架17900的壁。例如，开口或容器可从腔内表面或腔外表面或从这两者部分地延伸进去。图22A中的支架17900具有未处理过的表面17904和17906以及空开口17902。

在图22B中，至少一个表面涂覆有治疗剂17908。治疗剂优选地包括抗血栓形成剂，例如肝素；然而，可利用任何的抗血栓形成剂。可将抗血栓形成剂用如上简述的任何技术固定。在该示例性实施例中，腔外表面和腔内表面都具有固定至其上的抗血栓形成剂。另外，由于该接合处的多个大致圆形的开口17902是空的，所以开口17902的壁也可能有一些抗血栓形成剂固定在其上。固定至开口17910的壁的抗血栓形成剂的量取决于药剂固定的方式。例如，如果药剂通过浸涂法来固定，则开口壁上所固定的药剂将多于利用喷涂技术所固定的药剂。如本文所述，在该示例性实施例中，所有暴露的表面都具有粘附于其上的坚实的抗血栓形成涂层；然而，在替代示例性实施例中，只有特定表面上可能粘附有抗血栓形成剂。例如，在一个示例性实施例中，仅将与血液接触的表面用抗血栓形成剂处理。在又一个替代示例性实施例中，一个表面或两个表面都可涂覆有抗血栓形成剂，而开口壁不涂覆抗血栓形成剂。这可以通过多种方式来实现，包括在涂覆之前塞住开口或在固定抗血栓形成剂后再形成开口。

图22C示出了根据该示例性实施例的完整支架。如该图所示，多个大致圆形的开口17902填充有用于治疗血管疾病(例如，再狭窄和炎症)或本文所述的任何其他疾病的一种或多种治疗剂。每个开口17902都可填充如上文详述的同种治疗剂或不同药剂。如图所示，这些不同的药剂17912、17914和17916以特定的方式使用；然而，如上所详述的，任何组合都可行，而且单种药剂可采用不同浓度。可以任何适合的方式将这些药物(例如雷帕霉素)沉积在开口17902中。用于沉积药剂的技术包括微量移液和/或喷墨填充方法。在一个示例性实施例中，可将药物填充为使得开口内的药物和/或药物/聚合物基质在支架表面的水平之下，从而不与周围组织发生接触。作为另一种选择，也可将开口填充为使得药物和/或药物/聚合物基质可接触周围组织。此外，如果利用多种药物，则可以最大的灵活性来设计每种药物的总剂量。另外，可单独地控制每种药物的释放速率。例如，两端附近的开口可含有较多的药物，以便应对边缘再狭窄。

根据该示例性实施例，孔或开口不仅可被构造为用于实现最为有效的药物疗法，还可被构造为用于在不同药物之间形成物理隔离。该物理隔离可有助于防止药剂发生相互作用。

根据另一个示例性实施例，可以将具有逐层布置的立体定向聚合物的聚合物构造用作与医疗装置结合使用的药物或治疗剂储库型载体或涂层。如本文所用的医疗装置是指本文所述用于局部或区域给药的任何装置。基本上，这种聚合物构造可与本文所述的任何治疗剂或其组合、与本文所述的任何药物递送装置以及与本文所述的任何可植入医疗装置一起使用。此外，如上所示，该聚合物构造可以作为涂层，用于涂覆可植入医疗装置的某些或全部表面，或者作为载体，用于填充可植入医疗装置内的容器。该聚合物构造可以采取多种形式，下文将对此进行详细描述。

在一个示例性实施例中，该构造由具有不同旋光度的、化学性质相同的、可生物降解的聚合物的交替层形成。在该示例性实施例中，可生物降解的聚合物为聚(D-乳酸)(PDLA)和聚(L-乳酸)(PLLA)。聚(D-乳酸)由立体定向RR-丙交酯二聚体通过催化剂合成，该催化剂在开环聚合(ROP)过程中保持手性构型。相反，聚(L-乳酸)则由SS-丙交酯二聚体经ROP过程合成。ROP条件是相关领域的技术人员已知的。这些彼此接近的交替层形成相比局部和区域递送药物和/或治疗剂效果更佳的立体络合物。换言之，两种化学性质相同、物理性质不同的立体定向聚合物使得治疗剂的稳定性和释药控制范围更广。此外，通过改变这些立体络合的可生物降解聚合物的流变性可使这些材料密度更大，并且在实现与非立体络合聚合物相同或更佳效果的同时，可以使用更薄的涂层厚度以及分子量可能更小的聚合物。这些更薄的涂层优选地应当改善涂层的长期生物相容性并缩短再吸收时间。基本上，分层的聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸)可以就地形成以下立体络合物，其通过更少的药物载体基质更好地控制治疗剂的药物释放动力学。

通过在适当条件下混合不同化学组成的聚合物，可以形成聚合物-聚合物络合物。这些络合物包括聚阳离子与聚阴离子之间的聚合电解质络合物、聚(羧酸)与聚醚或多羟基化合物之间的氢键络合物以及聚合物供体与受体之间的电荷转移络合物。然而，对于可在组成相同但立体结构不同的聚合物之间发生的络合物形成，已知的实例很有限。第一个这类确信的络合物由Ikada，Y.等人于1987年在聚(L-乳酸)和聚(D-乳酸)之间发现，参见Sterocomplex formation Between Enantiomericpoly(lactides)，Marcomolecter，1987，20，904-906(聚丙交酯对映体之间的立体络合物形成，《高分子》，1987年，第20卷第904-906页)。已经知道，由D，L-丙交酯制成的聚合物为无定形、非旋光的，而由L-丙交酯和D-丙交酯制成的聚合物则为部分结晶和旋光的。L-丙交酯聚合物比D-丙交酯聚合物具有更好的结晶性和更大的疏水性，并因此降解速度也更慢。Ikada的研究还表明，当把等摩尔的聚(L-乳酸)和聚(D-乳酸)混合时，聚合物共混物具有230℃的单一熔点，其高于两种物质中任一种的熔点(约180℃)。由如图23A所示的SS-丙交酯制成的聚(L-丙交酯)的晶体结构由左手螺旋链构成，由如图23B所示的RR-丙交酯制成的聚(D-丙交酯)具有右手螺旋晶体结构。图23C示出了内消旋丙交酯，其在聚合时会形成无定形、外消旋的聚合物。

当将这些丙交酯二聚体用于合成立体定向聚丙交酯(如图24所示的聚(L-丙交酯)和图25所示的聚(D-丙交酯))时，Ikada等人的发现可具有重要的意义。鉴于本文所述的原因，聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸)之间形成的立体络合物可以在使用相对较少的载体或较薄的涂层或任选的较小分子量的情况下更有效地控制药物洗脱。聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸)之间形成的立体络合物可以实现更高的物理稳定性，原因在于其所产生的较高熔点，并且也可以更好地保存其内所含的一种或多种治疗剂。此外，与较高分子量的各种聚合物相比，立体络合物中采用的聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸)的较低分子量有可能导致更短的再吸收时间和更好的生物相容性。

利用聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸)的这种立体络合物的一个示例性方法包括：将其中一种立体定向的光学纯聚乳酸与治疗剂或药剂组合混合，然后利用普通涂布方法(例如喷涂)涂布到医疗装置的至少一部分表面上。可以采用任何类型的涂布技术，例如本文所述的那些。下一步骤涉及将另一种立体定向的光学纯聚乳酸(具有相反旋光度)与治疗剂或药剂组合混合，然后涂布到前一层的顶部，任选地当前一层还是“湿”的时候。这些立体定向性相反的聚合物将就地键合以形成立体络合物，并将治疗剂或治疗剂组合保持在适当位置，以用于局部或区域给药。上述方法可重复任意次数，直到达到合适的治疗剂或治疗剂组合水平。可以涂布这两种旋光聚合物中的任意一种或其组合的顶层或涂层，以进一步调控治疗剂或药剂组合从涂层释放的速率。

该方法可以采用本文所述的任何治疗剂或其组合并通过本文所述的任何涂布技术施加到本文所述的任何医疗装置的一个或多个表面的至少一部分上。此外，上述方法可以采用治疗剂或不采用治疗剂。

在一个替代示例性实施例中，可以在将每一层涂布到装置上之后添加治疗剂，而不是与聚合物层混合在一起。

在又一个替代示例性实施例中，可以将上述光学纯聚丙交酯和/或治疗剂的组合混合并沉积到医疗装置内部的容器(例如孔)内，以获得逐层治疗剂首选构型。

参见图26A、图26B和图26C，图中示出了利用逐层交替的聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸)的示例性涂覆或沉积方案，其中在交替层之间任选地散布一种或多种治疗剂。具体地讲，在图26A中，示出了医疗装置的区段11102，其上具有逐层立体络合涂层。在该示例性实施例中，一种或多种第一治疗剂11104与聚(D-乳酸)11106混合并固定到医疗装置的区段11102的表面上。包含聚(L-乳酸)11108的第二层固定到第一层上，从而形成逐层构造的基本构件。值得注意的是，可以使用具有相同或不同治疗剂1110的附加层，只要采用化学性质相同但物理性质不同的聚合物。如图所示，一种或多种附加的治疗剂11110固定到聚合物构件层上，然后包含聚(D-乳酸)11106和聚(L-乳酸)11108的第二聚合物构件层固定到其上。

图26B示出了其中沉积有逐层立体络合涂层的医疗装置的区段11114中的容器11112。在该示例性实施例中，采用标准沉积方法(如喷墨)铺设由聚(D-乳酸)11116和聚(L-乳酸)11118组成的第一底部障壁层。可以将聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸)预混在常用溶剂中，并沉积到容器中，然后继续沉积，以形成立体络合障壁层。聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸)的量优选地大致相同。随后，将与一种治疗剂11120或多种治疗剂组合11120混合在一起的聚(D-乳酸)11116沉积到容器中，然后沉积聚(D-乳酸)11118，就地形成立体络合物和药物聚合物基质。可以将任选地与相同或不同治疗剂11122混合的聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸)立体络合物的第二层沉积到第一层上，再次形成逐层构造。此类交替的层可以重复多次。可以沉积包含聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸)1118的任选的顶部障壁层，以调控从容器顶面的药物释放。

如上文所述，可将一种或多种治疗剂与聚合物混合，或者只是沉积或涂覆在聚合物之间。

图26C示出了聚(D-乳酸)11130与聚(L-乳酸)11132的逐层沉积，其用作医疗装置的区段11126表面上的一种治疗剂或多种治疗剂组合11128的药物扩散屏障。

图27A和图27B示出了使用同时包含聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸)(摩尔比大致为1∶1)的聚合物溶液11202的涂覆或沉积方案，其中溶液内任选地分散有一种或多种治疗剂11204，并固定到装置的表面11206上或沉积在装置的容器11208中。

根据另一个示例性实施例，本发明涉及具有上文所述的容器的血管双药物洗脱支架，其中这些容器的一部分包含主要以腔壁或腔外方向释放西罗莫司(雷帕霉素)的组合物，这些容器的互补部分包含主要以腔内方向释放西洛他唑的组合物。更具体地讲，当把双药物洗脱支架置于患者动脉内时，西罗莫司将局部洗脱到动脉组织内，并治疗和减少动脉再狭窄；而西洛他唑则会洗脱到血流中，并在双药物洗脱支架的管腔内和药物洗脱支架附近的局部动脉壁内产生抗血栓形成作用。抗血栓形成作用是双重的；也就是说，既减轻植入的双药物洗脱支架上或其附近的血栓形成，也抑制双药物洗脱支架上或其附近的血小板聚集和沉积。此外，当双药物洗脱支架用于治疗急性心肌梗塞患者时，西洛他唑可以为由被治疗动脉供血的心肌组织提供心脏保护作用，例如通过限制支架术后“无回流”状况、减轻再灌注损伤和/或减小梗塞尺寸来提供保护。双药物洗脱支架也可以改善愈合能力较差的患者(例如糖尿病患者)的临床效果。

在双药物洗脱支架的该示例性实施例中，利用容器从支架定向递送两种不同的治疗剂或药物。聚合物与西罗莫司的组合物使得西罗莫司可以从支架的容器的一部分中以持续可控方式沿腔外方向局部递送到患者的动脉组织。聚合物与西洛他唑的组合物使得西洛他唑可以从支架的相互独立的不同容器中以持续可控方式沿腔内方向直接递送到接受治疗的动脉的血流中，或者在植入支架后的某个时间递送到支架腔内表面周围长出的生物组织内。

应当指出的是，虽然本文所述为相互独立的不同容器，但也可以采用任何其他合适的定向递送机构。

图28是根据本发明的双药物洗脱支架的一部分的侧视图。尽管治疗剂或药物的递送模式可以针对多种不同的情况或治疗方案进行定制，但为了方便阐释，所述的相邻容器包含不同的药物。示出的双药物洗脱支架2800具有两个容器2802和2804，一个填充西罗莫司组合物2806，另一个填充西洛他唑组合物2808。

西罗莫司组合物包含西罗莫司和PLGA基质。在示例性实施例中，将162微克的西罗莫司与93微克的PLGA混合。混合和容器填充方法如下文所详述。为了确保大部分西罗莫司如箭头2810所示释放到双药物支架2800的腔壁侧或腔外侧，在腔内侧上将基部结构2812用作容器2802的开口中的插塞。该基部结构2812可以包含任何合适的生物相容性材料。在示例性实施例中，基部结构2812包含PLGA。随后将详细描述基部结构2812的形成。

西洛他唑组合物包含西洛他唑和PLGA基质。在示例性实施例中，将120微克的西洛他唑与120微克的PLGA混合。混合和容器填充方法如下文所详述。为了确保大部分西洛他唑如箭头2814所示释放到双药物支架2800的腔内侧，在腔外侧上将顶盖结构2816用作容器2804的开口中的插塞。该顶盖结构2816可以包含任何合适的生物相容性材料。在示例性实施例中，顶盖结构2816包含PLGA。随后将详细描述顶盖结构2816的形成。

上述药物和聚合物的总量是针对3.5毫米×17毫米尺寸的支架而言的。每种药物的剂量范围随后将进行详细描述。此外，聚合物重量是基质中的聚合物加上基部结构或顶盖结构中的聚合物的总和。使用的聚合物的量也在随后进行详细说明。

如上文所述，可以多种方式填充或装载支架的容器。在该示例性实施例中，以两个单独和连续的步骤将组合物填充到容器孔亦即容器中，包括首先将流体填充溶液组合物沉积到容器中，然后蒸发大部分(如果不是基本上全部的话)填充溶液溶剂。在最终组合物中无溶剂是理想的情形。上文所述的根据本发明的组合物为从填充溶液组合物中除去基本上全部(或优选地全部)溶剂后在容器中留下的固体材料。

用于形成包含西罗莫司的固体组合物的流体组合物包含：生物可再吸收性或生物吸收性聚合物，优选地为丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA聚合物)；合适的溶剂，例如二甲基亚砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；西罗莫司以及任选的稳定剂或抗氧化剂(例如BHT)。优选的是，沉积步骤中用于形成最终西罗莫司组合物的流体填充溶液组合物中的至少一者包含BHT。BHT的替代物包括丁基化羟基茴香醚(BHA)、没食子酸酯(如没食子酸丙酯)或抗坏血酸酯(如抗坏血酸棕榈酸酯)。BHT是优选的，这是由于其在稳定西罗莫司方面的高效力、低毒性以及疏水性。BHT以与西罗莫司大致相同的速率从容器中洗脱，所以BHT总是与西罗莫司一起存在。DMSO和NMP的替代物包括二甲基乙酰胺(DMAc)或二甲基甲酰胺(DMF)。DMSO是优选的，因为西罗莫司在存在DMSO的情况下更稳定。

顺序沉积的每种流体组合物可以包含相同的成分，或者可以用包含不同成分的填充溶液制备顺序填充溶液。优选的是，第一系列的填充溶液沉积物只包含聚合物和溶剂，在每个填充步骤后将其干燥。该过程的这一部分导致形成或构建出基部结构2812。基部结构2812形成后，加入包含聚合物、溶剂、西罗莫司以及优选地包含BHT的后续溶液，并且还在各填充步骤后将其干燥。该制造工序将形成容器组合物，其中在容器的腔内表面区域中具有较低浓度的西罗莫司，而在每个容器的腔壁表面区域中具有相对更高浓度的西罗莫司。与腔壁表面相比，上文详述的此类构型可使到腔内表面的药物洗脱路径更长或阻力更大，并且这样应使得基本上所有的西罗莫司都递送到支架的腔壁侧，并进入动脉组织。换言之，主要以腔壁方向递送西罗莫司的容器部分将具有以下设计：支架腔内表面上或其附近的容器的体积将主要由聚合物和微量的西罗莫司组成，而腔壁表面处或其附近的相同容器的体积将主要由西罗莫司和微量的聚合物组成。

容器内的西罗莫司组合物优选地包含西罗莫司、生物吸收性聚合物、稳定剂和溶剂，并彼此成一定的比例。优选的是，可从药物洗脱支架获得的西罗莫司的总剂量或总量为每平方毫米动脉组织面积0.6到3.2微克，其中动脉组织的面积被定义为理论圆柱体的表面积，其直径和长度为施放在动脉中的扩张支架的直径和长度。更优选的是，可从药物洗脱支架获得的西罗莫司的总剂量或总量为每平方毫米动脉组织0.78到1.05微克。

如上文所述，组合物中使用的生物吸收性聚合物包括PLGA。更优选地，组合物包含PLGA聚合物，其中聚合物链中的丙交酯与乙交酯残基的摩尔比(L∶G)为约85∶15至约65∶35。还要更优选地，组合物包含PLGA聚合物，其中聚合物链中的丙交酯与乙交酯残基的摩尔比(L∶G)为约80∶20至约70∶30。PLGA应优选地具有在约0.3至约0.9范围内的本征粘度。还要更优选地，PLGA应具有在约0.6至约0.7范围内的本征粘度。西罗莫司与PLGA的重量比(标示为D/P比率)优选地在约50/50至约70/30的范围内，更优选地在约54/46至约66/34的范围内。所有比率均为重量百分比。作为另外一种选择，西罗莫司与PLGA的相对重量比可以用标准化形式D∶P表示。因此，优选的D∶P比率在约1∶0.4至约1∶1.2的范围内，更优选地在约1∶0.52至约1∶0.85的范围内。

如上文所述，西罗莫司组合物优选地包含BHT，即丁基化羟基甲苯。BHT的添加量优选地为西罗莫司量的约1重量％至约3重量％。还要更优选地，BHT的添加量为西罗莫司量的约1.2重量％至约2.6重量％。

为了制备上文所述的用于填充的组分溶液，需要合适的溶剂。二甲基亚砜(DMSO)是优选的溶剂，其用量范围优选地为西罗莫司重量的约1重量％至约20重量％。还要更优选地，DMSO的用量范围为西罗莫司重量的约1重量％至约15重量％。再要更优选地，DMSO的用量范围为西罗莫司重量的约4重量％至约12重量％。

用于形成包含西洛他唑的固体组合物的流体组合物包含：生物可再吸收性或生物吸收性聚合物，优选地为丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA聚合物)；合适的溶剂，例如DMSO或NMP；以及西洛他唑。该组合物中可以使用相同的DMSO和NMP替代物，但再次申明DMSO是优选的。

顺序沉积的每种流体组合物可以包含相同的成分，或者可以用包含不同成分的填充溶液制备顺序填充溶液。优选的是，第一系列的填充溶液沉积物包含聚合物、西洛他唑和溶剂，在每个填充步骤后将其干燥，最后系列的填充溶液只包含聚合物和溶剂，并且还在每个填充步骤后将其干燥。该过程导致形成或构建出顶盖结构2816。该制造工序将形成容器组合物，其中在容器的腔壁表面区域中具有较低浓度的西洛他唑，而在每个容器的腔内表面区域中具有相对较高浓度的西洛他唑。与腔内表面相比，上文详述的此类构型可使到腔壁表面的药物洗脱路径更长或阻力更大，并且这样应使得基本上所有的西洛他唑都递送到支架的腔内侧，并进入血流和/或动脉组织。换言之，主要以腔内方向递送西洛他唑的容器部分将具有以下设计：支架腔壁表面上或其附近的容器的体积将主要由聚合物和微量的西洛他唑组成，而腔内表面处或其附近的相同容器的体积将主要由西洛他唑和微量的聚合物组成。

容器内的西洛他唑组合物优选地包含西洛他唑、生物吸收性聚合物和溶剂，并彼此成一定的比例。优选的是，可从药物洗脱支架获得的西洛他唑的总剂量或总量为每平方毫米动脉组织面积0.4到2.5微克，其中动脉组织的面积被定义为理论圆柱体的表面积，其直径和长度为施放在动脉中的扩张支架的直径和长度。更优选的是，可从药物洗脱支架获得的西洛他唑的总剂量或总量为每平方毫米动脉组织0.56到1.53微克。

如上文所述，组合物中使用的生物吸收性聚合物包括PLGA。更优选地，组合物包含PLGA聚合物，其中聚合物链中的丙交酯与乙交酯残基的摩尔比(L∶G)为约90∶10至约25∶75。还要更优选地，组合物包含PLGA聚合物，其中聚合物链中的丙交酯与乙交酯残基的摩尔比(L∶G)为约80∶20至约45∶55。PLGA应优选地具有在约0.1至约0.9范围内的本征粘度。还要更优选地，PLGA应具有在约0.4至约0.7范围内的本征粘度。西洛他唑与PLGA的重量比(标示为D/P比率)优选地在约35/65至约95/5的范围内，更优选地在约47/53至约86/14的范围内。所有比率均为重量百分比。作为另外一种选择，西洛他唑与PLGA的相对重量比可以用标准化形式D∶P表示。因此，优选的D∶P比率在约1∶0.05至约1∶2.0的范围内，更优选地在约1∶0.16至约1∶1.20的范围内。

为了制备上文所述的用于填充或装载的组分溶液，需要合适的溶剂。二甲基亚砜(DMSO)是优选的溶剂，其用量范围优选地为西洛他唑重量的约0.01重量％至约20重量％。还要更优选地，DMSO的用量范围为西洛他唑重量的约1重量％至约15重量％。再要更优选地，DMSO的用量范围为西洛他唑重量的约3重量％至约12重量％。

如本文所述，可以用任何合适的生物相容性材料加工支架。在该示例性实施例中，支架优选地用钴-铬合金制成。此外，PLGA中聚合物的比率可以变化。例如，PLGA可以具有约100∶0至约0∶100、更优选地约50∶50至约85∶15、还更优选地约60∶40至约80∶20的L∶G比率。

本发明的双药物洗脱支架的独特设计或构造可提供西罗莫司与西洛他唑完全独立的洗脱速率。此外，该独特构造可使得主要以腔壁或腔外方向递送西罗莫司，而主要以腔内方向递送西洛他唑。

参见图29，其中示出了每种药物在30天期间内从容器洗脱支架的累计体内释药百分比。曲线2902表示西洛他唑的释药特性，而曲线2904表示西罗莫司的释药特性。图30为每种药物的体内释药量(微克)的图示。曲线3002表示西洛他唑的释药特性，而曲线3004表示西罗莫司的释药特性。图中的曲线示出了两种药物彼此独立地洗脱，其之间具有极小的交互作用或基本上没有交互作用。在第三十(30)天的时间点观察到两种药物约百分之六十(60)至七十(70)的洗脱。由于药物在各自容器中的量(重量)不同，因此在第三十(30)天西罗莫司的释药总量高于西洛他唑的释药总量。

重要的是应注意，可以用多种方式表示每种药物的装载量或剂量，包括上文所述的那些方式。在优选的示例性实施例中，剂量范围可以表示为基于标准的3.5mm×17mm支架尺寸的嵌套的绝对药物重量范围。这样，剂量范围将与支架尺寸和容器数量成比例。例如，对于3.5mm×17mm的支架尺寸，孔或容器的数量为585。在其他示例性实施例中，对于给定尺寸的支架，其容器的数量可以如下：2.5mm×8mm的支架为211个容器，3.0mm×8mm的支架为238个容器，3.5mm×8mm的支架为290个容器，2.5mm×12mm的支架为311个容器，3.0mm×12mm的支架为347个容器，3.5mm×12mm的支架为417个容器，2.5mm×17mm的支架为431个容器，3.0mm×17mm的支架为501个容器，2.5mm×22mm的支架为551个容器，3.0mm×22mm的支架为633个容器，3.5mm×22mm的支架为753个容器，2.5mm×28mm的支架为711个容器，3.0mm×28mm的支架为809个容器，3.5mm×28mm的支架为949个容器，2.5mm×33mm的支架为831个容器，3.0mm×33mm的支架为963个容器，3.5mm×33mm的支架为1117个容器。本文给定的剂量范围将涵盖20％/80％至80％/20％的含西罗莫司容器与含西洛他唑容器的容器比率。3.5mm×17mm支架上的西罗莫司装载量或剂量可以在约30微克至约265微克、更优选地在约130微克至约200微克、还更优选地在约150微克至约180微克的范围内。值得注意的是，这些均为示例性的尺寸和容器数量。同一3.5mm×17mm支架上的西洛他唑的装载量或剂量可以在约50微克至约200微克、更优选地在约90微克至约200微克、还更优选地在约100微克至约150微克的范围内。如上文所述，剂量范围将与支架尺寸和容器数量成比例。这些剂量是针对最终的无菌支架产品而言的。

可以用本发明的双药物洗脱支架治疗多种上文所述的疾病，包括再狭窄、血栓症、急性心肌梗塞、再灌注损伤、毛细管无复流症状、局部缺血相关病症，和/或加强糖尿病患者对西罗莫司抗再狭窄作用的响应。除了使用西罗莫司和西洛他唑外，也可以在装置中添加其他药物。例如，如上文所述，可以添加抗血栓形成剂，如肝素。可以涂层的形式包含其他药物，或将其他药物包含在容器中。值得注意的是，可以用任何数量的药物和容器组合以及涂层定制适合具体疾病状态的装置。

其他西洛他唑类药物包括米力农、维司力农、依诺昔酮、匹莫苯、氨力农、西洛酰胺、沙特力农、莫他匹酮、利沙齐农、伊马唑旦、Pletal(西洛他唑)、Primacor(乳酸米力农)、Amrinone Lactate(乳酸氨利酮)和美立苯旦。

还值得注意的是，也可定制释药持续时间。例如，西罗莫司的体外释放可以为约7至约120天、更优选地为约14至约90天，而西洛他唑的体外释放可以为约5至约61天。可以定制每种不同药物的释放状态。

根据另一个示例性实施例，本发明涉及用于血管的、由钴-铬合金制成的、雷帕霉素填充的容器洗脱支架，其中容器包含主要以腔壁或腔外方向释放西罗莫司(雷帕霉素)的组合物。因此，西罗莫司将局部洗脱进动脉组织并治疗和减轻动脉再狭窄。

如上所述，本文所述的示例性支架包含钴-铬合金。根据本发明，可利用钴-铬合金(例如L605)制造支架。也已广泛用作植入式生物相容性装置材料的一种传统钴基合金例如L605(即UNS R30605)可含有：约19至21重量％的镉(Cr)、约14至16重量％的钨(W)、约9至11重量％的镍(Ni)、最多3重量％的铁(Fe)、最多2重量％的锰(Mn)、最多1重量％的硅(Si)，以及构成组合物其余部分(大约49重量％)的钴(Co)。

作为另外一种选择，也已广泛用作植入式生物相容性装置材料的另一种传统钴基合金例如Haynes 188(即UNS R30188)可含有：约20至24重量％的镍(Ni)、约21至23重量％的铬(Cr)、约13至15重量％的钨(W)、最多3重量％的铁(Fe)、最多1.25重量％的锰(Mn)、约0.2至0.5重量％的硅(Si)、约0.02至0.12重量％的镧(La)、最多0.015重量％的硼(B)，以及构成组合物其余部分(大约38重量％)的钴(Co)。

通常，在适当时将元素添加剂例如铬(Cr)、镍(Ni)、钨(W)、锰(Mn)、硅(Si)和钼(Mo)加入铁基和/或钴基合金中，以增强或实现期望的性能属性，包括在临床相关使用条件内的强度、可切削加工性和耐腐蚀性。

在这个用于血管的、由钴-铬合金制成的、雷帕霉素填充的容器洗脱支架的示例性实施例中，聚合物和西罗莫司的组合物便于西罗莫司以受控、持续的方式从支架的容器中沿腔外方向局部递送进患者的动脉组织。

根据本发明的组合物以相继的一系列步骤装载到容器中，包括将液体填充溶液组合物沉积到容器中并蒸发掉大部分(如果不是基本上全部的话)填充溶液溶剂。在最终组合物中无溶剂是理想的情形。应当理解，可使用如本文所述的任何合适的沉积方法。上文所述的根据本发明的组合物为从填充溶液组合物中除去基本上全部(或优选地全部)溶剂后在容器中留下的固体材料。

用于形成包含西罗莫司的固体组合物的流体组合物包含：生物可再吸收性或生物吸收性聚合物，优选地为丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA聚合物)；合适的溶剂，例如二甲基亚砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；西罗莫司以及任选的稳定剂或抗氧化剂(例如丁基化羟基甲苯，即BHT)。BHT的中文全称为丁基化羟基甲苯。优选地，在沉积步骤中用于形成支架容器中的最终西罗莫司组合物的流体填充溶液组合物中的至少一种包含BHT。

BHT的替代物包括丁基化羟基茴香醚(BHA)、没食子酸酯(例如没食子酸丙酯)或抗坏血酸酯(例如抗坏血酸棕榈酸酯)。BHT被优选，这是基于其在稳定西罗莫司方面的高效力，以及具有低毒性和疏水性。BHT以与西罗莫司大致相同的速率从容器洗脱，因此优选地BHT与西罗莫司一起存在。DMSO和NMP的替代物包括二甲基乙酰胺(DMAc)或二甲基甲酰胺(DMF)。DMSO是优选的，因为西罗莫司在存在DMSO的情况下更稳定。

顺序沉积的每种流体组合物可以包含相同的成分或组分，或可以用包含不同成分或组分的填充溶液制备顺序填充溶液。优选的是，第一系列的填充溶液沉积物只包含聚合物和溶剂，如上所述，在每个填充步骤后将其干燥。该过程的这一部分导致形成基部结构。在优选的示例性实施例中，进行五个独立的基部填充步骤，并在各个填充步骤之间在五十五摄氏度下干燥一小时以从组合物中去除溶剂。在基部结构形成后，添加后续的包含聚合物、溶剂、西罗莫司和BHT的溶液，并且还在每个填充步骤后将其干燥。在优选的示例性实施例中，进行四个独立的含有药物的填充步骤，并在各个填充步骤之间在五十五摄氏度下干燥一小时以从含有药物的组合物中去除溶剂。在最终的填充步骤后，将支架在五十五摄氏度下干燥二十四小时。该制造工序将形成容器组合物，其中在支架的腔内表面区域中具有较低浓度的西罗莫司，而在支架的腔壁表面或腔外表面区域中具有相对较高浓度的西罗莫司。与腔壁表面或腔外表面相比，此构型可使到腔内表面区域的药物洗脱路径更长或阻力更大，并且这样应使得基本上所有的西罗莫司都递送到支架的腔壁侧或腔外侧，并进入动脉组织。

在容器内的西罗莫司组合物将优选地包含西罗莫司、生物吸收性聚合物、稳定剂和溶剂，其中各种组分彼此成一定的比例。优选地，可从支架获得的西罗莫司的总剂量或总量为每平方毫米动脉组织面积0.15到2.7微克，其中动脉组织的面积被定义为理论圆柱体的表面积，其直径和长度为施放在动脉中的扩张支架的直径和长度。更优选地，可从支架获得的西罗莫司的总剂量或总量为每平方毫米动脉组织0.7到1.2微克。更优选地，可从支架获得的西罗莫司的总剂量或总量为每平方毫米动脉组织0.87到1.1微克。然而，该示例性实施例的释放规格为标示量的百分之九十到百分之一百一十，因此可从支架获得的西罗莫司的总剂量或总量为每平方毫米动脉组织0.78到1.21微克。

如上文所述，组合物中使用的生物吸收性聚合物包括PLGA。更优选地，组合物包含PLGA聚合物，其中聚合物链中的丙交酯与乙交酯残基的摩尔比(L∶G)为约100∶0至约50∶50。还要更优选地，组合物包含PLGA聚合物，其中聚合物链中的丙交酯与乙交酯残基的摩尔比(L∶G)为约80∶20至约70∶30。西罗莫司与PLGA的重量比(标示为D∶P比率)优选地在约30/70至约60/40的范围内，更优选地在约42/58至约50/50的范围内，还更优选地为46/54。所有比率均为重量百分比。作为另外一种选择，西罗莫司与PLGA的相对重量比可以用标准化形式D∶P表示。因此，优选的D∶P比率在约1∶0.66至约1∶2.3的范围内、更优选地为约1∶1.00至约1∶1.38、还要更优选地为约1∶1.17。聚合物的本征粘度为0.66至0.72dL/g。

另外如上所述，西罗莫司组合物优选地包含BHT，即丁基化羟基甲苯。BHT的添加量优选地小于西罗莫司量的约3重量％。还要更优选地，BHT的添加量范围为西罗莫司量的约1.2重量％至约2.6重量％。再要更优选地，BHT的添加量范围为西罗莫司量的约1.6重量％至约2.0重量％。

为了制备上文所述的用于沉积的组分溶液，需要合适的溶剂。二甲基亚砜(DMSO)为优选的溶剂，并优选地用于本发明。用量范围相对于西罗莫司的重量为约0.01重量％至约20重量％。还要更优选地，DMSO的用量范围相对于西罗莫司的重量为约1重量％至约15重量％。再要更优选地，DMSO的用量范围相对于西罗莫司的重量为约4重量％至约12重量％，还更优选地，其用量范围相对于西罗莫司的重量为约7重量％至约10重量％。

值得注意的是，可以用多种方式表示每种药物的装载量或剂量，包括上文所述的那些方式。在优选的示例性实施例中，剂量范围可以表示为基于标准的3.5mm×17mm支架尺寸的嵌套的绝对药物重量范围。这样，剂量范围将与支架尺寸和容器数量成比例。例如，对于3.5mm×17mm的支架尺寸，孔或容器的数量为585。在其他示例性实施例中，对于给定尺寸的支架，其容器的数量可以如下：2.5mm×8mm的支架为211个容器，3.0mm×8mm的支架为238个容器，3.5mm×8mm的支架为290个容器，2.5mm×12mm的支架为311个容器，3.0mm×12mm的支架为347个容器，3.5mm×12mm的支架为417个容器，2.5mm×17mm的支架为431个容器，3.0mm×17mm的支架为501个容器，2.5mm×22mm的支架为551个容器，3.0mm×22mm的支架为633个容器，3.5mm×22mm的支架为753个容器，2.5mm×28mm的支架为711个容器，3.0mm×28mm的支架为809个容器，3.5mm×28mm的支架为949个容器，2.5mm×33mm的支架为831个容器，3.0mm×33mm的支架为963个容器，3.5mm×33mm的支架为1117个容器。3.5mm×17mm支架上的西罗莫司装载量或剂量可以在约30微克至约微500克、更优选地在约130微克至约200微克、还更优选地在约140微克至约185微克的范围内。值得注意的是，这些均为示例性的尺寸和容器数量。如上文所述，剂量范围将与支架尺寸和容器数量成比例。这些剂量是针对最终的无菌支架产品而言的。

还值得注意的是，也可定制释药持续时间。例如，西罗莫司的体内释放可为约7天至约120天、更优选地为约14天至约90天。

本发明的示例性支架具有极大的柔性和递送能力，同时还提供足够的径向强度以保持血管通畅。支架可以任何合适的方式形成，例如通过激光切割由合适材料制成的管而形成，合适材料包括钴铬合金、不锈钢合金或镍钛合金。虽然公开了本发明的冠状动脉柔性支架以示出本发明的一个示例性实施例，但本领域的普通技术人员应当理解，所公开的本发明示例性实施例同样可以应用到体内的其他部位和管腔，例如血管性、非血管性的管腔以及外周血管、导管等等。

根据本发明的一个方面，柔性支架被设计成可皱缩至小直径，并且可用递送导管将其经由皮肤穿过体腔递送至靶点。靶点可以为(例如)心脏动脉。一经施用，柔性支架就可起到保持血管通畅的作用，并且可根据需要起到递送控制量的药物或药剂的作用。

在图31A、31B和31C中分别示出了根据本发明的一个示例性实施例的张开(展开)、皱缩、和“原切割”即制成状态的柔性支架31100的透视图。如图31C所示，支架31100在首次制成时具有“原切割”直径D3。支架31100皱缩至第一直径D1(如图31B所示)以插入到患者体内并导航穿过血管，并且支架31100皱缩至第二直径D2(如图31A所示)以施放到血管的靶区内，其中第二直径大于第一直径。

柔性支架31100为圆柱形，其结构元件为管状构造，这些结构元件各自具有腔内表面31101和腔外表面31102以及两者之间的厚度(壁厚)“T”。支架的圆柱形限定了纵向轴线31103，并具有近端部分31104和远端部分31105。

术语“近”和“远”通常用来表示相对于人体的方向或位置。例如，骨骼的近端可用来表示距离身体中心较近的骨骼端部。相反地，术语“远端”可用来表示距离身体中心较远的骨骼端部。在血管系统中，近和远有时分别用来表示血液流入心脏或离开心脏。因为本发明中所描述的柔性支架可用于多种不同体腔(包括动脉和静脉两种系统)，所以本专利申请中所用术语“近”和“远”用来描述与递送方向相关的相对位置。例如，本专利申请中所用术语“远端部分”描述了首次引入血管系统的支架相对于递送路径而言距离身体入口点最远的端部。相反地，所用术语“近端部分”用来描述相对于递送路径而言距离身体入口点最近的支架后端部。

图32和33为根据本发明一个示例性实施例的处于部分扩张状态的支架31100的平面图。如本文所用，术语“平面图”应理解为沿纵向轴线切割并平铺的支架的二维(2-D)视图，使得其底边可以缠绕在圆柱体周围并连接到其顶边。

支架31100的结构通常包括沿近端31104的环状末端段31106和沿远端31105的环状末端段31107，以及两者之间的螺旋形内部段31108。螺旋形内部段31108还包括中心区31111以及近端过渡区31109和远端过渡区31110。过渡区31109和31110在中心区31111与近侧环状末端段31106和远侧环状末端段31107之间过渡。图33为支架31100的分解平面图，图中示出了不同区段和区域。

支架31100包括用一系列周向取向的可延展铰合部31114连接的多个纵向取向的撑条31113。用铰合部31114将周向相邻的撑条31113在相对两端处连接成大致S或Z形的类似正弦曲线的图案，从而形成带形物。柔性连接部31112分布于整个支架31100结构中以便在各种载荷条件下保持结构稳定。图31A、31B、31C、32和33中所示的支架设计具有某一种柔性连接部几何形状，然而可想到各种各样的连接部几何形状。通常可参见图36B至36H。

螺旋形内部段31108首先在支架31100的某区域中连接到环状末端段31106和31107，该区域是指锚定点，而该位置的铰合部31114是指“锚定铰合部”。“分支”点可根据设计限制因素而变化。另外，倾角、撑条厚度、撑条宽度、铰合部宽度、铰合部长度、储库位置和尺寸、以及连接长度均可根据优化和设计限制因素而变化。

如本文所用，术语“纵向”取向、“周向”取向和“径向”取向被公知为用来表示相对于支架31100和纵向轴线31103的特定方向。纵向取向的构件通常其首尾(沿其轴线)定向于纵向轴线31103的方向。参阅附图后可明显看出，与支架31100处于图31A所示的扩张部署状态时相比，支架31100处于图31B所示的皱缩状态时，撑条31113的纵向更接近于与纵向轴线平行。不管怎样，因为在所有情况下撑条31113的轴线均大致沿着与纵向轴线相同的方向取向，故可将撑条31113视为纵向取向。周向取向的构件(例如铰合部31114)大致沿着管状支架31100的圆周定向。相似地，径向或径向取向为沿着半径(其通常从纵向轴线向外延伸至管状支架31100横截面的圆周)的方向。

图34A、34B和34C示出了根据本发明各示例性实施例的典型撑条31113。每个撑条31113为大致矩形的构件，其具有纵向延伸的长边31115和周向延伸的短边31116。相对的长边31115和相对的短边31116可以彼此大致平行，从而形成近乎完美的矩形，如图34A中的撑条31113所示；或者可以倾斜或成角度，从而形成逐渐变细的撑条31113，如图34B中的撑条31113所示。从图34A和34B中可以看出，铰合部31114沿撑条的短边31116连接到撑条31113，然而在本发明的优选示例性实施例中，撑条的宽度(短边31116的长度)大于铰合部31114的宽度。如图34B中所示，柔性连接部31112沿撑条31113的短边31116连接到撑条31113，但不连接到铰合部31114。

图34C代表可在支架31100设计的一些示例性实施例中找到的一种独特撑条31113。图34C中所示撑条31113的特征在于连接圆形铰合部31114的两个连接点(如下文所述的)和连接柔性连接部31112的两个连接点。该撑条31113在近端和远端(在铰合部31114和柔性连接部31112的连接点处)是最宽的，并且在邻近纵向撑条31113长度的中点处逐渐变细至最小宽度。换句话讲，图34C所示撑条31113的短边31116的长度大于邻近撑条31113的纵向中心点处的宽度。

撑条31113可以具有一个或多个储库或容器31117，用以容纳至少一种治疗剂。可以采用本文所述治疗剂中的任何一种。储库31117可以为能够盛放药剂的任何形式的凹槽、通道、孔或腔体，但优选地是穿过支架31100精确成形的通孔。在优选的示例性实施例中，通孔穿过撑条从腔内表面到达腔外表面。该优选构型可以允许一种或多种药剂沿支架31100的腔内侧和腔外侧在径向上向内和向外双向递送。此外，储库31117可以只是填充聚合物嵌体，或者填充包含一种或多种药剂的溶液在内的聚合物嵌体，或者以其他方式填充。同一个支架中的各储库31117可以填充相同或不同的药剂，并且可以具有相同或不同的药剂浓度。任何单个的储库31117可以填充一种或多种药剂，并且这些药剂可由障壁层隔开。根据分隔药剂的需要，障壁层可按各种构型设置在储库31117中。在一个优选的示例性实施例中，障壁层的取向平行于支架腔内表面。

撑条31113可以具有如图34A-34C中所示的尺寸对称的储库31117，或者可以包括如图34D所示的以自然方式优化的储库31117。以自然方式优化的储库31117被设计成对任何给定的撑条31113尺寸均可使储库31117的容积最大化，同时通过对于在支架31100一旦扩张时保持结构完整性至关重要的材料增减来降低整体结构的应力状态。

如上所述的一种或多种治疗剂可以沿支架31100的腔内表面或腔外表面的至少一部分或者以储库和/或支架表面的任何组合分布于一个或多个储库31117中。在一个优选的示例性实施例中，药剂只分布于储库31117中，使得暴露的药剂表面区域限制在支架31100表面(腔内表面、腔外表面或两者)中的储库开口的截面区域。该设计考虑到在插入患者体内后从其表面区域基本上为裸金属的支架31100递送药剂。在一个优选的示例性实施例中，在将支架31100插入患者体内后，支架31100暴露的裸金属表面区域占百分之四十至百分之九十五，并且最优选地是在将支架31100插入患者体内后为大约百分之七十五的裸金属。也就是说，支架31100的表面区域具有大约百分之二十五的药剂和大约百分之七十五的裸金属。随着药剂的释放，支架31100变成了完全的裸金属支架，以下将更详细地描述。

在一个优选的示例性实施例中，储库31117几乎均匀地分布于整个撑条图形中，以使部署的支架31100每单位表面积具有恒定的药剂剂量，而与所用支架的直径或长度无关。为了满足产品设计的需要，撑条31113可以具有不同的长度、倾角、储库构型和宽度。

可延展铰合部31114用作两个周向相邻的撑条31113之间的连接元件。支架31100中存在两种类型的可延展铰合部31114。图35A和35B示出了可在本发明的一个示例性实施例中找到的两种典型的可延展铰合部。图35A表示与两个周向相邻的撑条31113连接的单根“自由铰合部”31114a。在一个优选的示例性实施例中，该自由铰合部31114a呈“C”形，并且关于通过弯曲段上的顶点所作的基准线“A”基本对称。图35B表示与两个周向相邻的撑条31113连接的可延展铰合部31114b，其中一个撑条还连接到柔性连接部31112。与图35A中公开的“C”形自由铰合部31114a相比，该可延展铰合部31114b在形状上更接近圆形，并且有时也将其称作“圆形铰合部”31114b。尽管本文对自由铰合部31114a和连接铰合部31114b作了区分，但是有时一般地将二者称为可延展铰合部31114。圆形铰合部31114b四周的区域称作圆形铰合部区。虽然柔性连接部31112和圆形的可延展铰合部31114b都在圆形铰合部区内连接到撑条31113的同一短边31116，但是它们彼此不连接。

图36A提供了“圆形铰合部区”31118的更多细节，其充当螺旋段31108的相邻卷绕上两对撑条之间的连接点。该铰合部区31118包括若干构件，并且在形成一对撑条的周向相邻撑条31113之间提供可延展区域，同时通过柔性连接部31112在纵向相邻撑条对之间提供必要的连接性。这两个纵向相邻的撑条对和互连柔性连接部31112组合时，形成称为“四铰合部区”的区域。这些区域包括通过圆形铰合部31114b和柔性连接部31112直接或间接连接的四个撑条。倾角、铰合部31114b宽度、锥度、长度和孔型可根据支架的预期设计、结构位置和支架性能优化加以改变。图36B至36M示出了可用于在圆形铰合部区31118中连接相邻撑条对的各种连接部31112。

图37示出了另一个在支架31100的制造过程中显得重要的关键的支架特征。环绕的可延展铰合部31114称为“指标铰合部”。该“指标铰合部”的特征在于具有较长的撑条31113长度，这造成可延展铰合部即撑条31113的头部伸出落在正弦形端头的环图内的其余撑条上的撑条31113头部所在平面。为便于说明，基准线A绘制成垂直于纵向轴线31103并与指标铰合部上下的两个铰合部31114的曲面相切。基准线B绘制成垂直于纵向轴线31103并与代表指标铰合部的铰合部31114的曲面相切。基准线A和B之间沿纵向轴线的距离是由指标形成的偏移。该偏移用作基准点，以帮助确定支架31100的取向。“指标铰合部”可形成于沿近侧环状末端段31106和远侧环状末端段31107的任何位置。

一般而言，可延展铰合部31114为可变形元件，其比周边撑条31113的宽度细得多。这使得可延展铰合部31114能够保持塑性变形，同时在其变形状态下还保持柔性。撑条31113与可延展铰合部31114相比则要硬得多，并因此在支架的扩张过程中不会发生任何塑性变形。撑条31113基本上作为刚体旋转，而可延展铰合部31114则被设计成可承受与支架扩张相关的塑性应变。因此，在扩张期间撑条31113中的储库31117不会受到过度应力作用(过度应力可能引起药剂和/或聚合物嵌体损坏或移位)。理想的是，储库31117在支架扩张的整个过程中处于无应力状态。

在本发明的一个优选示例性实施例中，可延展铰合部31114可通过使用宽度渐缩而得到优化，使得它们向支架31100提供足够的径向刚性，而同时确保在完全扩张时的塑性应变峰值不会超出材料的应变承载能力。这种宽度渐缩被优化(用于各种铰合部31114类型)，以沿可延展铰合部31114的长度方向获得平滑均匀分布的塑性应变。通过使应变分布平滑并进而消除可延展铰合部31114上的应变集中，使宽度最大化并从而使刚性最大化。将可延展铰合部31114的刚性最大化是有利的，因为它提供了支架31100的径向刚性和耐疲劳性。

通常，渐缩的可延展铰合部31114的宽度在靠近铰合部31114根部时逐渐增加，在此位置处铰合部31114突然转变为更宽的撑条31113(或更硬的结构)。由于渐缩的铰合部根部较硬，这就防止了塑性应变在铰合部根部出现集中，从而将塑性应变分布于铰合部31114的中部。可延展铰合部31114的中部(包括弯曲的顶点)通常具有均一宽度。

再回到图32和33，环状末端段31106和31107包括多个周向布置、纵向取向的撑条构件31113，其通过多个周向取向的可延展铰合部31114在相对两端连接成大致S或Z形的正弦曲线图案，从而将带形物构成无端的环状。在图示的实施例中，根据优化支架设计和提供必要几何形状以便在锚定点处(螺旋形内部段31108在此处首先连接到环状末端段31106和31107)进行连接的需要，末端段31106和31107由不同长度的撑条31113形成。

支架31100的螺旋形内部段31108位于环状末端段31106和31107之间，其中以正弦方式布置的撑条31113和铰合部31114的带形物沿着螺旋路径而行。内部段31108的螺旋带形物可通过以长短交替的重复图案排列撑条31113而获得。螺旋形内部段31108可以进一步分成近端过渡区31109和远端过渡区31110以及中心区31111。

中心区31111包括一些串(元件集合)，其由组织成串状图案的多组邻接撑条构件31113和铰合部构件31114形成。在本发明的一个示例性实施例中，邻接串具有不同的串状图案，并且重复串在几何上是对称的，以形成重复的中心图案。在本发明的一个优选示例性实施例中，重复中心图案由两种不同的重复串构成。从而中心区31111具有恒定的节距和倾角。

如本文所用，术语“节距”应理解为意指给定区域内的正弦转向数。这与齿轮的径节命名类似。正弦带形物缠绕在纵向轴线31103周围时，节距越大，每个缠绕物具有的正弦转向数越多(即，撑条31113和可延展铰合部31114的数量越多)。这就产生了非常致密的撑条31113和铰合部31114的图案。相反地，正弦带形物缠绕在纵向轴线31103周围时，间距越小，正弦转向数越少，进而每个缠绕物具有更少数量的撑条31113和铰合部31114。具体地讲，术语“倾角”是指支架31100的螺旋卷绕部分，并应理解为意指正弦带形物与纵向轴线构成(卷绕)的角度。

图38是图33所示中心区31111的近观二维视图。所作第一基准线“A”平行于纵向轴线31103。所作第二基准线“B”代表正弦带形物的方向。倾角(α)是基准线A和基准线B所夹的角。

图39A和39B示出了根据本发明的一个示例性实施例的两种撑条串，这两种撑条串为形成支架31100中心区31111的重复图案的一部分。参见图33、38、39A和39B，中心区31111在远端过渡区31110的近端从图39B所示的自由撑条串31119开始。所示出的自由撑条串31119包括具有三个储库的长撑条31113，其在每一端通过自由铰合部31114a连接到具有两个储库的短撑条31113。自由撑条串31119在其近端附连到连接撑条串31120的远端。连接撑条串31120在其近端和远端包括连接铰合部31114b，以及通过自由铰合部31114a连接的、交替布置的三个长(三个储库)撑条31113和两个短(两个储库)撑条31113。自由撑条串31119和连接撑条串31120的这种交替图案一直延续到中心区31111与近端过渡区31109相交为止。图33所示的示例性实施例具有的中心区域包括五个自由撑条串31119和四个连接撑条串31120。支架31100的长度可通过增长或缩短中心区31111(即，通过增加或移除自由撑条串31119或连接撑条串31220)而改变，这是在保持所公开的近端过渡区31109和远端过渡区31110以及近侧环状末端段31106和远侧环状末端段31107的同时保持重复图案所必需的。

近端过渡区31109和远端过渡区31110为间距可变的区段，并且其中不具有重复性或对称性。近端过渡区31109和远端过渡区31110被构造成使得在中心区31111与近侧环状末端段31105和远侧环状末端段31107之间过渡时可提供逐渐减小的间距。近端过渡区31109和远端过渡区31110分别通过称为锚定铰合部的连接几何构件连接到近侧环状末端段31106和远侧环状末端段31107。

上述附图所示的支架31100的设计被认为是开放单元设计，意指纵向相邻的正弦元件卷绕之间的连接部只间断地出现在整个结构中，而不是跨越每个纵向相邻的铰合部31114或撑条31113。而其中每个纵向相邻的铰合部或撑条都被连接的设计则被认为是封闭单元设计。开放单元结构通常比封闭单元结构更具柔韧性。

如前所述，支架31100的总体结构包括螺旋形内部段31108和在其两端的环状末端段31106和31107，以及用于在各种载荷条件下保持结构稳定的、分布于整个结构中的连接部31112。螺旋形内部段31108可以进一步分成具有恒定节距和倾角的中心区31111、以及近端过渡区31109和远端过渡区31110。该总体结构对于不同尺寸的各种支架而言仍然是相同的；然而，元件(撑条、铰合部和挠曲连接部)的几何形状和图案可根据适应各种所需支架直径的需要而加以改变。

图40至45示出了支架设计的各种实施例，这些设计用于具有不同直径的支架。图40、42和44为类似于图32的二维平面图，图中分别示出了具有不同尺寸和图案的支架40200、42300、44000。图41、43和45分别为类似于图33的支架40200、42300、44400的分解平面图，图中示出了不同的区段和区域。为便于举例说明，类似的附图标记已分配给支架31100的类似元件，应当理解，与支架31100相关的元件的描述同样适用于支架40200、42300和44400中的类似元件。

可根据支架治疗的预期靶血管定制各个支架的图案设计，以期达到最佳的结果。图40和41代表用于特小直径靶血管病变处的支架40200的一个示例性实施例。已通过数种设计特征对特小直径的支架类别进行优化以用于极小血管直径，并且特小直径的支架类别意味着要用更小直径的管材制造。

用于特小支架的本发明示例性实施例包括正弦近侧环状末端段40206和正弦远侧环状末端段40207，每个环状末端段40206和40207均由十个撑条40213构成。支架40200的螺旋形内部段40208位于环状末端段40206和40207之间，在该螺旋形内部段中，正弦布置的撑条40213和铰合部40214沿着螺旋路径而行。内部段40208的螺旋路径可通过以长短交替的重复图案排列撑条40213形成带形物而获得。在各内部带形物中，每个卷绕有九个撑条40213。较少数量的撑条考虑到可在保持关键工艺参数的同时提高支架性能。螺旋形内部段40208可进一步分成近端过渡区域40209和远端过渡区域40210，以及中心区域40211，如图41中所示。

中心区域40211包括重复撑条串或撑条集合，它们在几何上是对称的，以形成带形物中的重复图案。从而中心区域40211具有恒定的节距和倾角。重复内部图案由两种具有三个撑条的图案组成，这些图案交替而形成具有九个撑条的重复内部图案。

图48示出了根据本发明的一个示例性实施例的两种撑条串40219和40220，这两种撑条串为来自支架40200中心区域40211的重复图案的一部分。参见图40、41和48，中心区域40211在近端过渡区域40209的远端从图48所示的自由撑条串40219开始。所示出的自由撑条串40219包括长(四个储库)撑条40213，其在每一端通过自由铰合部40214a连接到短(两个储库)撑条40213。自由撑条串40219在其远端附连到连接撑条串40220的近端。连接撑条串40220在其近端和远端包括连接铰合部40214b，以及通过自由铰合部40214a连接的、交替布置的两个长(四个储库)撑条40213和一个短(两个储库)撑条40213。自由撑条串40219和连接撑条串40220的这种交替图案一直延续到中心区域40211与远端过渡区域40210相交为止。图40和41中所示的示例性实施例具有的中心区域包括六个自由撑条串40219和六个连接撑条串40220。

中等尺寸支架的本发明示例性实施例包括正弦近侧环状末端段42306和正弦远侧环状末端段42307，它们包括具有十二个撑条42313的末端环。支架42300的螺旋形内部段42308位于环状末端段42306和42307之间，其中以正弦方式布置在带形物中的撑条42313和铰合部42314沿着螺旋路径而行。内部段42308的螺旋路径可通过以长短交替的重复图案排列撑条42313形成带形物而获得。在螺旋形内部段42308中，每个带形物卷绕具有十三个撑条42313。增加撑条数是考虑到在保持关键工艺参数的同时提高支架性能。螺旋形内部段42308可进一步分成近端过渡区域42309和远端过渡区域42310，以及中心区域42311，如图43中所示。

中心区域42311包括重复撑条串或撑条集合，它们在几何上是对称的，以形成重复图案。从而中心区域42311具有恒定的节距和倾角。重复内部图案由一种具有三个撑条的图案和一种具有五个撑条的图案构成，这些图案发生交替，从而形成具有十三个撑条的重复内部图案。

图47示出了根据本发明的一个示例性实施例的两种撑条串42319和42320，这两种撑条串为形成支架42300中心区域42311的重复图案的一部分。参见图42、43和47，中心区域42311在近端过渡区域的远端从图47所示的连接撑条串42320开始。所示出的连接撑条串42320在其近端和远端包括连接铰合部42314b，并且包括通过自由铰合部42314a连接的三个长(三个储库)撑条42313结构。自由撑条串42319在其近端附连到连接撑条串42320的远端。所示出的自由撑条串42319包括一系列通过自由铰合部42314a互连的三个长(三个储库)撑条42313。该三个具有三个储库的撑条42313在每一端通过自由铰合部42314a连接到具有两个储库的短撑条42313。连接撑条串42320和自由撑条串42319的这种交替图案一直延续到中心区域42311与远端过渡区域42310相交为止。图42和43所示的示例性实施例具有的中心区域包括三个连接撑条串42320和两个自由撑条串42319。支架42300的长度可通过增长或缩短中心区域42311(即，通过增加或移除连接撑条串42320或自由撑条串42319)而改变，如所公开，这是在保持近端过渡区域42309和远端过渡区域42310以及近侧环状末端段42306和远侧环状末端段42307的同时保持重复图案所必需的。

图44和45代表用于大直径靶血管病变处的支架44400的一个示例性实施例。已通过数种设计特征对大直径的支架类别进行优化，以用于更大的血管。与先前的设计类似，本发明的示例性实施例包括由十二个撑条44413构成的正弦近侧环状末端段44406和正弦远侧环状末端段44407。末端段44406和44407中的撑条44413具有不同的长度；然而，总体而言，在大直径支架设计中它们的长度大于在同样的较小标称支架设计的典型支架中的长度。末端段44406和44407经由若干位置连接到近端过渡区域44409和远端过渡区域44410，如图45所示。

图46示出了根据本发明的一个实施例的两种撑条串，这两种撑条串为来自支架44400中心区域44411的重复图案的一部分。参见图44、45和46，中心区域44411在远端过渡区域44410的近端从图46所示的自由撑条串44419开始。所示出的自由撑条串44419包括交替排列的短(三个储库)撑条44413和长(四个储库)撑条，它们在每一端通过自由铰合部44414a互连。自由撑条串44419在其近端附连到连接撑条串44420的远端。连接撑条串44420为三个长撑条44413，并且在其近端和远端包括连接铰合部44414b。连接串44420中的三个撑条包括通过自由铰合部44414a连接的、交替布置的长(四个储库)撑条44413和短(三个储库)撑条44413。自由撑条串44419和连接撑条串44420的这种交替图案一直延续到中心区域44411与近端过渡区域44409相交为止。图45中所示的示例性实施例具有的中心区域包括三个自由撑条串44419和两个连接撑条串44420。

本发明还设想使用具有与图32、40、42和44中所公开的撑条/铰合部取向类似的实心撑条。图49示出了具有类似设计结构但沿撑条49513无储库的支架49500。支架49500可作为裸金属支架使用，或者可以部分或完全地涂覆以本领域已知的药剂和/或合适的载体。

与带有标准表面涂层的药物洗脱支架相比，容器洗脱支架具有许多优点。例如，在穿过曲折解剖部位和高度钙化病灶的过程中，容器保护沉积在其中的聚合物和药物基质或组合物不受到机械破碎作用，而此过程可能会导致标准表面涂层的支架的脱层。容器允许更高的载药量和更高的药物-聚合物比，因为容器中的聚合物不受与聚合物表面涂层相关的伸长和变形影响。容器也要求比常规表面涂层小的聚合物质量，并可将撑条厚度减少十至三十微米。容器还使得更易于从支架处递送具有独立释放曲线的多种药物和/或治疗剂，并更易于在不影响药物和聚合物属性的情况下处理支架的金属表面。此外，当涉及提供选择性定向递送以及定位和/或定向局部递送时，容器更具灵活性并提供更多的选择。另外，由于所提供的支架表面主要是裸金属并且在植入时几乎没有聚合物接触血管，因而容器与血管的生物相容性更为优良。考虑到如随后所详细阐明的在容器中组合物的弯液面以及可用容器的未完全填充，情况确实如此。

裸金属支架具有以上简要描述的优点。本发明的容器洗脱支架结合了裸金属支架与药物洗脱支架两者最优异的特征。在本文所述示例性实施例中，容器洗脱支架在其外表面或腔外表面上或者附近大约百分之七十五为裸金属、百分之二十五为聚合物和药物。如果这些容器未填满且这些容器被填充得使层或嵌体开始于如上所述的腔内侧，则容器洗脱支架相对于腔外表面而言具有百分之七十五的裸金属表面区域和百分之二十五的开放容器表面区域。换句话讲，对于支架在其外表面上的全部表面区域而言，大约百分之二十五为容器的表面区域，而剩下的百分之七十五为撑条和铰合部的表面区域。这些百分比是初始值。换句话讲，如随后所详细阐明的，在支架植入时，百分之七十五的与血管壁接触的支架表面区域为裸金属，而百分之二十五的支架表面区域为至少部分地填充有聚合物和药物的容器。然而，由于PLGA可通过其酯键的水解而生物降解，故在大约九十天时，支架的容器内未残留任何聚合物和/或药物。因此，在九十天时，百分之百的支架为裸金属，容器内所含的药物和聚合物已耗尽。更具体地讲，与血管接触的支架的全部表面区域为裸金属，并且容器中没有残留聚合物和/或聚合物及药物。因此，随着药物的递送，再狭窄得以消除而留下的裸金属支架用作防止回缩的支撑架。使用该设计，可以获得裸金属支架的有益效果；也就是说，降低了血栓和/或栓塞的潜在风险并且具有局部药物递送的抗再狭窄作用。

如上所述，每个示例性支架包括填充有或至少部分地填充有西罗莫司(雷帕霉素)、PLGA聚合物和BHT(抗氧化剂)的混合物的多个容器。每个单独的容器包含其量基本上相同的混合物。为了在支架放置于患者动脉中以后既达到所需剂量的西罗莫司，又实现西罗莫司从支架洗脱或释放的所需洗脱速率或动力学释放曲线，西罗莫司、PLGA和BHT(称为“制剂”)中的每一种均须按特定的重量比率沉积在支架容器中。剂量率和释放动力学在上文有所描述。所要求的仅是，支架中所有容器的可用总容积、进而支架中每个单独容器的可用容积都应当等于或大于将为患者带来所需有益效果的制剂所要求的总容积。事实上，如果制剂的所需量(可同样准确表达为制剂的体积)小于可用总容积，那么小于支架容器总容积的体积将填充以所需量的制剂。事实上，对于本发明的示例性装置而言，体积比可用总容积小是有效支架产品所要求的。优选地，制剂占可用容器总容积的百分比将介于可用总容积的百分之四十到百分之七十之间，并且更优选地，介于可用总容积的百分之五十到百分之六十一之间。下表8.0包含的数据为最大和最小容器容积的充填百分比的理论计算值。由于容器沉积物从支架撑条的腔内侧或近端侧填充并且远少于百分之百的可用容积填充有制剂，故容器嵌入物的顶部将有必要低于支架的腔外表面或远端表面，从而使嵌入物下凹于该表面。因此，即使百分之七十五的腔外表面区域为裸金属而百分之二十五为容器，聚合物和/或聚合物及药物的组合物也低于该表面。在装载和施用的过程中，这会起到保护药物/聚合物层或嵌入物的附加有益效果。

表8.0中还包含这种支架的数据，其中每隔一个容器进行填充而不是如上所述对每个容器均进行填充。在该示例性实施例中，为了获得相同的总剂量，在被填充或被部分地填充的容器中，制剂所占的体积介于百分之七十六到百分之八十八之间。

表8.0

下面示出的表9.0和10.0分别包含具有聚合物/药物组合物和不具有聚合物/药物组合物的支架的外径中带涂层装置金属与血管的比率的百分比。因此，装置的聚合物(聚合物和药物的组合物)“覆盖区”占带支架血管“覆盖区”的大约4.1％至5.0％，而裸金属外径支架表面与血管的比率在13.3％至17.8％范围内。

表9.0

·带NEVO支架的血管的比率在17.4％至22.6％的范围内

·聚合物“覆盖区”占带支架血管的“覆盖区”的4.1％至5％

表10.0

·NEVO裸支架外径表面与血管的比率在13.3％至17.8％的范围内

尽管所示和所述的据信是最为实用和优选的实施例，但显然，对所述和所示的具体设计和方法的变更对本领域中的技术人员来说显而易见，并且可在不脱离本发明精神和范围的情况下使用这些变更形式。本发明不受限于文中所描述及所图示的具体结构，而是应被理解为与可落入所附权利要求书范围内的全部修改形式相一致。

Claims (3)

1.一种具有药物洗脱容器的裸金属支架，所述支架用于植入活体的管状器官，包括：

具有腔内表面和腔外表面的细长管状结构，所述细长管状结构包括多个互连元件，所述互连元件的一部分包括从所述腔内表面延伸至所述腔外表面的至少一个容器；

至少一种基部组合物嵌体，所述至少一种基部组合物嵌体包括沉积在与所述细长管状结构的所述腔内表面相邻的所述至少一个容器中的聚合物；以及

至少一种顶部组合物嵌体，所述至少一种顶部组合物嵌体包括沉积在位于所述基部组合物嵌体上方和所述细长管状结构的所述腔外表面下方的所述容器中的治疗剂，其中植入时，大约百分之七十五的所述腔外表面为裸金属，并且大约百分之二十五的所述腔外表面构成所述容器，所述容器至少部分地填充有所述至少一种基部组合物嵌体和所述至少一种顶部组合物嵌体，并且在植入大约九十天后，不存在至少一种基部组合物嵌体，也不存在至少一种顶部组合物嵌体。

2.一种具有药物洗脱容器的裸金属支架，所述支架用于植入活体的管状器官，包括：

具有腔内表面和腔外表面的细长管状结构，所述细长管状结构包括多个互连元件，所述互连元件的一部分包括从所述腔内表面延伸至所述腔外表面的至少一个容器；

至少一种基部组合物嵌体，所述至少一种基部组合物嵌体包括沉积在与所述细长管状结构的所述腔内表面相邻的所述至少一个容器中的PLGA；以及

至少一种顶部组合物嵌体，所述至少一种顶部组合物嵌体包括沉积在位于所述基部组合物嵌体上方和所述细长管状结构的所述腔外表面下方的所述容器中的PLGA、雷帕霉素和BHT，其中植入时，大约百分之七十五的所述腔外表面为裸金属，并且大约百分之二十五的所述腔外表面构成所述容器，所述容器至少部分地填充有所述至少一种基部组合物嵌体和所述至少一种顶部组合物嵌体，并且在植入大约九十天后，不存在至少一种基部组合物嵌体，也不存在至少一种顶部组合物嵌体。

3.一种具有药物洗脱容器的裸金属支架，所述支架用于植入活体的管状器官，包括：具有腔内表面和腔外表面的细长管状结构，所述细长管状结构包括多个互连元件，所述互连元件的一部分包括从所述腔内表面延伸至所述腔外表面的至少一个容器，其中大约百分之七十五的所述腔外表面为裸金属，并且大约百分之二十五的所述腔外表面构成所述至少一个容器。

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