TWI721956B - 藥劑溶出型支架 - Google Patents

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Abstract

本發明係有關於一種藥劑溶出型支架，該藥劑溶出型支架係包括在由金屬或高分子材料所製成之支架本體的表面，塗布有含西洛他唑(cilostazol)與生物吸收性聚合物的混合物而成，且前述生物吸收性聚合物之分子量為40,000至600,000。

Description

藥劑溶出型支架
本發明係關於塗布有西洛他唑之支架及其製造方法。
近年來由於醫療之進步，以感染症為首針對各種疾病的相關治療、預防雖已達到顯著的發展，然而起因於生活習慣之動脈硬化性疾病等，其病患數目仍有增加之傾向。特別係，伴隨生活習慣歐美化及高齡化，使日本的心肌梗塞、狹心症、腦中風、末梢血管疾病等動脈硬化性疾病更為增加。針對此類動脈硬化性疾病之確實的治療法，係廣泛使用例如以心臟冠狀動脈的經皮冠狀動脈血管成形術為代表之經皮血管成形術(Percutaneous Transluminal Angioplasty；以下，簡稱「PTA」)，該經皮血管成形術以外科方式擴張血管狹窄處或梗塞處。PTA中特別係針對冠狀動脈的狹窄處或梗塞處所進行者特別係稱為經皮冠狀動脈血管成形術(Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty；以下，簡稱「PTCA」)。
PTCA，係指將前端附球囊(氣球)之細導管(球囊導管)、支架由手腕或大腿處動脈插入並通至心臟冠 狀動脈的狹窄處之後，再膨脹前端之球囊，以撐開發生狹窄的血管，使血流恢復的技術。如此，可擴張病變處的血管內腔，因此增加通過血管內腔的血流。該PTCA，除動脈硬化性疾病之外，亦可使用在血液透析患者的手腕上形成之分流血管的狹窄治療等。
一般而言，進行PTCA的血管部位，會受內皮細胞剝離或者彈性層損傷等傷害，引起血管壁的癒合反應之血管內膜增生，因此在以PTCA成功擴張狹窄病變處之中亦會有約30至40%發生再狹窄。
更詳細言之，人類的再狹窄之成因，被認為主要為在PTCA之1至3日後發生的可見單核細胞的黏連/浸潤之發炎過程，及在約45日後由增生性達到最大的平滑肌細胞所引起之內膜增厚形成過程。在發生再狹窄時，由於有再次進行PTCA的必要，因此當務之急係建立預防法、治療法。
因此，已盛行有下述提案：使用一種在金屬及高分子材料形成的支架及氣囊導管表面，吸附有抗癌劑、免疫抑制劑，更進一步為藉由吸附有抗發炎劑及平滑肌細胞之增生抑制劑的藥劑溶出型之內腔內留置用醫療器材(支架)，其在內腔內留置部位可使藥劑長期、局部性釋放，因而試圖使再狹窄率降低。
藥劑溶出型支架所塗布之藥劑，一般為抗癌劑及免疫抑制劑的輔思妥(limus)系藥劑。這些藥劑由於其細胞毒性強，對再狹窄的主因之血管平滑肌細胞增生，亦即所謂內 膜增厚現象，有強力的抑制效果。然而另一方面，由於這些藥劑亦強力抑制血管內皮細胞的再生，而會有殘留誘發遲發性支架內血栓症之臨床上的大問題。遲發性支架內血栓症，雖然為1%以下之低發生率，然而一旦出現症狀即會有無法醫治甚至心臟猝死的嚴重問題。
為解決此問題，目前盛行之開發為減少塗布在支架上的上述輔思妥系藥劑之藥劑量等，以抑制血管內皮細胞之再生抑阻。然而，只要係使用輔思妥系藥劑，仍無法根本地解決上述問題。
雖然亦有嘗試使用輔思妥系以外之藥劑之方案，例如，普布可(probucol)及西洛他唑(cilostazol)，然而目前仍無使用輔思妥系以外藥劑之溶出性支架的實際使用例。
專利文獻1中，揭示一種在支架本體上塗布有內包含治療用生理活性物質的生物相容性奈米粒子之藥物溶出型支架(Drug-Eluting Stent：以下，簡稱為「DES」)及其製造方法，並記載球形結晶法作為生物相容性奈米粒子之製造方法。
然而，具有抗血栓作用之普布可、西洛他唑等，係幾乎不溶於水之水難溶性藥物，即使使用球形結晶法亦難以使其內包於生物相容性奈米粒子中。目前，以同樣的球形結晶法，欲將普布可內包在PLGA奈米粒子時，亦只能使PLGA奈米粒子中普布可之含有率達到0.5%左右，故內包幾乎為不可能。因此，以專利文獻1的方法並無法製造表面塗布有充分量的水難溶性藥物之內腔內留 置用醫療器材。
又，專利文獻2中，揭示一種將作為載體之支架及導管浸漬在不溶於水之藥物的溶液中，並加以乾燥而使藥物附著的方法。然而，以專利文獻2之方法的附著量有限，因此難以附著充分量的藥物。再者，由於附著的藥物短時間內被釋出，因此亦難以控制釋出的時間。
另一方面，專利文獻3中，揭示一種在支架表面塗布有以藥物成分及生物相容性高分子為2次塗布層的藥物釋出調節型多層塗布支架，其中藥物成分之例記載有普布可。同時，在專利文獻4中，揭示一種以含醫藥物質的生物相容性基質包覆之醫療器材，在專利文獻5中，揭示一種使用含藥物及載體之包膜包覆至少一部分的球囊及植入型人工植入物(支架)之藥物傳送系統。而且，專利文獻4、5中所記載之藥物均為普布可。
然而，在專利文獻3至5的方法中，由於藥物成分之溶出伴隨著生物相容性高分子層的分解進行，因此任何藥物溶出均須必要以上的時間，故有無法獲得充分的藥物效果之問題。而且，以該等方法調配溶解有藥物成分及生物相容性高分子的塗布液時，有必要使用可溶解生物相容性高分子及藥物雙方之溶劑，因此可使用在生物相容性高分子及藥物之組合的溶劑會有受限制之情形，故亦有塗布技術方面缺少泛用性的問題。
再者，在其他的水難溶性藥物之具抑制抗血小板凝集作用等的西洛他唑方面，亦嘗試使用在如同上 述之醫療器材中(專利文獻3、6至20)，例如在專利文獻20中嘗試將包覆用之生物相容性粒子奈米化，再與西洛他唑粒子共同附著於帶有電荷之支架，然而製造上繁複，而其他以外的方法亦有與上述相同之問題。
[先前技術文獻] 專利文獻
[專利文獻1]日本特開2007-215620號公報
[專利文獻2]日本特表2005-538812號公報
[專利文獻3]日本特開2006-198390號公報
[專利文獻4]日本特表2007-528275號公報
[專利文獻5]日本特表2007-529285號公報
[專利文獻6]日本特開2007-117742號公報
[專利文獻7]日本特開2003-2900360號公報
[專利文獻8]日本特開2001-190687號公報
[專利文獻9]日本專利第4473390號
[專利文獻10]日本特表2010-506837號公報
[專利文獻11]日本特表2010-506849號公報
[專利文獻12]日本特表2009-511195號公報
[專利文獻13]日本特表2009-511205號公報
[專利文獻14]日本特表2008-533044號公報
[專利文獻15]日本特表2008-505126號公報
[專利文獻16]日本特表2006-526652號公報
[專利文獻17]日本特表2005-531391號公報
[專利文獻18]日本特表2005-508671號公報
[專利文獻19]日本特表2004-523275號公報
[專利文獻20]國際公開WO 2011/024831
鑑於上述問題，本發明之目的為提供一種藥劑溶出型支架，其係使用雖預料為難溶於水而調配困難但不具細胞毒性的西洛他唑作為藥劑，而可兼具(1)抑制內膜之增厚及(2)抑制血管內皮細胞之再生抑阻。具體地，本發明係提供一種安定地塗布有含西洛他唑之塗布劑的藥劑溶出型支架及其製造方法，以達成上述目的。
本發明人等，為解決上述問題精心檢討之結果，發現藉由將具有一定範圍分子量之生物吸收性聚合物與西洛他唑一起塗布在支架上，可安定地保持西洛他唑的塗布強度，以及得到適當之溶出速度，特別係發現使其溶出速度為最佳時，可成為所有抑制內膜增厚效果均優異之西洛他唑溶出型支架，而完成本發明。
該西洛他唑溶出型支架，由於藥劑係使用無細胞毒性之西洛他唑，故可期待不會發生使用輔思妥系藥劑時會發生的血管內皮細胞之再生抑阻，以及可抑制內膜增厚。
本發明係提供下述[第1項]至[第12項]所示之支架及其製造方法。
[第1項]一種藥劑溶出型支架，其係具有由金屬或高分子材料所製成之形成網目狀之支架本體，而於包含該支架本體之彎曲部之表面，塗布有含西洛他唑及生物吸收性聚合 物之混合物，且前述生物吸收性聚合物含有下述之任一者：(a)以7：3至9：1之重量比例含有DL-乳酸交酯及乙交酯，分子量為40,000至400,000之聚合物、(b)含分子量為50,000至100,000的DL-乳酸交酯之聚合物、(c)以6：4至8：2之重量比例含有L-乳酸交酯及DL-乳酸交酯，分子量為300,000至600,000之聚合物、(d)含分子量為50,000至150,000的L-乳酸交酯之聚合物、或(e)以6：4至8：2之重量比例含有L-乳酸交酯及己內酯，分子量為150,000至400,000之聚合物。
[第2項]如第1項記載之藥劑溶出型支架，其中，前述生物吸收性聚合物係含有：以73：27至77：23之重量比例含有DL-乳酸交酯及乙交酯，且分子量為約63,000之聚合物。
[第3項]如第1或2項記載之藥劑溶出型支架，其中西洛他唑與前述生物吸收性聚合物之重量比為4：6至7：3。
[第4項]如第3項記載之藥劑溶出型支架，其中西洛他唑與前述生物吸收性聚合物之重量比為4：6至6：4。
[第5項]如第1至4項之任一項記載之藥劑溶出型支架，其中前述支架本體含鈷鉻合金作為主成分。
[第6項]如第1至5項之任一項記載之藥劑溶出型支架，其中前述塗布以超音波噴霧法進行。
[第7項]如第1至6項之任一項記載之藥劑 溶出型支架，其中每1個支架所塗布之西洛他唑的重量為大於400μg且未達700μg。
[第8項]如第7項記載之藥劑溶出型支架，其中每1個支架所塗布之西洛他唑的重量為500μg以上且600μg以下。
[第9項]一種藥劑溶出型支架的製造方法，該藥劑溶出型支架係具有由金屬或高分子材料所製成之形成網目狀之支架本體，而該製造方法於包含該支架本體之彎曲部之表面，以超音波噴霧法塗布含西洛他唑及生物吸收性聚合物之混合物，且前述生物吸收性聚合物含有下述之任一者：(a)以7：3至9：1之重量比例含有DL-乳酸交酯及乙交酯，分子量為40,000至400,000之聚合物、(b)含分子量為50,000至100,000的DL-乳酸交酯之聚合物、(c)以6：4至8：2之重量比例含有L-乳酸交酯及DL-乳酸交酯，分子量為300,000至600,000之聚合物、(d)含分子量為50,000至150,000的L-乳酸交酯之聚合物、或(e)以6：4至8：2之重量比例含有L-乳酸交酯及己內酯，分子量為150,000至400,000之聚合物。
[第10項]如第9項記載之製造方法，其中，前述生物吸收性聚合物係含有：以73：27至77：23之重量比例含有DL-乳酸交酯及乙交酯，且分子量為約63,000之聚合物。
[第11項]如第9或10項記載之製造方法， 其中西洛他唑與生物吸收性聚合物之重量比為4：6至7：3。
[第12項]如第9至第11項之任一項記載之製造方法，其中每1個支架所塗布之西洛他唑的重量大於400μg且未達700μg。
本發明之藥劑溶出型支架，可將含西洛他唑的塗布劑安定地塗布在支架，且具有強塗布強度，並且特別係本發明之藥劑溶出型支架具有最佳之溶出速度，在支架留置後的發炎過程及內膜增厚形成過程中發生再狹窄的時期使藥物溶出，作用在血管內細胞，而具有高效的內膜增厚抑制作用，因此可大幅改善目前為止以高機率發生的支架留置後之再狹窄。
再者，由於藥劑係使用不具細胞毒性的西洛他唑，因此不會有使用輔思妥系藥劑時引起血管內皮細胞再生抑阻之情形，並且可抑制內膜增厚。
1‧‧‧支架
2‧‧‧基底構件
3‧‧‧塗布劑
4‧‧‧超音波噴霧塗布裝置
5‧‧‧超音波噴霧噴嘴
6‧‧‧配管
80‧‧‧血管剖面
81‧‧‧內膜
82‧‧‧中膜
第1圖表示支架全形(a)及在A-A間之剖面圖(b)。
第2圖表示以超音波噴霧器對支架塗布塗布劑之形態。
第3圖表示在實施例2中，塗布時之缺陷例(蹼狀)。
第4圖表示在實施例2中，塗布時之缺陷例(塗布不均勻)。
第5圖表示實施例2之結果。
第6圖表示實施例3之結果。
第7圖表示實施例4之結果。
第8圖表示實施例5之說明圖。
第9圖表示實施例5的內膜/中膜比例之結果。
第10圖表示實施例5的新生內膜面積之結果。
第11圖表示實施例5的內皮覆蓋率之結果。
(發明之實施形態)
本發明中所使用之西洛他唑，化學名為6-[4-(1-環己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3,4-二氫喹諾酮，已知具有血小板凝集抑制作用、磷酸二酯酶(PDE)抑阻作用、抗潰瘍作用、降血壓作用及消炎作用，並且可使用為抗血栓症藥劑、腦循環改善劑、消炎劑、抗潰瘍劑、降血壓劑、抗氣喘劑、磷酸二酯酶抑阻劑等。西洛他唑亦包含其醫藥上容許之鹽。
本發明中所使用之生物吸收性聚合物，可舉如含有乳酸交酯及/或乙交酯的聚乳酸等，且分子量為40,000至600,000者。亦即可例舉如：含有DL-乳酸交酯、L-乳酸交酯、乙交酯、己交酯等之聚合物，更具體地，可舉如：(a)以7：3至9：1之重量比例含有DL-乳酸交酯及乙交酯，且分子量為40,000至400,000之聚合物、(b)含分子量為50,000至100,000的DL-乳酸交酯之聚合物、(c)以6：4至8：2之重量比例含有L-乳酸交酯及DL-乳酸交酯， 且分子量為300,000至600,000之聚合物、(d)含分子量為50,000至150,000的L-乳酸交酯之聚合物、或(e)以6：4至8：2之重量比例含有L-乳酸交酯及己內酯，且分子量為150,000至400,000之聚合物。較佳之生物吸收性聚合物者，可舉如下述實施例之表1中所例舉之生物吸收性聚合物或該等之混合物，更佳為RG858S、RG755S、LR704S、755/703、或該等之混合物。
塗布劑3，係含有藥物之西洛他唑及上述生物吸收性聚合物的混合劑。由於西洛他唑為難溶性，生物吸收性聚合物在防止塗布剝離並且維持塗布高強度的方面為必要。
西洛他唑與聚乳酸混合的重量比例較佳為4：6至7：3。在該比例範圍內時，可獲得良好之內膜增厚效果。而且，在混合的重量比例為4：6至6：4時可更提高塗布強度。
本發明中所使用之支架，係通常使用的金屬支架或高分子材料支架，金屬支架者可舉如鎳、鈷、鉻、鈦或不銹鋼的適當之合金，而較佳為以鈷鉻合金為主成分之金屬製支架。
本發明中，將西洛他唑及生物吸收性聚合物之混合物塗布在支架的方法，可舉如已往之簡易噴霧法、浸漬法、電鍍法、超音波噴霧法等，而由塗布強度之觀點而言，較佳為超音波噴霧法。
以下，針對本發明之實施形態係參照圖示進行詳細說明。
本發明人等為了解決先前藥劑溶出型支架之問題，精心努力之結果，發現將西洛他唑及以下所示之聚合物塗布在金屬支架或高分子材料支架上，而可安定地保持西洛他唑，並且，可實現具有高內膜增厚抑制效果的藥劑溶出型支架。
第1(a)圖表示本發明之藥劑溶出型支架的示意圖。第1(b)圖表示第1(a)圖中之A-A剖面圖。支架1係由在具有長度方向軸線的圓筒狀之管腔周圍設置網目狀圖樣所成之構造，而形成可向周圍方向進行擴張。接著，以未擴張形態插入身體內，在血管內之治療部位擴張並且留置在該血管內。該擴張可藉由球囊導管在血管內達成。第1圖所載為網目之示意，然而無須說明任何網目圖樣均可用於本發明。
如第1(b)圖所示，本發明之支架1係在基底構件2上塗布塗布劑3。基底構件2，可以任意之方法製作。例如：以雷射、放電銑削加工、化學蝕刻或其他方式，以中空或成形之鋼管進行製作。基底構件2係可以鎳、鈷、鉻、鈦或不銹鋼之適當的合金等所形成。
第2圖表示在基底構件2上塗布塗布劑3的超音波噴霧塗布裝置4之示意圖。在塗布步驟中，首先，在基底構件2的表面上以未圖示之電漿處理裝置，在塗布步驟前進行電漿處理。在電漿處理後，將基底構件2安裝在心軸上，並裝在超音波噴霧塗布裝置4中。在超音波噴霧塗布裝置4中，塗布液由注射泵通過配管6進行輸送， 並由超音波噴霧噴嘴5予以霧化後噴射。噴霧進行中，在超音波噴霧噴嘴5下將基底構件2一邊旋轉一邊直線移動，而使塗布劑3堆積在基底構件2上。之後，使基底構件2一邊旋轉一邊直線移動並且以氮氣氣流加以乾燥，更在減壓下於乾燥器中使其乾燥而可製成支架1。
塗布液，係將西洛他唑及聚合物溶於溶劑中使用。溶劑者，可使用塗布後容易去除之低沸點的揮發性溶劑。揮發性溶劑者，可列舉例如：甲醇、乙醇、三氟乙醇、六氟異丙醇、異戊醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、及其中至少2種之混合溶劑。
[實施例]
以下之各實施例中係使用表1中記載之各種聚合物。
Figure 104134675-A0202-12-0014-2
實施例1
基底構件2係使用鈷鉻合金，以及使用上述之(e)、(j)、(p)之聚合物，並且變換西洛他唑與聚合物之混合重量比，以超音波噴霧塗布進行塗布，並進行該塗布的強度試驗。表2所示其結果。表中，○表示強度非常高，△表示強度高，×表示強度低。
由結果可知，當西洛他唑與聚合物之混合重量比(D/P比)為6：4以下時，亦即西洛他唑較此比例為低時可增加強度，特別係在5：5以下時可得到充分之強度。惟，作為藥劑溶出型支架，在D/P比低於4：6時，由於難以表現西 洛他唑作為藥劑之效果，因此D/P比較佳為4：6以上。
Figure 104134675-A0202-12-0015-3
實施例2
基底構件2係使用鈷-鉻合金，以及將以西洛他唑及表1所示之(a)至(q)的17種聚合物混合之塗布劑，於基底構件2上以超音波噴霧塗布進行塗布。其中西洛他唑與各聚合物的混合重量比為5：5。
針對所製作之支架，由外觀觀察塗布之塗布狀況。在外觀觀察中，塗布後並不存在如第3圖所示之蹼狀及如第4圖所示之塗布不均勻，而且，表面亦不呈現柑橘果皮狀且為平滑者，判斷為"良好"。其結果如第5圖所示。該圖中所示之縱軸，係與西洛他唑混合的聚合物層之分子量，橫軸為塗布劑之溶出速度。圖中之(a)至(q)係表示使用上述17種聚合物時之數據。
在第5圖中可見到以橢圓所圍之範圍內有塗布為良好 之傾向。由該圖可知，良好度並不大受溶出速度所影響，而有受聚合物分子量左右之傾向。亦即，在含西洛他唑的塗布劑中所使用之聚合物的分子量較佳為40,000至600,000。特別係，在(e)、(h)、(j)、(m)、(p)、(q)中，可觀察到塗布劑之塗布良好。
實施例3
使用上述之(e)、(h)、(j)、(m)、(p)、(q)的聚合物，並將以與實施例2相同之方法所製作之支架，如下述操作將其留置在兔子之腸骨血管內，並確認支架之內膜增厚抑制效果。
首先，切開兔子之頸部，使右頸動脈露出，並留置導引器(introducer)。然後將球囊導管用引導線由導引器插入，並在X射線透視下移動至腸骨動脈之處置部位的遠處點。之後，將造影用導管沿引導線插入，在腸骨動脈之處置部位進行血管造影。在處置部位血管造影完成後，在X射線透視下，將試驗體之球囊導管沿球囊導管用引導線插入至處置部位。確認試驗體之支架(血管標準徑舒張壓9atm時支架直徑為2.75mm)在腸骨動脈之處置處(預定血管管徑2.5mm)之後，使用充氣裝置(indeflator)將球囊保持在14atm(過度舒張、預定支架管徑3.0mm，20%過度擴張)、1次20秒擴張並確認支架擴張後，使球囊收縮並取出充氣裝置，之後沿球導管用引導線抽出球囊導管。之後左右腸骨動脈以相同之方法進行處置。
接著，沿球囊導管用引導線移動造影用導管至處置部位前端，並使用稀釋造影劑進行血管造影。在以相同的方法處置左右之腸骨動脈之後，抽出造影用導管。最後結紮導管插入部位之血管，並縫合皮膚及肌膜層。經由以上之操作，在兔子之腸骨血管內留置支架。
內膜增厚，係以DVD錄製在處置前、剛留置支架之後(參考管徑)及解剖前(28日後)的血管造影，進行支架留置部位之觀察。而且，取剛留置支架之後的參考管徑、及解剖前最窄之血管管徑的差進行內膜增厚之評量。
第6圖表示其結果。圖中表示「無藥劑」者係未塗布西洛他唑而只留置支架時之結果。其他所示為以5：5混合上述之聚合物與西洛他唑的塗布劑進行塗布之支架。
在第6圖中，縱軸為內膜增厚，其值越小則內膜增厚抑制效果越高。其中可知添加有西洛他唑之(j)可大幅抑制內膜增厚。同樣地，在(e)、(p)中亦藉由含西洛他唑的塗布而可抑制內膜增厚。再者，觀察在支架留置處之內皮細胞時，可觀測到內皮細胞可良好地再生，故本發明可實現在使用輔思妥系藥劑時並不能實現之(1)內膜增厚之抑制、及(2)內皮細胞再生抑阻之抑制之二者。
實施例4
使用上述之(e)之聚合物，並且變更西洛他唑(D)與聚合物(P)的混合重量比(D/P比)，而製作支架，並將製作之支架留置於兔子腸骨血管內，以確認支架的內膜增厚抑制效 果。第7圖所示其結果。
由結果可知，混合重量比(D/P比)為4：6、7：3者同樣地，相較於僅有基底構件時(BMS)或僅有聚合物時，可大幅抑制內膜增厚。
再者，觀察支架留置處的內皮細胞，可觀察到內皮細胞可良好地再生，故本發明可實現在使用輔思妥系藥劑時無法實現之(1)內膜增厚之抑制、及(2)內皮細胞再生抑阻之抑制之二者。
實施例5
同樣使用上述之(e)之聚合物，固定西洛他唑與聚合物(e)的混合重量比(D/P比)為5：5，並以西洛他唑重量為300μg至600μg之方式製作支架。將該支架留置在豬之腸骨血管內，經過28日後觀察在留置部位的該腸骨血管之(I)內膜/中膜比例、(Ⅱ)新生內膜面積、(Ⅲ)血管內皮細胞覆蓋率。
此處，參照第8圖，(Ⅱ)新生內膜面積係指在支架留置部位中血管80之剖面中，在血管內側部分新形成的內膜81之剖面積。而(I)內膜/中膜比例，係相對於血管剖面中中膜82之面積，上述新生內膜面積之比例。
又，觀察係以如以下之步驟進行。
(a)腸骨血管之取出
(b)清洗後，脫脂
(c)在浸潤樹脂後，使樹脂聚合以固化
(d)目標部位之切斷
(e)染色，顯微鏡觀察
第9圖表示變更西洛他唑重量時之(I)內膜/中膜比例。上半部所示係在使用各重量的西洛他唑時之留置28日後之血管剖面照。此處以BMS標示之數據係使用未塗布有藥劑及聚合物的金屬支架時之數據。
由第9圖顯示，在西洛他唑的重量多於400μg時，可使內膜/中膜比例低於100%且大幅降低，因此可知可抑制支架留置部位的內膜生成。特別係在西洛他唑的重量為500μg、600μg時，相較於內膜/中膜比例超過260%之僅有金屬支架(BMS)之時，係具有顯著性差異且可抑制內膜增厚。
然而，在西洛他唑之重量過大時，由於亦伴隨聚合物量之增加，造成對支架之全體塗布量增大，因此難以形成均且一堅固的膜。再者，由第9圖之結果顯示，西洛他唑的重量為500μg至600μg時內膜/中膜比之降低已為飽和。因此，西洛他唑的重量較佳為大於400μg且未達700μg，特別係，更佳為500μg以上且600μg以下。
第10圖表示變更西洛他唑重量時之(Ⅱ)新生內膜面積之圖。由第10圖可知，相較於僅有金屬支架(BMS)時，西洛他唑為任一重量時新生內膜面積均減少，特別係，在西洛他唑的重量大於400μg時會大幅減少新生內膜面積。，相較於僅有金屬支架(BMS)時，特別係在600μg時，具有顯著性差異且新生內膜面積減少。
第11圖表示變更西洛他唑重量時之(Ⅲ)血管內皮細胞覆蓋率。由該圖可知，藉由塗布有西洛他唑及聚合物，相較於僅有金屬支架(BMS)之時，其任一重量時皆易於擴張血管內皮。
如第9圖至第11圖之結果所示，本發明係在支架留置部位中可抑制內膜增厚，而且，亦可防止血管內皮細胞之再生抑制。西洛他唑重量，係較佳為大於400μg且未達700μg，特別係，更佳為500μg以上且600μg以下。
1‧‧‧支架
2‧‧‧基底構件
3‧‧‧塗布劑

Claims (10)

  1. 一種藥劑溶出型支架，其係具有由金屬或高分子材料所製成之形成網目狀之支架本體，而於包含該支架本體之彎曲部之表面，塗布有含西洛他唑及生物吸收性聚合物之混合物，且前述生物吸收性聚合物含有：以6：4至8：2之重量比例含有L-乳酸交酯及DL-乳酸交酯，分子量為300,000至600,000之聚合物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之藥劑溶出型支架，其中西洛他唑與前述生物吸收性聚合物之重量比為4：6至7：3。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之藥劑溶出型支架，其中西洛他唑與前述生物吸收性聚合物之重量比為4：6至6：4。
  4. 如申請專利範圍第1或2項所述之藥劑溶出型支架，其中前述支架本體含鈷鉻合金作為主成分。
  5. 如申請專利範圍第1或2項所述之藥劑溶出型支架，其中前述塗布以超音波噴霧法進行。
  6. 如申請專利範圍第1或2項所述之藥劑溶出型支架，其中每1個支架所塗布之西洛他唑的重量為大於400μg且未達700μg。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之藥劑溶出型支架，其中每1個支架所塗布之西洛他唑的重量為500μg以上且600μg以下。
  8. 一種藥劑溶出型支架的製造方法，該藥劑溶出型支架係 具有由金屬或高分子材料所製成之形成網目狀之支架本體，而該製造方法於包含該支架本體之彎曲部之表面，以超音波噴霧法塗布含西洛他唑及生物吸收性聚合物之混合物，且前述生物吸收性聚合物含有：以6：4至8：2之重量比例含有L-乳酸交酯及DL-乳酸交酯，分子量為300,000至600,000之聚合物。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之製造方法，其中西洛他唑與生物吸收性聚合物之重量比為4：6至7：3。
  10. 如申請專利範圍第8項所述之製造方法，其中每1個支架所塗布之西洛他唑的重量大於400μg且未達700μg。
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