KR102522542B1 - 약제 용출형 스텐트 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 금속 또는 중합체 재료로 이루어진 본체의 표면이 실로스타졸 및 생체흡수성 중합체의 혼합물로 코팅되며, 여기서 생체흡수성 중합체의 분자량은 40,000 내지 600,000인 약제 용출형 스텐트에 관한 것이다.

Description

약제 용출형 스텐트 {DRUG-ELUTING STENT}
본 발명은 실로스타졸로 코팅된 스텐트 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
최근의 의료 진보에 의해 감염 질환과 같은 여러가지 질환의 치료/예방에 관해서 놀라운 발전을 이뤄오고 있지만, 나쁜 생활습관에 기인하는 동맥경화성 질환 등의 환자는 증가하는 경향이 있다. 특히, 생활습관의 서구화 및 고령화에 수반하여, 일본에서도 심근경색, 협심증, 뇌졸중 및 말초 혈관 질환과 같은 동맥경화성 질환의 환자가 점점 증가하고 있다. 이러한 동맥경화성 질환에 대한 확실한 치료 방법으로서, 예를 들어 심장 관상동맥에서의 경피적 경관 관상동맥성형술로 대표되는, 혈관의 협착부 또는 폐색부를 외과적으로 확장시키는 경피적 경관 혈관성형술 (이하, "PTA"로서 지칭함)이 일반적으로 사용되고 있다. PTA 중에서 관상동맥의 협착부 또는 폐색부에 대해 행해지는 것은 구체적으로 경피적 경관 관상동맥성형술 (이하, "PTCA"로서 약칭함)로 지칭된다.
PTCA는, 풍선 카테터 (선단에 풍선을 갖는 튜브) 또는 스텐트를 팔 또는 대퇴 동맥으로부터 삽입해서 심장 관상동맥의 협착부에 유치한 후 선단에 부착된 풍선을 부풀려 협착 혈관을 확장시키는, 혈류를 회복시키는 기술이다. 이 기술에 의해 병변 부위의 혈관내강이 확장되어 혈관내강의 혈류가 증가할 수 있다. PTCA는 동맥경화성 질환 외에 혈액투석 환자의 팔에 형성된 션트 협착의 치료에도 사용된다.
일반적으로, PTCA로 치료된 혈관은 내피 세포 박리 또는 탄성판 손상과 같은 상해를 입고, 혈관 벽의 치유 반응으로 인해 혈관 내막이 증식하여, PTCA에 의해 협착 병변 부위가 개방된 환자는 약 30 내지 40%의 비율로 재협착이 발생할 수 있다.
보다 상세하게, 인간에서의 재협착의 주요 원인은, PTCA로부터 1 내지 3일 후에 발생하는 염증 과정 (단구의 접착/침윤), 및 PTCA로부터 약 45일 후에 증식이 최대가 되는 내막 비후 형성 과정 (평활근 세포)인 것으로 여겨지고 있다. 재협착이 발생하면 다시 PTCA를 행할 필요가 있다. 따라서, 그 예방 방법 및 치료 방법의 확립이 급선무가 되고 있다.
따라서, 금속 또는 중합체 재료로 이루어진 스텐트 또는 풍선 카테터의 표면에 항암제 또는 면역억제제 뿐만 아니라 항염증제 또는 평활근 세포 증식 억제제를 담지시킨 약제 용출형의 관강내 유치용 의료 디바이스 (스텐트)를 사용함으로써, 관강내 유치 부위에서 장기에 걸쳐 국소적으로 약제를 방출시켜 재협착율의 저감화를 도모하는 시도가 제안되고 있다.
약제 용출형 스텐트에 도포되는 약제로는, 항암제 및 면역억제제와 같은 리무스계 약제가 일반적이다. 이들 약제는 그 강한 세포독성에 의해 재협착의 주요 원인인 혈관 평활근 세포의 증식, 소위 "내막 비후"를 강력하게 억제하는 효과가 있다. 한편으로, 이들 약제는 또한 혈관 내피 세포의 재생도 강력하게 억제할 수 있어 지발성 스텐트 내 혈전증을 유발할 수 있다는 임상상의 큰 문제를 남기고 있다. 지발성 스텐트 내 혈전증은 발생률이 1% 미만으로 작지만, 일단 스텐트가 제공된 환자가 혈전증을 앓는다면, 환자는 심장 사망과 같은 심각한 문제를 겪을 만큼 나쁜 예후를 가질 수 있다.
그 문제를 해결하기 위해서, 현재, 예를 들어 스텐트에 도포되는 상기 언급된 리무스계 약제의 양을 감소시킴으로써, 혈관 내피 세포 재생의 억제를 저해하기 위한 연구가 활발히 행해지고 있다. 그러나, 리무스계 약제를 사용하고 있는 이상, 상기 문제를 근본적으로 해결할 수는 없는 듯 보인다.
리무스계 약제 이외의 약제, 예컨대 프로부콜 및 실로스타졸을 사용하는 시도도 이루어져 왔지만, 리무스계 약제 스텐트 이외에서의 약제 용출형 스텐트의 임의의 실용 예는 아직 없다.
특허문헌 1에는, 치료를 위한 생리활성 물질을 내포시킨 생체적합성 나노입자를 스텐트 본체에 코팅한 약제 용출형 스텐트 (이하, "DES"로 약칭함) 및 그 제조 방법이 제안되고 있으며, 생체적합성 나노입자의 제조 방법으로서 구형정석법이 개시되고 있다.
그러나, 항혈전 활성을 갖는 프로부콜 및 실로스타졸과 같은, 물에 대부분 용해되지 않는 난수용성 약제는 구형정석법을 사용하여 생체적합성 나노입자에 내포시키는 것이 곤란하다. 실제로, 상기 구형정석법에 의해, 프로부콜을 입자에 내포시키려고 하면, PLGA 나노입자 중 프로부콜의 함유율은 단지 약 0.5%에 머무르고, 대부분의 약제를 내포시킬 수는 없었다. 따라서, 특허문헌 1의 방법에 따라서는, 표면에 충분한 양의 난수용성 약제가 코팅된 관강내 유치용 의료 디바이스를 제조할 수 없었다.
특허문헌 2에는, 수불용성 약제의 용액 중에 담체인 스텐트 또는 카테터를 디핑하고 담체를 건조시켜서 약제를 담체에 부착시키는 방법이 개시되고 있다. 그러나, 특허문헌 2에 개시된 방법에서는, 부착량에 한계가 있기 때문에, 충분한 양의 약제를 담체에 부착시키는 것이 곤란하였다. 또한, 부착된 약제는 단시간에 방출되기 때문에, 방출 시간을 조절하기가 곤란하였다.
특허문헌 3에는, 약제 성분 및 생체적합성 중합체를 2차 코팅층으로서 표면에 코팅한 약제 방출 조절형 다층 코팅 스텐트가 개시되고 있으며, 약제 성분의 예로서 프로부콜이 기재되고 있다. 특허문헌 4에는, 의약 성분을 포함하는 생체적합성 기질로 코팅된 의료 디바이스가 개시되고 있고, 특허문헌 5에는, 약제 및 담체를 포함하는 코팅제로 적어도 부분적으로 코팅된 풍선 및 이식형 인공삽입물 (스텐트)을 사용하는 약제 전달 시스템이 개시되고 있다. 추가로, 특허문헌 4 및 5 양쪽에는 약제로서 프로부콜이 열거되고 있다.
그러나, 특허문헌 3 내지 5에 개시된 방법에서는, 약제 성분이 생체적합성 중합체 층의 분해에 따라 용출되기 때문에, 약제의 용출에는 필요 이상의 시간이 요구되고 충분한 약제의 효과를 얻지 못한다는 문제가 있었다. 이들 방법에서는 약제 성분 및 생체적합성 중합체의 코팅액을 제조하는데 있어서 약제 성분 및 생체적합성 중합체 양쪽을 용해시킬 수 있는 용매를 사용할 필요가 있다. 그러나, 생체적합성 중합체 및 약제의 조합에 따라서는 사용할 수 있는 용매가 제한되는 경우도 있다. 따라서, 상기 방법은 코팅 기술로서의 범용성이 부족하다는 문제가 있었다.
또한, 또 다른 난수용성 약제이자 혈소판 응집 억제 작용 등을 갖는 실로스타졸을 사용하여, 동일한 의료 디바이스에의 약제 적용이 시도되었다 (특허문헌 3, 6 내지 20). 예를 들어 특허문헌 20에는 생체적합성 입자를 그의 나노입자로 변환하고, 나노입자를 실로스타졸 입자와 함께 전하-기반 방법에 의해 스텐트에 코팅하는 것이 시도되어 있지만, 그 제조 방법이 번잡하다고 개시되어 있다. 선행기술문헌에 개시된 다른 방법에서도 시도에 동일한 문제가 있었다.
선행기술문헌
특허문헌
특허문헌 1: 일본 특허 공개 제2007-215620호 공보
특허문헌 2: 일본 특허 공표 제2005-538812호 공보
특허문헌 3: 일본 특허 공개 제2006-198390호 공보
특허문헌 4: 일본 특허 공표 제2007-528275호 공보
특허문헌 5: 일본 특허 공표 제2007-529285호 공보
특허문헌 6: 일본 특허 공개 제2007-117742호 공보
특허문헌 7: 일본 특허 공개 제2003-2900360호 공보
특허문헌 8: 일본 특허 공개 제2001-190687호 공보
특허문헌 9: 일본 특허 제4473390호
특허문헌 10: 일본 특허 공표 제2010-506837호 공보
특허문헌 11: 일본 특허 공표 제2010-506849호 공보
특허문헌 12: 일본 특허 공표 제2009-511195호 공보
특허문헌 13: 일본 특허 공표 제2009-511205호 공보
특허문헌 14: 일본 특허 공표 제2008-533044호 공보
특허문헌 15: 일본 특허 공표 제2008-505126호 공보
특허문헌 16: 일본 특허 공표 제2006-526652호 공보
특허문헌 17: 일본 특허 공표 제2005-531391호 공보
특허문헌 18: 일본 특허 공표 제2005-508671호 공보
특허문헌 19: 일본 특허 공표 제2004-523275호 공보
특허문헌 20: WO 2011/024831
본 발명은, 상기 문제점을 감안하고, 난수용성이기 때문에 제조하기가 곤란할 것으로 예상되지만 세포독성이 없는 실로스타졸을 약제로서 사용함으로써, (1) 내막 비후의 저해 및 (2) 혈관 내피 세포 재생 억제의 저해라는 양쪽 특성을 갖는 약제 용출형 스텐트를 제공하는 것을 주요 목적으로 한다. 상세하게, 실로스타졸을 포함하는 코팅제로 안정적으로 코팅된 약제 용출형 스텐트 및 그 제조 방법을 제공함으로써, 상기 목적을 달성할 것이다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해 폭넓게 연구하여, 실로스타졸을 일정한 범위의 분자량을 갖는 생체흡수성 중합체와 함께 스텐트에 코팅함으로써 실로스타졸을 안정적으로 유지할 수 있는 적합한 코팅 강도 및 적합한 용출 속도가 얻어질 수 있다는 것을 발견하고, 특히 그 용출 속도가 최적이기 때문에 내막 비후 저해 효과에 관하여 다른 것보다 우수한 실로스타졸 용출형 스텐트가 될 수 있다는 것을 발견하였다. 이러한 새로운 발견에 기초하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
실로스타졸 용출형 스텐트는 리무스계를 약제로서 사용한 경우에 발생하는 혈관 내피 세포 재생의 억제를 일으킬 일이 없고 내막 비후를 저해할 수 있는 것으로 기대된다.
본 발명은 하기 항목 1 내지 14에 나타내는 스텐트 및 그 제조 방법을 제공할 수 있다.
(항목 1) 금속 또는 중합체 재료로 이루어진 본체를 가지며, 그의 표면이 실로스타졸 및 생체흡수성 중합체를 포함하는 혼합물로 코팅되며, 여기서 생체흡수성 중합체의 분자량은 40,000 내지 600,000인 약제 용출형 스텐트.
(항목 2) 항목 1에 있어서, 생체흡수성 중합체가
(a) DL 락티드 및 글리콜리드를 7:3 내지 9:1의 중량비로 포함하고 분자량이 40,000 내지 400,000인 중합체,
(b) DL 락티드를 포함하고 분자량이 50,000 내지 100,000인 중합체,
(c) L 락티드 및 DL 락티드를 6:4 내지 8:2의 중량비로 포함하고 분자량이 300,000 내지 600,000인 중합체,
(d) L 락티드를 포함하고 분자량이 50,000 내지 150,000인 중합체, 또는
(e) L 락티드 및 카프로락톤을 6:4 내지 8:2의 중량비로 포함하고 분자량이 150,000 내지 400,000인 중합체
를 포함하는 것인 약제 용출형 스텐트.
(항목 3) 항목 1 또는 2에 있어서, 실로스타졸 및 생체흡수성 중합체의 중량비가 4:6 내지 7:3인 약제 용출형 스텐트.
(항목 4) 항목 3에 있어서, 실로스타졸 및 생체흡수성 중합체의 중량비가 4:6 내지 6:4인 약제 용출형 스텐트.
(항목 5) 항목 1 내지 4 중 어느 한 항목에 있어서, 본체가 주성분으로서 코발트 크롬 합금으로 이루어진 것인 약제 용출형 스텐트.
(항목 6) 항목 1 내지 5 중 어느 한 항목에 있어서, 본체의 코팅이 초음파 분무에 의해 행해지는 것인 약제 용출형 스텐트.
(항목 7) 항목 1 내지 6 중 어느 한 항목에 있어서, 1개의 스텐트에 도포되는 실로스타졸의 중량이 400 μg 초과 700 μg 미만인 약제 용출형 스텐트.
(항목 8) 항목 7에 있어서, 1개의 스텐트에 도포되는 실로스타졸의 중량이 500 μg 초과 600 μg 미만인 약제 용출형 스텐트.
(항목 9) 금속 또는 중합체 재료로 이루어진 본체의 표면에, 실로스타졸 및 분자량이 40,000 내지 600,000인 생체흡수성 중합체를 포함하는 혼합물을 초음파 분무로 코팅하는, 약제 용출형 스텐트의 제조 방법.
(항목 10) 항목 9에 있어서, 생체흡수성 중합체가
(a) DL 락티드 및 글리콜리드를 7:3 내지 9:1의 중량비로 포함하고 분자량이 40,000 내지 400,000인 중합체,
(b) DL 락티드를 포함하고 분자량이 50,000 내지 100,000인 중합체,
(c) L 락티드 및 DL 락티드를 6:4 내지 8:2의 중량비로 포함하고 분자량이 300,000 내지 600,000인 중합체,
(d) L 락티드를 포함하고 분자량이 50,000 내지 150,000인 중합체, 또는
(e) L 락티드 및 카프로락톤을 6:4 내지 8:2의 중량비로 포함하고 분자량이 150,000 내지 400,000인 중합체
를 포함하는 것인 제조 방법.
(항목 11) 항목 9 또는 10에 있어서, 실로스타졸 및 생체흡수성 중합체의 중량비가 4:6 내지 7:3인 제조 방법.
(항목 12) 항목 9 내지 11 중 어느 한 항목에 있어서, 1개의 스텐트에 도포되는 실로스타졸의 중량이 400 μg 초과 700 μg 미만인 제조 방법.
본 발명의 약제 용출형 스텐트는, 실로스타졸을 포함하는 코팅제가 안정적으로 코팅되어, 높은 코팅 강도를 갖고, 특히 적합한 용출 속도를 갖는다. 상기 효과로부터, 스텐트는 스텐트 유치 후의 염증 과정 시기 및 내막 비후 과정에서 재협착이 발생하는 시기에 약제를 용출시켜서, 약제가 혈관내 세포에 작용하고, 효과적으로 내막 비후를 저해하고, 높은 비율로 발생하고 있었던 스텐트 유치 후의 재협착을 크게 개선시킬 수 있다.
또한, 본 발명에서 사용된 약제는 세포독성이 없는 실로스타졸이므로, 본 스텐트는 리무스계를 약제로서 사용한 경우에 발생하는 혈관 내피 세포 재생의 억제 없이 내막 비후를 저해할 수 있다.
도 1은 스텐트의 전형 (a) 및 A-A간의 단면도 (b)를 도시한다.
도 2는 초음파 분무 장치를 사용하여 스텐트에 코팅제를 코팅하는 모습을 도시한다.
도 3은 실시예 2에서 코팅의 오류 예 (오리발 상)를 도시한다.
도 4는 실시예 2에서 코팅의 오류 예 (도포 불균일)를 도시한다.
도 5는 실시예 2의 결과를 도시한다.
도 6은 실시예 3의 결과를 도시한다.
도 7은 실시예 4의 결과를 도시한다.
도 8은 실시예 5의 설명도를 도시한다.
도 9는 실시예 5의 결과인 내막/중막 비를 도시한다.
도 10은 실시예 5의 결과인 신생내막 면적을 도시한다.
도 11은 실시예 5의 결과인 내피 피복도를 도시한다.
본 발명에서 사용되는 실로스타졸은, 화학명이 6-[4-(1-시클로헥실-1H-테트라졸-5-일)부톡시]-3,4-디히드로카르보스티릴이며, 혈소판 응집 억제 작용, 포스포디에스테라제 (PDE) 억제 작용, 항궤양 작용, 강압 작용 및 소염 작용을 갖고, 항혈전증제, 뇌 순환 개선제, 소염제, 항궤양제, 강압제, 항천식제, 포스포디에스테라제 억제제 등으로서 유용한 것으로 알려져 있다. 실로스타졸에는 그의 제약상 허용되는 염도 포함된다.
본 발명에서 사용되는 생체흡수성 중합체는, 예를 들어 락티드 및/또는 글리콜리드를 포함하는 폴리락트산을 들 수 있고, 분자량이 40,000 내지 600,000인 것을 들 수 있다. 구체적으로, 생체흡수성 중합체는 DL 락티드, L 락티드, 글리콜리드, 카프로락톤 등을 포함하는 중합체를 들 수 있고, 보다 상세하게는 (a) DL 락티드 및 글리콜리드를 7:3 내지 9:1의 중량비로 포함하고 분자량이 40,000 내지 400,000인 중합체, (b) DL 락티드를 포함하고 분자량이 50,000 내지 100,000인 중합체, (c) L 락티드 및 DL 락티드를 6:4 내지 8:2의 중량비로 포함하고 분자량이 300,000 내지 600,000인 중합체, (d) L 락티드를 포함하고 분자량이 50,000 내지 150,000인 중합체, 및 (e) L 락티드 및 카프로락톤을 6:4 내지 8:2의 중량비로 포함하고 분자량이 150,000 내지 400,000인 중합체를 들 수 있다. 바람직하게는, 생체흡수성 중합체는 하기 실시예 섹션의 표 1에 열거된 생체흡수성 중합체 또는 그의 혼합물을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 RG858S, RG755S, LR704S, 755/703 또는 그의 혼합물을 들 수 있다.
코팅제(3)는 약제로서의 실로스타졸 및 상기 언급된 생체흡수성 중합체의 혼합물을 포함한다. 생체흡수성 중합체는 실로스타졸이 난수용성이기 때문에 실로스타졸을 포함하는 코팅층이 제거되는 것을 방지할 필요가 있고 또한 고 코팅 강도를 유지할 필요가 있다.
실로스타졸 및 폴리락트산의 혼합물 중량비는 4:6 내지 7:3이 바람직하다. 혼합물 비가 이 범위 내이면, 양호한 내막 비후 저해 효과를 얻을 것으로 기대된다. 또한, 혼합물 비가 4:6 내지 6:4의 경우에는 코팅 강도가 또한 증가될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 스텐트는 금속 또는 중합체 재료로 이루어진 통상의 스텐트이다. 금속 스텐트의 경우에, 금속은 주성분으로서 니켈, 코발트, 크롬, 티타늄 및/또는 스테인리스강의 적합한 합금을 들 수 있으며, 코발트 크롬 합금이 바람직하다.
본 발명에서 실로스타졸 및 생체흡수성 중합체의 혼합물을 스텐트에 코팅하는 방법은 종래의 간이 분무법, 디핑법, 전착법, 초음파 분무법 등을 들 수 있으며, 코팅 강도의 관점에서 초음파 분무법이 바람직하다.
이하, 본 발명의 실시양태는 첨부된 도면을 참조하면서 상세하게 설명한다.
본 발명자들은, 종래의 약제 용출형 스텐트에 대한 문제를 해결하기 위해 폭넓게 연구하여, 실로스타졸 및 하기에 언급된 중합체를 금속 스텐트 또는 중합체 재료에 코팅함으로써, 스텐트 상에 실로스타졸을 안정적으로 유지할 수 있고 내막 비후를 강하게 저해할 수 있는 약제 용출형 스텐트를 제조할 수 있다는 것을 발견하였다.
도 1 (a)는 본 발명의 약제 용출형 스텐트를 도시하는 모식도이다. 도 1 (b)는 도 1 (a)에서의 A-A간의 단면도이다. 스텐트(1)는 길이 방향 축선을 가진 원통형 관강의 주위에 그물눈 형상의 패턴이 설치된 구성으로 되어 주위 방향으로 확장될 수 있다. 스텐트는 미확장 상태에서 신체 내에 삽입된 다음, 혈관 내의 치료-표적 부위에서 확장되어 혈관 내에 유치된다. 확장은 풍선 카테터에 의해 혈관 내에서 달성될 수 있다. 도 1에서는 그물눈 형상의 패턴을 모식적으로 도시하고 있지만, 본 발명은 다른 그물눈 형상의 패턴을 포함할 수 있다.
도 1 (b)에 도시한 바와 같이, 본 발명의 스텐트(1)는 베이스 부재(2) 위로 코팅제(3)가 코팅되어 있다. 베이스 부재(2)는 임의의 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 레이저, 방전 밀링, 화학적 에칭 또는 다른 방법에 의해 중공 스테인리스강 관 또는 형성된 스테인리스강 관으로부터 제조할 수 있다. 베이스 부재(2)는 니켈, 코발트, 크롬, 티타늄 및/또는 스테인리스강의 적합한 합금으로 이루어질 수 있다.
도 2는 베이스 부재(2) 위로 코팅제(3)를 도포하는 초음파 분무 코팅 장치(4)를 도시하는 모식도이다. 코팅 공정 전에, 베이스 부재(2)의 표면을 도 2에 도시하지 않은 플라즈마 처리 장치에 의해 플라즈마 처리한다. 플라즈마 처리 후, 베이스 부재(2)를 맨드럴에 장착하고, 초음파 분무 코팅 장치(4)에 설치한다. 초음파 분무 코팅 장치(4)에서는, 코팅액이 시린지 펌프에 의해 배관(6)을 통해서 송액된 다음, 초음파 분무 노즐(5)에 의해 안개화되어서 분무된다. 분무 중에, 초음파 분무 노즐(5) 아래로 베이스 부재(2)를 회전시키면서 직선 이동시킴으로써, 베이스 부재(2) 위로 코팅제(3)를 퇴적시킨다. 그 후, 베이스 부재(2)를 회전시키면서 질소 기류 하에 직선 이동시키고, 추가로 데시케이터에서 진공 하에 건조시킴으로써 스텐트(1)를 제조한다.
본 발명에서 사용되는 코팅액은 용매 중의 실로스타졸 및 중합체의 용액이다. 본 발명에서 사용되는 용매는 코팅 후에 용이하게 제거할 수 있도록 비점이 낮은 휘발성 용매를 포함한다. 휘발성 용매는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 트리플루오로에탄올, 헥사플루오로이소프로판올, 이소아밀 알콜, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세톤, 메틸에틸케톤, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄 및 2종 이상의 용매의 혼합물을 들 수 있다.
실시예
이하의 각 실시예에서는 하기 표 1에 열거된 각 중합체를 사용하였다.
[표 1]
Figure 112022060579825-pat00001
실시예 1
베이스 부재(2)로서 코발트 크롬 합금에, 실로스타졸 및 상기 열거된 (e), (j) 및 (p) 중 하나인 중합체의 혼합물을 실로스타졸 및 중합체의 혼합물 비를 표 2에 제시된 바와 같이 바꾸어 초음파 분무로 코팅하고, 각 코팅 강도를 평가하였다. 표 2에 그 결과를 제시한다. 표에서, 기호 "○"는 강도가 매우 높은 것을 나타내고, 기호 "△"는 강도가 높은 것을 나타내고, 기호 "×"는 강도가 낮은 것을 나타낸다.
결과는 실로스타졸 및 중합체의 혼합물 비 (D/P 비)가 6:4 이하, 즉 이 비보다 실로스타졸의 양이 적은 경우에서 강도가 높고, 특히 비가 5:5인 경우에 강도가 충분히 높다는 것을 나타낸다. 그러나, D/P 비가 4:6 미만인 경우에, 약제 용출형 스텐트에서 사용된 실로스타졸의 약제로서의 효과가 감소할 수 있는 것으로 가정된다. 따라서, D/P 비는 4:6 이상이 바람직하다.
[표 2]
Figure 112022060579825-pat00002
실시예 2
베이스 부재(2)로서 코발트 크롬 합금에, 실로스타졸 및 표 1에 열거된 (a) 내지 (q)의 17종류의 중합체 중 하나를 혼합함으로써 제조된 코팅제를 초음파 분무로 코팅하였다. 실로스타졸 및 각 중합체의 혼합 비는 5:5로 했다.
각 제조한 스텐트에 대해서 코팅의 도포상태를 외관 관찰했다. 외관 관찰에서, 코팅된 스텐트는 도 3에 도시한 바와 같은 오리발 상이나 도 4에 도시한 바와 같은 도포 불균일이 존재하지 않고, 표면이 오렌지 껍질 형상이 아니라 평활한 것을 “양호"라고 평가하였다. 결과를 도 5에 도시한다. 도 5에서, 종축은 실로스타졸과 혼합한 각 중합체의 분자량이고, 횡축은 코팅제의 용출 속도를 나타낸다. 도 5에 나타낸 (a) 내지 (q)는 표 1에 열거된 17종류의 중합체를 사용한 경우 이들의 위치에 의한 2가지 인자의 관계를 도시한다.
코팅 성능의 평가로서, 도 5에서 타원으로 둘러싼 영역 내의 중합체는 코팅이 양호해지는 경향을 보였다. 도 5는 코팅 성능이 용출 속도에 의해서는 크게 영향받지 않을 수 있지만 중합체의 분자량에 의해서는 영향받는 경향이 있다는 것을 나타낸다. 실로스타졸을 포함하는 코팅제에 사용하는 중합체는 분자량이 40,000 내지 600,000인 중합체가 바람직하다. 특히, 코팅제 중의 중합체 (e), (h), (j), (m), (p) 및 (q)가 양호한 코팅 성능을 가져올 수 있는 것으로 관찰되었다.
실시예 3
상기 중합체 (e), (h), (j), (m), (p) 및 (q)를 사용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 스텐트를 제조하였다. 하기 설명하는 바와 같이, 토끼의 장골 혈관 내에 각 제조한 스텐트를 유치하고, 각 스텐트에 의한 내막 비후 저해 효과를 평가하였다.
먼저, 토끼의 경부를 절개하고, 우경동맥을 노출시키고, 유도관을 부착한다. 풍선 카테터용 가이드와이어를 유도관으로부터 삽입하고, X선 투시 하에 장골 동맥의 처치 부위의 전방부까지 이동시킨다. 그 후, 혈관조영용 카테터를 가이드와이어에 따라 삽입하고, 장골 동맥의 처치 부위에서 혈관조영을 수행한다. 처치 부위에서의 혈관조영 후, X선 투시 하에, 검체 스텐트를 갖는 풍선 카테터를 처치 부위까지 풍선 카테터용 가이드와이어에 따라 삽입한다. 검체 스텐트 (표준 직경 확장 압력이 9 atm일 때 스텐트 직경은 2.75 mm임)가 장골 동맥의 처치 부위 (혈관 직경은 2.5 mm인 것으로 가정됨)에 유치된 것을 확인한 후, 인디플레이터를 사용하여 풍선의 확장을 14 atm 압력 (과확장, 가정 스텐트 직경 3.0 mm, 20% 과확장)에서 1회 20초간 유지한다. 스텐트가 확장한 것을 확인한 후, 풍선을 수축시키고, 인디플레이터를 제거하고, 풍선 카테터를 풍선 카테터용 가이드와이어에 따라 인발한다. 좌우의 장골 동맥에 동일한 절차를 수행한다.
계속해서, 풍선 카테터용 가이드와이어에 따라 혈관조영용 카테터를 처치 부위의 앞까지 이동시키고, 희석 조영제를 사용하여 혈관조영을 수행한다. 좌우의 장골 동맥에 동일한 절차를 수행한 후, 혈관조영용 카테터를 인발한다. 마지막으로, 시스 삽입 부위에서의 혈관을 결찰하고, 피부 및 근육층을 봉합한다. 이러한 방식에 의해, 토끼의 장골 혈관 내에 스텐트를 유치할 수 있다.
내막 비후는, 스텐트 유치 전, 스텐트 유치 직후 (레퍼런스 직경) 및 부검 전 (유치로부터 28일 후) DVD에 녹화된 혈관조영 사진으로 스텐트 유치 부위를 관찰하는 것에 의해 시험하였다. 그리고, 스텐트 유치 직후의 레퍼런스 직경과 부검 전 가장 좁은 혈관 직경과의 차를 취하는 것으로 내막 비후를 평가하였다.
도 6에 그 결과를 도시한다. 도 6에서 "약제 부재"라는 용어는 실로스타졸을 코팅하지 않고 스텐트만을 유치했을 경우를 의미한다. 다른 결과는 상기 중합체 및 실로스타졸을 5:5 비로 혼합한 혼합물을 포함하는 각 코팅제를 코팅한 스텐트를 나타내고 있다.
도 6에서 종축은 내막 비후를 나타내며, 이 값이 작을수록 내막 비후 저해 효과가 높게 된다는 것을 의미한다. 실로스타졸을 포함하는 (j)의 결과는 내막 비후를 크게 저해한다는 것을 제시한다. 마찬가지로, (e) 및 (p)의 결과에서도 실로스타졸을 포함하는 코팅에 의해 내막 비후를 저해할 수 있었다. 또한, 스텐트 유치 부위에서의 내피 세포의 관찰은 내피 세포가 양호하게 재생할 수 있다는 것을 제시하였고, 따라서 실로스타졸로 코팅된 본 스텐트는 리무스계를 약제로서 사용했을 때에는 달성할 수 없었던 (1) 내막 비후의 저해 및 (2) 혈관 내피 세포 재생 억제의 저해라는 양쪽 효과를 달성할 수 있었다.
실시예 4
상기 중합체 (e)를 사용하여 실로스타졸 (D) 및 중합체 (P)의 혼합물 비 (D/P 비)를 바꾸어 스텐트를 제조하였다. 제조한 스텐트를 토끼의 장골 혈관 내에 유치하고, 각 스텐트에 의한 내막 비후 저해 효과를 평가하였다. 도 7에 그 결과를 도시한다.
결과는 혼합물 비 (D/P 비)가 4:6 또는 7:3인 스텐트 양쪽이 베이스 부재만으로 구성된 스텐트 (BMS) 또는 중합체만으로 코팅된 스텐트보다 더 내막 비후를 저해할 수 있다는 것을 제시한다.
또한, 스텐트 유치 부위에서의 내피 세포의 관찰은 내피 세포가 양호하게 재생할 수 있다는 것을 제시하였고, 따라서 실로스타졸로 코팅된 본 스텐트는 리무스계를 약제로서 사용했을 때에는 달성할 수 없었던 (1) 내막 비후의 저해 및 (2) 혈관 내피 세포 재생 억제의 저해라는 양쪽 효과를 달성할 수 있었다.
실시예 5
유사하게, 상기 중합체 (e)를 사용하여 실로스타졸 및 중합체 (e)의 혼합물 비 (D/P 비)를 5:5로 고정하지만 실로스타졸의 중량은 300 μg 내지 600 μg으로 바꾸어 스텐트를 제조하였다. 제조한 스텐트를 돼지의 장골 혈관 내에 유치한 다음, 유치로부터 28일 후 장골 혈관의 유치 부위에서의 (I) 내막/중막 비, (II) 신생내막 면적 및 (III) 혈관 내피 세포 피복도를 평가하였다.
(II) 신생내막 면적은, 도 8에 도시된 바와 같이, 스텐트의 유치 부위에서의 혈관(80)의 내부에 새롭게 형성된 내막(81)의 단면적을 나타낸다. (I) 내막/중막 비는 중막(82)의 단면적에 대한 상기 신생내막 면적의 비이다.
평가를 하기 과정에 의해 수행하였다:
(a) 장골 혈관의 취출,
(b) 세정 후 탈지,
(c) 수지를 침투시킨 후 수지를 중합시킴으로써 고정화,
(d) 목표 부위에서의 절단, 및
(e) 염색 후 현미경 관찰.
도 9는 실로스타졸의 중량을 바꾸었을 때 결정된 각 (I) 내막/중막 비를 도시한다. 도면의 상부에는 혈관에 각 중량의 실로스타졸을 로딩한 스텐트를 유치한지 28일 후 찍은 각 혈관 단면 사진이 도시되어 있다. 여기서 "BMS"로 표기되고 있는 데이터는 임의의 약제 또는 중합체가 코팅되지 않은 금속 스텐트를 사용하여 얻은 결과이다.
도 9에 따라, 실로스타졸의 중량이 400 μg 초과인 경우에, 내막/중막 비는 100% 미만으로 크게 저하되며, 이는 스텐트 유치 부위에서 내막의 생성이 저해될 수 있다는 것을 나타낸다. 특히, 실로스타졸의 중량이 500 μg 또는 600 μg인 경우에는, 내막/중막 비가 260%를 초과하는 베이스 부재만으로 구성된 스텐트 (BMS)의 경우와 비교하여, 내막 비후를 유의하게 저해할 수 있다.
그러나, 실로스타졸의 중량이 지나치게 커지면, 그것에 수반하여 중합체의 양도 증가할 필요가 있다. 이러한 경우에, 코팅제의 총량이 증대하여, 견고하고 균일한 코팅을 형성하기 어려워진다. 또한, 도 9의 결과는 실로스타졸의 중량이 500 μg 내지 600 μg인 경우에 내막/중막 비의 감소가 최고조에 이르렀다는 것을 제시한다. 따라서, 실로스타졸의 양은 400 μg 초과 700 μg 미만이 바람직하고, 특히 500 μg 초과 600 μg 미만이 보다 바람직하다.
도 10은 실로스타졸의 중량을 바꾸었을 때 결정된 각 (II) 신생내막 면적을 도시한다. 도 10은 실로스타졸을 코팅한 스텐트의 어느 경우에도 베이스 부재만으로 구성된 스텐트 (BMS)의 경우와 비교하여 신생내막 면적이 감소할 수 있고, 특히 실로스타졸의 중량이 400 μg 초과인 경우에 신생내막 면적이 크게 감소한다는 것을 나타낸다. 특히, 실로스타졸의 중량이 600 μg인 경우에는, 베이스 부재만으로 구성된 스텐트 (BMS)의 경우와 비교하여 신생내막 면적이 유의하게 감소한다.
도 11은 실로스타졸의 중량을 바꾸었을 때 결정된 각 (III) 혈관 내피 세포 피복도를 도시한다. 결과는 실로스타졸 및 중합체를 코팅한 경우 어느 중량의 실로스타졸에서도 베이스 부재만으로 구성된 스텐트 (BMS)의 경우와 비교하여 혈관 내피 형성이 쉬워질 수 있다는 것을 나타낸다.
도 9 내지 도 11의 결과에서 제시된 바와 같이, 본 발명에 의해, 스텐트 유치 부위에서의 내막 비후를 저해할 수 있고, 혈관 내피 세포 재생의 억제를 방지할 수 있다. 따라서, 실로스타졸 양은 400 μg 초과 700 μg 미만이 바람직하고, 특히 500 μg 초과 600 μg 미만이 보다 바람직하다.
1: 스텐트
2: 베이스 부재
3: 코팅제
4: 초음파 분무 코팅 장치
5: 초음파 분무 노즐
6: 배관
80: 혈관 단면
81: 내막
82: 중막

Claims (10)

  1. 금속 또는 중합체 재료로 이루어지고 굴곡 부분을 갖는 그물눈 형상의 본체를 가지며, 그의 표면이 실로스타졸 및 생체흡수성 중합체를 포함하는 혼합물로 코팅되며, 여기서 생체흡수성 중합체는
    DL 락티드 및 글리콜리드를 7:3 내지 9:1의 중량비로 포함하고 분자량이 40,000 내지 400,000인 중합체
    를 포함하는 것인 약제 용출형 스텐트.
  2. 제1항에 있어서, 실로스타졸 및 생체흡수성 중합체의 중량비가 4:6 내지 7:3인 약제 용출형 스텐트.
  3. 제2항에 있어서, 실로스타졸 및 생체흡수성 중합체의 중량비가 4:6 내지 6:4인 약제 용출형 스텐트.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 본체가 코발트 크롬 합금을 포함하는 약제 용출형 스텐트.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 본체의 코팅이 초음파 분무에 의해 행해지는 것인 약제 용출형 스텐트.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 1개의 스텐트에 도포되는 실로스타졸의 중량이 400 μg 초과 700 μg 미만인 약제 용출형 스텐트.
  7. 제6항에 있어서, 1개의 스텐트에 도포되는 실로스타졸의 중량이 500 μg 초과 600 μg 미만인 약제 용출형 스텐트.
  8. 금속 또는 중합체 재료로 이루어지고 굴곡 부분을 갖는 그물눈 형상의 본체를 갖는 약제 용출형 스텐트의 제조 방법으로서, 스텐트의 표면에 실로스타졸 및 생체흡수성 중합체를 포함하는 혼합물을 초음파 분무로 코팅함으로써 수행되며, 여기서 생체흡수성 중합체는
    DL 락티드 및 글리콜리드를 7:3 내지 9:1의 중량비로 포함하고 분자량이 40,000 내지 400,000인 중합체
    를 포함하는 것인 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서, 실로스타졸 및 생체흡수성 중합체의 중량비가 4:6 내지 7:3인 제조 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 1개의 스텐트에 도포되는 실로스타졸의 중량이 400 μg 초과 700 μg 미만인 제조 방법.
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