JP5844752B2 - ステントデリバリーシステムの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、ステントデリバリーシステムに関する。より詳しくは、本発明は、血管、胆管、気管、食道、尿道、その他の臓器などの生体管腔内に形成された狭窄部の改善に使用されるステントデリバリーシステムに関する。特に、本発明は、血管、特に冠動脈に生じた狭窄病変に留置するステントを安全かつスムーズに前記病変まで運ぶことの可能なステントデリバリーシステムに関するものである。

従来より、血管、胆管、気管、食道、尿道、その他の臓器などの生体管腔内に生じた狭窄部にステントを留置して、管腔を確保するステント留置手技が行われている。ステント留置手技に使用されるステントには、機能および留置方法によって、バルーンエキスパンダブルステント(balloon-expandable stent)（バルーン拡張型ステント）とセルフエキスパンダブルステント(self-expandable stent)（自己拡張型ステント）とがある。

このうち、セルフエキスパンダブルステントは、通常、形状記憶合金等から構成され、機械的なステントの拡張操作なしで拡張可能である。これに対して、バルーンエキスパンダブルステントは、ステントそのものに拡張機能はなく、ステントを所望の狭窄部へ留置するためには、例えば、バルーンカテーテルのバルーン部に装着されたステントを所望の狭窄部に配置した後、バルーンを拡張し、バルーンの拡張力によりステントを拡張（塑性変形）させることで、狭窄部の内面に密着させて固定する。このため、バルーンエキスパンダブルステントを留置する場合には、ステントをバルーン部に装着、固定した状態でバルーンカテーテルを狭窄部まで挿入する必要がある。しかし、ステントをバルーン部にしっかりと固定しても、ステントと血管等との摩擦による荷重により、挿入操作中にステントがバルーン上で移動して、バルーンカテーテルから脱落するあるいは所望の狭窄部からずれた位置に配置される危険性がある。

また、バルーンカテーテルに一般的に使用されているバルーンは円筒形状に拡張する直管部の前後に円錐台状のテーパー部が形成された形状であり、前記直管部の外面にバルーン拡張型ステントが装着される。狭窄部への挿入時にステントがバルーン上で移動してバルーンカテーテルから脱落しないまでも、ステントが直管部の前後に移動して、ステントの一方の端部がバルーンのテーパー部の外面に位置する場合がある。テーパー部に位置するステント部分はテーパー部の拡張にそった形状にしか拡張しないため、ステントの拡張不足を生じ、再狭窄(restenosis)の原因となりうる。

このような問題を解決するために、折り畳まれた状態のバルーンの一部をステントストラット間に挟みこんで二次的な突出部を形成することにより、ステントをバルーンに固定したステントデリバリーシステムが提案されている（例えば、特許文献１参照）。上記特許文献１では、バルーンカテーテルのバルーンにステントを配置し、ステントを縮径（クリンプ）した後、バルーンを拡張させることにより形成された突出部をステントストラット間に挟みこんでステントをバルーンに固定している（特許文献１ 図２、段落「００２５」、「００２８」、「００２９」参照）。

特開２００７−１３５８８０号公報

しかしながら、上記特許文献１のステントデリバリーシステムでは、ステントを縮径（クリンプ）した後、バルーンの拡張を行う必要があり、製造工程が煩雑となる。また、ステントストラット間に挟み込まれているバルーン部（二次的な突出部）には応力が常にかかった状態となっており、この部分の強度が経時的に低下するため、ステント拡張時にバルーンが割れたりあるいはバルーンにピンホールが生じたりすることがある。

したがって、本発明は、上記事情を鑑みてなされたものであり、挿入操作中にステントのバルーンからの脱落や移動を抑制・防止できるステントデリバリーシステムを提供することを目的とする。

また、本発明の他の目的は、ステント拡張時のバルーンの割れやピンホールを抑制・防止できるステントデリバリーシステムを提供することである。

上記目的を達成するための本発明は、（１） チューブ状のシャフト本体部と、該シャフト本体部の先端部に設けられたバルーンと、前記バルーンを被包するように装着されたステントと、を備えるステントデリバリーシステムであって、前記バルーンの表面の少なくとも一部に複数のチオール基を有する化合物を含むステント脱落防止層が形成されており、前記ステントの少なくとも前記ステント脱落防止層と接触する部分は金属製である、ステントデリバリーシステムである。

また、上記目的を達成するための本発明は、（２） 前記（１）において、前記チオール基を有する化合物は、イオン化ガスプラズマ照射により前記バルーン表面に担持される、ステントデリバリーシステムである。

さらに、上記目的を達成するための本発明は、（３） 前記（１）または（２）において、前記チオール基を有する化合物は、１，２−エタンジチオール、１，２−プロパンジチオール、１，３−プロパンジチオール、１，４−ブタンジチオール、２，３−ブタンジチオール、１，５−ペンタンジチオール、１，６−ヘキサンジチオール、１，８−オクタンジチオール、３，６−ジオキサ−１，８−オクタンジチオール、ビス（２−メルカプトエチル）エーテル、ビス（２−メルカプトエチル）スルフィド、１，２−ベンゼンジチオール、１，４−ベンゼンジチオール、１，４−ビス（メルカプトメチル）ベンゼン、トルエン−３，４−ジチオール、１，５−ジメルカプトナフタレン、４，４’−ビフェニルジチオール、４，４’−チオビスベンゼンチオール、テトラエチレングリコールビス（３−メルカプトプロピオネート）、１，３，５−ベンゼントリチオール、トリス−［（３−メルカプトプロピオニルオキシ）−エチル］−イソシアヌレート（ＴＥＭＰＩＣ）、トリアジントリチオール、トリメチロールプロパントリス（３−メルカプトプロピオネート）（ＴＭＭＰ）、ペンタエリスリトールテトラキス（メルカプトアセテート）、ペンタエリスリトールテトラキス（３−メルカプトプロピオネート）（ＰＥＭＰ）、ペンタエリスリトールテトラキス（３−メルカプトブチレート）、ジペンタエリスリトールヘキサキス（３−メルカプトプロピオネート）、ならびにそれらの誘導体および重合体からなる群より選択される少なくとも一種である、ステントデリバリーシステムである。

さらにまた、上記目的を達成するための本発明は、（４） 前記（１）〜（３）のいずれかにおいて、前記ステントの前記ステント脱落防止層と接触する部分と反対側の部分に、薬剤コート層が設けられている、ステントデリバリーシステムである。

本発明のステントデリバリーシステムによると、ステントの金属部分と複数のチオール基を有する化合物を含むステント脱落防止層との相互作用により、ステントがバルーンから脱落・移動することを抑制・防止できる。

図１は、本発明のステントデリバリーシステムの一実施形態の先端部（バルーン拡張時）を拡大して示す外観図である。 図２Ａは、図１のＡ−Ａ線に沿って切断したバルーンの拡大横断面図およびその部分拡大図である。 図２Ｂは、図１のＡ−Ａ線に沿って切断したバルーンの拡大横断面図およびその部分拡大図である。 図３は、本発明に係るステントの一態様を示す側面図の一例である。 図４は、本発明に係るステントの他の態様を示す側面図の一例である。 図５Ａは、リテンション測定試験に使用される器具を模式的に示す図である。 図５Ｂは、図５Ａ中のずれ強度測定冶具３３を上から見た図である。

本発明は、チューブ状のシャフト本体部と、該シャフト本体部の先端部に設けられたバルーンと、前記バルーンを被包するように装着されたステントと、を備えるステントデリバリーシステムであって、前記バルーンの表面の少なくとも一部に複数のチオール基を有する化合物（本明細書中では、単に「チオール化合物」とも称する）を含むステント脱落防止層（本明細書中では、単に「ステント脱落防止層」とも称する）が形成されており、前記ステントの少なくとも前記ステント脱落防止層と接触する部分は金属製である、ステントデリバリーシステムを提供する。

従来、バルーン拡張型ステントは、その用途上狭窄部を通過することから、摩擦による強い荷重がかかることがある。このため、このようなステントを血管、胆管、気管、食道、尿道、その他の臓器などの生体管腔内の狭窄部に挿入しようとすると、摩擦による強い荷重により、ステントがバルーンの望まない部位（例えば、バルーンのテーパー部等）に移動したり、場合によってはバルーン（さらには、カテーテル）から脱落したりすることがある。ゆえに、従来のバルーン上にステントをクリンプしたステントデリバリーシステムでは荷重に耐えうるのに不十分であり、より強い荷重にも耐えうる構造のステントデリバリーシステムが求められていた。

これに対して、本発明のステントデリバリーシステムは、ステントの金属部分と接触するバルーン表面に複数のチオール基を有する化合物を含む層（ステント脱落防止層）を設けることに特徴がある。このようにバルーン表面に設けられたステント脱落防止層がステントの移動を抑制・防止する。このため、ステントをバルーン上にクリンプした（縮径した）状態で血管、胆管、気管、食道、尿道、その他の臓器などの生体管腔内の狭窄部に挿入しても、ステントがバルーンから移動したり、脱落したりすることがほとんど起こらないかあるいは全く起こらない。ここで、ステント脱落防止層がステントの移動を抑制・防止する理由は、明らかではないが、以下のように推測される。なお、本発明は、下記推測によって限定されるものではない。すなわち、ステント脱落防止層中のチオール化合物由来のチオール基（−ＳＨ基：メルカプト基・スルフヒドリル基・水硫基と呼称することもある）やジスルフィド基（−Ｓ−Ｓ−基）と、ステントの金属部分とが相互作用により結合する。このため、本発明のステントデリバリーシステムを用いると、ステントをバルーン上にクリンプした（縮径した）状態で血管、胆管、気管、食道、尿道、その他の臓器などの生体管腔内の狭窄部に挿入する際に摩擦による強い荷重がかかっても、当該荷重に十分耐えることができ、ステントのバルーンからの脱落・移動を効果的に抑制・防止できる。

また、上記したように、本発明のステントデリバリーシステムでは、ステントをバルーン上にクリンプした（縮径した）のみの状態でもその効果（特に、ステントの脱落・移動を抑制・防止する効果）を十分発揮できる。すなわち、上記特許文献１によるように、ステントをクリンプした（縮径した）後、折り畳んだバルーンの一部をステントストラット間に挟み込む必要がないため、ステント拡張時のバルーンの割れやピンホールを抑制・防止できる。

上述したように、本発明のステントデリバリーシステムは、特にバルーン拡張型ステントに適用される場合に、その効果を発揮できる。

本発明のステントデリバリーシステムは、金属製のステントと接触するバルーン表面に、複数のチオール基を有する化合物を含むステント脱落防止層を形成することを特徴とするものである。このため、当該バルーン部分以外は、特開２００３−６２０７８号公報、特開２００７−１３５８８０号公報等の、公知のステントデリバリーシステムと同様にしてあるいは適宜修飾して適用できる。

以下、本発明の好ましい実施の形態を図を参照しながら説明する。しかし、本発明は、下記形態によって限定されるものではない。

図１は、本発明のステントデリバリーシステムの一実施形態の先端部（バルーン拡張時）を拡大して示す外観図である。図２Ａおよび図２Ｂは、図１のＡ−Ａ線に沿って切断したバルーンの拡大横断面図およびその部分拡大図である。図１、図２Ａおよび図２Ｂにおいて、本発明のステントデリバリーシステム１は、チューブ状のシャフト本体部４と、シャフト本体部４の先端部に設けられたバルーン（ステント拡張用バルーン）２と、バルーン２を被包するように装着されたステント３とを備える。ここで、ステント３と接触するバルーン２表面には、ステント脱落防止層８が形成される。また、シャフト本体部４は、バルーン２内と連通するバルーン拡張用ルーメン７を備えた外管シャフト４１と、ガイドワイヤールーメン６を備えた内管シャフト４２から構成されている。バルーン２は、その内部にバルーン拡張用ルーメン７を介して注入される流体によりほぼ同一径の筒状に拡張する拡張可能部（直管部）と、拡張可能部よりも基端および先端側に設けられ、外径が拡張可能部の外径よりも小さいテーパー部と、テーパー部よりも基端および先端側に設けられ外径が一定の接合部とを備える。バルーン２の基端側の接合部は外管シャフト４１に、また先端側の接合部は内管シャフト４２にそれぞれ固着されている。また、本発明のステントデリバリーシステム１には、Ｘ線不透過性マーカー５が、バルーン２の拡張可能部の基端付近および先端付近の内管シャフト４２上に設置されている。なお、本形態のステントデリバリーシステムは、２つのルーメン（ガイドワイヤールーメン６およびバルーン拡張用ルーメン７）を有するが、当該形態に限定されず、用途によってはより多くのルーメンを備えるものであってもよい。

図１、図２Ａおよび図２Ｂに示されるように、バルーン２表面には、複数のチオール基を有する化合物を含むステント脱落防止層８が形成される。なお、図１、図２Ａおよび図２Ｂでは、バルーン全面にステント脱落防止層８が形成されているが、必ずしもステント脱落防止層８がバルーン全面に形成される必要はなく、バルーン２の表面の少なくとも一部、すなわち少なくともステントと接触するバルーン２表面部分にステント脱落防止層８が形成されていればよい。これにより、ステント脱落防止層８中のチオール化合物由来のチオール基（−ＳＨ基）やジスルフィド基（−Ｓ−Ｓ−基）とステント３の金属部分とが相互作用して結合する。このため、ステント３をバルーン２上にクリンプした（縮径した）のみで、狭窄部に挿入する際に摩擦による強い荷重がかかっても、当該荷重に十分耐えることができ、ステント３がバルーン２から脱落したり移動したりするのを効果的に抑制・防止できる。なお、本発明において、ステント３は、図２Ａに示されるように、金属製のステント本体のみから構成されてもよいが、図２Ｂに示されるようにステント３のステント脱落防止層８と接触する部分と反対側の部分に、薬剤コート層１０が設けられていてもよい。

以下、本実施形態のステントデリバリーシステムを各構成部材ごとに詳しく説明する。

（１）バルーン（ステント拡張用バルーン）２
バルーン２は、折り畳み可能なものであり、拡張させない状態では、内管シャフト４２の外周に折りたたまれた状態で設置される。バルーン２は、装着されるステント３を拡張できるようにほぼ同一径の筒状部分（好ましくは、円筒部分）となった拡張可能部（図１中の略円筒部分）を有している。この略円筒部分は、完全な円筒でなくてもよく、多角柱状のものであってもよい。バルーン２の拡張可能部よりも基端および先端側は、それぞれ、拡張可能部よりも小さい外径を有するテーパー部となっており、さらに、テーパー部よりも基端および先端側は外径が一定の接合部となっている。基端側の接合部は外管シャフト４１に、また先端側の接合部は内管シャフト４２にそれぞれ接着剤または熱融着などにより液密に固着されている。

バルーン２は、少なくとも表面が高分子材料からなるものであればよい。ここで、「少なくとも表面が高分子材料からなる」とは、バルーンの少なくとも表面が高分子材料で構成されていればよく、バルーン全体（全部）が高分子材料で構成（形成）されているものに何ら制限されるものではない。したがって、金属材料やセラミックス材料等の硬い補強材料で形成されたバルーンコア部の表面に、金属材料等の補強材料に比して柔軟な高分子材料が適当な方法（浸漬（ディッピング）、噴霧（スプレー）、塗布・印刷等の従来公知の方法）で被覆（コーティング）あるいはバルーンコア部の金属材料等と表面高分子層の高分子材料とが複合化（適当な反応処理）されて、表面高分子層を形成しているものも、本発明に係るバルーンに含まれる。よって、バルーンコア部が、異なる材料を多層に積層してなる多層構造体、あるいは部分ごとに異なる材料で形成された部材を繋ぎ合わせた構造（複合体）などであってもよい。また、バルーンコア部と表面高分子層との間に、更に異なるミドル層が形成されていてもよい。ここで、ミドル層に用いることができる材料としては、特に制限されるものではなく、使用用途に応じて適宜選択すればよい。例えば、各種金属材料、各種セラミックス材料、さらには有機−無機複合体などが例示できるが、これらに何ら限定されるものではない。更に、表面高分子層に関しても異なる高分子材料を多層に積層してなる多層構造体、あるいは部分ごとに異なる高分子材料で形成された部材を繋ぎ合わせた構造（複合体）などであってもよい。

この際、バルーンコア部に用いることができる材料としては、特に制限されるものではなく、ステントデリバリーシステムの用途に応じて最適なバルーンコア部としての機能を十分に発現し得る補強材料を適宜選択すればよい。例えば、ＳＵＳ３０４、ＳＵＳ３１６Ｌ、ＳＵＳ４２０Ｊ２、ＳＵＳ６３０などの各種ステンレス鋼（ＳＵＳ）、金、白金、銀、銅、ニッケル、コバルト、チタン、鉄、アルミニウム、スズ、ニッケル−チタン合金、コバルト−クロム合金、亜鉛−タングステン合金等の各種金属材料、各種セラミックス材料などの無機材料、更には金属−セラミックス複合体などが例示できるが、これらに何ら制限されるものではない。

また、バルーンないし表面高分子層に用いることができる高分子材料としては、特に制限されるものではなく、ステントデリバリーシステムで一般的に使用される公知の材料が同様にして使用できる。例えば、ポリテトラメチレンアジパミド（ナイロン４６）、ポリカプロラクタム（ナイロン６）、ポリヘキサメチレンアジパミド（ナイロン６６）、ポリヘキサメチレンセバカミド（ナイロン６１０）、ポリヘキサメチレンドデカミド（ナイロン６１２）、ポリウンデカノラクタム（ナイロン１１）、ポリドデカノラクタム（ナイロン１２）等の単独重合体、カプロラクタム／ラウリルラクタム共重合体（ナイロン６／１２）、カプロラクタム／アミノウンデカン酸共重合体（ナイロン６／１１）、カプロラクタム／ω−アミノノナン酸共重合体（ナイロン６／９）、カプロラクタム／ヘキサメチレンジアンモニウムアジペート共重合体（ナイロン６／６６）、アジピン酸とメタキシレンジアミンとの共重合体、またはヘキサメチレンジアミンとｍ，ｐ−フタル酸との共重合体等の共重合体などのポリアミド樹脂、直鎖状低密度ポリエチレン（ＬＬＤＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）などのポリエチレン樹脂やポリプロピレン樹脂などのポリアルキレン樹脂、エチレン−プロピレン共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ならびにこれらの架橋物および部分架橋物（例えば、架橋型エチレン−酢酸ビニル共重合体）等のポリオレフィン、エポキシ樹脂、ウレタン樹脂、ジアリルフタレート樹脂（アリル樹脂）、ポリカーボネート樹脂、フッ素樹脂、アミノ樹脂（ユリア樹脂、メラミン樹脂、ベンゾグアナミン樹脂）、ポリエステル樹脂（例えば、ポリエチレンテレフタレート）、スチロール樹脂、アクリル樹脂、ポリアセタール樹脂、酢酸ビニル樹脂、フェノール樹脂、塩化ビニル樹脂、シリコーン樹脂（ケイ素樹脂）、ポリアリーレンサルファイド（例えば、ポリフェニレンサルファイド）、シリコーンゴム、ラテックスゴム、ナイロン６、ナイロン６６、ナイロン１１、ナイロン１２などのポリアミドをハードセグメントとし、ポリアルキレングリコール、ポリエーテル、または脂肪族ポリエステルなどをソフトセグメントとするブロック共重合体であるナイロンエラストマーなどが挙げられる。これらは１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。後者の場合には、バルーンないし表面高分子層が、２種以上の混合物から形成される一層の形態であっても、または２種以上の混合物がそれぞれ積層した形態であってもよい。または、上記高分子材料は、合成品を用いてもよいし市販品を用いてもよい。例えば、上記ポリアミド樹脂の市販品の例としては、例えば、ＲＩＬＳＡＮ（登録商標） ＡＥＣＮＯ ＴＬ（ＡＲＫＥＭＡ株式会社製、ナイロン１２）、グリルアミド Ｌ２５（エムエスケー・ジャパン株式会社製）などが挙げられる。また、上記ナイロンエラストマーの市販品の例としては、グリルフレックス ＥＬＧ５６６０、グリルフレックス ＥＬＧ６２６０（以上、エムスケミー・ジャパン株式会社製）などが挙げられる。上記バルーンないし表面高分子層には、ステントデリバリーシステムの用途に応じて最適な高分子材料を適宜選択すればよい。これらのうち、延伸可能な材料であることが好ましく、バルーンは、以下に詳述されるように、高い強度および拡張力を有する二軸延伸されたものが好ましい。なお、バルーンの製造方法は下記に限定されるものではなく、公知の製造方法が適宜選択されて適用されうる。具体的には、ブロー成形、押出成形、射出成形、回転成形、吹き込み成形、トランスファー成形、プレス成形、溶液キャスト法等の成形方法などが好ましく使用できる。これらのうち、押出成形、ブロー成形、射出成形が好ましく、ブロー成形が特に好ましい。

より具体的には、バルーンは、以下に述べるような二軸延伸ブロー成形により製造することができる。まず、上述した材料で構成されるチューブ（筒体）を適当な温度（例えば１５〜３００℃）で所定の長さに延伸する。これによりチューブは、軸方向（ステントデリバリーシステムの長手方向）に延伸される。次に、延伸したチューブを金型内で膨張させ、ブロー成形を行う。この金型の成形空間（キャビティ）は、拡張時のバルーンの形状とほぼ同形状とされる。金型内においてチューブ内には、例えば窒素ガスのような高圧ガスが注入される。このブロー成形の際には、金型の加熱によりチューブの温度を上げ、チューブを軟化させ、径方向に膨張させる。これにより、チューブは、最初に行った軸方向への延伸とは異なる方向へ延伸され、その結果、二軸延伸によるバルーンが得られる。なお、チューブの軸方向の延伸は、ブロー成形の後に行ってもよく、あるいは、金型内で上記チューブを径方向に膨張させるのと同時に行う、すなわちブロー成形と同時に行ってもよい。このような製造方法により、寸法精度が高く、形状、膜強度、特性等にバラツキが少ないバルーンを容易に製造することができる。

バルーン２のサイズは、特に制限されず、ステントデリバリーシステムで一般的に使用される公知のものと同様のサイズが適用される。具体的には、バルーンは、拡張時の円筒部分（拡張可能部）の外径が好ましくは１．５〜６ｍｍであり、より好ましくは２〜４ｍｍであるようなサイズである。また、バルーンは、拡張可能部（直管部）の長さが好ましくは５〜５０ｍｍであり、より好ましくは８〜４０ｍｍであるようなサイズである。

（２）ステント脱落防止層８
複数のチオール基を有する化合物を含むステント脱落防止層８が、図２Ａおよび図２Ｂに示されるように、少なくともステント３と接触するバルーン２表面に形成される。ステント脱落防止層８中のチオール基（−ＳＨ基）やジスルフィド基（−Ｓ−Ｓ−基）とステント３の金属部分との相互作用により、ステント３をバルーン２上にクリンプした（縮径した）のみで、狭窄部に挿入する際に摩擦による強い荷重がかかっても、当該荷重に十分耐えることができ、ステント３がバルーン２から脱落したり移動したりするのを効果的に抑制・防止できる。ここで、少なくともステント３と接触するバルーン表面部分にステント脱落防止層８が形成されていればよいが、バルーン２の全表面に占めるステント脱落防止層８の割合は、好ましくは２０〜１００％であり、より好ましくは１００％である（バルーン２の全表面にステント脱落防止層８が形成される）。

本発明において、チオール化合物のバルーン表面への被覆方法は、特に制限されない。具体的には、チオール化合物を含む溶液をバルーン表面に塗布・乾燥する方法、チオール化合物をイオン化ガスプラズマ照射、紫外線照射、電子線照射、真空蒸着あるいは加熱処理等によりバルーン表面に担持する方法などが挙げられる。これらのうち、チオール化合物をイオン化ガスプラズマ照射によりバルーン表面に担持する方法が特に好ましい。一般に、チオール基は、カルボキシル基、ヒドロキシル基、パーオキサイド等の反応性官能基（プラズマ処理により生成ないし導入された官能基やラジカルを含む）と反応可能である。しかしながら、こうした反応性官能基を持たない高分子材料（例えば、ポリアミドやポリエチレンなど）層表面に、単にチオール化合物を塗布しただけでは、チオール化合物と反応（結合）し得ない。したがって、高分子材料によっては、単にチオール化合物を塗布しただけでは、バルーン表面に固定化することは困難であるあるいは不可能である。これに対して、チオール化合物をイオン化ガスプラズマ照射によりバルーン表面に担持する場合には、反応性官能基を持たない高分子材料であってもチオール化合物をバルーン表面に強固に結合（固定化）できる。ここで、チオール化合物をバルーン表面に強固に担持（固定化）するメカニズムは明らかではないが、下記のように推測される。なお、本発明は、下記推測によって限定されるものではない。すなわち、チオール化合物を塗布する前のバルーン表面にイオン化ガスプラズマ照射を行うことで、ポリアミドやポリエチレン等のチオール基と反応する官能基を持たない高分子材料からなるバルーンであっても、その表面にカルボキシル基、ヒドロキシル基、パーオキサイド等の官能基を導入することができる。これによりチオール化合物を溶解した溶液に対する濡れ性が高まり、バルーン表面にチオール化合物を均一に塗布することが可能になるとともに、バルーン表面の上記官能基とチオール化合物のチオール基とが反応することによって、バルーン表面にチオール化合物を強固に固定化することができる。また、イオン化ガスプラズマ照射を行った高分子材料の表面にはナノメートルオーダーの凹凸が生じる。これにより、単位面積あたりのチオール化合物の担持量を増加させることができる。

なお、ここでいう「担持」とは、チオール化合物がバルーン表面から容易に遊離しない状態に固定化されていればよく、バルーン表面にチオール化合物が堆積した状態であってもよいし、バルーン表面にチオール化合物が含浸した状態であってもよい。

チオール化合物としては、分子内にチオール基を複数個有する化合物であれば特に限定されないが、バルーン表面にイオン化ガスプラズマ処理及びその後の加熱処理等を行ってバルーン表面の高分子材料と反応し強固に結合（固定化）した際に、残存するチオール基とステントの金属部分とが相互作用しやすいよう、チオール化合物の最表面に残存するチオール基が露出しやすい構造を有していることが望ましい。かかる観点から、チオール化合物としては、１分子内にチオール基を２個以上有する化合物であればよいが、分子内に存在するチオール基の数が多いと、形成されるステント脱落防止層の架橋密度が上がり、ステントの金属部分とより強固に相互作用でき、好ましいことから、チオール化合物は、好ましくは１分子内にチオール基を、２〜１０個、より好ましくは３〜６個有する化合物である。

かかる観点から、上記チオール化合物としては、直鎖状、分岐鎖状、環状のいずれでもよく、例えば１，２−エタンジチオール、１，２−プロパンジチオール、１，３−プロパンジチオール、１，４−ブタンジチオール、２，３−ブタンジチオール、１，５−ペンタンジチオール、１，６−ヘキサンジチオール、１，８−オクタンジチオール、３，６−ジオキサ−１，８−オクタンジチオール、ビス（２−メルカプトエチル）エーテル、ビス（２−メルカプトエチル）スルフィド、１，２−ベンゼンジチオール、１，４−ベンゼンジチオール、１，４−ビス（メルカプトメチル）ベンゼン、トルエン−３，４−ジチオール、１，５−ジメルカプトナフタレン、２，６−ジメルカプトプリン、４，４’−ビフェニルジチオール、４，４’−チオビスベンゼンチオール、テトラエチレングリコールビス（３−メルカプトプロピオネート）等の分子内にチオール基を２つ有する化合物、１，３，５−ベンゼントリチオール、トリス−［（３−メルカプトプロピオニルオキシ）−エチル］−イソシアヌレート（ＴＥＭＰＩＣ）、トリアジントリチオール、トリメチロールプロパントリス（３−メルカプトプロピオネート）（ＴＭＭＰ）等の分子内にチオール基を３つ有する化合物、ペンタエリスリトールテトラキス（メルカプトアセテート）、ペンタエリスリトールテトラキス（３−メルカプトプロピオネート）（ＰＥＭＰ）、ペンタエリスリトールテトラキス（３−メルカプトブチレート）等の分子内にチオール基を４つ有する化合物、ジペンタエリスリトールヘキサキス（３−メルカプトプロピオネート）等の分子内にチオール基を６つ有する化合物、およびそれらの誘導体や重合体などを好適に例示できる。好ましくは、バルーン表面にチオール基が結合した際に、最表面に残存チオール基が露出しやすい構造を有し、分子骨格が安定で、バルーン表面との親和性がよく、チオール基を３〜６個有する化合物である、トリス−［（３−メルカプトプロピオニルオキシ）−エチル］−イソシアヌレート、ペンタエリスリトールテトラキス（３−メルカプトプロピオネート）、ジペンタエリスリトールヘキサキス（３−メルカプトプロピオネート）である。これらは１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。ここで、異なる数のチオール基を有するチオール化合物を併用することによって、ステント脱落防止層の架橋密度を調節することができる。ここで、チオール化合物の組み合わせとしては、特に制限されないが、例えば、分子内にチオール基を２つ有する化合物と分子内にチオール基を３つ有する化合物との組み合わせ、分子内にチオール基を２つ有する化合物と分子内にチオール基を４つ有する化合物との組み合わせ、分子内にチオール基を３つ有する化合物と分子内にチオール基を４つ有する化合物との組み合わせなどが好ましい。これにより、ステント脱落防止層の架橋密度を適切に調節する（上げる）ことができ、ステント（金属部分）とより強固に相互作用（結合）できる。

また、本実施形態では、上記に例示したチオール化合物に何ら制限されるものではなく、本発明の作用効果を有効に発現し得るものであれば、他のチオール化合物も利用可能である。

また、チオール化合物の塗布厚さ（乾燥後）は特に限定されるものではなく、ステントの金属部分と相互作用し、摩擦による強い荷重によるステントのバルーンからの移動や脱落を抑制・防止できるだけの厚さを有していればよい。通常、厚さは１０μｍ以下、好ましくは１μｍ以下である。また、いわゆる分子接着剤として有効に機能し得るものであれば、バルーン表面にチオール化合物の一分子膜層が形成された状態（＝厚さ方向はチオール化合物１分子）であってもよい。さらに、チオール化合物の厚さをより薄くすることによってステントデリバリーシステムをより細くできるという観点から、バルーン表面にチオール化合物が含浸した状態であってもよい。

チオール化合物をイオン化ガスプラズマ照射（プラズマ処理）によりバルーン表面に担持する方法において、チオール化合物をバルーンに固定化させる具体的な形態としては、（ｉ）チオール基を有する化合物を溶解した溶液をバルーン表面に塗布する前に、前記バルーン表面にイオン化ガスプラズマを照射することによって、前記チオール基を有する化合物をバルーン表面に担持する形態が挙げられる。具体的には、チオール化合物を溶解した溶液（チオール化合物溶液）をバルーン表面に塗布する前（チオール化合物塗布前）に、予めバルーン表面をプラズマ処理することによって、表面を改質、活性化した後、チオール化合物溶液を塗布して、チオール化合物とバルーン表面とを反応（結合／固定化）させる形態である。当該形態では、バルーン表面にチオール化合物を強固に固定化することができる。すなわち、一般に、チオール化合物が有するチオール基は、カルボキシル基、ヒドロキシル基、パーオキサイド等の反応性官能基（プラズマ処理により生成ないし導入された官能基やラジカルを含む）と反応可能である。しかしながら、こうした反応性官能基を持たない高分子材料（例えば、ポリアミドやポリエチレンなど）からなるバルーン表面に、単にチオール化合物を塗布しただけでは、チオール化合物と反応（結合）し得ない。このため、チオール化合物をバルーン表面に強固に固定化できず、ステント脱落防止層がバルーンから剥離しやすくなる場合がある。これに対して、上記形態によると、チオール化合物塗布前にプラズマ処理を行うことで、ポリアミドやポリエチレン等の反応性官能基を持たない高分子材料からなるバルーンであっても、その表面を改質、活性化する効果やチオール化合物溶液に対するバルーン表面の濡れ性を向上させる効果が得られる。これらの効果により、チオール化合物溶液をバルーン表面に均一に塗布でき、また、チオール化合物をバルーンに強固に結合（固定化）できる。

また、上記（ｉ）の形態において、チオール化合物溶液を塗布した後、加熱処理等をしてもよい。チオール化合物溶液を塗布した後、加熱処理等をすることによって、バルーン表面とチオール化合物の反応の促進、あるいはチオール化合物同士を重合させることが可能である。このため、上記加熱処理等によって、チオール化合物をバルーン表面により強固に固定化することができる。

また、（ｉｉ）チオール基を有する化合物を溶解した溶液をバルーン表面に塗布し、その後イオン化ガスプラズマを照射することによって、前記チオール基を有する化合物をバルーン表面に担持する形態が挙げられる。具体的には、バルーン表面にチオール化合物溶液を塗布した後（チオール化合物塗布後）に、プラズマ処理を行うことで、チオール化合物とバルーン表面とを反応（結合）させる形態である。当該形態でも、イオン化ガスプラズマ照射により、バルーン表面にチオール化合物を強固に固定化することができる。

また、上記（ｉｉ）の形態において、イオン化ガスプラズマを照射した後、加熱処理等をしてもよい。プラズマ処理を行った後、加熱処理等をすることによって、バルーン表面とチオール化合物の反応の促進、あるいはチオール化合物同士を重合させることが可能である。このため、上記加熱処理等によって、チオール化合物をバルーン表面により強固に固定化することができる。

さらに、上記（ｉ）のチオール化合物塗布前と（ｉｉ）のチオール化合物塗布後のプラズマ処理を併用する形態、すなわち、（ｉｉｉ）バルーン表面にイオン化ガスプラズマを照射し、前記チオール基を有する化合物を溶解した溶液をバルーン表面に塗布し、再度イオン化ガスプラズマを照射することによって、前記チオール基を有する化合物をバルーンに担持する形態が挙げられる。具体的には、チオール化合物塗布前に、バルーン表面をプラズマ処理することによって、表面を改質、活性化した後、チオール化合物溶液を塗布し、さらにその後再度プラズマ処理を行うことで、チオール化合物とバルーン表面とを反応（結合）させる形態である。当該形態は、バルーン表面にチオール化合物を非常に強固に固定化することができる点で優れている。

この際にも、それぞれのプラズマ処理を行った後、加熱処理等をしてもよい。このような加熱処理等によって、バルーン表面とチオール化合物の反応の促進、あるいはチオール化合物同士を重合させることが可能である。このため、上記加熱処理等によって、チオール化合物をバルーン表面により強固に固定化することができる。

上記（ｉ）〜（ｉｉｉ）のいずれの形態におけるプラズマ処理の効果は、バルーン表面を形成する高分子材料に対するチオール化合物の反応が促進されることにある。即ち、プラズマ照射により、電離したイオンや電子線が発生・放射され、被処理物であるバルーン表面の高分子材料の結合（例えば高分子の主鎖など）が切断されたり、ラジカルが生じたりして、そこにチオール化合物（チオール基）が反応する。例えば、結合が切断されたり、ラジカルが発生した部位が酸化されるなどしてパーオキサイドなどの反応基が導入されて、そこにチオール化合物が反応（結合）することができる。これによりバルーン表面とチオール化合物とを強固に固定化することができるものといえる。以下、上記（ｉ）、（ｉｉ）の形態を併用する上記（ｉｉｉ）の形態につき、説明する。

（２−１）チオール化合物塗布前のプラズマ処理
本形態では、バルーンにチオール化合物溶液を塗布する前（チオール化合物塗布前）に、予めバルーン表面にイオン化ガスプラズマを照射するものである。これにより、バルーン表面を改質、活性化し、チオール化合物溶液に対するバルーン表面の濡れ性を向上させることができるため、チオール化合物溶液をバルーン表面に均一に塗布することができる。

予めバルーン表面にイオン化ガスプラズマ照射する前に、適当な方法でバルーン表面を洗浄してもよい。即ち、イオン化ガスプラズマ照射によりバルーン表面の濡れ性を高める前に、バルーン表面の高分子材料に付着した油脂や汚れなどを取り除いておくのが望ましい。なお、上記（ｉｉ）の形態のように、チオール化合物塗布前のプラズマ処理を行わずに、チオール化合物塗布を行う場合でも、当該洗浄処理は、チオール化合物溶液を塗布する前に実施しておくのがよい。

チオール化合物塗布前のプラズマ処理での圧力条件は、特に制限されるものではなく、減圧下、大気圧下のいずれでも可能であるが、自由な角度からプラズマガスの照射ができ、真空装置が必要ないので装置が小型化でき、省スペース、低コストでのシステム構成が実現でき、経済的にも優れることから、大気圧下で行うのがよい。また、プラズマ照射ノズルを被処理物（バルーン）を中心にその周りを一回転させながらプラズマガスを照射することで、被処理物の全周をムラなく均一にプラズマ処理することもできる。

チオール化合物塗布前のプラズマ処理に用いることのできるイオン化ガスとしては、ヘリウム、ネオン、アルゴン、クリプトン、二酸化炭素、一酸化炭素、水蒸気、窒素、酸素および水素等が挙げられる。この際、上記イオン化ガスは、単独で使用されてもあるいは２種以上の混合ガスの形態で使用されてもよい。

チオール化合物塗布前のプラズマ処理での照射時間は、１０分以下、好ましくは０．１秒〜１分、さらに好ましくは１〜４０秒の範囲である。該プラズマ照射時間が、０．１秒未満の場合、バルーン表面の濡れ性（改質、活性化）を十分に高めるだけの時間の確保が困難となるおそれがあり、チオール化合物溶液の非常に薄い被膜（単分子被膜）の形成が困難となるおそれがある。一方、プラズマ照射時間が１０分を超える場合、バルーン表面の活性化が過度になるため、バルーン表面の高分子材料の結合の切断・再結合（分子構造の組み換えや架橋）が過剰に生じる恐れがある。

チオール化合物塗布前のプラズマ処理での被処理物（チオール化合物塗布前のバルーン）の温度は、該バルーン表面の高分子材料の融点より低い温度で、バルーンが変形しない温度範囲であれば特に制限されるものではなく、常温のほか、加熱または冷却により高温または低温にしてもよい。経済的な観点からは、加熱装置や冷却装置が不要な温度（５〜３５℃）がよい。

チオール化合物塗布前のプラズマ処理における印加電流やガス流量等は、被処理物の面積、さらには使用するプラズマ照射装置やイオン化ガス種に応じて適宜決定すればよく、特に制限されるものではない（例えば、実施例１参照のこと）。

チオール化合物塗布前のプラズマ処理に用いることのできるプラズマ照射装置（システム）としては、特に制限されるものではなく、例えば、ガス分子を導入し、これを励起してプラズマを発生するプラズマ発生管と、このプラズマ発生管の中のガス分子を励起する電極とを有し、プラズマ発生管の一端からプラズマを放出するような構成のプラズマ照射装置（システム）などが例示できるが、こうした構成（システム）に何ら制限されるものではない。例えば、既に市販されているものから、バルーンへの照射に適しているイオン化ガスプラズマ照射装置（システム）、特に大気圧でのプラズマ照射装置（システム）を用いることができる。具体的には、ＴＲＩ−ＳＴＡＲ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ製のプラズマ照射装置：ＤＵＲＡＤＹＮＥ（商品名又は商標名）、ＤＩＥＮＥＲ ＥＬＥＣＴＲＯＮＩＣ製のプラズマ照射装置：ＰＬＡＳＭＡＢＥＡＭなどを利用できるが、これらに何ら制限されるものではない。

本発明において、プラズマ処理は、１回のみ行ってもあるいは２回以上繰り返し行ってもよい。後者の場合、各プラズマ処理工程におけるプラズマ処理条件は、同一であってもあるいは異なる条件であってもよい。

（２−２）チオール化合物塗布
バルーン表面にチオール化合物溶液を塗布する方法としては、特に制限されるものではなく、塗布・印刷法（コーティング法）、浸漬法（ディッピング法）、噴霧法（スプレー法）、スピンコート法、混合溶液含浸スポンジコート法など、従来公知の方法を適用することができる。

なお、チオール化合物溶液をバルーン表面に塗布する前に、バルーンへのステント脱落防止層の固定をより強固なものとするための処理（以下、「固定強固化処理」とも称する）をバルーンに施してもよい。ここで、固定強固化処理に使用される物質（以下、「固定強固化剤」とも称する）としては、特に制限されないが、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、レゾルシノールなどが挙げられる。このような固定強固化剤によって、バルーン構造内にチオール化合物をより効率的に挟み込み、ステント脱落防止層のバルーンへの固定をより強固なものとすることができる。また、バルーンの固定強固化処理方法は、特に制限されないが、例えば、バルーンを、固定強固化剤を含む溶液中に浸漬する方法が好ましく使用できる。ここで、固定強固化剤を溶解するための溶媒は、固定強固化剤を溶解可能なものであれば特に制限されず、使用される固定強固化剤の種類によって適宜選択できる。例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどが挙げられる。また、バルーンの固定強固化剤による処理条件もまた、特に制限されない。例えば、バルーンを、固定強固化剤を含む溶液中に、５〜５０℃で０．５〜２０分間、より好ましくは２０〜４０℃で１〜１０分間、浸漬することが好ましい。このような処理によって、バルーン構造内にチオール化合物をより効率的に挟み込み、ステント脱落防止層のバルーンへの固定をより強固なものとすることができる。このため、固定強固化剤による処理を行う場合には、上記チオール化合物塗布前のプラズマ処理を省略することができる。

以下では、チオール化合物溶液中にバルーンを浸漬し、乾燥して、該チオール化合物溶液をバルーン表面に塗布した後、プラズマ処理し、さらに加熱処理等によって、バルーン表面に該チオール化合物が固定化されてなる形態を例にとり詳しく説明する。但し、本発明がこれらの形態に何ら制限されるものでない。

また、バルーン表面の一部にのみチオール化合物を固定化する場合には、バルーンの一部のみにチオール化合物溶液を塗布した（浸漬し、乾燥した）後、再度イオン化ガスプラズマ照射を行い、さらに、必要に応じて加熱処理等を行うことで、バルーンの所望の表面部位に、チオール化合物を固定化することができる。

バルーン表面の一部のみをチオール化合物溶液中に浸漬するのが困難な場合には、予めチオール化合物を固定化しないバルーンの表面部分を着脱（装脱着）可能な適当な部材や材料またはステントで予め保護（被覆等）してから、該バルーンをチオール化合物溶液中に浸漬し、乾燥させた後、再度イオン化ガスプラズマ照射を行い、さらに、必要に応じて加熱処理等を行った後、チオール化合物を固定化しないバルーンの表面部分の保護部材（材料）を取り外すことで、該バルーンの所望の表面部位に、チオール化合物を固定化することができる。なお、ステントで予め保護した場合には、バルーン上にステントが装着されているため、ステントを取り外す必要はない。但し、本発明では、これらの方法に何ら制限されるものではなく、従来公知の方法を適宜利用して、チオール化合物を固定化することができる。例えば、バルーンの一部のみをチオール化合物溶液中に浸漬するのが困難な場合には、浸漬法に代えて、他のコーティング手法（例えば、塗布法や噴霧法など）を適用してもよい。

チオール化合物を塗布する際に用いられるチオール化合物溶液の濃度は、特に限定されない。所望の厚さに均一に塗布する観点からは、チオール化合物溶液中のチオール化合物の濃度は、好ましくは０．００１〜３０ｗｔ％、より好ましくは０．０１〜１０ｗｔ％である。チオール化合物の濃度が０．００１ｗｔ％未満の場合、バルーン表面に十分な量のチオール化合物を固定化することができない場合がある。また、チオール化合物の濃度が３０ｗｔ％を超える場合、チオール化合物溶液の粘度が高くなりすぎて、均一な厚さのチオール化合物を固定化できないおそれ、あるいはバルーン表面に素早く塗布するのが困難な場合がある。但し、上記範囲を外れても、本発明の作用効果に影響を及ぼさない範囲であれば、十分に利用可能である。

また、チオール化合物溶液に用いられる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸エチル等のエステル類、クロロホルム等のハロゲン化物、ヘキサン等のオレフィン類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ブチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のアミド類などを例示することができるが、これらに何ら制限されるものではない。これらは１種単独で用いてもよいし、２種以上併用してもよい。

チオール化合物溶液中にバルーンを浸漬した後の乾燥条件としては、特に制限されるものではない。即ち、本発明の対象となるバルーンは非常に小さなものであり、乾燥にさほど時間がかからないことから、自然乾燥でも十分である。かかる観点から、チオール化合物溶液の乾燥温度は、２０〜１５０℃、好ましくは２０〜１３０℃、乾燥時間は、１秒〜１時間、好ましくは１〜３０分である。乾燥時間が１秒未満の場合、未乾燥状態のままチオール化合物塗布後のプラズマ処理を行うことで、残存する溶媒等の蒸発にプラズマエネルギーが吸収され、バルーン表面やチオール化合物の活性化（例えば、バルーンの表面エネルギーを高めたり、バルーン表面やチオール化合物の元素の励起・イオン化などにより官能基（活性点ないし活性部位）を創り出したりすることなど）を十分に図ることが難しくなるおそれがあり、バルーン表面との結合部の確保が十分に図れないおそれがある。一方、乾燥時間が１時間を超える場合には、上記時間を超えて乾燥することによる更なる効果が得られず不経済である。

乾燥時の圧力条件も何ら制限されるものではなく、常圧（大気圧）下で行うことができるほか、加圧ないし減圧下で行ってもよい。

乾燥手段（装置）としては、例えば、オーブン、減圧乾燥機などを利用することができるが、自然乾燥の場合には、特に乾燥手段（装置）は不要である。

本発明において、チオール化合物溶液中にバルーンを浸漬し、乾燥して、該チオール化合物溶液をバルーン表面に塗布した後、プラズマ処理し、さらに加熱処理する工程は、１回のみ行ってもあるいは２回以上繰り返し行ってもよい。後者の場合、各処理工程における各条件（チオール化合物溶液におけるチオール化合物濃度、浸漬条件、乾燥条件、塗布条件、プラズマ処理条件など）は、同一であってもあるいは異なる条件であってもよい。

（２−３）チオール化合物塗布後のプラズマ処理
本形態では、バルーン表面に上記チオール化合物溶液を塗布後、再度イオン化ガスプラズマ照射するものである。かかるプラズマ処理によっても、チオール化合物とバルーン表面を活性化して、チオール化合物とバルーン表面とを結合（反応）させ、チオール化合物を強固に固定化することができる。また、プラズマ処理によってチオール化合物同士を重合させることも可能である。または、酸素を含有するイオン化ガスプラズマ照射する場合には、チオール化合物とバルーン表面とを活性化して、チオール化合物とバルーン表面とを反応させ、チオール化合物をバルーン表面に強固に固定化することができると共に、チオール化合物同士の酸化反応を促進し、バルーン上のステント脱落防止層の強度を向上させることができる。

本形態のチオール化合物塗布後のプラズマ処理は、上述したチオール化合物塗布前のプラズマ処理と同じ条件で行うことができ、チオール化合物塗布前のプラズマ処理と同じプラズマ照射装置を用いて行うことができる。なお、本形態のチオール化合物塗布後のプラズマ処理条件は、チオール化合物塗布前のプラズマ処理と必ずしも同一である必要はない。

本発明において、プラズマ処理は、１回のみ行ってもあるいは２回以上繰り返し行ってもよい。後者の場合、各プラズマ処理工程におけるプラズマ処理条件は、同一であってもあるいは異なる条件であってもよい。

なお、本形態のチオール化合物塗布後のプラズマ処理の際に、チオール化合物同士の重合を促進することができるように、光重合開始剤を、チオール化合物溶液に適時適量添加して用いてもよい。これによって、プラズマ照射の際の発光により反応（重合）効率がさらに向上し、より強固なステント脱落防止層を形成することができる。ここで、光重合開始剤は、特に制限されないが、例えば、ケタール系光重合開始剤、アセトフェノン系光重合開始剤、ベンゾインエーテル系光重合開始剤、アシルホスフィンオキサイド系光重合開始剤、α−ケトール系光重合開始剤、芳香族スルホニルクロリド系光重合開始剤、光活性オキシム系光重合開始剤、ベンゾイン系光重合開始剤、ベンジル系光重合開始剤、ベンゾフェノン系光重合開始剤、チオキサントン系光重合開始剤等を用いることができる。上記光重合開始剤は、１種を単独で使用しても、または２種以上を組み合わせて使用してもよい。ケタール系光重合開始剤としては、２，２−ジメトキシ−１，２−ジフェニルエタン−１−オン［例えば、商品名「イルガキュア６５１」（チバ・ジャパン社製）］等が挙げられる。アセトフェノン系光重合開始剤としては、１−ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン［例えば、商品名「イルガキュア１８４」（チバ・ジャパン社製）］、２，２−ジエトキシアセトフェノン、２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン、４−フェノキシジクロロアセトフェノン、４−（ｔ−ブチル）ジクロロアセトフェノン等が挙げられる。ベンゾインエーテル系光重合開始剤としては、ベンゾインメチルエーテル、ベンゾインエチルエーテル、ベンゾインプロピルエーテル、ベンゾインイソプロピルエーテル、ベンゾインイソブチルエーテル等が挙げられる。アシルホスフィンオキサイド系光重合開始剤としては、例えば商品名「ルシリンＴＰＯ」（ＢＡＳＦ社製）等を使用することができる。α−ケトール系光重合開始剤としては、２−メチル−２−ヒドロキシプロピオフェノン、１−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−メチルプロパン−１−オン等が挙げられる。芳香族スルホニルクロリド系光重合開始剤としては、２−ナフタレンスルホニルクロライド等が挙げられる。光活性オキシム系光重合開始剤としては、１−フェニル−１，１−プロパンジオン−２−（ｏ−エトキシカルボニル）−オキシム等が挙げられる。ベンゾイン系光重合開始剤としてはベンゾインが挙げられる。ベンジル系光重合開始剤としてはベンジルが挙げられる。ベンゾフェノン系光重合開始剤としては、ベンゾフェノン、ベンゾイル安息香酸、３，３’−ジメチル−４−メトキシベンゾフェノン、ポリビニルベンゾフェノン、α−ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン等が挙げられる。チオキサントン系光重合開始剤としては、チオキサントン、２−クロロチオキサントン、２−メチルチオキサントン、２，４−ジメチルチオキサントン、イソプロピルチオキサントン、２，４−ジイソプロピルチオキサントン、ドデシルチオキサントン等が挙げられる。

（２−４）チオール化合物を固定化する際の加熱処理
チオール化合物をバルーン表面に固定化する際、上記チオール化合物塗布後のプラズマ処理を行った後、さらに加熱処理等によって、バルーン表面とチオール化合物の反応を促進、あるいはチオール化合物同士の重合を促進させることも可能である。

かかる加熱処理の処理条件としては、チオール化合物の反応（重合）が促進し得るものであればよく、バルーン表面の高分子材料の温度特性（耐熱性）に応じて適宜決定すればよい。

したがって、加熱処理温度（加熱炉などの加熱装置の設定温度）の下限としては、チオール化合物の反応（重合）が促進し得る温度以上、好ましくは４０℃以上、より好ましくは５０℃以上である。チオール化合物の反応（重合）が促進し得る温度未満では、所望の反応が十分に促進せず、加熱処理に長持間を要し不経済であるか、あるいは加熱処理による反応（重合）が進まず、所望の効果が得られないおそれがある。

また、加熱処理温度の上限としては、バルーン表面の高分子材料の融点−５℃の温度以下、好ましくは融点−１０℃以下である。バルーン表面の高分子材料の融点−５℃の温度よりも高い温度の場合には、反応（重合）は十分促進される反面、加熱炉などの加熱装置内部の温度分布によっては設定温度以上となることもあり、バルーン表面の一部が溶融したり、変形を受けるおそれがある。

また、バルーン表面に用いる幾つかの高分子材料を例にとり、その加熱処理温度の範囲を以下に例示するが、本形態の加熱処理温度の範囲は、これらに何ら制限されるものではない。例えば、バルーン表面の高分子材料が各種ポリアミド樹脂（ナイロン６、１１、１２、６６等）の場合、加熱処理温度は、好ましくは４０〜１５０℃、より好ましくは４０〜１４０℃である。バルーン表面の高分子材料が各種ポリエチレン（ＬＤＰＥ、ＬＬＤＰＥ、ＨＤＰＥ等）の場合、加熱処理温度は、好ましくは４０〜８５℃、より好ましくは５０〜８０℃である。

加熱処理時間は、チオール化合物の反応（重合）が促進し得るものであれば特に制限されるものではないが、好ましくは１５分〜２４時間、より好ましくは３０分〜１２時間である。加熱時間が１５分未満の場合には、反応（重合）が十分になされないおそれがあり、未反応のチオール化合物量が増加するおそれがあり、バルーン表面との結合部の確保やチオール化合物自体の重合による強度補填効果が十分に発現し得ないおそれがある。一方、加熱時間が２４時間を超える場合には、上記時間を超えて加熱することによる更なる効果が得られず不経済である。

但し、上記加熱処理温度や時間に関しては、チオール化合物塗布後のプラズマ処理中に加熱処理と同じ反応（重合）が成される場合もあることから、プラズマ処理条件も考慮して適宜決定するのが望ましいと言える。

加熱処理時の圧力条件も何ら制限されるものではなく、常圧（大気圧）下で行うことができるほか、加圧ないし減圧下で行ってもよい。加熱手段（装置）としては、例えば、オーブン、ドライヤー、マイクロ波加熱装置などを利用することができる。

また、チオール化合物同士を重合させる場合、該重合を促進することができるように、熱重合開始剤などの添加剤を、チオール化合物溶液に適時適量を添加して用いてもよい。これにより、反応（重合）効率がさらに向上して、より強固なステント脱落防止層を形成することができる。ここで、熱重合開始剤としては、特に制限されないが、例えば、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、２，２’−アゾビス−２−メチルブチロニトリル、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオン酸）ジメチル、４，４’−アゾビス−４−シアノバレリアン酸、アゾビスイソバレロニトリル、２，２’−アゾビス（２−アミジノプロパン）ジヒドロクロライド、２，２’−アゾビス［２−（５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］ジヒドロクロライド、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）二硫酸塩、２，２’−アゾビス（Ｎ，Ｎ’−ジメチレンイソブチルアミジン）ジヒドロクロライド、２，２’−アゾビス［Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−メチルプロピオンアミジン］ハイドレート等のアゾ系化合物（アゾ系開始剤）；過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウム等の過硫酸塩；ジベンゾイルパーオキサイド、ｔｅｒｔ−ブチルペルマレエート、ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド、過酸化水素等の過酸化物（過酸化物系開始剤）；フェニル置換エタン等の置換エタン系開始剤；過硫酸塩と亜硫酸水素ナトリウムとの混合剤、過酸化物とアスコルビン酸ナトリウムとの混合剤等のレドックス系開始剤などが挙げられる。熱重合条件は、特に制限されず、ステント脱落防止層の所望の強度などと考慮して適宜選択できる。

チオール化合物の反応あるいは重合を促進させるための加熱処理以外の他の方法としては、例えば、ＵＶ照射、電子線照射などが例示できるが、これらに何ら制限されるものではない。

チオール化合物を固定化後、余剰のチオール化合物を、適用な溶剤で洗浄し、バルーン表面に結合したチオール化合物のみを残存させることも可能である。

このようにして、バルーン表面にチオール化合物を含むステント脱落防止層を形成した後、ステントをバルーン上にクリンプする（縮径する）。ここで、ステントをバルーン上にクリンプした後、加熱処理を行ってもよい。このような加熱処理を行うことにより、ステント脱落防止層のステントの金属部分との相互作用による結合が円滑に促進される。

ここで、ステントをバルーン上にクリンプした後、加熱処理を行う場合の処理条件は、特に制限されない。例えば、バルーンが各種ポリアミド樹脂（ナイロン６、１１、１２、６６等）で作製される場合には、加熱処理温度は、好ましくは３０〜１５０℃、より好ましくは４０〜１４０℃である。また、バルーンが各種ポリエチレン（ＬＤＰＥ、ＬＬＤＰＥ、ＨＤＰＥ等）で作製される場合、加熱処理温度は、好ましくは４０〜８５℃、より好ましくは５０〜８０℃である。また、加熱処理時間は、好ましくは１５分〜２４時間、より好ましくは３０分〜１２時間である。このような加熱処理条件であれば、ステント脱落防止層のステントの金属部分との相互作用による結合が円滑に促進される。

（３）ステント３
本発明に係るステント３の形状は、生体管腔内に安定して留置するに足る強度を有するものであれば特に限定されない。例えば、繊維を編み上げて円筒状に形成したものや、管状体に細孔を設けたものが好適に挙げられる。また、本発明のステントは、バルーン拡張型である。好ましい例としては、図３に示されるように、ステント（本体）３は、両末端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体である。円筒体の側面は、その外側面と内側面とを連通する多数の切欠部を有し、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっており、血管、胆管等の生体管腔内に留置され、その形状を維持する。図３に示す態様において、ステント（本体）は、内部に切欠部を有する略菱形の要素Ｄを基本単位とする。複数の略菱形の要素Ｄが、略菱形の形状がその短軸方向に連続して配置され結合することで環状ユニットＥをなしている。環状ユニットＥは、隣接する環状ユニットと線状の連結部材Ｆを介して接続されている。これにより複数の環状ユニットＥが一部結合した状態でその軸方向に連続して配置される。ステント（本体）は、このような構成により、両末端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体をなしている。そして円筒体の側面は、略菱形の切欠部を有しており、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっている。ただし、本発明におけるステントの構造は、図示した態様に限定されず、両末端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体であって、その側面上に、外側面と内側面とを連通する多数の切欠部を有し、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造を広く含む概念であり、コイル形状もまた本発明の概念に含まれる。ステント（本体）を構成する線材の断面形状についても、矩形、円形、楕円形、其の他の多角形等、他の形状であってもよい。上記に加えて、ステント３の他の好ましい例としては、図４に示されるような格子状の構造のステントがある。

また、ステント（本体）の大きさは適用箇所に応じて適宜選択すればよい。拡張前におけるステントの外径は、１．０〜５．０ｍｍが好ましく、１．５０〜４．５０ｍｍがより好ましい。また、ステントの長さは、５〜１００ｍｍが好ましく、７〜５０ｍｍがより好ましい。また、ステントの肉厚は、狭窄部に留置するために必要なラジアルフォースを有し、血流を阻善しない程度であれば特に限定されないが、例えば１〜１０００μｍが好ましく、５０〜３００μｍがより好ましい。

ステント３の形成材料としては、例えば、ＳＵＳ３０４、ＳＵＳ３１６Ｌ、ＳＵＳ４２０Ｊ２、ＳＵＳ６３０などの各種ステンレス鋼（ＳＵＳ）、金、白金、銀、銅、タンタル、ニッケル、コバルト、チタン、鉄、アルミニウム、スズ、ニッケル−チタン合金、コバルト−クロム合金、亜鉛−タングステン合金等の各種金属材料が挙げられる。また、ステント形状を作製した後に上記したような金属材料でメッキしてもよい。さらに、ステントの最終形状を作製したのち、焼なましを行うことが好ましい。焼きなましを行うことにより、ステント全体の柔軟性および可塑性が向上し、屈曲した血管内での留置性が良好となる。また、焼きなましを行わない場合に比べて、ステントを拡張した後の拡張前形状に復元しようとする力、特に、屈曲した血管部位で拡張したときに発現する直線状に復帰しようとする力が減少し、屈曲した血管内壁に与える物理的な刺激が減少し、再狭窄の要因を減少させることができる。焼きなましは、ステント表面に酸化皮膜が形成されないように、不活性ガス雰囲気下（例えば、アルゴンガス）にて、９００〜１２００℃に加熱したのち、ゆっくりと冷却することにより行うことが好ましい。

本発明に係るステントは、少なくともバルーンと接触する部分は上記したような金属製であるが、バルーンとの非接触部分は、金属製である必要はない。例えば、ステントは、金属製のステントに加えて、金属層および非金属層との２層構造のステント、例えば、金属製のステントの上に非金属層が被覆されてなるステント、非金属（例えば、高分子）製のステントを金属メッキしてなるステント、あるいは金属層および非金属層（例えば、高分子）が交互に連続して設けられた多層（３層以上）構造のステントなどが挙げられる。ここで、非金属層としては、高分子層、薬剤コート層、表面潤滑層などが挙げられる。また、バルーンとの非接触部分としては、バルーンと接触しない部分であれば特に限定されないが、生体組織に近い部分が好ましく、生体組織と接触する部分がより好ましく、バルーンと接触する部分と反対側の部分であることが特に好ましい。バルーンと接触する部分と反対側の部分は、生体組織に最も近く、少なくとも一部が生体組織と直接接触するため、上記層中に含まれる有効成分（例えば、薬剤、潤滑剤など）は、例えば血液などの体液中を流れることなく直接生体組織から吸収させることができるので、有効成分を局所的に投与することが可能であり、より有効な薬理活性を達成することができる。これらのうち、ステントの前記バルーンと接触する部分と反対側の部分に、薬剤コート層が設けられていることが特に好ましい。

ここで、薬剤コート層は、いずれの材料で作製されてもよいが、生体内吸収性材料および薬剤から形成されることが好ましい。これにより、ステントが狭窄部に留置された後、生体内吸収性材料の生体分解吸収に伴い、薬剤の放出が経時的に行われ、再狭窄の抑制などの効果を発揮する一方、生体内吸収性材料が生体内で完全に分解されうる。ここで、薬剤コート層の厚さは、特に制限されないが、病変部への到達性（デリバリー性）や血管壁への刺激性などステントの性能を著しく損なわない程度であり、なおかつ薬剤（生理活性物質）の効果が確認される厚さで設定されることが好ましい。このような点を考慮すると、薬剤コート層の厚さは、好ましくは１〜１００μｍ、より好ましく１０〜６０μｍである。

本発明に係るステントの表面に薬剤コート層を設けるための方法は特に限定されないが、例えば、薬剤（生理活性物質）および生体内吸収性材料を融解させてステントの表面に被覆する方法、薬剤（生理活性物質）および生体内吸収性材料を溶媒に溶解させて溶液を作製し、この溶液にステントを浸漬し、その後引き上げて、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法、あるいはスプレーを用いて前記溶液をステントに噴霧して、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法などが挙げられる。

ここで、生体内吸収性材料は、徐々に生分解するポリマーであって、人間または動物の生体に悪影響を及ぼさないポリマーであれば特に限定されないが、生体安定性が高いものが好ましい。具体的には、生体内吸収性材料としては、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸とグリコール酸との共重合体、ポリカプロラクトン、乳酸とカプロラクトンとの共重合体、グリコール酸とカプロラクトンとの共重合体、ポリトリメチレンカーボネート、乳酸とトリメチレンカーボネートとの共重合体、グリコール酸とトリメチレンカーボネートとの共重合体、ポリジオキサノン、ポリエチレンサクシネート、ポリブチレンサクシネート、ポリブチレンサクシネート・アジペート、ポリヒドロキシ酪酸およびポリリンゴ酸等の、生体内吸収性脂肪族ポリエステル；ポリ−α−アミノ酸、コラーゲン、ラミニン、ヘパラン硫酸、フィブロネクチン、ビトロネクチン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、桂皮酸の重合体、および桂皮酸誘導体の重合体からなる群から選択される少なくとも１つの重合体、前記重合体を構成する単量体が任意に共重合されてなる共重合体、並びに前記重合体および／または前記共重合体の混合物などが好ましく挙げられる。なお、本明細書における「混合物」とは、ポリマーアロイなどの複合物なども含む広い概念である。また、生体内吸収性材料の重量平均分子量は、特に制限されないが、１０，０００〜１，０００，０００が好ましく、２０，０００〜５００，０００がより好ましく、５０，０００〜２００，０００が特に好ましい。なお、上記「重量平均分子量」の測定は、ＧＰＣ、光散乱法、粘度測定法、質量分析法（ＴＯＦＭＡＳＳなど）等、公知の方法によって実施できる。本明細書中の「重量平均分子量」は、ＧＰＣにより分子量が既知のポリスチレンを基準物質として測定された値を意味する。上記生体内吸収性材料は、単独で使用されてもあるいは２種以上の混合物の形態で使用されてもよい。これらのうち、特に生体内吸収性脂肪族ポリエステルは、経時的に生体内で分解・吸収されるため、血管壁にメカニカルストレスを与えることに起因する慢性的な炎症が起こる可能性を回避することができる、即ち、生体への侵襲性を少なくするあるいはなくすことができる。上記生体内吸収性脂肪族ポリエステルのうち、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸とグリコール酸との共重合体、ポリカプロラクトン、乳酸とカプロラクトンとの共重合体、グリコール酸とカプロラクトンとの共重合体、ポリトリメチレンカーボネート、乳酸とトリメチレンカーボネートとの共重合体、グリコール酸とトリメチレンカーボネートとの共重合体、ポリジオキサノン、ポリエチレンサクシネート、ポリブチレンサクシネート、およびポリブチレンサクシネート・アジペートが好ましく、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸とグリコール酸との共重合体、乳酸とトリメチレンカーボネートとの共重合体、グリコール酸とトリメチレンカーボネートとの共重合体がより好ましい。これらは、生体内で分解しても、医学的な安全性が高い。なお、上記生体内吸収性脂肪族ポリエステルは、単独で使用されてもあるいは２種以上の混合物の形態で使用されてもよい。上記生体内吸収性脂肪族ポリエステルを構成している脂肪族エステルのうち、乳酸は光学異性体が存在するがいずれの光学異性体であってもよく、ゆえにポリ乳酸は、Ｌ−ポリ乳酸、Ｄ−ポリ乳酸、Ｄ，Ｌ−ポリ乳酸すべてを包含する。また、生体内吸収性脂肪族ポリエステルが共重合体である場合には、生体内吸収性脂肪族ポリエステルの構造は、特に限定されず、ブロック共重合体、ランダム共重合体、グラフト共重合体、および交互共重合体など、いずれの構造であってもよい。なお、上記生体内吸収性脂肪族ポリエステルは、市販のものを購入しても合成してもよい。合成する場合には、その合成法は特に制限されず、公知の方法が適用できる。例えば、ポリ乳酸の場合には、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸の中から必要とする構造のものを選んで原料とし、ラクチド法や直接重合法などで脱水重縮合することにより得ることができる。

また、上記生体内吸収性脂肪族ポリエステルの重量平均分子量は、生体内吸収性を示すものであれば特に制限されないが、１０，０００〜３，０００，０００が好ましく、２０，０００〜２，０００，０００がより好ましく、５０，０００〜１，０００，０００が特に好ましい。上記重量平均分子量であれば、生体内吸収性脂肪族ポリエステルは、十分な生分解性、生体内吸収性、成型性および機械的強度を発揮する。なお、上記「重量平均分子量」の測定は、ＧＰＣ、光散乱法、粘度測定法、質量分析法（ＴＯＦＭＡＳＳなど）等、公知の方法によって実施できる。本明細書中の「重量平均分子量」は、ＧＰＣにより分子量が既知のポリスチレンを基準物質として測定された値を意味する。

また、薬剤コート層に使用できる薬剤（生理活性物質）は、特に制限されず、所望の薬効に応じて適宜選択できるが、生体管腔内の狭窄部に留置した際に再狭窄を抑制する効果があることが好ましい。具体的には、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ薬、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、血管平滑筋増殖抑制薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、およびＮＯ産生促進物質などが挙げられる。

前記抗癌剤としては、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、イリノテカン、ピラルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル及びメトトレキサート等が好ましい。

前記免疫抑制剤としては、例えば、シロリムス、エベロリムス、バイオリムス、タクロリムス、アザチオプリン、シクロスポリン、シクロフォスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、グスペリムス及びミゾリビン等が好ましい。

前記抗生物質としては、例えば、マイトマイシン、アドリアマイシン、ドキソルビシン、アクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、ペプロマイシン及びジノスタチンスチマラマー等が好ましい。

前記抗リウマチ薬としては、例えば、メトトレキサート、チオリンゴ酸ナトリウム、サラゾスルファピリジン、アダリムマブ、トシリズマブ、インフリキシマブ、ペニシラミン及びロベンザリット等が好ましい。

前記抗血栓薬としては、例えば、へパリン、アスピリン、抗トロンビン製剤、チクロピジン及びヒルジン等が好ましい。

前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、例えば、セリバスタチン、セリバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン及びプラバスタチン等が好ましい。

前記ＡＣＥ阻害剤としては、例えば、キナプリル、ペリンドプリルエルブミン、トランドラプリル、シラザプリル、テモカプリル、デラプリル、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル及びカプトプリル等が好ましい。

前記カルシウム拮抗剤としては、例えば、ニフェジピン、ニルバジピン、ジルチアゼム、ベニジピン及びニソルジピン等が好ましい。

前記抗高脂血症薬としては、例えば、プロブコールが好ましい。前記インテグリン阻害薬としては、例えば、ＡＪＭ３００が好ましい。前記抗アレルギー剤としては、例えば、トラニラストが好ましい。前記抗酸化剤としては、例えば、カテキン類、アントシアニン、プロアントシアニジン、リコピン、β−カロチン等が好ましく、当該カテキン類の中では、エピガロカテキンガレートが特に好ましい。前記ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬としては、例えば、アブシキシマブが好ましい。

前記レチノイドとしては、例えば、オールトランスレチノイン酸が好ましい。前記フラボノイドとしては、例えば、エピガロカテキン、アントシアニン、プロアントシアニジン等が好ましい。前記カロチノイドとしては、例えば、β―カロチン、リコピン等が好ましい。前記脂質改善薬としては、例えば、エイコサペンタエン酸が好ましい。

前記ＤＮＡ合成阻害剤としては、例えば、５−ＦＵが好ましい。前記チロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、ゲニステイン、チルフォスチン、アーブスタチン等が好ましい。前記抗血小板薬としては、例えば、チクロピジン、シロスタゾール、クロピドグレル等が好ましい。前記抗炎症薬としては、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン等のステロイドが好ましい。

前記生体由来材料としては、例えば、ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＢＦＧＦ（ｂａｓｉｃ ｆｉｂｒｏｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）等が好ましい。

前記インターフェロンとしては、例えば、インターフェロン−γ１ａが好ましい。前記ＮＯ産生促進物質としては、例えば、Ｌ−アルギニンが好ましい。

上記薬剤（生理活性物質）は、単独で使用されてもあるいは２種以上の混合物の形態で使用されてもよい。薬剤（生理活性物質）は、再狭窄を確実に抑制するという点を考慮すると、上記物質のうちの少なくとも一種類を含んでいることが好ましい。また、薬剤（生理活性物質）を、一種類の薬剤（生理活性物質）にするのか、もしくは二種類以上の異なる薬剤（生理活性物質）を組み合わせるのかについては、症例に合せて適宜選択されるべきである。また、ステントが上記薬剤（生理活性物質）を含む場合の、上記薬剤（生理活性物質）の含有量は特に制限されず、症例に合わせて適宜選択されるべきである。上記薬剤（生理活性物質）の含有（配合）量は、生体内吸収性材料との合計質量に対して、１〜８０質量％が好ましく、５〜６０質量％がより好ましい。このような範囲であれば、再狭窄を確実に抑制することができる。

また、本形態において、薬剤コート層は、ステント本体の全体の表面積の１〜１００％を覆うことが好ましく、ステント本体の全体の表面積の５０〜１００％を覆うことがより好ましい。

（４）シャフト本体部
シャフト本体部４を構成する外管シャフト４１および内管シャフト４２に使用される材料は、特に制限されず、ステントデリバリーシステムで一般的に使用される公知の材料が同様にして使用できるが、ある程度の可撓性を有するものが好ましい。具体的には、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−プロピレン共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ならびにこれらの架橋物および部分架橋物（例えば、架橋型エチレン−酢酸ビニル共重合体）等のポリオレフィン、ポリ塩化ビニル、ナイロンエラストマー、ポリウレタン等の熱可塑性樹脂；シリコーンゴム、ラテックスゴムなどが挙げられる。これらのうち、熱可塑性樹脂が好ましく、ポリオレフィン、架橋ポリオレフィン、部分架橋ポリオレフィンがより好ましい。

また、外管シャフト４１および内管シャフト４２のサイズは、特に制限されず、ステントデリバリーシステムで一般的に使用される公知と同様のサイズが適用される。具体的には、外管シャフト４１の外径は、好ましくは０．６〜１．５ｍｍであり、より好ましくは０．８〜１．１ｍｍである。また、外管シャフト４１の内径は、好ましくは０．５〜１．４ｍｍであり、より好ましくは０．７〜１．０ｍｍである。同様にして、内管シャフト４２の外径は、好ましくは０．３５〜１．０ｍｍであり、より好ましくは０．４５〜０．８ｍｍである。また、内管シャフト４２の内径は、好ましくは０．２〜０．９ｍｍであり、より好ましくは０．３〜０．７ｍｍである。

本発明の効果を、以下の実施例および比較例を用いて説明する。ただし、本発明の技術的範囲が以下の実施例のみに制限されるわけではない。なお、下記実施例および比較例において、特記しない限り、各操作を室温（２０〜２５℃）で行った。

（実施例１）
ナイロン１２（エムスケミー・ジャパン株式会社製、グリルアミドＬ２５）およびナイロンエラストマー（エムスケミー・ジャパン株式会社製、グリルフレックスＥＬＧ５６６０）を、共押出法（２種２層中空成形法）により押出成形し、外径０．９５ｍｍ、中径０．９０ｍｍ、内径０．５６ｍｍの二層チューブ（内層 グリルアミドＬ２５、外層 グリルフレックスＥＬＧ５６６０）を作製した。次いでこのチューブを用いて二軸延伸ブロー成形を行い、直管部の外径が３．５ｍｍ、直管部の長さが１０．５ｍｍのバルーンを作製した。そして、このバルーンに、外径０．８９ｍｍ、長さ２２０ｍｍの外管シャフト、および外径０．６０ｍｍ、長さ２５０ｍｍの内管シャフト（シャフト本体部）を取り付け、バルーンカテーテルを得た。

次に、前記バルーンを拡張し、プラズマ照射装置（ＤＵＲＡＤＹＮＥ、ＰＴ−２０００Ｐ、ＴＲＩ−ＳＴＡＲ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ製）にＤＢＤ電極を取り付け、大気圧下、ＧＡＳ ＦＬＯＷ：１５ＳＣＦＨ、ＰＬＡＳＭＡ ＣＵＲＲＥＮＴ：０．７Ａの条件でアルゴンイオン化ガスプラズマ処理を５秒間施した（チオール化合物塗布前のプラズマ処理）。

上記チオール化合物塗布前のプラズマ処理を施したバルーンを、０．７重量％の濃度に調製したトリス−［（３−メルカプトプロピオニルオキシ）−エチル］−イソシアヌレート（ＴＥＭＰＩＣ）（ＳＣ有機化学株式会社製）（１分子中のチオール基３個）のＴＨＦ溶液に浸漬し、乾燥した後、上記プラズマ照射装置を用いて、再度大気圧下でアルゴンイオン化ガスプラズマ照射を５秒行った。その後、２．０重量％の濃度に調製したＴＥＭＰＩＣのＴＨＦ溶液に浸漬し、乾燥した後、上記プラズマ照射装置を用いて、更に大気圧下でプラズマ処理を１５秒間施した（チオール化合物塗布後のプラズマ処理）。上記処理を施したバルーンカテーテルを５５℃にて１２時間加熱し、その上に図３に示すステンレス（ＳＵＳ３１６Ｌ）製のステント（外径＝２．０ｍｍ、長さ＝８．０ｍｍ、肉厚＝１３０μｍ）をマウントし、クリンプすることでバルーン拡張型ステントのステントデリバリーシステム（１）を得た。

（実施例２）
ステントをマウント、クリンプ後に再度５５℃にて１２時間加熱した以外は実施例１と同様の方法にてバルーン拡張型ステントのステントデリバリーシステム（２）を得た。

（比較例１）
ナイロン１２（エムスケミー・ジャパン株式会社製、グリルアミドＬ２５）およびナイロンエラストマー（エムスケミー・ジャパン株式会社製、グリルフレックスＥＬＧ５６６０）を共押出法（２種２層中空成形法）により押出成形し、外径０．９５ｍｍ、中径０．９０ｍｍ、内径０．５６ｍｍの二層チューブ（内層 グリルアミドＬ２５、外層 グリルフレックスＥＬＧ５６６０）を作製した。次いでこのチューブを用いて二軸延伸ブロー成形を行い、直管部の外径が３．５０ｍｍ、直管部の長さが１０．５ｍｍのバルーンを作製した。そして、このバルーンに実施例１と同様の外管シャフトおよび内管シャフトを取り付けて、バルーンカテーテルを得た。

前記バルーンに実施例１と同様のステンレス製のステントをマウント、クリンプすることで、比較バルーン拡張型ステントのステントデリバリーシステム（１）’を得た。

（比較例２）
ステントをマウント、クリンプ後、再度５５℃にて１２時間加熱した以外は比較例１と同様の方法にて、比較バルーン拡張型ステントのステントデリバリーシステム（２）’を得た。

上記実施例１〜２および比較例１〜２で得られたバルーン拡張型ステントのステントデリバリーシステム（１）〜（２）および比較バルーン拡張型ステントのステントデリバリーシステム（１）’〜（２）’について、下記リテンション測定試験により、荷重下でのバルーンからのステントのずれを、ステントずれ強度として評価した。結果を下記表１に示す。

（リテンション測定試験）
３７（±２）℃の温水中にて、血管モデル（ＡＳＴＭ規格：Ｆ２３９４−０７）を用いて、ガイディングカテーテル（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ社製 Ｌａｕｎｃｈｅｒ ５Ｆ ＡＬ２．０）をエンゲージし、ガイドワイヤー（テルモ株式会社製 Ｒｕｎｔｈｒｏｕｇｈ ＮＳ ０．０１４ｉｎｃｈ）を血管モデル末梢より深くまで挿入した。ガイディングカテーテル及び血管モデルを水にて置換した後、各実施例および比較例で得たステントデリバリーシステムをガイドワイヤーに沿わせ、ガイディングカテーテル先端から血管モデル末梢まで３回摺動し、その後、各ステントデリバリーシステムを血管モデルより抜去した。次いで、図５Ａおよび図５Ｂに示されるように、シャフト本体部３６のガイドワイヤールーメンに芯金を挿入した各ステントデリバリーシステムについて、オートグラフ（ミネベア株式会社製 ＴＧＥ−１ｋＮ）の本体側のチャック部位３１にシャフト本体部３６を固定した。その後ロードセル側のチャック部位３２にずれ強度測定用治具３３を固定し、ステント３４基端部を冶具３３の上端に引っ掛けた。治具を下記の試験条件にて引き上げ、ステントがずれ始めるまでにかかる荷重の最大値をステントずれ強度（Ｎ）とした。本試験において、ステントずれ強度（Ｎ）が大きいほど、ステントがバルーンから脱落・移動しにくいことを意味する。

（試験条件）
使用ロードセル ５０Ｎ
引き上げ速度 ２００ｍｍ／ｍｉｎ．
芯金 φ０．３９ｍｍ

表１に示される結果から明らかなように、実施例１および２のバルーン拡張型ステントのステントデリバリーシステム（１）〜（２）は、比較例１および２の比較バルーン拡張型ステントのステントデリバリーシステム（１）’〜（２）’と比べて、ステントずれ強度が有意に大きかった。このことから、本発明のステントデリバリーシステムは、生体管腔内の狭窄部に挿入する際に摩擦による強い荷重に十分耐えることができ、ステントのバルーンからの脱落・移動が効果的に抑制・防止できると、考察される。

（実施例３）
ナイロン１２（エムスケミー・ジャパン株式会社製、グリルアミドＬ２５）およびナイロンエラストマー（エムスケミー・ジャパン株式会社製、グリルフレックスＥＬＧ５６６０）を、共押出法（２種２層中空成形法）により押出成形し、外径０．９５ｍｍ、中径０．９０ｍｍ、内径０．５６ｍｍの二層チューブ（内層 グリルアミドＬ２５、外層 グリルフレックスＥＬＧ５６６０）を作製した。次いでこのチューブを用いて二軸延伸ブロー成形を行い、直管部の外径が３．５ｍｍ、直管部の長さが１０．５ｍｍのバルーンを作製した。そして、このバルーンに、外径０．８９ｍｍ、長さ２２０ｍｍの外管シャフト、および外径０．５６ｍｍ、長さ２５０ｍｍの内管シャフト（シャフト本体部）を取り付け、バルーンカテーテルを得た。

次に、前記バルーンを拡張し、プラズマ照射装置（ＤＵＲＡＤＹＮＥ、ＰＴ−２０００Ｐ、ＴＲＩ−ＳＴＡＲ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ製）にＤＢＤ電極を取り付け、大気圧下、ＧＡＳ ＦＬＯＷ：１５ＳＣＦＨ、ＰＬＡＳＭＡ ＣＵＲＲＥＮＴ：０．７Ａの条件でアルゴンイオン化ガスプラズマ処理を１５秒間施した（チオール化合物塗布前のプラズマ処理）。

上記チオール化合物塗布前のプラズマ処理を施したバルーンを、５．０重量％の濃度に調製したトリス−［（３−メルカプトプロピオニルオキシ）−エチル］−イソシアヌレート（ＴＥＭＰＩＣ）（ＳＣ有機化学株式会社製）（１分子中のチオール基３個）のＴＨＦ溶液に浸漬し、乾燥した後、上記プラズマ照射装置を用いて、再度大気圧下でアルゴンイオン化ガスプラズマ照射を１５秒行った（チオール化合物塗布後のプラズマ処理）。上記処理を施したバルーンカテーテルを６０℃にて１２時間加熱し、その上に図３に示すステンレス（ＳＵＳ３１６Ｌ）製のステント（外径＝２．０ｍｍ、長さ＝８．５ｍｍ、肉厚＝１３０μｍ）をマウントし、クリンプした。その後、再度６０℃で１２時間加熱処理を施し、バルーン拡張型ステントのステントデリバリーシステム（３）を得た。

（実施例４）
実施例３において、５．０重量％の濃度に調製したＴＥＭＰＩＣのＴＨＦ溶液の代わりに、５．０重量％の濃度に調製したＴＥＭＰＩＣおよび０．５重量％の濃度に調製したペンタエリスリトールテトラキス（３−メルカプトプロピオネート）（ＰＥＭＰ）（ＳＣ有機化学株式会社製）（１分子中のチオール基４個）を含むＴＨＦ溶液を使用した以外は、実施例３と同様の方法に従って、バルーン拡張型ステントのステントデリバリーシステム（４）を得た。

（実施例５）
実施例３において、５．０重量％の濃度に調製したＴＥＭＰＩＣのＴＨＦ溶液の代わりに、５．０重量％の濃度に調製したＴＥＭＰＩＣおよび０．２５重量％の濃度に調製した２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン（東京化成工業株式会社製）を含むＴＨＦ溶液を使用した以外は、実施例３と同様の方法に従って、バルーン拡張型ステントのステントデリバリーシステム（５）を得た。

（実施例６）
実施例３と同様の方法にて作製したバルーンを５０重量％ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）／メタノール溶液に３分間浸漬した。次に、このバルーンを、５．０重量％の濃度に調製したＴＥＭＰＩＣのＴＨＦ溶液に浸漬し、乾燥した後、実施例３と同様のプラズマ照射装置を用いて、大気圧下でアルゴンイオン化ガスプラズマ照射を３０秒行った（チオール化合物塗布後のプラズマ処理）。上記処理を施したバルーンカテーテルを６０℃にて１２時間加熱し、その上に図３に示すステンレス（ＳＵＳ３１６Ｌ）製のステント（外径＝２．０ｍｍ、長さ＝８．５ｍｍ、肉厚＝１３０μｍ）をマウントし、クリンプした。その後、再度６０℃で１２時間加熱処理を施し、バルーン拡張型ステントのステントデリバリーシステム（６）を得た。

上記実施例３〜６で得られたバルーン拡張型ステントのステントデリバリーシステム（３）〜（６）について、実施例１に記載の方法と同様の方法に従って、荷重下でのバルーンからのステントのずれを、ステントずれ強度として評価した。結果を下記表２に示す。

表２に示される結果から明らかなように、実施例３〜６のバルーン拡張型ステントのステントデリバリーシステム（３）〜（６）は、十分高いステントずれ強度を示した。このことから、本発明のステントデリバリーシステムは、生体管腔内の狭窄部に挿入する際に摩擦による強い荷重に十分耐えることができ、ステントのバルーンからの脱落・移動が効果的に抑制・防止できると、考察される。

（実施例７）
ナイロン１２（エムスケミー・ジャパン株式会社製、グリルアミドＬ２５）およびナイロンエラストマー（エムスケミー・ジャパン株式会社製、グリルフレックスＥＬＧ５６６０）を、共押出法（２種２層中空成形法）により押出成形し、外径０．９５ｍｍ、中径０．９０ｍｍ、内径０．５６ｍｍの二層チューブ（内層 グリルアミドＬ２５、外層 グリルフレックスＥＬＧ５６６０）を作製した。次いでこのチューブを用いて二軸延伸ブロー成形を行い、直管部の外径が３．５ｍｍ、直管部の長さが１１．８ｍｍのバルーンを作製した。そして、このバルーンに、外径０．８９ｍｍ、長さ２２０ｍｍの外管シャフト、および外径０．５６ｍｍ、長さ２５０ｍｍの内管シャフト（シャフト本体部）を取り付け、バルーンカテーテルを得た。

次に、前記バルーンを拡張し、プラズマ照射装置（ＤＵＲＡＤＹＮＥ、ＰＴ−２０００Ｐ、ＴＲＩ−ＳＴＡＲ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ製）にＤＢＤ電極を取り付け、大気圧下、ＧＡＳ ＦＬＯＷ：１５ＳＣＦＨ、ＰＬＡＳＭＡ ＣＵＲＲＥＮＴ：０．７Ａの条件でアルゴンイオン化ガスプラズマ処理を１５秒間施した（チオール化合物塗布前のプラズマ処理）。

上記チオール化合物塗布前のプラズマ処理を施したバルーンを、５．０重量％の濃度に調製したトリス−［（３−メルカプトプロピオニルオキシ）−エチル］−イソシアヌレート（ＴＥＭＰＩＣ）（ＳＣ有機化学株式会社製）（１分子中のチオール基３個）のＴＨＦ溶液に浸漬し、乾燥した後、上記プラズマ照射装置を用いて、再度大気圧下でアルゴンイオン化ガスプラズマ照射を１５秒行った（チオール化合物塗布後のプラズマ処理）。上記処理を施したバルーンカテーテルを６０℃にて１２時間加熱し、その上に図３に示すＣｏＣｒ合金（Ｌ６０５）製のステント（外径＝２．０ｍｍ、長さ＝８．９ｍｍ、肉厚＝８０μｍ）をマウントし、クリンプした。その後、再度６０℃で１２時間加熱処理を施し、バルーン拡張型ステントのステントデリバリーシステム（７）を得た。

（実施例８）
実施例７において、５．０重量％の濃度に調製したＴＥＭＰＩＣのＴＨＦ溶液の代わりに、５．０重量％の濃度に調製したＴＥＭＰＩＣおよび０．５重量％の濃度に調製したペンタエリスリトールテトラキス（３−メルカプトプロピオネート）（ＰＥＭＰ）（ＳＣ有機化学株式会社製）（１分子中のチオール基４個）を含むＴＨＦ溶液を使用した以外は、実施例７と同様の方法に従って、バルーン拡張型ステントのステントデリバリーシステム（８）を得た。

（実施例９）
実施例７において、５．０重量％の濃度に調製したＴＥＭＰＩＣのＴＨＦ溶液の代わりに、０．５重量％の濃度に調製したＴＥＭＰＩＣおよび５．０重量％の濃度に調製したペンタエリスリトールテトラキス（３−メルカプトプロピオネート）（ＰＥＭＰ）（ＳＣ有機化学株式会社製）（１分子中のチオール基４個）を含むＴＨＦ溶液を使用した以外は、実施例７と同様の方法に従って、バルーン拡張型ステントのステントデリバリーシステム（９）を得た。

（実施例１０）
実施例７と同様の方法にて作製したバルーンを５０重量％ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）／メタノール溶液に３分間浸漬した。次に、このバルーンを、５．０重量％の濃度に調製したＴＥＭＰＩＣのＴＨＦ溶液に浸漬し、乾燥した後、実施例７と同様のプラズマ照射装置を用いて、大気圧下でアルゴンイオン化ガスプラズマ照射を３０秒行い、メタノール中に２０秒間浸漬した（チオール化合物塗布後のプラズマ処理）。上記処理を施したバルーンカテーテルを６０℃にて１２時間加熱し、その上に図３に示すＣｏＣｒ合金（Ｌ６０５）製のステント（外径＝２．０ｍｍ、長さ＝８．９ｍｍ、肉厚＝８０μｍ）をマウントし、クリンプした。その後、再度６０℃で１２時間加熱処理を施し、バルーン拡張型ステントのステントデリバリーシステム（１０）を得た。

（比較例３）
ナイロン１２（エムスケミー・ジャパン株式会社製、グリルアミドＬ２５）およびナイロンエラストマー（エムスケミー・ジャパン株式会社製、グリルフレックスＥＬＧ５６６０）を、共押出法（２種２層中空成形法）により押出成形し、外径０．９５ｍｍ、中径０．９０ｍｍ、内径０．５６ｍｍの二層チューブ（内層 グリルアミドＬ２５、外層 グリルフレックスＥＬＧ５６６０）を作製した。次いでこのチューブを用いて二軸延伸ブロー成形を行い、直管部の外径が３．５ｍｍ、直管部の長さが１１．８ｍｍのバルーンを作製した。そして、このバルーンに、外径０．８９ｍｍ、長さ２２０ｍｍの外管シャフト、および外径０．５６ｍｍ、長さ２５０ｍｍの内管シャフト（シャフト本体部）を取り付け、バルーンカテーテルを得た。このバルーンの上に、図３に示すＣｏＣｒ合金（Ｌ６０５）製のステント（外径＝２．０ｍｍ、長さ＝８．９ｍｍ、肉厚＝８０μｍ）をマウント、クリンプした。その後、６０℃で１２時間加熱処理を施すことで、比較バルーン拡張型ステントのステントデリバリーシステム（３）’を得た。

上記実施例７〜１０で得られたバルーン拡張型ステントのステントデリバリーシステム（７）〜（１０）および比較例３で得られた比較バルーン拡張型ステントのステントデリバリーシステム（３）’について、実施例１に記載の方法と同様の方法に従って、荷重下でのバルーンからのステントのずれを、ステントずれ強度として評価した。結果を下記表３に示す。

表３に示される結果から明らかなように、実施例７〜１０のバルーン拡張型ステントのステントデリバリーシステム（７）〜（１０）は、比較例３の比較バルーン拡張型ステントのステントデリバリーシステム（３）’と比べて、ステントずれ強度が有意に大きかった。このことから、本発明のステントデリバリーシステムは、生体管腔内の狭窄部に挿入する際に摩擦による強い荷重に十分耐えることができ、ステントのバルーンからの脱落・移動が効果的に抑制・防止できると、考察される。

さらに、本出願は、２０１１年２月１５日に出願された日本特許出願番２０１１−０３０１４９号および２０１１年９月９日に出願された日本特許出願番２０１１−１９７４１７号に基づいており、その開示内容は、参照され、全体として、組み入れられている。

１…ステントデリバリーシステム、
２…バルーン、
３…ステント、
４…シャフト本体部、
４１…外管シャフト
４２…内管シャフト
５…Ｘ線不透過性マーカー、
６…ガイドワイヤールーメン、
７…バルーン拡張用ルーメン、
８…ステント脱落防止層、
１０…薬剤コート層、
３１…本体側のチャック部位、
３２…ロードセル側のチャック部位、
３３…ずれ強度測定冶具、
３４…ステント、
３５…バルーン、
３６…シャフト本体部。

Claims (4)

1. チューブ状のシャフト本体部と、該シャフト本体部の先端部に設けられたバルーンと、前記バルーンを被包するように装着されたステントと、を備えるステントデリバリーシステムの製造方法であって、
   前記バルーンの表面の少なくとも一部に複数のチオール基を有する化合物をイオン化ガスプラズマ照射により担持してステント脱落防止層を形成することを有し、
   前記ステントの少なくとも前記ステント脱落防止層と接触する部分は金属製である、
   ステントデリバリーシステムの製造方法。
2. 前記バルーンの表面がポリアミド樹脂、ポリアルキレン樹脂、ポリオレフィンまたはナイロンエラストマーから形成される、請求項１に記載の製造方法。
3. 前記チオール基を有する化合物は、１，２−エタンジチオール、１，２−プロパンジチオール、１，３−プロパンジチオール、１，４−ブタンジチオール、２，３−ブタンジチオール、１，５−ペンタンジチオール、１，６−ヘキサンジチオール、１，８−オクタンジチオール、３，６−ジオキサ−１，８−オクタンジチオール、ビス（２−メルカプトエチル）エーテル、ビス（２−メルカプトエチル）スルフィド、１，２−ベンゼンジチオール、１，４−ベンゼンジチオール、１，４−ビス（メルカプトメチル）ベンゼン、トルエン−３，４−ジチオール、１，５−ジメルカプトナフタレン、４，４’−ビフェニルジチオール、４，４’−チオビスベンゼンチオール、テトラエチレングリコールビス（３−メルカプトプロピオネート）、１，３，５−ベンゼントリチオール、トリス−［（３−メルカプトプロピオニルオキシ）−エチル］−イソシアヌレート、トリアジントリチオール、トリメチロールプロパントリス（３−メルカプトプロピオネート）、ペンタエリスリトールテトラキス（メルカプトアセテート）、ペンタエリスリトールテトラキス（３−メルカプトプロピオネート）、ペンタエリスリトールテトラキス（３−メルカプトブチレート）、ジペンタエリスリトールヘキサキス（３−メルカプトプロピオネート）、ならびにそれらの誘導体および重合体からなる群より選択される少なくとも一種である、請求項１または２に記載の製造方法。
4. 前記ステントの前記ステント脱落防止層と接触する部分と反対側の部分に、薬剤コート層を設けることをさらに有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。

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