JP2009525812A - 重合体分解性薬物溶出ステントおよび被膜 - Google Patents

Abstract

改良特性を備えた吸収性ステントおよび吸収性ステント被膜を開発した。これらのデバイスは、好ましくは、４−ヒドロキシブチレートの生体適合性共重合体または単独重合体、ならびに必要に応じて、ポリ−Ｌ−乳酸および他の吸収性重合体ならびに添加剤を含む。これらの材料の組成物を使用して、有利な半径方向強度、巻き戻りおよびクリープに対する耐性を提供する吸収性ステントを作製し、この吸収性ステントは、バルーンカテーテル上で塑性的に拡張し、体内で迅速に展開することが可能である。これらの材料から得られるステント被膜は、生体適合性、延性のある均一被膜を提供し、被膜の亀裂および／または剥離なく拡張し、薬剤組み込み用の被膜マトリックスとして使用することが可能である。

Description

（関連出願の引用）
本願は、２００６年５月１２日に出願された米国特許出願番号６０／７４７，１４４、２００６年２月７日に出願された米国特許出願番号６０／７６５，８４０および２００６年２月７日に出願された米国特許出願番号６０／７６５，８０８に対する優先権を主張する。

（発明の分野）
本発明は、概して、吸収性ステントを調製するために使用可能な吸収性重合体組成物、および吸収性ステント被膜に関する。

（発明の背景）
ステントは、現在、多様な医用用途において使用されており、通常、脈管の拡張処置後の脈管の再閉塞を防止する。例として、心臓血管ステント、泌尿器ステント、および胃腸ステントが挙げられ、心臓血管ステントは、市場が非常に大きい。概して、ステントは、金属合金または非吸収性熱可塑性物質などの永続的材料から作製され、特別被膜および薬剤をさらに組み込み、体内での性能を向上させることが可能である。これらの被膜は、例えば、金属ステント用の多数の重合体被覆材料、ならびに抗炎症剤または免疫調節剤、抗増殖剤、遊走（ｍｉｇｒａｔｉｏｎ）および細胞外基質生成に影響を与える薬剤、血小板沈着または血栓形成に影響を与える薬剤、血管の治癒を促進する薬剤および内皮再生を促進する剤などの種々の活性剤を含む。特に、現在市販されているステントの被膜は、永続的材料から作製される。

冠動脈金属ステント表面上の被膜内への特定の活性剤の組み込みは、再狭窄を遅らせることが証明されているが、薬物溶出後に残留する重合体被膜は、遅発性血栓症の深刻なリスクを提示し得ることが報告されている（Ｖｉｒｍａｎｉ，Ｒら，Ｃｏｒｏｎ Ａｒｔｅｒｙ Ｄｉｓ．２００４；１５（６）：３１３−８）。また、薬物溶出ステントの重合体被覆材料は、そのような被覆されたステントで処置された患者に過敏性反応を引き起こす場合があることが報告されている（Ｎｅｂｅｋｅｒ，Ｊ．Ｒ．ら，Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ２００６；４７：１７５−８１）。このように、遅発性血栓症および過敏性反応のリスクなく、薬物を送達するために使用可能な新しいステント被覆材料を開発する必要性がある。

さらに、永続的金属ステントは、冠動脈ステント留置術の用途において幅広く使用されており、末梢血管ステント留置術におけるその使用は、急速に成長しているが、これらのステントを作製するための永続的材料の使用にいくつかの欠点が残る（Ｃｏｌｏｍｂｏ，Ａら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２０００ ２５；１０２（４）：３７１−３，Ｅｒｎｅ，Ｐ．ら，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔ Ｒａｄｉｏｌ．２００５）。第１に、金属ステントは、ＭＲＩおよびＣＴ走査システムなどの医用画像化の特定の方法に適合しない。第２に、金属ステントは、患者が、続いて、冠動脈バイパス手術、または他の外科的介入を必要とする場合、合併症を引き起こす可能性があり、ステントが留置された脈管の操作が要求される。第３に、永続的ステントの使用は、金属ステントとステントが留置された脈管との間の長期コンプライアンスミスマッチをもたらす可能性があり、第４に、特定の末梢血管の用途において、金属ステント支柱の突発故障が報告されている。

また、種々の良性、悪性、および外傷後の脈管状態における閉塞を一時的に緩和するために泌尿器用途で使用される永続的ステントは、急速に外被形成しやすいことに留意すべきである（Ｓｈａｗ Ｇ．Ｌ．ら，Ｕｒｏｌ Ｒｅｓ．２００５年２月；３３（１）：１７−２２）。そのような外被形成は、ステントを除去する必要がある場合が多い。しかしながら、除去には、追加処置が要求され、組織の内方増殖のため困難かつ痛みを伴う可能性がある。分解性移植片の使用は、この臨床的課題を排除する。

ステントおよびステント被膜における永続的材料の使用に付随する不利点に対処するために、ステントおよびステント被膜を作製するための吸収性材料の使用を記載したいくつかの報告がある。Ｓｔａｃｋらに対する特許文献１および特許文献２は、ステントを作製するための吸収性材料の使用について記載している。しかしながら、Ｓｔａｃｋは、当業者が、吸収性ステントを作製するために使用するであろう特定の吸収性材料、またはそのようなステントを作製するために必要な特性について記載していない。

Ｓｃｈｍｉｔｚらに対する特許文献３は、ポリ−３−ヒドロキシブチレート（Ｐ３ＨＢ）から吸収性ステントを製造するための方法について記載している。

Ｉｇａｋｉらに対する特許文献４は、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリグラクチン（Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＬＡ））、ポリジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリグリコネート（グリコール酸とトリメチレンカーボネートとのブロック共重合体、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＴＭＣ））、ならびにε−カプロラクトンとのグリコール酸または乳酸の共重合体（Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）またはＰ（ＬＡ−ｃｏ−ＣＬ））の編糸から製造される吸収性ステントについて記載している。

Ｌａａｋｓｏｖｉｒｔａらは、尿道用途における使用のための、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＬＡ）から作製される自己拡張型、生分解性、自己補強性ステントについて記載している（Ｊ Ｕｒｏｌ．２００３年８月；１７０（２ Ｐｔ １）：４６８−７１）。

また、吸収性ステントを作製するためのポリ酸無水物およびポリオルトエステル重合体の潜在的使用は、Ｔａｎｇｕａｙ，Ｊ．Ｆ．らによるＣｕｒｒｅｎｔ Ｓｔａｔｕｓ ｏｆ Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｓｔｅｎｔｓ，Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ Ｃｌｉｎｉｃｓ，１２：６９９−７１３（１９９４）に記載されている。

Ｗｉｌｌｉａｍｓらに対する特許文献５は、ポリヒドロキシアルカノエートから発熱物質を除去するための方法、およびこれらの脱発熱物質材料によるステントの製造について開示している。Ｍａｒｔｉｎらに対する特許文献６およびＷｉｌｌｉａｍｓらに対する特許文献７は、制御された分解速度を有するポリヒドロキシアルカノエートを調製するための方法、およびこれらの材料によるステントの製造について開示している。

Ｖａｎ ｄｅｒ Ｇｉｅｓｓｅｎら（Ｍａｒｋｅｄ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｓｅｑｕｅｌａｅ ｔｏ Ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ａｎｄ Ｎｏｎｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｉｎ Ｐｏｒｃｉｎｅ Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ａｒｔｅｒｉｅｓ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９４：１６９０−１６９７（１９９６））は、金属ステント上のグリコール酸と乳酸との共重合体（Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＬＡ））、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ−３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシバレレート（Ｐ（３ＨＢ−ｃｏ−３ＨＶ）、ポリオルトエステル、およびポリエチレンオキシド−ポリブチレン・テレフタレートの被膜を評価し、被膜によって、冠動脈内の著しい炎症反応が誘発されたことを報告した。

吸収性ステントおよびステント被膜の開発に一定の進歩はあるものの、現在、欧米における一般販売用に承認された吸収性材料を含む冠動脈ステント装置も末梢血管ステント装置もない。これは、医用ステント留置術用途に使用される吸収性材料の要求の高い要件、および現在利用可能な材料の欠点に部分的に起因する。望ましいとみなされる、または要求される既存材料に対するさらなる改良点として、以下の要素が挙げられる。（ｉ）生体適合性であり、遅発性血栓症のリスクを引き起こさず、長期脈管開存性を提供する、吸収性ステントまたはステント被膜、（ｉｉ）十分な半径方向強度（または、円周方向（ｈｏｏｐ）強度）を有し、脈管壁またはステントの崩壊を防止する、吸収性ステント、（ｉｉｉ）ステントまたはステント被膜に加工されると、表面または支柱の亀裂、あるいは類似の機械的故障なく、好適に薄型の形状から所望の直径に体内で拡張可能な、吸収性重合体組成物、（ｉｖ）患者にリスクを与えずに、さらにバルーンカテーテルを使用してステントが送達される場合は、合理的膨張圧を使用して、ステントが展開されるように十分迅速に体内で拡張可能である、吸収性重合体で被覆された吸収性ステントまたは永続的ステント、（ｖ）展開後有意に巻き戻らない、吸収性ステント、（ｖｉ）有効であるために、クリープに対し十分耐性を有する、吸収性ステント、（ｖｉｉ）ステントが移植されると、比較的薄型の支柱厚を有し、さらに平滑な端部を有する、吸収性ステント、（ｖｉｉｉ）支柱間のウェブ形成物などの瑕疵なく均一に塗布可能な、吸収性ステント被膜、およびそのような塗布のための方法、（ｉｘ）移植後、支柱は破砕の影響を受けず、脈管穿孔のリスクが排除され得る、吸収性ステントおよび／または吸収性材料で被覆されたステント、（ｘ）ＭＲＩおよびＣＴなどの医用走査システムを妨害しない、吸収性ステント、（ｘｉ）炎症反応から保護し、平滑筋細胞の増殖および移植後の新生内膜過形成を制限し、脈管壁の陽性リモデリングを促進し、ステントと脈管壁との間の長期コンプライアンスミスマッチを排除する、吸収性ステントおよび吸収性材料で被覆されたステント、（ｘｉｉ）支柱の破砕も屈曲もなく、所望の位置に送達されるように十分可撓性であって、罹患部体腔の形状に適合可能な、吸収性ステントおよび／または吸収性材料で被覆されたステント、（ｘｉｉｉ）従来の走査技術を使用してステントが撮像されるように、造影剤、放射線不透過性マーカ、または類似材料を含有する、吸収性ステント、（ｘｉｖ）金属ステントに十分強固に接着し、ステント拡張後もその完全性を維持し、剥離しない、吸収性被膜、（ｘｖ）抗炎症剤または免疫調節剤、抗増殖剤、遊走および細胞外基質生成に影響を与える薬剤、血小板沈着または血栓形成に影響を与える薬剤、脈管治癒を促進する薬剤および内皮再生を促進する薬剤を含む、１つ以上の薬物または補助薬物（ｃｏ−ｄｒｕｇ）を装填し（例えば、ステントまたは被膜の内部または表面上に）、薬物の制御送達によって、ステントの性能を向上することが可能であり、また、より多量の薬剤の装填を可能にする、吸収性ステントおよび被覆された永続的ステント、（ｘｖｉ）カテーテル上に取り付けられ得、続いて、ステントに損傷を与えずに、体内に送達可能な、吸収性ステントおよび／または吸収性材料で被覆されたステント、（ｘｖｉｉ）脈管壁の陽性リモデリングが可能となるように、一定期間にわたって体内で吸収され、疲労によって早期に故障せず、長期脈管開存性をもたらす、吸収性ステントおよびステント上の吸収性被膜、（ｘｖｉｉｉ）拡張および展開の際に望ましくない様式で短縮しない、吸収性ステント、（ｘｉｘ）特性の有害な損失なく、例えば、照射またはエチレンオキシドへの暴露によって滅菌可能な、吸収性ステントまたは吸収性材料で被覆された永続性ステント、（ｘｘ）１つ以上の薬物を装填し、薬物の制御送達によってステントの性能を向上することが可能であり、重合体分解の方法（例えば、表面浸食またはバルク分解）によって、蛋白質などの多量の薬物の送達が可能となる、吸収性ステントおよび被覆された金属ステント、（ｘｘｉ）１つ以上の薬物を装填し、薬物の制御送達によってステントの性能を向上することが可能であり、（ステントまたはステント被膜の）低酸性重合体分解生成物によって、薬物の変性なく、蛋白質などの多量の薬物の送達が可能となる、吸収性ステントおよび被覆された永続的ステント、（ｘｘｉｉ）体温を下回るガラス転移温度、５０℃を上回る溶融温度、および少なくとも１〜３年の貯蔵寿命を有する、ステント用吸収性材料。
米国特許第５，０５９，２１１号明細書 米国特許第５，３０６，２８６号明細書 米国特許第５，９３５，５０６号明細書 米国特許第６，０４５，５６８号明細書 国際公開第９８／５１８１２号パンフレット 国際公開第９９／３２５３６号パンフレット 国際公開第００／５６３７６号パンフレット

したがって、本発明の目的は、改良型吸収性ステントおよび吸収性ステント被膜を開発するために使用可能な吸収性組成物を提供することである。

本発明の別の目的は、改良型吸収性ステントおよび吸収性材料で被覆されたステントを提供することである。

本発明のさらなる目的は、改良型吸収性ステントおよび吸収性材料で被覆されたステントを調製するための方法を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、吸収性ステントおよび吸収性材料で被覆されたステントの送達方法を提供することである。

（発明の開示）
改良特性および性能を備えた、吸収性組成物およびステント、ステント用吸収性被膜、ならびにこれらの材料およびデバイスを作製するための方法を開発した。これらの組成物およびデバイスは、好ましくは、４−ヒドロキシブチレートの生体適合性単独重合体および／または共重合体、ならびにこれらの材料と他の吸収性材料との組み合わせから得られる。吸収性ステントは、最も好ましくは、可塑剤ありまたはなしで、乳酸重合体を含む、４−ヒドロキシブチレートの単独重合体または共重合体を含有する組成物から得られる。

様々な方法を使用して、吸収性ステント被膜を塗布し得る。最も好ましくは、被膜は、スプレー法によって、溶液から適用される。様々な方法を使用して、吸収性ステントを調製し得る。好ましい方法は、溶液浸漬または押出し、射出成形またはマイクロ射出成形によってチューブを形成する工程、レーザによってチューブを切断し、ステントを形成する工程を包含する。ステントは、製造時のまま使用してもよく、または、例えば、拡張可能バルーンカテーテルを使用して、体内で拡張されてもよい。

吸収性ステント被膜は、支柱間にウェブ形成物を形成せずにステント支柱上に薄い被膜を有するデバイス、および被膜の亀裂も、剥離も、またはその構造的完全性の損失もなく、迅速に拡張可能なステントを提供する。吸収性ステント被膜は、生体適合性であり、表面浸食（ステント表面から粒子が剥離するリスクを最小限にする）を含む機構によって、低酸性代謝産物に分解し、原長の１，０００％まで伸長し、ステントに接着し、被膜に損傷を与えずに、カテーテルに取り付けて展開可能であり、約１年までの一定期間にわたって分解し、照射またはエチレンオキシド処理によって滅菌可能であり、制御放出用の薬物で装填または被覆可能である。ステントは、可撓性であり、より脈管壁と適合し、長期開存性のために、陽性リモデリングを可能にするために十分な半径方向強度および強度保持率を有し、１０％未満、より好ましくは、６％未満の半径方向巻き戻りを有し、亀裂または他の機械的故障なく、４〜１６バール、より好ましくは、８バールのバルーン圧を使用して、好ましくは、５分未満、より好ましくは、１分未満で、迅速に体内で拡張可能であり、支柱の破砕も、屈曲も、脈管壁への損傷もなく、所望の位置に送達可能であり、７日間、１００ｍｍＨｇで有意なクリープを呈さず、拡張の際に有意に短縮せず、冠動脈用途用では、３００μｍ未満、より好ましくは、１６０μｍ以下、末梢血管用途用では、２５０〜２７０μｍの支柱厚を有する平滑支柱端を備えるように構成可能であり、体内でのステント撮像を可能にする造影剤、放射線不透過性マーカ、または類似材料を含有可能であり、小量または多量の薬剤装填において、抗炎症剤または免疫調節剤、抗増殖剤、遊走および細胞外基質生成に影響を与える薬物、血小板沈着または血栓形成に影響を与える薬物、脈管治癒を促進する薬物および内皮再生を促進する薬物が挙げられるが、それらに限定されない、治療剤、予防剤、または診断剤での装填および／または被覆も可能であり、例えば、ガンマ線照射、電子線照射、またはエチレンオキシドによって、滅菌可能である。冠動脈用途の特定の場合においては、吸収性組成物を使用して、約１分で内径約１〜１．４ｍｍから３〜４ｍｍに体内で拡張可能である、吸収性ステントを調製可能である。また、より大きな吸収性ステントも、例えば、末梢血管および泌尿器用途の使用のために作製可能である。末梢血管用途用の好ましい内径は、２．０〜２．８ｍｍであり、２５０〜２７０μｍの壁厚を有する。

（発明の詳細な説明）
改良特性を有する吸収性ステントおよび吸収性材料で被覆されたステントを開発した。

（Ｉ．定義）
概して本明細書で使用される「ポリ−４−ヒドロキシブチレート」は、４−ヒドロキシブチレート単位を含む単独重合体を意味する。本明細書において、Ｐ４ＨＢまたはＴｅｐｈａＦＬＥＸ（登録商標）生体材料（Ｔｅｐｈａ，Ｉｎｃ．（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）製）と称される場合がある。

概して本明細書で使用される「ポリ−４−ヒドロキシブチレートの共重合体」は、１つ以上の異なるヒドロキシ酸単位を有する４−ヒドロキシブチレートを含む任意の重合体を意味する。

概して本明細書で使用される「乳酸の共重合体」は、１つ以上の異なるヒドロキシ酸単位を有する乳酸を含む任意の重合体を意味する。

本明細書で使用される「分子量」は、別段の指定がない限り、数平均分子量（Ｍｎ）ではなく重量平均分子量（Ｍｗ）を示す。

概して本明細書で使用される「混合」は、２つ以上の異なる種の重合体の巨視的に均質な混合物を意味する。

概して本明細書で使用される「吸収性」または「分解性」は、体内で分解され、最終的に体内から排除される材料を意味する。

概して本明細書で使用される「生体適合性」は、材料またはデバイスに対する生体反応が、体内でのこのデバイスの意図される用途に適切なであることを意味する。また、これらの材料のいずれの代謝産物も、生体適合性であるべきである。

（ＩＩ．組成物）
（Ａ．吸収性重合体）
ステントおよびステント被膜は、ポリ−４−ヒドロキシブチレート（Ｐ４ＨＢ）、およびポリ−４−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシブチレート（Ｐ（４ＨＢ−ｃｏ−３ＨＢ））などのその共重合体など、吸収性重合体から形成され得る。好ましい実施形態では、吸収性ステントは、Ｐ４ＨＢおよび／またはその共重合体と、第２の吸収性材料との組み合わせから形成される。好ましい第２の吸収性材料は、ポリヒドロキシ酸、好ましくは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、さらにより好ましくは、ポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍから入手可能なＲｅｓｏｍｅｒ（登録商標） Ｌ２１４など）である。また、グリコール酸との共重合体が挙げられる、乳酸の共重合体も、第２の吸収性材料として使用してもよい。

Ｔｅｐｈａ，Ｉｎｃ．（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）は、トランスジェニック発酵法を使用して、ポリ−４−ヒドロキシブチレート（Ｐ４ＨＢ）およびその共重合体を製造している。ポリ−４−ヒドロキシブチレートは、発酵プロセスによって生成される、強固かつ適応性のある熱可塑性ポリエステルである（Ｗｉｌｌｉａｍｓらに対する米国特許第６，５４８，５６９号参照）。その生合成経路にもかかわらず、このポリエステルの構造は、比較的に単純である（図１）。この重合体は、多数の微生物によって生成される、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）と呼ばれるより大きな分類の材料に属する（Ｓｔｅｉｎｂｕｅｃｈｅｌ，Ａ．Ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｘｙａｌｋａｎｏｉｃ ａｃｉｄｓ，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，１２３−２１３（１９９１）；Ｓｔｅｉｎｂｕｅｃｈｅｌ Ａ．ら，Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｂａｃｔｅｒｉａｌ Ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｘｙａｌｋａｎｏｉｃ Ａｃｉｄｓ，ＦＥＭＳ Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ．Ｌｅｔｔ．１２８：２１９−２２８（１９９５）；およびＤｏｉ，Ｙ．Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｐｏｌｙｅｓｔｅｒｓ（１９９０））。本質的に、これらのポリエステルは、細胞内の貯蔵顆粒として生成され、エネルギ代謝を調節する役割を果たす。また、その熱可塑性特性、および比較的容易な生産性のため、商業的関心がおかれている。図２に示されるように、Ｐ４ＨＢを生成するためのいくつかの生合成経路は、現在公知である。Ｐ４ＨＢの化学合成が試みられているが、ほとんどの用途に必要な十分に高い分子量を有する重合体を生成することは可能になっていない（Ｈｏｒｉ，Ｙ．ら，Ｐｏｌｙｍｅｒ ３６：４７０３−４７０５（１９９５））。

Ｔｅｐｈａ，Ｉｎｃ．（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）は、Ｐ４ＨＢおよび関連する医用共重合体を製造し、Ｐ４ＨＢに対し、「Ｄｅｖｉｃｅ Ｍａｓｔｅｒ Ｆｉｌｅ」を米国食品医薬品局（ＦＤＡ）に申請している。関連共重合体としては、３−ヒドロキシブチレートまたはグリコール酸と共重合された４−ヒドロキシブチレートが挙げられる（ＭａｒｔｉｎおよびＳｋｒａｌｙに対する米国特許出願公開第ＵＳ ２００３／０２１１１３１号、Ｈｕｉｓｍａｎらに対する米国特許第６，３１６，２６２号、およびＳｋｒａｌｙらに対する米国特許第６，３２３，０１０号）。また、Ｔｅｐｈａは、３−ヒドロキシブチレートおよび４−ヒドロキシブチレートを含有する共重合体に対しても、「Ｄｅｖｉｃｅ Ｍａｓｔｅｒ Ｆｉｌｅ」を米国食品医薬品局に申請している。ＰＨＡ重合体の分子量を制御するための方法は、Ｓｎｅｌｌらに対する米国特許第５，８１１，２７２号に開示されており、医用ＰＨＡ重合体を精製するための方法は、Ｗｉｌｌｉａｍｓらに対する米国特許第６，２４５，５３７号に開示されている。１年未満の体内分解速度を有するＰＨＡは、Ｗｉｌｌｉａｍｓらに対する米国特許第６，５４８，５６９号、およびＭａｒｔｉｎらに対するＷＯ ９９／３２５３６に開示されている。ＰＨＡの他の用途は、Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｓ．Ｆ．ら，Ｐｏｌｙｅｓｔｅｒｓ，ＩＩＩ，４：９１−１２７（２００２）に掲載されており、Ｐ４ＨＢに特有の他の用途は、Ｍａｒｔｉｎら，Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｐｏｌｙ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｒａｔｅ：Ａ Ｓｔｒｏｎｇ Ｆｌｅｘｉｂｌｅ Ａｂｓｏｒｂａｂｌｅ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｊ．１６：９７−１０５（２００３）に掲載されている。

（Ｂ．他のステント構成要素）
（ｉ．可塑剤）
ステントおよびステント被膜を生成するために使用される吸収性材料組成物は、上述の重合体に加え、他の材料を含んでもよい。本発明の好ましい方法では、ステントまたはステント被膜の形成に先立って、可塑剤を吸収性材料に導入してもよい。好ましい可塑剤は、生体適合性である。特に好ましい可塑剤は、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）である。

（ｉｉ．治療剤、予防剤、および診断剤）
可塑剤の吸収性材料への組み込みに加え、処理に先立って薬剤を吸収性材料に装填すること、および／または薬剤でステント表面を被覆することによって、１つ以上の治療剤、予防剤、または診断剤（「薬剤」）をステントに組み込むことは有利であり得る。薬剤の放出速度は、以下のものを変更することを含む、多数の方法で制御されて得る。薬剤に対する吸収性材料の比、吸収性材料の分子量、薬剤の組成、吸収性重合体の組成、被膜厚、被膜層数およびその相対厚、ならびに／または薬剤濃度。また、吸収性重合体を含む、重合体および他の材料の上層被膜も、放出率を制御するために活性剤被膜に適用され得る。例えば、Ｐ４ＨＢ（Ｔｅｐｈａ，Ｉｎｃ．製ＴｅｐｈａＦＬＥＸ（登録商標）生体材料）を、ラパマイシンなどの活性剤を含むＰ４ＨＢで被覆された金属ステント上に上層被膜として適用し、ラパマイシンの放出を遅延させてもよい。

例示的治療剤としては、Ｔａｎｇｕａｙら，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｔａｔｕｓ ｏｆ Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｓｔｅｎｔｓ，Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ Ｃｌｉｎｉｃｓ，１２：６９９−７１３（１９９４），Ｊ．Ｅ．Ｓｏｕｓａ，Ｐ．Ｗ．ＳｅｒｒｕｙｓおよびＭ．Ａ．Ｃｏｓｔａ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １０７（２００３）２２７４（Ｐａｒｔ Ｉ），２２８３（Ｐａｒｔ ＩＩ），Ｋ．Ｊ．Ｓａｌｕ，Ｊ．Ｍ．Ｂｏｓｎｉａｎｓ，Ｈ．ＢｕｌｔおよびＣ．Ｊ．Ｖｒｉｎｔｓ，Ａｃｔａ Ｃａｒｄｉｏｌ ５９（２００４）５１に記載の抗炎症剤または免疫調節剤、抗増殖剤、遊走および細胞外基質生成に影響を与える薬剤、血小板沈着または血栓形成に影響を与える薬剤、脈管治癒および内皮再生を促進する薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。抗トロンビン剤の例としては、ヘパリン（低分子ヘパリンを含む）、Ｒ−ヒルジン、ヒルログ（Ｈｉｒｕｌｏｇ）、アルガトロバン、エフェガトラン（Ｅｆｅｇａｔｒａｎ）、ダニ抗凝固ペプチド（Ｔｉｃｋ ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ ｐｅｐｔｉｄｅ）、およびＰｐａｃｋが挙げられるが、それらに限定されない。

抗増殖剤の例としては、パクリタキセル（タキソール）、ＱＰ−２、ビンクリスチン、メトトレキサート、アンギオペプチン（Ａｎｇｉｏｐｅｐｔｉｎ）、マイトマイシン、ＢＣＰ ６７８、アンチセンスｃ−ｍｙｃ、ＡＢＴ ５７８、アクチノマイシン−Ｄ、ＲｅｓｔｅｎＡＳＥ、１−クロロ−デオキシアデノシン、ＰＣＮＡリボザイム、およびセレコキシブが挙げられるが、それらに限定されない。

抗再狭窄剤の例としては、シロリムス（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）（ラパマイシン）、タクロリムス、ビオレスト（Ｂｉｏｒｅｓｔ）、ミゾリビン、シクロスポリン、インターフェロンγ１ｂ、レフルノミド、トラニラスト、コルチコステロイド、ミコフェノール酸およびビホスホネートなどの免疫調節剤が挙げられるが、それらに限定されない。

抗遊走剤および細胞外基質調節剤の例としては、ハロフギノン、プロピルヒドロキシラーゼインヒビター、Ｃ−プロテイナーゼインヒビター、ＭＭＰインヒビター、バチマスタット（Ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）、プロブコールが挙げられるが、それらに限定されない。

抗血小板薬の例としては、ヘパリンが挙げられるが、それらに限定されない。創傷治療薬および内皮細胞増殖促進剤の例としては、血管内皮細胞増殖因子（「ＶＥＧＦ」）、１７β−エストラジオール、Ｔｋａｓｅインヒビター、ＢＣＰ ６７１、スタチン、酸化窒素（「ＮＯ」）供与体、および内皮前駆細胞（「ＥＰＣ」）抗体が挙げられる。

冠動脈用途に加え、他の適応症のために、薬物および活性剤をステントまたはステント被膜に組み込み得る。例えば、泌尿器用途では、感染予防のために、抗生物質をステントまたはステント被膜に組み込み得る。胃腸および泌尿器用途では、癌種の局所処置のために、活性剤をステントまたはステント被膜に組み込み得る。

また、ステント内またはステント上に、追跡、位置調整、および他の目的のために、ステントを体内で撮像可能にする造影剤、放射線不透過性マーカ、あるいは他の添加剤を組み込むことが有利であり得る。そのような添加剤は、ステントまたはステント被膜を作製するために使用される吸収性組成物に添加され得るか、あるいはステントの一部または全部の表面に吸収、溶着、またはスプレーされ得る。本目的のための好ましい添加剤としては、銀、ヨウ素およびヨウ素標識化合物、硫酸バリウム、酸化ガドリニウム、ビスマス誘導体、二酸化ジルコニウム、カドミウム、タングステン、金、タンタル、ビスマス、白金、イリジウム、およびロジウムが挙げられる。これらの添加剤は、ミクロサイズ粒子もしくはナノサイズ粒子またはナノ粒子であり得るが、それらに限定されない。Ｘ線不透過度は、蛍光透視法またはＸ線解析によって判断されてもよい。

（ＩＩＩ．吸収性ステントの作製方法）
本明細書に記載のステントは、浸漬被覆およびキャスティングなどの溶液プロセス、押出および射出成形などの溶融プロセス、ならびにそれらの組み合わせから製造され得る。

好ましい方法では、吸収性ステントは、以下のように調製され得る。Ｐ４ＨＢまたはその共重合体などの重合体を、必要に応じて、所定の比率で、ＰＬＬＡなどの第２の吸収性重合体、ならびに所望に応じて、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）などの可塑剤、および／または他の添加剤と、好適な溶媒中で混合し、所定の濃度の粘性溶液を調製する。次いで、先に沈着された層が部分的にのみ溶解されるように、溶媒を蒸発させながらの材料の沈殿によって、ロッドまたはマンドレル上に吸収性材料組成物の層を構築するように、所定の直径のロッドまたはマンドレルを、粘性溶液に繰り返し浸漬および抜出する。所望の材料厚がロッド上に構築されるまで、ロッドの連続的浸漬を繰り返すことによって、ロッドが引き抜かれ、ステント素材として周知の円形チューブが生成され、この円形チューブは、所望に応じて、さらにトリミングまたは被覆され得る。

ステント素材を調製するための代替方法では、所定の寸法のチューブは、Ｐ４ＨＢまたはその共重合体と、必要に応じて、ＰＬＬＡなどの第２の吸収性重合体、さらに所望に応じて、可塑剤、および／または他の添加剤の混合から溶融押出され得る。

ステント素材を調製するためのさらなる代替方法では、所定の寸法のチューブは、Ｐ４ＨＢまたはその共重合体と、ＰＬＬＡなどの第２の吸収性重合体、さらに所望に応じて可塑剤、および／または他の添加剤の混合または組成物から射出成形またはマイクロシステム射出成形され得る。

好ましい方法では、冠動脈用途用のステント素材の寸法は、外径約１．３ｍｍ、および壁厚約１５０μｍである。

次いで、ステント素材を切断し、ステントを形成し得る。好ましい方法では、ステントは、所定のステント設計にしたがって、レーザで切断される。好適なステント設計の例は、Ｇｒａｂｏｗら（Ｊ Ｂｉｏｍｅｃｈ Ｅｎｇ．２００５年２月；１２７（１）：２５−３１）およびＳｔｅｒｎｂｅｒｇら（Ｕｒｏｌｏｇｅ Ａ．２００４年１０月；４３（１０）：１２００−７）に記載されている。好ましい実施形態では、ＣＯ_２レーザ、エキシマレーザ、またはフェムト秒レーザを使用して、ステント素材が切断される。

ステント素材を調製するための別の代替方法は、Ｐ４ＨＢまたはその共重合体と、必要に応じて、ＰＬＬＡなどの第２の吸収性重合体、さらに所望に応じて、可塑剤および／または他の添加剤の組成物の射出成形または押出による、繊維の調製である。繊維は、固相延伸によって補強されてもよい。次いで、ステントは、単一繊維または複数繊維から製造され得、管状構造に、あるいは管状構造を形成するために、巻いても、編んでも、編組しても、織っても、または溶着されてもよい。

添加剤は、所望に応じて、製造プロセスにおける異なるステップで、ステントまたはステント素材に添加され得る。そのような添加剤は、放射線不透過性材料および／または活性剤を含むことが可能である。

また、ステント被膜は、ステント製造後、ステントに添加してもよい。そのような被膜は、放射線不透過性材料および／または活性剤を含むことが可能である。

これらの方法に従って調製された吸収性ステントは、以下の特性によって特徴付けられる。生体適合性；遅発性血栓症および再狭窄のリスクの潜在的低下；薄型；迅速な体内展開；拡張後の構造的完全性の維持；半径方向強度および強度保持率；展開後の制限された巻き戻り；クリープに対する耐性；長期にわたって破砕する可能性のある支柱の排除；所望に応じて放射線不透過性；ステントと血管壁との良好なコンプライアンスの一致；可撓性および薄型であることによって、小血管を通して、制限された蛇行性経路に沿って、ステントを送達可能；選択された薬剤の装填能力；長期開存性のための血管壁の陽性リモデリング能力；ＣＴおよびＭＲＩなどの撮像システムとの適合性；拡張の際の長さの維持；ガンマ線照射、電子線照射、およびエチレンオキシド処理を含む、いくつかの滅菌オプションとの適合性；バルク分解に加え、表面浸食が挙げられ得るがそれらに限定されない分解；低酸性の分解生成物、ならびに合理的圧力量のみを使用して、患者にリスクを与えずに、ステントの展開を可能にするよう十分迅速に、ステントを体内で拡張する能力。

吸収性ステントおよびステント被膜は、正常な体温および合理的手術時間（例えば、５分未満、より好ましくは、１分未満）で、塑性的に変形することが可能であることに特に留意されたい。それらは、熱機械的拡張も、ステントの非塑性変形の利用に依存するステント設計の使用も必要としない。例えば、Ｈｅａｌｙらに対する米国特許第５，６７０，１６１号は、正常な体温で塑性的に拡張不可能であるが、熱機械的拡張を使用して拡張可能である、Ｌ−ラクチドとカプロラクトンとの共重合体から作製した生分解性ステントについて記載している。これらのステント（および、塑性的に拡張不可能である分解性材料の組成物から作製した他のステント）を１分以内に拡張する試みは、ステントの破砕につながる。理論によって制約されることを所望するわけではないが、これは、ステント組成物の脆性またはガラスのような特徴に起因し得る。また、Ｔａｍａｉら（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０００；（１０２）３９９−４０４）も、１３秒でステントを拡張するために、ＰＬＬＡステント（Ｉｇａｋｉ−Ｔａｍａｉステント）を５０℃に加熱する必要性について記載している。正常な体温では、拡張は、２０分を要することが報告されている。Ｚｅｌｔｉｎｇｅｒら（Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｆｏｒｕｍ，２００４ Ｆｉｒｓｔ Ｑｕａｒｔｅｒ，８，９ ａｎｄ ２４）は、加熱されたバルーンを使用する、例えば、ポリラクチド（ポリ−Ｌ−乳酸）から調製された吸収性ステントの拡張は、患者にさらなるリスクを呈し、したがって、これらのステントは、市販されなかったことを報告した。強固かつ剛性の吸収性重合体の塑性的拡張不可能性を克服する１つのアプローチとして、このグループは、スライドおよび係止ラチェット機構に基づく、新しいステント設計を採用した。このように、吸収性ステントを開発する従来のアプローチは、強固かつ剛性の吸収性重合体または重合体組成物を拡張させるために熱を使用する方法、あるいはスライドおよびラチェット、または塑性的に拡張可能な組成物を必要としない自己拡張設計などのステント設計を使用して、重合体組成物の塑性変形の必要性を排除するための方法を模索していた。対照的に、本明細書に記載の組成物から作製されるステントは、熱を使用せずに拡張することが可能である。

本明細書に記載の特定の組成物は、約１分で、合理的膨張圧を使用して、正常な体温で、冠動脈用途用のステントの体内での展開を可能にし、依然として、高い半径方向強度および強度保持率、許容可能な巻き戻りおよびクリープ、血管壁外形の輪郭に沿うための可撓性、血管壁のリモデリング能力および経時的分解能力を吸収性ステントに提供し、すべて薄型設計に基づく点において、非常に有利である。本明細書に記載の特定の組成物は、乳酸を含む重合体または共重合体から作製されるステントよりも迅速に分解するように設計することが可能である。例えば、Ｏｒｍｉｓｔｏｎら（Ｃａｔｈｅｔｅｒ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｉｎｔｅｒｖ．２００６，（６９）１２８−１３１）は、ポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）から作製された吸収性ステントは、２−３年の期間にわたって非常にゆっくり分解することを報告している。対照的に、２２％のＰ４ＨＢ（Ｔｅｐｈａ，Ｉｎｃ．製ＴｅｐｈａＦＬＥＸ（登録商標）生体材料）を含むＰＬＬＡの本明細書に記載の特定の組成物は、非常に迅速に分解する吸収性ステントに製造することが可能である。４８週間目で、この混合物の元の分子量の２０％未満が残留し、このことは、ＰＬＬＡから誘導されたステントのほぼ５０％と対照的である。分解速度は、Ｐ４ＨＢ／ＰＬＬＡ混合物のＰ４ＨＢの百分率を操作することによって、さらに調節され得る。

（ＩＶ．吸収性重合体組成物によってステントを被膜する方法）
好ましい方法では、ステントは、以下のように、吸収性重合体によって被覆され得る。必要に応じて、第２の吸収性重合体および／または添加剤を組み込み得る、Ｐ４ＨＢまたはその共重合体などの重合体は、揮発性溶媒中に既知の濃度で溶解される。次いで、この溶液は、ステントの均等表面被膜を提供するために均一な様式で、被覆されるべきステントにスプレーされる。溶媒の蒸発によって、ステント表面上に薄膜被膜を生成する。このプロセスを繰り返し、被膜厚を増加させてもよい。溶液の濃度、適用時間、乾燥時間、ステントの位置および回転、適用回数を調節し、所望の被膜厚を生成し、また、被膜が支柱を均等にのみ被覆し、支柱間にウェブ構造を形成しない被覆されたステントを製造し得る。さらに、浸漬被覆または回転焼結法を使用して、被膜を適用してもよい。

これらの方法に従って被覆されたステントは、以下の特性によって特徴付けられる。良好な生体適合性；ステントの拡張の際に維持される均一な被膜は、ステント表面によく付着し、拡張の際に剥離も亀裂も生じない；被膜がバルク浸食に加えて表面浸食によって部分的に分解し、したがって、ステント表面から被膜の小断片が放出される結果、血栓症を引き起こす可能性が低い被膜；炎症反応を引き起こす可能性が低い被膜；薬物を装填可能、または薬物による表面被膜と適合可能な被膜；照射またはエチレンオキシド処理によって滅菌可能なステント被膜。

Ｐ４ＨＢおよびその共重合体の延性および高い破壊時伸び率に起因して、これらの材料から得られ、本明細書に記載の方法を使用して適用されるステント被膜は、ＳＥＭ（走査型電子顕微鏡分析）から明らかなように、ステント拡張後、その構造的完全性を維持する例外的に良好な被膜を形成する。これは、制限された延性および低い破壊時伸び率のより脆性の材料と比較して、有利である。

（Ｖ．ステント展開）
本明細書に記載のステントは、自己拡張、自己拡張とバルーン拡張との組み合わせ、または自己拡張なしでのバルーン拡張などの、その設計に適切な任意の手段によって、体内で展開可能である。送達の好ましい方法は、ステントをバルーンカテーテルに取り付け、送達のための所望の位置で体内にステントシステムを挿入し、４〜１６バール、より好ましくは、８バールの範囲の圧力で、バルーンを拡張し、所望の位置の管腔壁に対し、ステントを配置することである。

本明細書に記載の吸収性ステントのより大きな可撓性、比較的に薄型、および小径に起因して、困難かつ狭窄した経路のナビゲーションを必要とするような位置において、これらのステントを展開することが可能となり得る。ステントは、冠動脈、末梢血管、泌尿器、胃腸、神経系、食道、および気管用途に使用され得る。

本発明は、以下の非制限実施例を参照することによって、さらに理解される。

（実施例１：浸漬被覆ステント素材から作製される吸収性冠動脈ステント）
内径１．０ｍｍまたは１．４ｍｍの重合体チューブを、クロロホルム中７０％ ＰＬＬＡ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｐｈａｒｍａ製Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標） Ｌ２１４）、２０％ Ｐ４ＨＢ（Ｔｅｐｈａ，Ｉｎｃ．製ＴｅｐｈａＦＬＥＸ（登録商標）生体材料、Ｍｗ：３００−６００Ｋ）、および１０％ＴＥＣの好ましい組成物の２％ｗ／ｗ溶液に、ステンレス鋼雄芯を浸漬被覆することによって製造した。平均壁厚１６０ ± １０μｍの重合体チューブが得られるまで、浸漬被覆手順を繰り返した。その後、重合体チューブを芯から取り外し、溶媒除去のために、メタノールで２回、水で２回、それぞれ２４時間洗浄した。

次いで、ＳＥＭによって規定される、拡張状態で直径３．０ｍｍおよび３．５ｍｍ、ならびに１０〜２５ｍｍの種々の長さの公称寸法を有するバルーン拡張可能冠動脈ステントを製造するために、重合体チューブをＣＯ_２レーザで機械加工した。

１分以内に８バールまで膨張するバルーンカテーテルで、ステントを展開させた。ステントは、バルーン収縮の際の巻き戻り２〜１０％、および崩壊圧０．３〜０．７バールを示した。Ｐ３ＨＢ、Ｐ４ＨＢ、およびＴＥＣの組成物などの他の材料組成物とは対照的に、展開後、ポリ−３−ヒドロキシブチレート（Ｐ３ＨＢ）、ポリ−４−ヒドロキシブチレート（Ｐ４ＨＢ）、およびクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）（７０／２０／１０％ｗ／ｗ／ｗ）の混合物、ならびにＰＬＬＡ、Ｐ４ＨＢ、およびＴＥＣ（７０／２０／１０％ｗ／ｗ／ｗ）の混合物から作製される吸収性重合体ステントの支柱の詳細な電子顕微鏡写真を比較することによって規定される、支柱亀裂は認められなかった。Ｐ３ＨＢ／Ｐ４ＨＢ／ＴＥＣステントとは対照的に、ＰＬＬＡ／Ｐ４ＨＢ／ＴＥＣステントでは、支柱亀裂は見られない。７分かけて徐々に拡張するＰ３ＨＢ、Ｐ４ＨＢ、およびＴＥＣのステント組成物では、ＳＥＭにおいて亀裂が見られた。このことは、より迅速に（１分）拡張し、亀裂のないＰ４ＨＢ、ＰＬＬＡ、およびＴＥＣ組成物と対照的である。

（実施例２：押出ステント素材から作製される吸収性冠動脈ステント）
７８％ ＰＬＬＡ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｐｈａｒｍａ製Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標） Ｌ２１４）および２２％ Ｐ４ＨＢ（Ｔｅｐｈａ，Ｉｎｃ．製ＴｅｐｈａＦＬＥＸ（登録商標）生体材料、Ｍｗ：３００−６００Ｋ）の好ましい組成物の押出によって、内径１．０ｍｍまたは１．４ｍｍ、壁厚１５０μｍの重合体チューブを製造した。

次いで、拡張状態で直径３．０ｍｍおよび３．５ｍｍ、ならびに１０〜２５ｍｍの種々の長さの公称寸法を有するバルーン拡張可能冠動脈ステントを製造するために、重合体チューブをＣＯ_２レーザまたはエキシマレーザで機械加工した。

（実施例３：薬物溶出ステント被膜用吸収性重合体マトリックス）
クロロホルム中Ｐ４ＨＢ（Ｔｅｐｈａ，Ｉｎｃ．製ＴｅｐｈａＦＬＥＸ（登録商標）生体材料、Ｍｗ：３００−６００Ｋ）の０．３％ｗ／ｗ溶液を調製した。平均被覆層厚１５〜２０マイクロメートルが得られるまで、金属冠動脈ステントをこの溶液によってスプレー被覆した。クロロホルムを除去するために、真空下で２４時間保存後、ステントを標準バルーンカテーテルに取り付け、その後、公称直径３．５ｍｍまで展開した。ステント拡張前後のＰ４ＨＢで被覆された金属ステント支柱の詳細な電子顕微鏡写真は、バルーン拡張前後の被膜の平滑性および完全性を示す。

（実施例４：吸収性重合体被膜マトリックスおよび組み込まれた抗増殖免疫抑制剤を有する永続的薬物溶出ステント（低用量））
クロロホルム中Ｐ４ＨＢ（Ｔｅｐｈａ，Ｉｎｃ．製ＴｅｐｈａＦＬＥＸ（登録商標）生体材料、Ｍｗ：３００−６００Ｋ）およびラパマイシン（７０／３０％ｗ／ｗ、重合体／薬物）の０．３％ｗ／ｗ溶液を調製した。平均被覆層厚１５〜２０マイクロメートルが得られるまで、金属冠動脈ステントをこの溶液によってスプレー被覆した。クロロホルムを除去するために、真空下で２４時間保存後、ステントを標準バルーンカテーテルに取り付け、その後、公称直径３．５ｍｍまで展開した。活性剤としてのラパマイシンが、被膜から放出された。

（実施例５：吸収性重合体被膜マトリックスおよび組み込まれた抗増殖免疫抑制剤を有する永続的薬物溶出ステント（高用量））
クロロホルム中Ｐ４ＨＢ（Ｔｅｐｈａ，Ｉｎｃ．製ＴｅｐｈａＦＬＥＸ（登録商標）生体材料、Ｍｗ：３００−６００Ｋ）およびラパマイシン（４０／６０％ｗ／ｗ、重合体／薬物）の０．３％ｗ／ｗ溶液を調製した。平均被覆層厚１５〜２０マイクロメートルが得られるまで、金属冠動脈ステントをこの溶液によってスプレー被覆した。クロロホルムを除去するために、真空下で２４時間保存後、ステントを標準バルーンカテーテルに取り付け、その後、公称直径３．５ｍｍまで展開した。活性剤としてのラパマイシンが、被膜から放出された。

（実施例６：組み込まれた抗増殖免疫抑制剤を有する吸収性薬物溶出ステント（低用量））
内径２．８ｍｍの重合体チューブを、クロロホルム中７０％ ＰＬＬＡ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｐｈａｒｍａ製Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標） Ｌ２１４）、２０％ Ｐ４ＨＢ（Ｔｅｐｈａ，Ｉｎｃ．製ＴｅｐｈａＦＬＥＸ（登録商標）生体材料、Ｍｗ：３００−６００Ｋ）、および１０％ ＴＥＣの好ましい組成物の２％ｗ／ｗ溶液に、ステンレス鋼雄芯を浸漬被覆することによって製造した。平均壁厚２５０ ± ２０μｍの重合体チューブが得られるまで、浸漬被覆手順を繰り返した。その後、重合体チューブを芯から取り外し、溶媒およびＴＥＣの除去のために、メタノールで２回、水で２回、それぞれ２４時間洗浄した。

次いで、拡張状態で直径６．０ｍｍ、および１５〜２５ｍｍの種々の長さの公称寸法を有するバルーン拡張可能末梢血管ステントを製造するために、重合体チューブをＣＯ_２レーザで機械加工した。

次いで、クロロホルム中Ｐ４ＨＢおよびラパマイシン（７０：３０％ｗ／ｗ、重合体／薬物）の０．３％ｗ／ｗ溶液で、ステントをスプレー被覆した。クロロホルムを除去するために、真空下で２４時間保存後、ステントをバルーンカテーテルに取り付けた。ステントを、１分以内に８バールまで膨張するバルーンカテーテルで、公称内径６．０ｍｍまで展開した。ステントは、バルーン収縮の際の巻き戻り約５％、０．６バールを超える崩壊圧を示した。活性剤としてのラパマイシンが、被膜から放出された。

（実施例７：組み込まれた抗増殖免疫抑制剤を有する吸収性薬物溶出ステント（高用量））
内径２．８ｍｍの重合体チューブを、クロロホルム中７０％ ＰＬＬＡ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｐｈａｒｍａ製Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標） Ｌ２１４）、２０％ Ｐ４ＨＢ（Ｔｅｐｈａ，Ｉｎｃ．製ＴｅｐｈａＦＬＥＸ（登録商標）生体材料、Ｍｗ：３００−６００Ｋ）、および１０％ ＴＥＣの好ましい組成物の２％ｗ／ｗ溶液に、ステンレス鋼雄芯を浸漬被覆することによって製造した。平均壁厚２５０ ± ２０μｍの重合体チューブが得られるまで、浸漬被覆手順を繰り返した。その後、重合体チューブを芯から取り外し、溶媒およびＴＥＣの除去のために、メタノールで２回、水で２回、それぞれ２４時間洗浄した。

次いで、拡張状態で直径６．０ｍｍ、および１５〜２５ｍｍの種々の長さの公称寸法を有するバルーン拡張可能末梢血管ステントを製造するために、重合体チューブをＣＯ_２レーザで機械加工した。

次いで、クロロホルム中Ｐ４ＨＢおよびラパマイシン（４０／６０％ｗ／ｗ、重合体／薬物）の０．３％ｗ／ｗ溶液で、ステントをスプレー被覆した。クロロホルムを除去するために、真空下で２４時間保存後、ステントをバルーンカテーテルに取り付けた。ステントを、１分以内に８バールまで膨張するバルーンカテーテルで、公称内径６．０ｍｍまで展開した。ステントは、バルーン収縮の際の巻き戻り約５％、０．６バールを超える崩壊圧を示した。活性剤としてのラパマイシンが、拡散によって被膜から放出され、また、重合体分解によって支持された。

（実施例８：高分子量ＰＬＬＡおよびＰ４ＨＢの重合体混合材料から作製される吸収性末梢血管ステントの体外加速分解挙動）
拡張状態で６．０ｍｍ×２５ｍｍの公称寸法を有するバルーン拡張可能吸収性末梢血管ステントを、高分子量ＰＬＬＡ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｐｈａｒｍａ製Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標） Ｌ２１４）と、Ｐ４ＨＢ（Ｔｅｐｈａ，Ｉｎｃ．製ＴｅｐｈａＦＬＥＸ（登録商標）生体材料、Ｍｗ：３００−６００Ｋ）との質量比７８／２２％の重合体混合物から、または純粋な高分子量ＰＬＬＡ（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標） Ｌ２１４）から製造した。ステントをバルーンカテーテルで展開し、次いで、３７℃のＳｏｒｅｎｓｅｎバッファ溶液中インビトロでインキュベートし、体外加水分解を評価した。

０週間後／２週間後／４週間後／８週間後／１２週間後／２４週間後／４８週間後、ステントを貯蔵室から取り出し、ゲル透過クロマトグラフィ（ＧＰＣ）によって分析し、分子量を決定した。図３は、純ＰＬＬＡと比較した、高分子量ＰＬＬＡおよびＰ４ＨＢの重合体混合材料の分子量の加速された減少を示す。

（実施例９：放出プロファイルに対する下地被膜厚および上層被膜厚の影響を示す、吸収性重合体被膜マトリックスおよび組み込まれた抗増殖免疫抑制剤ラパマイシンを有する永続的薬物溶出ステントの体外薬物放出動態）
クロロホルム中Ｐ４ＨＢ（Ｔｅｐｈａ，Ｉｎｃ．製ＴｅｐｈａＦＬＥＸ（登録商標）生体材料、Ｍｗ：３００−６００Ｋ）および８５：１５％ｗ／ｗの免疫調節剤であるラパマイシンの０．３％ｗ／ｗ溶液を調製した。ステント表面積１ｍｍ^２当たり薬物含量１〜２μｇに等しい、被覆層厚１０〜２０マイクロメートルが得られるまで、下地被膜として、金属冠動脈ステントをこの溶液によってスプレー被覆した。次いで、ステントは、遅延薬物放出用の異なる拡散障壁を確立するために、上層被膜厚５〜１５マイクロメートルが得られるまで、Ｐ４ＨＢの０．３％ｗ／ｗ溶液でスプレー被覆した。クロロホルムを除去するために、真空下で２４時間保存後、ステントを標準バルーンカテーテルに取り付け、その後、公称直径３．５ｍｍまで展開した。次いで、ステントを２ｍｌの０．９％塩化ナトリウム溶液に保存し、３７℃でインキュベートした。様々な時点で、放出された薬物の分析のために、溶出媒体からアリコートを取り出し、減少分の溶出媒体を補い、ステントを貯蔵室に戻した。アリコートを、ＨＰＬＣによって分析した。

図４は、サンプルステントの体外薬物放出プロファイルであり、一定の薬物濃度での薬物放出プロファイルに対する上層被膜厚および下地被膜厚の影響を示す。上層被膜の使用によって、薬物放出が遅延された（ステント８５：１５−２と比較した場合のステント８５：１５−１）。より厚い上層被膜の使用によって、薬物放出がさらに遅延された（ステント８５：１５−３と比較した場合のステント８５：１５−１および８５：１５−２）。より薄い下地被膜の使用によって、放出される薬物の量が減少した（ステント８５：１５−４と比較した場合のステント８５：１５−１）。

（実施例１０：放出プロファイルに対する薬物含有量および下地被膜厚の影響を示す、吸収性重合体被膜マトリックスおよび組み込まれた抗増殖免疫抑制剤ラパマイシンを有する永続的薬物溶出ステントの体外薬物放出動態）
クロロホルム中Ｐ４ＨＢ（Ｔｅｐｈａ，Ｉｎｃ．製ＴｅｐｈａＦＬＥＸ（登録商標）生体材料、Ｍｗ：３００−６００Ｋ）および８５：１５％ｗ／ｗ（重合体／薬物）、または７０：３０％ｗ／ｗ、あるいは４０：６０％ｗ／ｗの免疫調節剤ラパマイシンの０．３％ｗ／ｗ溶液を調製した。ステント表面積１ｍｍ^２当たり薬物含量１〜２μｇに等しい、被覆層厚５〜１０マイクロメートルが得られるまで、下地被膜として、金属冠動脈ステントをこれらの溶液のいずれかによってスプレー被覆した。次いで、ステントを、薬物放出を遅延させるための拡散障壁を確立するために、上層被膜厚１０マイクロメートルが得られるまで、Ｐ４ＨＢの０．３％ｗ／ｗ溶液でスプレー被覆した。クロロホルムを除去するために、真空下で２４時間保存後、ステントを標準バルーンカテーテルに取り付け、その後、公称直径３．５ｍｍまで展開した。次いで、ステントを２ｍｌの０．９％塩化ナトリウム溶液に保存し、３７℃でインキュベートした。様々な時点で、溶出媒体からアリコートを取り出し、減少分の溶出媒体を補い、ステントを貯蔵室に戻した。アリコートを、ＨＰＬＣによって分析した。

図５は、サンプルステントの体外薬物放出プロファイルであり、一定の上層被膜厚において、高薬物濃度では、薬物放出の増加を示す。下地被膜の薬物濃度の上昇に応じて、溶出速度および放出される薬物の総量は増加する（ステント７０：３０−１およびステント４０：６０−１と比較した場合のステント８５：１５−４）。

（実施例１１：吸収性冠動脈ステントのバルーンカテーテルへの安全な取り付け）
非拡張状態で内径１．４ｍｍおよび長さ１０ｍｍのバルーン拡張可能吸収性ステントを、高分子量ＰＬＬＡおよびＰ４ＨＢ（Ｔｅｐｈａ，Ｉｎｃ．製ＴｅｐｈａＦＬＥＸ（登録商標）生体材料、Ｍｗ：３００−６００Ｋ）の重合体混合物から、溶融押出後、レーザ切断によって、製造した。拡張状態で３．５ｍｍ×１０ｍｍの公称寸法を有する専用バルーンカテーテルシステム上に圧着せずに、重合体ステントを取り付けた。バルーンカテーテルシステムは、ステント下部のバルーン領域に内部支持チューブを含み、ステント保持を強化した。内部支持チューブ類は、エラストマー材料から作製され、取り付けられたステントを定位置に保持するための締まり嵌めを提供した。弾性支持チューブ類の直径またはデュロメータを修正して、締まり嵌めの抵抗の調節およびステント保持の修正をすることが可能であった。万能試験機を使用して、ステントシステムの抜去力の試験を行った。

平均ステント抜去力２ Ｎ、および５ Ｎを超える最大抜去力が測定された。内部支持チューブ類が無い場合、抜去力は０．３ Ｎ未満であるので、ステントを所定位置に保持するための何らかの方法を使用しなければ、血管内展開に好適ではない。

図１は、ポリ−４−ヒドロキシブチレート（Ｐ４ＨＢ、ＴｅｐｈａＦＬＥＸ（登録商標）生体材料）の化学構造である。 図２は、Ｐ４ＨＢの生成のための公知の生合成経路の一部を示す。経路酵素は、１．コハク酸セミアルデヒド脱水素酵素、２．４−ヒドロキシ酪酸脱水素酵素、３．ジオール酸化還元酵素、４．アルデヒド脱水素酵素、５．補酵素Ａ転移酵素、および６．ＰＨＡシンテターゼである。 図３は、７８：２２％の質量比を有する高分子量ＰＬＬＡおよびＰ４ＨＢの重合体混合材料の分子量（Ｍｗ）の、純ＰＬＬＡと比較して加速された減少を、３７℃のＳｏｒｅｎｓｅｎ緩衝液（ｐＨ＝７．４）中でのインビトロインキュベーション時間の関数として示すグラフである。 図４は、下地被膜として、免疫調節剤であるラパマイシンを組み込んだＰ４ＨＢマトリックスの以下の異なる組成物で被覆され、遅延薬物放出のための拡散障壁として、純Ｐ４ＨＢの上層被膜で被覆された、金属ステントの体外薬放出プロファイルを示すグラフである。ステント８５：１５−１：重合体／薬物比８５：１５（ｗ／ｗ）、下地被膜厚＝２０μｍ、上層被膜なし；ステント８５：１５−２：重合体／薬物比８５：１５（ｗ／ｗ）、下地被膜厚＝２０μｍ、上層被膜厚＝５μｍ；ステント８５：１５−３：重合体／薬物比８５：１５（ｗ／ｗ）、下地被膜厚＝２０μｍ、上層被膜厚＝１５μｍ；ステント８５：１５−４：重合体／薬物比８５：１５（ｗ／ｗ）、下地被膜厚＝１０μｍ、上層被膜厚＝１０μｍ。 図５は、下地被膜として、免疫調節剤であるラパマイシンを組み込んだＰ４ＨＢマトリックスの以下の異なる組成物で被覆され、遅延薬物放出のための拡散障壁として、純Ｐ４ＨＢの上層被膜で被覆された、金属ステントの体外薬物放出プロファイルを示すグラフである。ステント４０：６０−１：重合体／薬物比４０：６０（ｗ／ｗ）、下地被膜厚＝５μｍ、上層被膜厚＝１０μｍ；ステント７０：３０−１：重合体／薬物比７０：３０（ｗ／ｗ）、下地被膜厚＝５μｍ、上層被膜厚＝１０μｍ；ステント８５：１５−４：重合体／薬物比８５：１５（ｗ／ｗ）、下地被膜厚＝１０μｍ、上層被膜厚＝１０μｍ。

Claims (40)

1. 正常な体温で塑性的に拡張可能であって、体腔内に配置するためのバルーンカテーテル上に保持されるために十分な第１の直径を有し、前記体腔内で保持されるために十分な第２の直径まで拡張可能である、重合体組成物を含む、吸収性生体適合ステント。
2. 前記ステントは、５分未満、２分未満、または１分未満で、体腔内で拡張可能である、請求項１に記載のステント。
3. 前記ステントは、１０％未満または６％未満の巻き戻りを有する、請求項１に記載のステント。
4. 前記ステントは、４〜１６バールまたは９バール未満のバルーン圧を使用して、好ましくは、１分未満で拡張可能である、請求項２〜４のいずれかに記載のステント。
5. 前記ステントは、少なくとも０．１バールまたは０．３〜０．７バールの崩壊圧を有する、請求項１に記載のステント。
6. 前記ステントは、７日間、１００ｍｍＨｇでクリープを起こさない、請求項１に記載のステント。
7. 前記ステントの支柱は、屈曲も破砕もせず、前記ステントは、拡張の際、有意に短縮しない、請求項１に記載のステント。
8. 支柱厚は、３００μｍ未満、２７０μｍ未満、および１６０μｍ未満である、請求項１に記載のステント。
9. 前記ステントの前記第１の直径は、少なくとも１ｍｍであって、前記第２の直径は、少なくとも３ｍｍである、請求項１に記載のステント。
10. 吸収性重合体被膜を含み、前記重合体被膜は、亀裂も剥離もなく、正常な体温で塑性的に拡張可能であって、体腔内に配置するためのバルーンカテーテル上に保持されるために十分な第１の直径を有し、前記体腔内で保持されるために十分な第２の直径まで拡張可能である、請求項１に記載のステント。
11. 前記重合体組成物は、ポリ−４−ヒドロキシブチレート、４−ヒドロキシブチレートの共重合体、およびその混合物から成る群から選択される１つ以上の重合体と、ポリラクチド、乳酸の共重合体、およびその混合物から成る群から選択される１つ以上の重合体とを含む、請求項１に記載のステント。
12. 前記重合体組成物は、４−ヒドロキシブチレートの単独重合体または共重合体を２〜４０重量％含む、請求項１１に記載のステント。
13. 前記重合体組成物は、４−ヒドロキシブチレートの単独重合体または共重合体を５〜２５重量％含む、請求項１１に記載のステント。
14. 前記重合体組成物は、ポリラクチドを６０〜９８重量％含む、請求項１１に記載のステント。
15. 前記重合体組成物は、ポリラクチドを７５〜９５重量％含む、請求項１４に記載のステント。
16. 前記重合体組成物は、
    ４−ヒドロキシブチレートの単独重合体または共重合体の２〜４０重量％と、
    ポリラクチドの６０〜９８重量％と、
    を含む、請求項１１に記載のステント。
17. 前記重合体組成物は、
    （ａ）４−ヒドロキシブチレートの単独重合体または共重合体の５〜２５重量％と、
    （ｂ）ポリラクチドの７５〜９５重量％と、
    を含む、請求項１６に記載のステント。
18. 前記重合体組成物は、可塑剤をさらに含み、前記可塑剤は、好ましくは、前記重合体の０〜１０重量％、最も好ましくは、前記重合体の０〜５重量％で存在する、請求項１１に記載のステント。
19. 前記可塑剤は、クエン酸トリエチルである、請求項１８に記載のステント。
20. 前記重合体被膜は、ポリ−４−ヒドロキシブチレート、または４−ヒドロキシブチレート単量体単位を含有する共重合体を含む、請求項２に記載のステント。
21. 前記重合体組成物は、２年未満、より好ましくは、１年未満で分解する、請求項１に記載のステント。
22. 前記重合体組成物の分子量は、４０週間で５０％より大きく減少する、請求項１に記載のステント。
23. 前記ステントは、前記重合体組成物上の重合体上層被膜をさらに含む、請求項１に記載のステント。
24. 前記重合体上層被膜は、２年未満、より好ましくは、１年未満、最も好ましくは、６ヶ月未満で分解する、請求項２３に記載のステント。
25. 前記ステントは、１つ以上の治療剤、予防剤、または診断剤をさらに含む、請求項１に記載のステント。
26. 前記薬剤は、抗炎症剤、免疫調節剤、抗増殖剤、細胞増殖抑制剤、抗遊走剤、細胞外基質調節剤、脈管治癒促進剤、内皮細胞増殖促進剤、抗凝固剤、抗生物質、抗腫瘍剤、抗癌剤、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項２５に記載のステント。
27. 前記薬剤は、スプレー被覆、浸漬被覆、回転焼結、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される技術によって、前記重合体組成物に組み込まれる、請求項２５に記載のステント。
28. 前記薬剤は、前記ステントから体内に放出される、請求項２５に記載のステント。
29. 前記ステントは、放射線不透過性物質および造影剤から成る群から選択される１つ以上の診断剤を含む、請求項２２に記載のステント。
30. 前記ステントは、冠動脈、末梢血管、泌尿器、胃腸、神経系、食道、または気管での手順における使用に好適な、請求項１に記載のステント。
31. 前記ステントは、ガンマ線照射、電子線、またはエチレンオキシド処理によって滅菌可能な、請求項１に記載のステント。
32. 溶液ベースの浸漬被覆、キャスティング、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される技術、または押出および射出成形から成る群から選択される技術を使用して、チューブあるいはステント素材を製造するステップを含む、請求項１〜３１のいずれかに記載のステントを作製する方法。
33. 前記ステント素材は、１つ以上の繊維から成り、前記繊維は、押出または射出成形などの溶融ベースのプロセスで製造され、必要に応じて、延伸工程によって補強される、請求項３２に記載の方法。
34. 前記ステントは、チューブまたはステント素材のレーザ機械加工あるいは切断によって、製造される、請求項３２に記載の方法。
35. 前記ステントは、１つまたは数個の繊維素材を管状ステント構造に巻くこと、編むこと、編組、織ること、または溶着することによって、製造される、請求項３３に記載の方法。
36. スプレー被覆、浸漬被覆、および回転焼結から成る群から選択される技術によって、吸収性重合体被膜をチューブまたはステント素材に適用するステップを含む、請求項３２に記載の方法。
37. 前記ステントを送達システムに取り付けるステップと、４〜１６バール、より好ましくは、９バール未満のバルーン圧で、前記ステントを前記体腔内でバルーンで拡張するステップとを含む、請求項１〜３１のいずれかに記載のステントを展開する方法。
38. 前記ステント抜去力は、１Ｎより大きい、請求項３７に記載の方法。
39. 前記ステントは、送達システム上に取り付けられ、自己拡張する、請求項３７に記載の方法。
40. ポリ−４−ヒドロキシブチレートまたはその共重合体と、前記重合体組成物とを混合するステップを含む、重合体吸収性ステントの分解を加速するための方法。

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