JP2002539854A - ポリヒドロキシアルカノエートポリマーの医療デバイスおよび医療適用 - Google Patents

ポリヒドロキシアルカノエートポリマーの医療デバイスおよび医療適用

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Abstract

(57)【要約】 生体適合ポリヒドロキシアルカノエートから形成されるか、またはこれを含むデバイスは、制御された分解速度、好ましくは、生理学的条件下で１年未満の速度を提供される。好ましいデバイスとしては、縫合用デバイス、修復デバイス、、骨プレート、外科用メッシュ、修復パッチ、、整形外科用ピン、癒着障壁、ステント、心房中隔欠損修復デバイス、心膜パッチ、充填剤、静脈弁、骨組織修復／再生デバイス、関節軟骨修復デバイス、神経ガイド、腱修復デバイス、髄足場、半月板再生デバイス、種々の移植片、眼細胞インプラント、脊椎固定保持器、皮膚代替物、硬膜代替物、骨移植片代替物、骨合釘、創傷被覆材、および止血材などが挙げられる。ポリヒドロキシアルカノエートは、添加物を含み得、モノマーの混合物から形成され得るか、またはその骨格中にペンダント基もしくは改変を含み得るか、あるいは全体が化学的に修飾されて分解速度が変更され得る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、一般に、ポリヒドロキシアルカノエート（「ＰＨＡ」）生体重合体
およびそれらの材料の医用用途および応用に関する。
【０００２】 （発明の背景） 医療の分野では、多数の分解性重合体が開発されており、これらは、数週間ま
たは数ヶ月以内に、インビボで、それらの各単量体に分解する。これらの合成分
解性重合体が利用可能であるにもかかわらず、依然として、有効な特性（特に、
機械的特性）の範囲をさらに拡大できる分解性重合体を開発する必要がある。
【０００３】 ポリヒドロキシアルカノエートは、天然の熱可塑性ポリエステルであり、莫大
な種類の用途（これには、消費者用の包装、紙おむつの裏地およびゴミ袋、食品
および医薬品が挙げられる）で使用するために、伝統的な重合技術で加工できる
。初期の試みは、消費者用の包装（例えば、ビン、化粧品容器、ペンおよびゴル
フのティー）のための成形用途に集中していた。米国特許第４，８２６，４９３
号および第４，８８０，５９２号は、ポリ−（Ｒ）−３−ヒドロキシブチレート
（「ＰＨＢ」）およびポリ−（Ｒ）−３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−（Ｒ）
−３−ヒドロキシバレレート（「ＰＨＢＶ」）フィルムおよびそれらのおむつ裏
シートとして使用を記述している。米国特許第５，２９２，８６０号は、そのＰ
ＨＡ共重合体であるポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシヘ
キサノエート）の製造およびおむつ裏シートおよび他の使い捨て品目を製造する
ためのこれらの重合体の使用を記述している。ＰＨＢＶ以外のＰＨＢ共重合体か
ら生物分解性または堆肥化可能な個人衛生製品を製造するためのおむつ裏シート
材料および他の材料は、ＰＣＴ ＷＯ ９５/２０６１４、ＷＯ ９５/２０６２
１、ＷＯ ９５/２３２５０、ＷＯ ９５/２０６１５、ＷＯ ９５/３３８７４、
ＷＯ ９６/０８５３５および米国特許第５，５０２，１１６号；第５，５３６
，５６４号および第５，４８９，４７０号で記述されている。
【０００４】 ＰＨＡ類の最も有用な特性の１つ（これにより、石油化学的に誘導される重合
体とは容易に区別できる）には、それらの生物分解性がある。ＰＨＡ類は、土壌
の細菌により天然に生成するので、土壌、堆肥または海洋堆積物のいずれかにあ
る同じ細菌に引き続いて晒すと、分解する。ＰＨＡ類の生物分解は、多数の要因
（例えば、その環境の微生物活性および品目の表面積）に依存している。温度、
ｐＨ、分子量および結晶性もまた、重要な要因である。生物分解は、このプラス
チックの表面で微生物が成長し始めて重合体をヒドロキシ酸単量体単位に分解す
る酵素を分泌するとき、開始し、これらは、次いで、微生物により吸い上げられ
、そして成長用の炭素源として使用される。好気性環境では、これらの重合体は
、二酸化炭素および水に分解されるのに対して、嫌気性環境では、分解生成物は
、二酸化炭素およびメタンである（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｐｅｏｐｌｅｓ，Ｃ
ＨＥＭＴＥＣＨ，２６：３８〜４４（１９９６））。環境でのＰＨＡ類の分解機
構は、広範には、酵素攻撃を経由すると考えられており、比較的に急速であり得
るものの、インビボでの分解機構は、一般に、その重合体のエステル結合に対す
る簡単な加水分解攻撃が関与していることが分かっており、これは、タンパク質
媒介であり得るか、またはあり得ない。２−ヒドロキシ酸（例えば、ポリグリコ
ール酸およびポリ乳酸）を含有する重合体とは異なり、ポリヒドロキシアルカノ
エートは、通常、３−ヒドロキシ酸、ある場合には、４−、５−および６−ヒド
ロキシ酸から構成される。これらのヒドロキシ酸から誘導されるエステル結合は
、一般に、２−ヒドロキシ酸から誘導されたエステル結合よりも加水分解を受け
にくい。
【０００５】 研究者は、多種多様なＰＨＡ類の製造方法を開発しており、発酵条件を制御し
て、約１０種類の異なる単量体が重合体に組み込んだ（Ｓｔｅｉｎｂｕｃｈｅｌ
＆ Ｖａｌｅｎｔｉｎ，ＦＥＭＳ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｌｅｔｔ．，１２８
：２１９〜２８（１９９５））。現在では、２種類の市販のＰＨＡ組成物（ＰＨ
ＢおよびＰＨＢＶ）しか存在しない。それらの非常に大きな組成上の多様性のた
めに、一定範囲の物理的特性を備えたＰＨＡ類が製造できる（Ｗｉｌｌｉａｍｓ
＆ Ｐｅｏｐｌｅｓ，ＣＨＥＭＴＥＣＨ，２６：３８〜４４（１９９６））。
市販のＰＨＡ類であるＰＨＢおよびＰＨＢＶは、ＰＨＡ類で利用可能な特性セッ
トの僅かな部分に相当するにすぎない。例えば、ＰＨＢおよびＰＨＢＶの破断ま
での伸長度は、約４〜４２％の範囲であるのに対して、ポリ−４−ヒドロキシブ
チレート（「Ｐ４ＨＢ」）の同じ特性は、約１０００％である（Ｓａｉｔｏ ＆
Ｄｏｉ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｍｉｃｒｏｍｏｌ．１６：９９〜１０４（１
９９４））。同様に、ＰＨＢおよびＰＨＢＶのヤング率および引張り強さは、そ
れぞれ、３．５〜０．５ＧＰａおよび４０〜１６ＭＰａである（ＨＶ含量を２５
モル％まで増加させる）のに比べて、Ｐ４ＨＢについては、それぞれ、１４９Ｍ
Ｐａおよび１０４ＭＰａである（Ｓａｉｔｏ ＆ Ｄｏｉ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｍｉｃｒｏｍｏｌ．１６：９９〜１０４（１９９４））。
【０００６】 ＰＨＢおよびＰＨＢＶは、合成樹脂商品に対する生物分解性代用品としてのそ
れらの商業的な用途に加えて、生体医用用途での使用が広範囲にわたって研究さ
れている。これらの研究は、ＰＣＴ ＷＯ ９８／５１８１２で記述されている
ように、制御放出での潜在的な用途（例えば、Ｋｏｏｓｈａら、Ｃｒｉｔ．Ｒｅ
ｖ．Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔ．６：１１７〜３０（１９
８９）およびＰｏｕｔｏｎ ＆ Ａｋｈｔａｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ
ｅｒｙ Ｒｅｖ．，１８：１３３〜６（１９９６）を参照）から、錠剤の製剤、
外科用縫合、創傷用包帯、潤滑粉末、血管、組織足場、管状身体部分を結合する
外科用移植片、骨折固定プレート、および他の整形外科用途での使用までの範囲
に及ぶ。ＰＨＢから製造される創傷用包帯は、ＷｅｂｂらのＧＢ ２１６６３５
４ Ａで開示されている。最新医学の進展の１つには、損傷した軟組織における
組織分離および組織再生刺激用の多孔性で生体再吸収性の可撓性シートを作製す
るためにＰＨＢおよびＰＨＢＶを使用することがあり、これは、ＥＰ ７５４４
６７ Ａ１（Ｂｏｗａｌｄら）およびＥＰ ３４９５０５ Ａ２で記述されてい
る。報告ではまた、細胞の成長を持続するためのＰＨＢＶの使用が記述されてい
る（Ｒｉｖａｒｄら、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｍａｔ．，６：６５〜６８（１９９
５））。
【０００７】 生体適合性以外に、しばしば、移植した医療用具は、その主要な機能が達成さ
れた後、分解すべきであることが望ましい。ＰＨＢおよびＰＨＢＶ（これらは、
現在まで、医用移植片として試験された唯一のＰＨＡ類である）は、ＰＨＢにつ
いて１年以上という非常に長いインビボ分解期間を示した（Ｄｕｖｅｒｎｏｙら
、Ｔｈｏｒａｃ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｓｕｒｇｅｏｎ ４３：２７１〜７４
（１９９５）；Ｍａｌｍら、Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｓｕｒ
ｇ．１０４：６００〜０７（１９９２））。多くの用途には、この非常に長い分
解期間は、創傷治癒部位における重合体の持続性が患者において慢性的な炎症応
答を引き起こすおそれがあるので、望ましくない。動脈組織を再生するのに使用
されている分解が遅いＰＨＢパッチは、長期（２年以上）にわたるマクロファー
ジ応答を誘発することが発見された（Ｍａｌｍら、Ｅｕｒ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．
２６：２９８〜３０８（１９９４））。マクロファージは、ＰＨＢ移植片の分解
に関与していることが確認されており、この長期間のマクロファージ応答は、こ
の移植片起源の持続的で分解が遅い微粒子物質が存在していることを示すものと
思われる。心膜を修復するのに使用されるＰＨＢパッチは、移植の１２ヶ月後に
は、通常の光学顕微鏡では見えなくなったものの、小さな残留微粒子物質は、偏
光光学顕微鏡で観察された（Ｍａｌｍら、Ｓｃａｎｄ Ｊ．Ｔｈｏｒ．Ｃａｒｄ
ｉｏｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．２６：９〜１４（１９９２））。この微粒子物質が移
植部位に局在的に残留しているか身体全体にわたって移動するか（これは、不測
の合併症を引き起こす）は、不確かである。この微粒子物質の生物学的な結末ま
たは医学的な影響は、長期間の研究なしでは、予測できない。分解が遅いＰＨＡ
類に付随した潜在的な問題をできるだけ少なくするために、インビボ分解速度が
速い再吸収性物質を利用することが有利である。
【０００８】 生体医用用途において、いずれかの他のＰＨＡ重合体の生体適合性またはイン
ビボ分解性を記述している報告書は、１つしかない（ＰＣＴ ＷＯ ９８／５１
８１２）。Ｗｉｔｈｏｌｔらの米国特許第５，３３４，６９８号は、Ｐｓｅｕｄ
ｏｍｏｎａｓ ｏｌｅｏｖｏｒａｎｓ細胞から単離した光学活性ポリエステルを
使って製造される医用品を開示している；しかしながら、製造および生体適合性
試験の例または論述は、示されておらず、この重合体をインビボ医用用途に適当
な純粋形態で得る方法は、提供されていない。これらの重合体を製造するのに適
当な細菌はまた、内毒素だけでなく、他の炎症性媒介物を生成し得るので、その
重合体は、これらの汚染物質を除去するように加工することが重要である。
【０００９】 多くの用途には、ＰＨＡ生物分解速度は、必要な生成物の寿命にうまく適して
いる。しかしながら、ある場合には、これらの重合体が環境下で分解する速度に
対して、さらに制御を加えることが望まれている。このような制御がなされれば
、この種の重合体に対する用途範囲を広げることになる。例えば、ＰＨＡフィル
ムは、根覆いフィルムとして使用するのに適当な機械的特性を有し得るが、その
用途に最適な分解速度を有しない。この重合体の環境下での分解速度を制御でき
る性能があれば、それゆえ、明白な利点となる。
【００１０】 米国特許第５，９３５，５０６号は、ＰＨＢステントを開示している。このス
テントの構成物は、急速に生体再吸収すると報告されているが、多量の可塑剤を
含有する。しかしながら、可塑化したＰＨＢの手法は、４週間で９０％を超える
ステントの狭窄が見えたので、うまく作用しない（Ｂｅｈｒｅｎｄ，Ａｍｅｒｉ
ｃａｎ Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．ｐ．４５，ＴＣＴ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ（１９９
８年１０月）；Ｕｎｖｅｒｄｏｒｂｅｎら、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊ．Ｃａｒｄｉ
ｏｌ．ｐ．４６，ＴＣＴ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ（１９９８年１０月）を参照）。
機械的特性を改良し可塑剤を含まない生体再吸収性ステントを提供すれば、有利
となる。
【００１１】 それゆえ、ポリヒドロキシアルカノエートは、医用用途に潜在的に有用となる
広範囲の機械的特性を与えるのに対して、特にインビボでの再吸収性重合体とし
てのそれらの用途は、それらの遅い加水分解により限定されている。それゆえ、
ポリヒドロキシアルカノエートの分解速度を制御する方法を開発するのが望まれ
ている。
【００１２】 ＰＣＴ ＷＯ ９８／５１８１２は、ポリヒドロキシアルカノエートとして公
知の広範囲の生体分解性で生体適合性のポリエステルを製造する方法を開示して
いる。これらの材料は、高い純度で製造され、インビボ医用用途で使用するのに
適当である。
【００１３】 従って、本発明の目的は、ポリヒドロキシアルカノエートを含有するかまたは
そこから誘導される組成物であって、環境および／またはインビボでさらに容易
に分解する組成物のための新たなデバイスおよび用途を提供することにある。
【００１４】 本発明の他の目的は、これらの組成物から製品およびデバイスを製作する方法
を提供することにある。
【００１５】 （発明の要旨） 分解速度を制御した生体適合性ポリヒドロキシアルカノエートが開発された。
これらの組成物は、好ましくは、生理学的な条件下にて、２年未満、さらに好ま
しくは、１年未満の制御分解速度を有する生体適合性ポリヒドロキシアルカノエ
ートを含有する。これらの重合体の分解速度は、この重合体組成物に種々の成分
を添加することだけでなく、その化学組成、分子量、加工条件および最終重合体
生成物の形態を選択することにより、操作できる。その化学組成は、この重合体
に組み込む単量体を選択することにより、その結合、化学骨格またはペンダント
基を変えることにより、および／またはその分子量を操作することにより、変え
ることができる。このポリヒドロキシアルカノエート組成物は、その分解速度を
変える添加剤を含有できる。多孔度を高めることができ、親水性物質を含有でき
、および／または水に晒される表面領域を大きくでき、これらの全ては、分解速
度を速くする。疎水性被覆、または疎水性物質への組み込みまたは疎水性物質と
重合体とのブレンドは、その分解速度を遅くする。
【００１６】 好ましいデバイスには、縫合、縫合ファスナー、関節半月板修復デバイス、リ
ベット、タック、ステープル、ネジ（締まりネジを含めて）、骨プレート、骨プ
レートシステム、外科用メッシュ、修復パッチ、スリング、心血管パッチ、整形
外科ピン（骨充填増強材料を含めて）、心臓弁および血管移植片、癒着障壁、ス
テント、誘導組織修復／再生デバイス、関節軟骨修復デバイス、神経ガイド、腱
修復デバイス、心房中隔欠陥修復デバイス、心膜パッチ、バルキング剤および充
填剤、静脈弁、骨髄足場、関節半月板再生デバイス、靱帯および腱移植片、眼細
胞移植片、脊髄癒合ケージ、皮膚代用品、硬膜代用品、骨移植片代用品、骨合わ
せ釘、創傷包帯、および止血剤が挙げられる。このポリヒドロキシアルカノエー
ト組成物は、新たな医用用途および既存の医用用途の両方で使用でき、これらに
は、薬剤送達、および薬剤および他の生体活性物質の制御放出が挙げられる。こ
れらのポリヒドロキシアルカノエート組成物はまた、多種多様なデバイス（ステ
ント、カテーテルおよびセンサを含めて）上の被覆を作製または形成するのに使
用できる。新たな用途および既存の用途でのこれらの利点は、その用途での生物
分解性代替物質の使用、またはその用途に付随した他の一部の望ましい特性（例
えば、機械的特性または表面特性、物理的特性または化学的特性、滅菌技術、生
体適合性、分解機構、包装好適性、および／または安定性の問題）の追加であり
得る。
【００１７】 実施例で立証されるように、これらのポリヒドロキシアルカノエート組成物（
例えば、ポリ（４ＨＢ））は、非常に好ましい機械的特性を有するだけでなく、
生体適合性であり、また、生理学的な条件下において、望ましい時間枠内で分解
する。これらのポリヒドロキシアルカノエート材料は、現在利用できるよりも広
い範囲のポリヒドロキシアルカノエート分解速度を提供する。
【００１８】 特に、治療用途、予防用途または診断用途のために、これらの材料を加工する
方法、および移植または注入できるデバイスもまた、記述されている。
【００１９】 （発明の詳細な説明） 分解速度を制御した生体適合性ポリヒドロキシアルカノエート組成物を含有す
る医療用具が開発された。
【００２０】 （Ｉ．定義） 「生物分解性重合体」とは、分解工程で関与している特定の機構とは関係なく
、生理学的な条件下にて、水溶性物質に転化される水溶性重合体である。「生物
分解」とは、物理的過程（例えば、溶解）および化学的過程（例えば、骨格開裂
）の両方を含む。「生物」との接頭辞は、その分解が、他の分解過程（例えば、
高温、強酸または強塩基、紫外光または天候条件により起こるもの）とは対照的
に、生理学的な条件下にて起こることを意味する。「生体再吸収」および「生体
吸収」との用語は、交換可能に使用され、しばしば、この重合体またはその分解
生成物が、生体環境における細胞環境（例えば、食細胞活動）により除去される
ことを暗示している。
【００２１】 重合体に関連して本明細書中で使用する「分解する」との用語は、その分子量
がオリゴマーレベルでほぼ一定に留まり重合体の粒子が分解後の残るように、そ
の重合体鎖の開裂を意味する。「完全に分解する」との用語は、事実上完全な質
量損失が存在するように、その分子レベルでの重合体の開裂を意味する。 本明細書中で使用する「分解する」との用語は、他の指示がなければ、「完全に
分解する」を含む。
【００２２】 本明細書中で記述する好ましい実施態様では、この重合体は、生理学的な条件
下にて、２年未満、さらに好ましくは、１年未満で、分解する。
【００２３】 生体適合性とは、移植または摂取に続いて、毒性または著しい免疫拒絶を誘発
しない物質を意味する。
【００２４】 （ＩＩ．ポリヒドロキシアルカノエート（「ＰＨＡ」）組成物） （１）重合体組成物 本明細書中で使用する「ＰＨＡ材料」は、１個またはそれ以上の単位、例えば
、１０個と１００，０００個の間の単位、好ましくは、１００個と３０，０００
個の間の単位の以下の式Ｉを含有する： −ＯＣＲ1Ｒ2（ＣＲ3Ｒ4）nＣＯ−； ここで、ｎは、整数、例えば、１と１５の間、好ましい実施態様では、１と４
の間である；そして ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、炭化水素基であり得、これに
は、長鎖炭化水素基；ハロ−およびヒドロキシ置換基；ヒドロキシ基；ハロゲン
基；窒素置換基；酸素置換基；および／または水素原子が挙げられる。
【００２５】 本明細書中で使用する式−（ＣＲ3Ｒ4）n−は、以下の式を含むように定義さ
れる： −ＣＲ3Ｒ4−（ここで、ｎ＝１）； −ＣＲ3Ｒ4ＣＲ3'Ｒ4'−（ここで、ｎ＝２） −ＣＲ3Ｒ4ＣＲ3'ＣＲ4'ＣＲ3"ＣＲ4"−（ここで、ｎ＝３） ここで、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ3'、Ｒ4'、Ｒ3"およびＲ4"は、独立して、炭化水素基で
あり得、これには、長鎖炭化水素基；ハロ−およびヒドロキシ置換基；ヒドロキ
シ基；ハロゲン基；窒素置換基；酸素置換基；および／または水素原子が挙げら
れる。それゆえ、式Ｉは、３−ヒドロキシ酸（ｎ＝１）、４−ヒドロキシ酸（ｎ
＝２）および５−ヒドロキシ酸（ｎ＝３）から誘導した単位を含む。
【００２６】 これらの単位は、単独重合体では同じであり得、または例えば、共重合体また
は三元共重合体では、さらに異なる単位であり得る。これらの重合体は、典型的
には、３００ダルトンを超える分子量、例えば、３００ダルトンと１０7ダルト
ンとの間の分子量、好ましい実施態様では、１０，０００〜１０，０００，００
０ダルトンの分子量を有する。
【００２７】 これらのＰＨＡ材料は、他の分子（例えば、生体活性で検出可能な化合物、界
面活性剤、他の分解性または非分解性重合体だけでなく、ＰＨＡ類の機械的特性
を変えるように使用される物質（例えば、可塑剤、充填剤、核形成剤、着色剤、
安定剤、改質剤および結合剤））を含有し得るか、または含有するように変性さ
れ得る。
【００２８】 本明細書中で記述しているように変性または調合できる代表的なＰＨＡ類は、
Ｓｔｅｉｎｂｉｉｃｈｅｌ ＆ Ｖａｌｅｎｔｉｎ，ＦＥＭＳ Ｍｉｃｒｏｂｉ
ｏｌ．Ｌｅｔｔ．，１２８：２１９〜２８（１９９５）で記述されている。
【００２９】 ＰＨＡおよびＰ４ＨＢは、非常に異なる物理的特性を有する。４−ヒドロキシ
ブチレートを含有する一定範囲のＰＨＡ共重合体は、公知であるか、またはＰＨ
ＢとＰ４ＨＢとの間の中間の特性範囲を備えて、調製できる（Ｓａｉｔｏ ＆
Ｄｏｉ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｍｉｃｒｏｍｏｌ．１６：９９〜１０４（１９
９４））しかしながら、ＰＨ４Ｂおよびその共重合体の生体医用用途、生体適合
性試験およびインビボ分解は、報告されていない。０〜１００％の４ＨＢで組成
が変わる４ＨＢおよび３ＨＢのＰＨＡ共重合体は、Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｅ
ｕｔｒｏｐｈｕｓで生成されており（Ｎａｋａｍｕｒａら、Ｍａｃｒｏｍｏｌ．
２５：４２３７〜３１（１９９２））、また、６４〜１００％の４ＨＢで組成が
変わる４ＨＢおよび３ＨＢのＰＨＡ共重合体は、Ｃｏｍａｍｏｎａｓ ａｃｉｄ
ｏｖｏｒａｎｓで生成されている（Ｓａｉｔｏ ＆ Ｄｏｉ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉ
ｏｌ．Ｍｉｃｒｏｍｏｌ．１６：９９〜１０４（１９９４））。しかしながら、
これらの重合体は、組換えＥ．ｃｏｌｉで生成した分子量（５×１０5ｇ／ｍｏ
ｌより大きい、ＧＰＣ）と比較して、適度な分子量（１×１０5〜５×１０5ｇ／
ｍｏｌ、ＧＰＣによる）であった。
【００３０】 これらのＰＨＡ生体重合体は、大ざっぱには、それらのペンダント基の長さお
よびそれらの生体合成経路に従って、３つの群に分割できる（図１）。短いペン
ダント基を有するもの（例えば、ポリヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）、Ｒ−３
−ヒドロキシ酪酸（Ｒ−３ＨＢ）単位の単独重合体）は、非常に結晶性の熱可塑
性物質であり、最も長いことが知られている（Ｌｅｍｏｉｇｎｅ ＆ Ｒｏｕｋ
ｈｅｌｍａｎ，Ａｎｎａｌｅｓ ｄｅｓ ｆｅｒｍｅｎｔａｔｉｏｎｓ，５：５
２７〜３６（１９２５））。第二群のＰＨＡ類は、短いＲ−３ＨＢ単位をずっと
長いペンダント基ヒドロキシ酸単位でランダムに重合して含有するが、最初に、
７０年代初期に報告された（Ｗａｌｌｅｎ ＆ Ｒｏｈｗｅｄｄｅｒ，Ｅｎｖｉ
ｒｏｎ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．，８：５７６〜７９（１９７４））。これら
の長いペンダント基ヒドロキシ酸単位を備えたＲ−３ＨＢの共重合体を特異的に
生成する多数の微生物もまた、公知であり、この第二群に属する（Ｓｔｅｉｎｂ
ｃｈｅｌ ＆ Ｗｉｅｓｅ，Ａｐｐｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎ
ｏｌ．，３７：６９１〜９７（１９９２））。８０年代初期には、オランダの研
究グループは、第三群のＰＨＡ類を同定し、これは、優先的に長いペンダント基
のヒドロキシ酸を含有していた（ＤｅＳｍｅｔら、Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．，
１５４：８７０〜７８（１９８３））。
【００３１】 これらのＰＨＡ重合体は、細菌の乾燥細胞重量の９０％までを構成し得、細菌
細胞の内部で別個の顆粒として発見されている。これらのＰＨＡ顆粒は、栄養限
界に応答して蓄積し、炭素およびエネルギー保存物質として役立つ。これらの重
合体の各群を生成するために、微生物によって、明瞭な経路が使用される。これ
らの経路のうち、この短ペンダント基ポリヒドロキシアルカノエート（ＳＰＧＰ
ＨＡ類）に至る１つには、３種類の酵素、すなわち、チオラーゼ（ｔｈｉｏｌａ
ｓｅ）、還元酵素およびＰＨＢ合成酵素（これは、時には、重合酵素と呼ばれる
）が関与している。この経路を使用して、このＰＨＢ単独重合体は、２分子のア
セチル−Ｃｏｅｎｚｙｍｅ Ａを縮合してアセトアセチル−Ｃｏｅｎｚｙｍｅ
Ａを得、続いて、この中間体をＲ−３−ヒドロキシブチリル−Ｃｏｅｎｚｙｍｅ
Ａに還元し、引き続いて、重合することにより、合成される（図２ａ）。この
経路での最後の酵素である合成酵素は、基質特異性を有し、これは、Ｒ−４−ヒ
ドロキシ酸単位およびＲ−５−ヒドロキシ酸単位を含有するＣ３−Ｃ５単量体単
位に適応できる。この生合成経路は、例えば、細菌Ｚｏｏｇｌｏｅａ ｒａｍｉ
ｇｅｒａおよびＡｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｅｕｔｒｏｐｈｕｓで発見されている
。第三群のＰＨＡ類、すなわち、長ペンダント基ポリヒドロキシアルカノエート
（ＬＰＧＰＨＡ類）を製造するのに使用される生合成経路は、依然として、一部
未知である；しかしながら、現在では、このＬＰＧＰＨＡ類に至る単量体ヒドロ
キシアシル単位は、脂肪酸のｂ−酸化および脂肪酸経路により誘導されると考え
られている（図２ｂ）。これらの経路から生じるＲ−３−ヒドロキシアシル−Ｃ
ｏｅｎｚｙｍｅ基質は、次いで、Ｃ６−Ｃ１４の範囲で大きな単量体単位を好む
基質特異性を有するＰＨＡ合成酵素（これは、時には、重合酵素と呼ばれる）に
より、重合される。長ペンダント基ＰＨＡ類は、例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａ
ｄｓにより、生成される。
【００３２】 おそらく、Ｒ−３ＨＢ単位および長ペンダント基単量体の両方を含有する第二
群のＰＨＡ類は、図２ａおよび２ｂで示した両方の経路を利用して、これらのヒ
ドロキシ酸単量体を提供する。後者は、次いで、これらの単位を受容できるＰＨ
Ａ合成酵素により重合される。
【００３３】 全体で、約１００種類の異なるヒドロキシ酸が、発酵方法により、ＰＨＡ類に
組み込まれる（Ｓｔｅｉｎｂｕｃｈｅｌ ＆ Ｖａｌｅｎｔｉｎ，ＦＥＭＳ Ｍ
ｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｌｅｔｔ．，１２８：２１９〜２８（１９９５））。特に、
これらには、ＰＨＡ類含有官能化ペンダント基（例えば、エステル基、二重結合
基、アルコキシ基、芳香族基、ハロゲン基および水酸基）が挙げられる。
【００３４】 医用用途に好ましいポリヒドロキシアルカノエートには、ポリ−４−ヒドロキ
シブチレート（Ｐ４ＨＢ）がある。Ｐ４ＨＢは、生体適合性であり、再吸収性で
、加工可能であり、頑丈で、延性がある。破壊強度の維持は、縫合材料およびス
テープル材料（特に、再吸収性のもの）のための他の非常に重要なパラメータで
ある。再吸収性材料がインビボで分解するにつれて、それらの物理的および機械
的な特性は、この分解の結果として、変わる。例えば、再吸収性縫合は、その破
壊強度の殆どを失い、それ自体、その完全な再吸収にかかる時間よりもずっと急
速に組織を固定するその性能を失う。ポリグリコール酸（ＰＧＡ）縫合は、例え
ば、インビボでは、３週間以内に、その強度の殆どを失うが（Ｖｅｔ．Ｓｕｒｇ
．２１；１９２：３５５〜６１）、６週間以前では、完全には再吸収されない。
この機械強度損失は、この重合体の分子量低下の結果である。多数のパラメータ
（例えば、組織の種類、機械的応力、および感染の存在）が、インビボでの再吸
収速度および縫合破壊強度に影響を与えることに注目することは、重要である。
【００３５】 これらの例は、Ｐ４ＨＢのインビボ分解速度が、ＰＨＡ類と比べて速いが、そ
り再吸収速度は、再吸収性縫合として使用される材料の多くよりも遅いことを立
証している。それに加えて、表７で示すように、Ｐ４ＨＢ移植片は、再吸収の過
程において、それらの分子量を維持する。この分子量維持は、機械的特性、およ
び創傷閉鎖材料として使用されるＰＨＡ類自体の破壊強度の維持に有益であると
予想される。それらの優れた機械的強度、高い分子量、加工性、生体適合性およ
び再吸収性のために、Ｐ４ＨＢおよびＰ４ＨＢ−ｃｏ−ＨＡは、多種多様な医療
用具（例えば、再吸収性創傷閉鎖材料（例えば、縫合材料およびステープル材料
、特に、それらの分解速度を速くするための本明細書中で変性したもの））で有
用である。
【００３６】 （２）ＰＨＡ類の原料 それらの分解速度を変えるように変性できるＰＨＡ材料は、生物原料、酵素原
料または化学原料のいずれかから誘導できる。この生物原料は、微生物またはそ
れより高等な生物（例えば、植物）であり得、遺伝子工学により誘導できる。
【００３７】 １９８０年代半ばには、いくつかの研究グループは、ＰＨＡ合成に関与してい
る遺伝子および遺伝子生成物を積極的に同定し単離していた。これらの試みによ
り、ＰＨＡ合成用の酵素方法だけでなく、微生物および植物の両方におけるＰＨ
Ａ類合成用の遺伝子組換えシステムが開発された。このような経路は、利用可能
なＰＨＡの種類をさらに多くすることができた。これらの進歩は、Ｗｉｌｌｉａ
ｍｓ ＆ Ｐｅｏｐｌｅｓ，ＣＨＥＭＴＥＣＨ，２６：３８〜４４（１９９６）
およびＷｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｐｅｏｐｌｅｓ，Ｃｈｅｍ．Ｂｒ．３３：２９〜
３２（１９９７）で再検討された。
【００３８】 それらの分解速度を変えるための引き続いた変性に適当なＰＨＡ重合体を生成
するのに使用できる方法は、例えば、Ｈｏｌｍｅｓらの米国特許第４，９１０，
１４５号； Ｂｙｒｏｍ，「Ｍｉｓｃｅｌｌａｎｅｏｕｓ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉ
ａｌｓ」ｉｎ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ（Ｂｙｒｏｍ著），３３３〜５９ペー
ジ（ ＭａｃＭｉｌｌａｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｌｏｎｄｏｎ １９９１）
；Ｈｏｃｋｉｎｇ ＆ Ｍａｒｃｈｅｓｓａｕｌｔ，「Ｂｉｏｐｏｌｙｅｓｔｅ
ｒｓ」ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｖ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｂｉ
ｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ（Ｇｒｉｆｆｉｎ著），４８〜９６
ページ（Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ，Ｌｏｎｄｏｎ １９９４）；Ｈｏ
ｌｍｅｓ，「Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ Ｐｒｏｄｕｃｅｄ （Ｒ）-３-ｈｙｄ
ｒｏｘｙａｌｋａｎｏａｔｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｎｄ Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ
ｓ」ｉｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｃｒｖｓｔａｌｌｉｎｅ Ｐｏｌ
ｙｍｅｒｓ （Ｂａｓｓｅｔｔ著），２巻、１〜６５ページ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ
，Ｌｏｎｄｏｎ １９８８）；Ｌａｆｆｅｒｔｙら、「Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｐ
ｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｌｙ-ｂｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｒｉｃ ａｃ
ｉｄ」ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｒｅｈｍ ＆ Ｒｅｅｄ著） ６６
巻、１３５〜７６ページ（Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ，Ｗｅｉｎ
ｈｅｉｍ １９８８）；Ｍｉｌｌｉｅｒ ＆ Ｓｅｅｂａｃｈ，Ａｎｇｅｗ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｉｎｔ.著、Ｅｎｇｌ．３２：４７７〜５０２（１９９３）；Ｓｔｅｉ
ｎｂｕｃｈｅｌ「Ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｘｙａｌｋａｎｏｉｃ Ａｃｉｄｓ」ｉｎ
Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ（Ｂｙｒｏｍ著），１２３〜２１３ページ（Ｍａｃ
Ｍｉｌｌａｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｌｏｎｄｏｎ １９９１）；Ｗｉｌｌｉ
ａｍｓ ＆ Ｐｅｏｐｌｅｓ，ＣＨＥＭＴＥＣＨ，２６：３８〜４４（１９９６
）；Ｓｔｅｉｎｂｉｉｃｈｅｌ ＆ Ｗｉｅｓｅ, Ａｐｐｌ. Ｍｉｃｒｏｂｉ
ｏｌ. Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ.，３７：６９１-６９７（１９９２）； 米国特許
第５，２４５，０２３号；第５，２５０，４３０号；第５，４８０，７９４号；
第５，５１２，６６９号；および第５，５３４，４３２号；Ａｇｏｓｔｉｎｉら
、Ｐｏｌｙｍ. Ｓｃｉ.，Ｐａｒｔ Ａ-１，９：２７７５〜８７（１９７１）
；Ｇｒｏｓｓら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２１：２６５７〜６８（１９
８８）；Ｄｕｂｏｉｓら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２６：４４０７-１
２（１９９３）；Ｌｅ Ｂｏｒｇｎｅ ＆ Ｓｐａｓｓｋｙ，Ｐｏｌｙｍｅｒ，
３０：２３１２〜１９（１９８９）；Ｔａｎａｈａｓｈｉ ＆ Ｄｏｉ，Ｍａｃ
ｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２４：５７３２〜３３（１９９１）；Ｈｏｒｉら、Ａ
Ｌｌａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２６：４３８８〜９０（１９９３）；Ｋｅｍ
ｎｉｔｚｅｒら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２６：１２２１〜２９（１９
９３）；Ｈｏｒｉら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２６：５５３３〜３４（
１９９３）；Ｈｏｃｋｉｎｇら、Ｐｏｌｙｍ．Ｂｕｌｌ．，３０：１６３〜７０
（１９９３）；Ｘｉｅら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，３０：６９９７〜９
８（１９９７）；Ｈｕｂｂｓの米国特許第５，５６３，２３９号；Ｎｏｄａらの
米国特許第５，４８９，４７０号および第５，５２０，１１６号で記述されてい
る。これらの方法から誘導されたＰＨＡ類は、ラテックス形状または固体形状を
含めた任意の形状であり得る。
【００３９】 組換え有機体内のいくつかの微生物の由来のＰＨＡ類の生合成で関与している
遺伝子の同定、クローニングおよび発現により、天然ＰＨＡ産生株ではない有機
体内でのＰＨＡの生成が可能となる。好ましい例には、Ｅ．ｃｏｌｉがあり、こ
れは、医用用途のための生物薬剤およびＰＨＡ類の生成用によく知られているホ
ストである。このような組換え有機体により、研究者は、望ましくないＰＨＡ前
駆体の生合成またはＰＨＡの分解のための背景酵素活性がないので、ＰＨＡ生成
過程を大きく制御できる。それに加えて、組換え有機体を正しく選択すると、生
成するＰＨＡの精製が容易になり得、または生体適合性を高めることができるよ
うになり得る。
【００４０】 組換え有機体でのＰＨＡ合成の最小要件には、ヒドロキシアルカノイル−Ｃｏ
Ａの原料および適当なＰＨＡ合成酵素がある（Ｇｅｒｎｇｒｏｓｓ ＆ Ｍａｒ
ｔｉｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９２：６２７９〜８３（１９
９５））。組換えＰＨＡ産生株は、それゆえ、ヒドロキシアルカノイル−ＣｏＡ
単量体および適当なＰＨＡ合成酵素のための生合成経路が必要である。単独重合
体の生成には、その有機体がＰＨＡ合成酵素に適当な基質を１種類だけ生成する
必要がある。複数の基質が生成すると、ＰＨＡ共重合体が形成されるからである
。ＰＨＡ合成酵素をコード化する導入遺伝子を含有する組換え有機体は、Ｐ４Ｈ
Ｂの生成に十分である。
【００４１】 ＰＨＡ分解経路がないと、組換え有機体で蓄積されるＰＨＡの分子量は、非常
に高くできる。組換えＥ．ｃｏｌｉ．で生成されるＰＨＢは、４×１０6ｇ／ｍ
ｏｌの分子量を有することが報告されている（Ｓｉｍら、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏ
ｔｅｃｈ．１５：６３〜６７（１９９７））。この分子量は、一定のＰＨＡの物
理的特性を制御するのに重要である。組換え有機体で生成したＰＨＡ類の分子量
が高くなると、改良された材料特性（例えば、高い引張り強度および最大伸び率
）が生じ得るからである（Ｋｕｓａｋａら、Ｊ．Ｍ．Ｓ．Ｐｕｒｅ．Ａｐｐｌ．
Ｃｈｅｍ．Ａ３５：３１９〜３５（１９９８））。
【００４２】 低レベルの４ＨＢ（１．５％）を含有するＰ３ＨＢ−ｃｏ−４ＨＢの生合成は
、組換えＥ．ｃｏｌｉについて記述されている（Ｖａｌｅｎｔｉｎら、Ｊ．Ｂｉ
ｏｔｅｃｈ．５８：３３〜３８（１９９７））。これらのＰＨＡ類の分子量は、
非常に高い（１×１０6ｇ／ｍｏｌ）ことに注目すべきである。それに加えて、
組換えＥ．ｃｏｌｉにおけるＰ３ＨＢ−ｃｏ−４ＨＢおよび単独重合体Ｐ４ＨＢ
の生合成が記述されている（Ｈｅｉｎら、ＦＥＭＳ Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ．Ｌｅ
ｔｔ．，１５３：４１１〜１８（１９９７））。
【００４３】 ＰＨＡ合成に対して生体経路を使用することに加えて、ＰＨＡ重合体はまた、
化学合成により誘導され得る。１つの広く使用されている手法は、種々の触媒ま
たは開始剤（例えば、アルミノキサン、ジスタノキサン、またはアルコキシ−亜
鉛およびアルコキシ−アルミニウム化合物）を使用するβ−ラクトン単量体の開
環重合が関与している（Ａｇｏｓｔｉｎｉら、Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．，Ｐａｒｔ
Ａ-１，９：２７７５〜８７（１９７１）；Ｇｒｏｓｓら、Ｍａｃｒｏｍｏｌ
ｅｃｕｌｅｓ，２１：２６５７〜６８（１９８８）；Ｄｕｂｏｉｓら、Ｍａｃｒ
ｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２６：４４０７〜１２（１９９３）；Ｌｅ Ｂｏｒｇｎ
ｅ ＆ Ｓｐａｓｓｋｙ，Ｐｏｌｙｍｅｒ，３０：２３１２〜１９（１９８９）
；Ｔａｎａｈａｓｈｉ ＆ Ｄｏｉ，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２４：５
７３２〜３３（１９９１）；Ｈｏｒｉら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２６
：４３８８〜９０（１９９３）；Ｋｅｍｎｉｔｚｅｒら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃ
ｕｌｅｓ，２６：１２２１〜２９（１９９３）；Ｈｏｒｉら、Ｍａｃｒｏｍｏｌ
ｅｃｕｌｅｓ，２６：５５３３〜３４（１９９３）；Ｈｏｃｋｉｎｇ ＆ Ｍａ
ｒｃｈｅｓｓａｕｌｔ，Ｐｏｌｙｍ．Ｂｕｌｌ．３０：１６３〜７０（１９９３
）を参照）。第二の手法には、エステルの縮合重合が関与しており、これは、Ｈ
ｕｂｂｓらの米国特許第５，５６３，２３９号で記述されている。研究者はまた
、ＰＨＡ累を調製する化学酵素法を開発した。例えば、Ｘｉｅら、Ｍａｃｒｏｍ
ｏｌｅｃｕｌｅｓ，３０：６９９７〜９８（１９９７）は、好熱性リパーゼによ
りβ−ブチロラクトンを開環重合してＰＨＢを得ることを開示している。
【００４４】 Ｐ４ＨＢまたはＰ４ＨＢ−ｃｏ−ＨＡの生物学的製造は、伝統的な化学合成法
よりも有利である。高分子量Ｐ４ＨＢ（１×１０5ｇ／ｍｏｌより高い）の化学
合成は、その遊離酸がラクトン化して比較的に張りつめておらず動力学的に恵ま
れた五員環を形成する傾向があるために、困難である。それゆえ、４−ヒドロキ
シ酪酸の重縮合は、達成するのが困難であるのに対して、γ−ブチロラクトンの
高圧開環重合反応を生じる物質は、非常に低い分子量であり（Ｋｏｒｔｅ ＆
Ｇｅｌｔ，Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌｅｔｔ．，４：６８５（１９６６））、機械的な
特性が乏しくなる。Ｐ４ＨＢの代替的な合成法である２−メチレンジオキソラン
の遊離ラジカル開環重合により、開環単位および非開環単位を含有する共重合体
が得られる（Ｂａｉｌｅｙら、Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｃｈｅｍ
．２０：３０２１〜３０（１９８２）；Ｂａｉｌｅｙ，Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｐｒｅ
ｐｒｉｎｔｓ ２５：２１０〜１１（１９８４））。４ＨＢは、開環重合によっ
て、３ＨＢとうまく共重合される（Ｈｏｒｉら、Ｐｏｌｙｍｅｒ ３６：４７０
３〜０５（１９９６））。しかしながら、これらの共重合体の分子量は、８０％
より多い４ＨＢを備えた組成について、適度である（１×１０5ｇ／ｍｏｌ未満
）。それに加えて、ポリエステルの化学合成で使用される触媒の多くは、毒性金
属を含有する。これらの毒性汚染物質は、生物学的過程を使用してＰＨＡ類を生
成すると、回避できる。
【００４５】 （３）分解速度を変えたＰＨＡ製剤 （ａ．分解速度を変える添加剤） ポリヒドロキシアルカノエートの加水分解は、酸性または塩基性のｐＨで加速
され、それゆえ、酸性または塩基性の添加剤または賦形剤を含有させると、ＰＨ
Ａ類の分解速度を調節できる。これらの賦形剤は、微粒子として添加でき、組み
込まれたまたは組み込むべき任意の他の添加剤または試薬と混合できるか、また
はこの重合体内で溶解できる。この分解速度を高める添加剤には、無機酸（例え
ば、硫酸アンモニウムおよび塩化アンモニウム）、有機酸（例えば、クエン酸、
安息香酸、ペプチド、アスコルビン酸）、無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸亜鉛および水酸化亜鉛）、および有機塩基
（例えば、硫酸カリウム、スペルミン、コリン、エタノールアミン、ジエタノー
ルアミンおよびトリエタノールアミン）および界面活性剤（例えば、ＴＷＥＥＮ
およびＰＬＵＲＯＮＩＣＴＭ）が挙げられる。このような添加剤は、好ましくは
、０．１重量％と３０重量％の間の濃度で、使用される。
【００４６】 この分解速度はまた、細孔を形成するかそうでなければこの重合体の表面積を
大きくするかまたは重合体の非晶質含量を多くする添加剤により、高められ得る
。細孔形成剤は、一般に、微粒子として添加され、これらは、水溶性化合物（例
えば、無機塩および糖（これらは、浸出により、除去される））が挙げられる。
適当な粒子には、塩結晶、タンパク質（例えば、ゼラチンおよびアガロース）、
デンプン、多糖類（例えば、アルギン酸塩および他の重合体）が挙げられる。こ
れらの粒子の直径は、適当には、数ナノメーターと５００ミクロンとの間であり
得る。それらはまた、凍結乾燥可能であり得る。細孔形成剤は、細孔の形成を高
めるために、０．０１重量／容量％と９０重量／容量％との間の量、好ましくは
、１％と３０％（重量／重量、重合体）の間のレベルで、含有できる。例えば、
噴霧乾燥または溶媒蒸発では、細孔形成剤（例えば、揮発性塩、例えば、重炭酸
アンモニウム、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウムまたは安息香酸アンモニウ
ムまたは他の凍結乾燥可能塩）は、まず最初に、水に溶解される。この細孔形成
剤を含有する溶液は、次いで、この重合体溶液で乳化されて、重合体内で、細孔
形成剤の小滴を形成する。この乳濁液は、次いで、分間乾燥されるか溶媒蒸発／
抽出過程をかけられる。この重合体が沈殿した後、硬化した微粒子は、この細孔
形成剤を除去するために、凍結され、そして凍結乾燥される。この重合体の非晶
質特性を高めるために、可塑剤（例えば、クエン酸エステル、およびアタクチッ
クポリヒドロキシアルカノエートのような他の重合体）が添加され得る。
【００４７】 この分解速度を高めるための組み込むことができる疎水性の被覆または物質に
は、疎水性化合物、例えば、リン脂質、コレステロール、および他の重合体だけ
でなく、界面活性剤が挙げられる。これらの物質、および被覆を形成するかこれ
らの物質に組み込む方法は、Ｂｒａｃｃｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＳＡのＷＯ ９
６／１８４２０、Ｄｅｌｔａ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｌｔｄ．のＷＯ
９２／１８１６４、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ
ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙのＷＯ ９５/０３３５６、ＡｃｕｓｐｈｅｒｅのＰＣＴ/
ＵＳ９７/０３００７、Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚらの米国特許第５，２７１，９６
１号、Ｂｉｃｈｏｎらの米国特許第５，７１１，９３３号およびＵｎｇｅｒの米
国特許第５，７０５，１８７号で記述されている。具体的な実施例は、乳化／カ
プセル化過程中において、その水相中で油相を安定化するための乳化剤として、
脂肪酸およびリン脂質を開示しており、その微小球体は、界面活性剤の外層で被
覆されている。その重合体壁を疎水化し水の浸透を遅くするために、脂肪、ワッ
クスおよび高分子量炭化水素のような添加剤の使用もまた、開示されている。
【００４８】 （ｂ．ＰＨＡペンダント基の変性） ＰＨＡ重合体の分解速度を変える代替方法には、ポリヒドロキシアルカノエー
トペンダント基の変性が関与している。これらのペンダント基は、全体的または
部分的に変性され得る。ペンダント基は、例えば、酸性または塩基性の基（例え
ば、カルボン酸およびアミン）に転化できる。これらの種類の基は、局所的なｐ
Ｈ値を変えることにより、分解を高めることができる。あるいは、これらのペン
ダント基は、反応性基（例えば、アルコールおよびアミン）に転化でき、これら
は、分子内反応または分子間反応のいずれかにより、その重合体骨格を開裂でき
る。これらの転化に加えて、これらのペンダント基はまた、加水分解剤（例えば
、水）の摂取を高めるために、親水性基に転化され得、またはそれらは、この重
合体の非晶質特性を高める基に転化され得る。これらのペンダント基の官能性基
転化を実行するのに必要な手順は、当業者に周知である。この重合体の分解速度
を変える単位を取り込んでＰＨＡを調製するのに使用できる１つの適当な方法は
、ＨｅｉｎらのＷＯ ９８／３９４５３号で開示されている。この分解速度を変
えるＰＨＡ重合体中の適当なペンダント基はまた、発酵により、直接的に誘導で
きる。
【００４９】 （ｃ．ＰＨＡ類の化学変性） ポリヒドロキシアルカノエートの加水分解速度は、多数の要因に依存している
。１つの重要な要因には、それらの単量体間のエステル結合の化学的性質または
反応性がある。このＰＨＡ骨格の分解速度は、それゆえ、加水分解または酵素攻
撃を受けやすい重合体骨格化学結合を組み込むことにより、変えることができる
。この重合体の分解速度を変えるためにポリヒドロキシアルカノエート骨格に組
み込むことができる単量体の例には、２−ヒドロキシ酸（例えば、グリコール酸
および乳酸）、およびひのエステル結合の反応性を調節する他のヒドロキシ酸（
例えば、２−ヒドロキシエトキシ酢酸）がある。加水分解または酵素攻撃を受け
やすいエステルを生じる他のヒドロキシ酸を組み込むことの他に、この重合体骨
格には、他の種類の官能性が組み込まれ得る。例えば、これらのエステル結合の
１個またはそれ以上は、アミド、無水物、炭酸塩またはカーバメートのような基
で置き換えることができる。このポリヒドロキシアルカノエート骨格に組み込む
ことができる単量体の例には、アミノ酸およびアミノアルコールがある。さらに
、このポリヒドロキシアルカノエート骨格には、多官能性単量体（例えば、トリ
オールまたはテトラオール）を組み込むことができる。これらの種類の単量体単
位はまた、鎖間の架橋により、この重合体の分子量を高めるか維持するために、
または重合体の結晶度を変えるために、使用できる。
【００５０】 このポリヒドロキシアルカノエート骨格に感受性化学結合を組み込むために、
種々の方法が使用され得る。例えば、所望の単量体の組み込むが得られるＰＨＡ
類の発酵中には、共給送物（ｃｏ−ｆｅｅｄｓ）が添加され得る。適当な共給送
物には、ヒドロキシアルコキシ酢酸が挙げられる。これらの種類の単量体はまた
、触媒を使用して、酵素触媒（例えば、ＰＨＡ合成酵素）を使用する補酵素Ａ誘
導体によって、ヒドロキシ酸単量体からの化学合成中にて、取り込まれ得る。
【００５１】 感受性化学結合はまた、それらの初期合成後、ポリヒドロキシアルカノエート
骨格に組み込まれ得る。これを達成する方法には、化学変換、例えば、挿入反応
、照射、エステル化、エステル交換（Ｏｔｅｒａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ．，２７：２３８３〜８６ （１９８６）；Ｏｔｅｒａ Ｊ．ら、Ｏｒｇ
．Ｃｈｅｍ．，５６：５３０７〜１１（１９９１），Ｏｔｅｒａら、Ｊ．Ｏｒｇ
．Ｃｈｅｍ．，５４：４０１３〜１４（１９８９）；およびＯｔｅｒａら、Ｊ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７４２〜４３（１９９１）を参
照）、エステル複分解反応（例えば、Ｓｔａｎｔｏｎ ＆ Ｇａｇｎｅ，Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１９：５０７５〜７６（２９９７）を参照）、およ
び反応性混合が挙げられる。後者の場合、化学反応は、存在している触媒を使っ
て、その溶融物中で実行できる。例えば、このポリヒドロキシアルカノエートを
化学的に変性するために、適当な触媒の存在下にて、ポリヒドロキシアルカノエ
ートと共に、エステルまたはポリエステルが溶融できる。
【００５２】 （ｄ．感受性結合を含むＰＨＡ類の加工） これらのポリヒドロキシアルカノエートは、さらに、広範囲の重合体加工技術
を使用して、操作され得る。これらの材料を加工する好ましい方法には、溶媒注
型（溶媒キャスティング）、溶融加工（融解加工）、ファイバー加工（繊維加工
）／スピニング（繊維紡績）／製織（繊維製織）、押出成形、射出成形および圧
縮成形、および積層が挙げられる。
【００５３】 （ＩＩＩ．それらの製造デバイスおよび方法） これらの重合体組成物は、種々の生体分解性および／または生体再吸収性の医
療用具を調製しその上に被覆するのに、有用である。これらの生物分解性重合体
は、好ましくは、比較的に遅い生物分解を示し、これは、例えば、３ヶ月と６ヶ
月の間またはそれ以下のインビボ半減期を有する。これらの重合体は、好ましく
は、加工を容易にするために、比較的に低い融点／ガラス転移温度（例えば、１
３６℃未満）を有し、および／または非毒性の非ハロゲン化溶媒に溶解性である
。
【００５４】 代表的なデバイスおよび用途を以下で記述する。これらのデバイスおよび用途
での従来技術の材料は、そのデバイスの仕様（例えば、分解速度および機械的特
性）を提供するために、全体的または部分的に、本明細書中で記述した生体適合
性ポリヒドロキシアルカノエートで置き換えることができる。
【００５５】 （１）縫合ファスナーデバイス これらのデバイスは、典型的には、骨に組織を再癒着するのに使用される。し
ばしば、これらの処置は、肩、膝、肘、手首、手および足首における、腱、靱帯
、または他の軟組織の骨への癒着が関与している。１つの手法では、骨アンカー
は、骨に挿入され、次いで、軟組織（例えば、靱帯または腱）がそのアンカー点
に縫合され得る。この処置は、開放様式で、または好ましくは、観血を最小にし
た技術を使用して、実行され得、それにより、このデバイスは、適当な送達デバ
イスにより、展開される。従来技術で代表的で現在使用できる縫合ファスナーデ
バイスの例には、Ｂｉｏｎｘ Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ａｎｃｈｏｒ（Ｂ
ｉｏｎｘ Ｉｍｐｌａｎｔｓ，Ｂｌｕｅｂｅｌｌ，ＰＡ），ＢｉｏＲＯＣ ＥＺ
ＴＭ Ｓｕｔｕｒｅ Ｂｏｎｅ Ｆａｓｔｅｎｅｒ（Ｉｎｎｏｖａｓｉｖｅ Ｄ
ｅｖｉｃｅｓ，Ｍａｒｌｂｏｒｏｕｇｈ，ＭＡ），Ｒｅｓｏｒｂａｂｌｅ Ｓｏ
ｆｔ Ｔｉｓｓｕｅ Ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ Ｄｅｖｉｃｅ（Ｚｉｍｍｅｒ，Ｗ
ａｒｓａｗ，ＩＮ）およびｔｈｅ Ａｃｕｆｅｘ ＴＡＧ Ｂｉｏａｂｓｏｒｂ
ａｂｌｅ Ａｎｃｈｏｒｓ（Ｓｍｉｔｈ ＆ Ｎｅｐｈｅｗ Ｅｎｄｏｓｃｏｐ
ｙ，Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ，ＭＡ）が挙げられる。ポリヒドロキシアルカノエート
縫合ファスナーは、米国特許第５，８１４，０７１号；第５，７９７，９６３号
；第５，７３５，８７５号；第５，７２５，５２９号；第５，６４９，９６３号
；第５，６４３，３２１号；第５，５９３，４２５号；第５，４２３，８２１号
；第５，２６９，８０９号；第５，２６８，００１号；第５，１６３，９６０号
；および第５，０４１，１２９号で記述された方法および手順に従って、製作で
きる。
【００５６】 （２）関節半月板修復デバイス 関節半月板の外傷を修復する多数のデバイスが存在している。１つの処置では
、これらの整形外科固定デバイスは、適当な固定化と組み合わせて、関節半月板
の血管新生化領域に位置している縦方向の垂直な関節半月板外傷（バケツ柄状外
傷）を確実に固定化するのに使用される。これらのデバイスは、しばしば、観血
を最小にした手術で、使用される。従来技術で代表的で現在使用できる縫合ファ
スナーデバイスの例には、ＢＩＯＦＩＸ（登録商標）Ｍｅｎｉｓｃｕｓ Ａｒｒ
ｏｗ（Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ.，Ｍａｌｖｅｒｎ，ＰＡ）、Ｔ−Ｆｉｘ
Ｓｕｔｕｒｅ Ｂａｒ（Ａｃｕｆｅｘ Ｍｉｃｒｏｓｕｒｇｉｃａｌ，Ｉｎｃ
．）、およびｔｈｅ Ｍｅｎｉｓｃａｌ Ｄａｒｔ（Ｉｎｎｏｖａｓｉｖｅ Ｄ
ｅｖｉｃｅｓ，Ｍａｒｌｂｏｒｏｕｇｈ，ＭＡ）がある。ポリヒドロキシアルカ
ノエート関節半月板修復デバイスは、ｄｅ Ｇｏｏｔ，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ
ｓ，１８：６１３〜２２（１９９７）、および米国特許第５，８５５，６１９号
；第５，８５３，７４６号；第５，７２５，５５６号；第５，６４５，５８９号
；第５，０５９，２０６号；第５，０３５，７１３号；第４，９７６，７１５号
；第４，９２４，８６５号；第４，８９５，１４８号；および第４，８８４，５
７２号で記述された方法および手順に従って、製作できる。
【００５７】 （３）リベットおよびタック 生物分解性のリベットおよびタックは、軟組織の再癒着で使用できる。特定の
用途には、肩における軟組織の再癒着が挙げられ、これには、肩における不安定
性の修復（Ｂａｎｋａｒｔ処置）、ＳＬＡＰ外傷修復、肩峰−鎖骨分離修復、回
旋筋腱板修復、莢膜シフトまたは水晶体嚢胞の再構成、二頭筋の腱固定、および
三角筋の修復が挙げられる。従来技術のリベットデバイスの一例には、Ｌａｃｔ
ｏｓｏｒｂ Ｐｏｐ Ｒｉｖｅｔ（Ｂｉｏｍｅｔ，Ｉｎｃ．，Ｗａｒｓａｗ，Ｉ
Ｎ）がある。ポリヒドロキシアルカノエートリベットおよびタックデバイスは、
Ｓｐｅｅｒら、Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．２９１：６７〜７４（１９９３）、お
よび米国特許第５，８４０，０７８号；第４，８９５，１４８号；第５，８６８
，７４７号；第５，８４３，０８４号；第５，８４０，０７８号；第５，８２７
，２９８号；第５，８０７，２９２号；第５，７８５，７１３号；第５，７３０
，７４４号で記述された方法および手順に従って、製作できる。
【００５８】 （４）ステープル 生物分解性ステープルは、軟組織の固定化に使用できる。このようなステープ
ルは、例えば、関節半月板の垂直縦方向全厚断裂（すなわち、バケツ柄状）を修
復するのに使用できる。このような従来技術のデバイスの一例には、Ａｂｓｏｒ
ｂａｂｌｅ Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ Ｓｔａｐｌｅ（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔ
ｅｓ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ）が
挙げられる。ポリヒドロキシアルカノエートステープルは、米国特許第５，７２
８，１１６号；第５，４２３，８５７号；第５，３４５，９４９号；第５，３２
７，９１４号；第５，２２２，９６３号；第４，８８９，１１９号；第４，７４
１，３３７号；第４，６４６，７４１号；第３，７９７，４９９号；および第３
，６３６，９５６号で記述された方法および手順により、製作できる。
【００５９】 （５）ネジ 生物分解性ネジは、締まりネジを含めて、軟組織の固定化で使用できる。この
ようなネジは、例えば、膝の十字型靱帯再構成手術中にて、軟組織を骨に固定化
するのに使用できる。このような従来技術のネジには、ＲＣＩネジ（Ｓｍｉｔｈ
＆ Ｎｅｐｈｅｗ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）およびｔｈｅ Ａｒｔｈｒｅｘ
ＢＩＯ−ＩＮＴＥＲＦＥＲＥＮＣＥ Ｓｃｒｅｗ（Ａｒｔｈｒｅｘ，Ｎａｐｌ
ｅｓ，ＦＬ）が挙げられる。ポリヒドロキシアルカノエートネジは、米国特許第
５，２７５，６０１号；第５，５８４，８３６号；第５，３６４，４００号；第
５，３４８，０２６号；第５，８７６，４５５号；第５，６３２，７４８号；第
５，４９６，３２６号；第５，７１８，７０６号；第５，６９０，２２２号；第
５，３８３，８７８号；第５，４２５，７３３号；第５，４１７，６９２号；第
４，９２７，４２１号；第５，２１１，６４７号；第５，１１６，３３７号；お
よび第４，９２７，４２１号で記述された方法および手順に従って、製作できる
。
【００６０】 （６）骨プレートおよび骨プレートシステム プレート、プレートとメッシュ、およびメッシュからなる生物分解性固定化シ
ステムは、外形および長さを変えて、再構成のために、骨に癒着できる。このよ
うな用途には、外傷を受けた頭蓋顔面および中間顔面骨格の骨の固定化、頬骨骨
折の固定化、または再構成が挙げられる。これらのプレートはまた、成形により
輪郭が整えられ得る。このような従来技術のデバイスの例には、Ｈｏｗｍｅｄｉ
ｃａ ＬＥＩＢＩＮＧＥＲ（登録商標）Ｒｅｓｏｒｂａｂｌｅ Ｆｉｘａｔｉｏ
ｎ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｈｏｗｍｅｄｉｃａ，Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ，ＮＪ）、およ
びｔｈｅ ＬＡＣＴＯＳＯＲＢ（登録商標）Ｔｒａｕｍａ Ｐｌａｔｉｎｇ Ｓ
ｙｓｔｅｍ（Ｂｉｏｍｅｔ，Ｉｎｃ．，Ｗａｒｓａｗ，ＩＮ）が挙げられる。ポ
リヒドロキシアルカノエート骨プレートおよび骨プレートシステムは、米国特許
第５，８５３，７４６号；第５，７３５，８７５号；第５，７２５，５２９号；
第５，７１７，０３０号；第５，６６２，７１０号；第５，６２６，６１１号；
第５，５７８，０４６号；第５，３７３，８６０号；第５，０９２，８８３号；
第４，９８８，３５８号；第４，６８３，８７８号；および第３，９９７，１３
８号で記述された方法および手順に従って、製作できる。
【００６１】 （７）外科用メッシュ 生物分解性外科用メッシュは、一般の手術で使用され得る。例えば、外科用メ
ッシュは、結合組織が破裂したヘルニアの治療で使用され、または女性の尿失禁
に対して膀胱ネクト（ｎｅｃｔ）を再配置し支持するためのスリング材料として
、使用される。このようなメッシュ（プラグ）はまた、例えば、腹肢および腹壁
、筋膜および莢膜の欠陥、および膝蓋および無唇の腱の修復、および脊髄内（ｉ
ｎｔｒａｓｐｉｎａｔｕｓ）腱および頭蓋十字型靱帯の交換において、軟組織の
強化用の軟組織移植片として、使用され得る。他の用途には、気管または他の臓
器のパッチ、臓器の再利用、スリング（腸スリングを含めて）、硬膜の移植材料
、創傷または火傷のドレッシング、および止血用タンポンとして、筋膜欠陥のブ
リッジが挙げられる。このような従来技術のメッシュの例には、Ｂｒｅｎｎｅｎ
Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｍｅｓｈ Ｍａｔｒｉｘ（Ｂ
ｒｅｎｎａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ），ＧＯＲＥ−ＴＥＸ（
登録商標）Ｐａｔｃｈｅｓ（Ｇｏｒｅ，Ｆｌａｇｓｔａｆｆ，ＡＺ）、およびＳ
ＥＰＲＡＭＥＳＨ（登録商標）（Ｇｅｎｚｙｍｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍ
Ａ）が挙げられる。ポリヒドロキシアルカノエート外科用メッシュは、Ｂｕｐｔ
ａ，「Ｍｅｄｉｃａｌ ｔｅｘｔｉｌｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ：ａｎ ｏｖｅ
ｒｖｉｅｗ」Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｌａｓｔｉｃｓ ａｎｄ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉ
ａｌｓ，１６〜３０ページ（１９９８年１月／２月）で記述された方法および手
順に従って、また、米国特許第５，８４３，０８４号；第５，８３６，９６１号
；第５，８１７，１２３号；第５，７４７，３９０号；第５，７３６，３７２号
；第５，６７９，７２３号；第５，６２６，６１１号；第５，５７８，０４６号
；第５，３９７，３３２号；第５，３９３，５９４号；第５，３６８，６０２号
；第５，２５２，７０１号；第４，８３８，８８４号；第４，６５５，２２１号
；第４，６３３，８７３号；第４，４４１，４９６号；第４，０５２，９８８号
；第３，８７５，９３７号；第３，７９７，４９９号；および第３，７３９，７
７３号で記述された方法により、製作できる。
【００６２】 （８）修復パッチ 生物分解性修復パッチは、一般の手術で使用され得る。例えば、これらのパッ
チは、心膜閉合、腹壁および胸壁の欠陥の修復、鼠径部、結腸付近（ｐａｒａｃ
ｏｌｏｓｔｏｍｙ）、腹部、臍部付近（ｐａｒａｕｍｂｉｌｉｃａｌ）、陰嚢、
大腿部、および他のヘルニア、尿道スリング、筋人フラップ強化（ステープルラ
インおよび長い切開部を強化する）、骨盤床の再構成、直腸および膣の脱出の修
復、縫合およびステープルのボルスター、尿道および膀胱の修復、綿球およびス
リング、および他の軟組織の修復、強化および再構成に使用され得る。このよう
な従来技術りパッチの例には、ＴＩＳＳＵＥＧＵＡＲＤ（登録商標）製品（Ｂｉ
ｏ−Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）が挙げられる。ポリ
ヒドロキシアルカノエート修復パッチは、米国特許第５，８５８，５０５号；第
５，７９５，５８４号；第５，６１４，２８４号；第５，７０２，４０９号；第
５，６９０，６７５号；第５，４３３，９９６号；第５，３２６，３５５号；第
４，０５２，９８８号および第３，８７５，９３７号で記述された方法および手
順に従って、製作できる。
【００６３】 （９）スリング 生物分解性スリングは、弱点がある軟組織を強化する移植片として、使用でき
る。このような処置の例には、恥骨尿道支持体および膀胱支持体、尿道および膣
の脱出修復、骨盤床の再構成、および仙骨−膣懸垂（ｓａｃｒｏ−ｃｏｌｐｏｓ
ｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）が挙げられる。このデバイスは、尿道の運動機能亢進また
は内因性括約筋欠陥により生じる女性の尿失禁を治療するのに使用できる。この
ような従来技術のデバイスの例には、Ｍｅｎｔｏｒ ＳＵＳＰＥＮＤ（登録商標
）Ｓｌｉｎｇ（Ｍｅｎｔｏｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉ
ｓ，ＭＮ）が挙げられる。ポリヒドロキシアルカノエートスリングデバイスは、
米国特許第５，７００，４７９号；第５，８６０，４２５号；第５，８３６，３
１５号；第５，８３６，３１４号；第５，８１３，４０８号；第５，６９０，６
５５号；第５，６１１，５１５号；第４，２１７，８９０号で記述された方法お
よびデバイスに従って、製作できる。
【００６４】 （１０）心血管パッチ 生物分解性心血管パッチは、心血管パッチ移植（肺動脈増強）、心臓内パッチ
ング、および動脈内膜切除後のパッチ閉合に使用され得る。類似の従来技術（非
分解性）のパッチ材料の例には、Ｓｕｌｚｅｒ Ｖａｓｃｕｔｅｋ ＦＵＬＯＲ
ＯＰＡＳＳＩＣ（登録商標）パッチおよび布地（Ｓｕｌｚｅｒ Ｃａｒｂｏｍｅ
ｄｉｃｓ Ｉｎｃ．，Ａｕｓｔｉｎ，ＴＸ）が挙げられる。ポリヒドロキシアル
カノエート心血管パッチは、米国特許第５，７１６，３９５号；第５，１００，
４２２号；第５，１０４，４００号；および第５，７００，２８７号；およびＭ
ａｌｍら、Ｅｕｒ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．，２６：２９８〜３０８（１９９４）で
記述された方法および手順により、製作できる。
【００６５】 （１１）縫合 生物分解性縫合は、一般に、短期間の創傷支持だけが必要な場合、軟組織を接
近させるのに使用される。類似の従来技術のデバイスの例には、ＶＩＣＲＹＬ
ＲＡＰＩＤＥ（登録商標）（Ｅｔｈｉｃｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ
，ＮＪ）が挙げられる。ポリヒドロキシアルカノエート縫合デバイスは、Ｗｏｕ
ｎｄ Ｃｌｏｓｕｒｅ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｄｅｖｉｃｅｓ，
（Ｃｈｕら、著）ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ
，１９９６で記述された方法および手順により、製作できる。
【００６６】 （１２）整形外科ピン このような従来技術のデバイスの例には、ｔｈｅ ＢＩＯＦＩＸ（登録商標）
Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｆｉｘａｔｉｏｎ Ｒｏｄ（Ｄａｖｉｓ ＆ Ｇ
ｅｃｋ，Ｄａｎｂｕｒｙ，ＣＴ）、ＯＲＴＨＯＳＯＲＢ（登録商標）ピン（Ｊｏ
ｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）および
ｔｈｅ ＲＥＳＯＲ-ＰＩＮ（登録商標）Ｒｅｓｏｒｂａｂｌｅ Ｍｅｍｂｒａ
ｎｅ Ｐｉｎ（Ｇｅｉｓｔｌｉｃｈ−Ｐｈａｒｍａ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ
Ｃ）が挙げられる。ポリヒドロキシアルカノエート整形外科ピンは、従来の加工
技術（例えば、射出成形および圧縮成形、ファイバー形成だけでなく、溶媒ベー
スの技術）により、製作できる。
【００６７】 （１３）癒着障壁 生物分解性癒着障壁は、特に、手術に続いて、望ましくない癒着を防止するた
めに、一般の手術で使用される。これらの目的のために使用されるこれらの従来
技術のデバイスの例には、Ｅｎｄｏｐａｔｈ ＩＮＴＥＲＣＥＥＤ（登録商標）
Ａｂｓｏｒｂａｂｌｅ Ａｄｈｅｓｉｏｎ Ｂａｒｒｉｅｒ（Ｅｔｈｉｃｏｎ，
Ｉｎｃ．）、およびＳＥＰＲＡＦＩＬＭ（登録商標）（Ｇｅｎｚｙｍｅ，Ｃａｍ
ｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）が挙げられる。ポリヒドロキシアルカノエート癒着障壁は
、米国特許第５，８２４，６５８号；第５，７９５，５８４号；第５，７９１，
３５２号；第５，７１１，９５８号；第５，６３９，４６８号；第５，６２６，
８６３号；第５，６２６，６２２号；第５，６０７，６８６号；第５，５８０，
９２３号；第５，１３７，８７５号および第４，８４０，６２６号で記述された
方法および手順に従って、製作できる。
【００６８】 （１４）ステント ステントは、現在、通常、血管の再閉塞を防止するために、一定範囲の医用用
途で使用されている。例には、心血管および消化管ステントが挙げられる。一般
に、これらのステントは、非分解性である。尿管および尿道ステントは、多種多
様な良性、悪性および外傷後状態（例えば、結石および／または結石断片の存在
、または他の尿道閉塞物（例えば、尿道の狭窄に付随したもの）、腹部臓器の悪
性腫瘍、腹膜後線維形成または尿道外傷）で、またはＥｘｔｒａｃｏｒｐｏｒｅ
ａｌ Ｓｈｏｃｋ Ｗａｖｅ Ｌｉｔｈｏｔｒｉｐｓｙに関連して、閉塞物を取
り除くために、使用される。このステントは、内視鏡外科技術を使用して、また
は経皮的に、設置され得る。従来技術のステントの例には、二重ピグテール（ｐ
ｉｇｔａｉｌ）尿道ステント（Ｃ．Ｒ．Ｂａｒｄ，Ｉｎｃ．，Ｃｏｖｉｎｇｔｏ
ｎ，ＧＡ）、ＳｐｉｒａＳｔｅｎｔ（Ｕｒｏｓｕｒｇｅ，Ｃｏｒａｌｖｉｌｌｅ
，ＩＡ）、およびｔｈｅ Ｃｏｏｋ Ｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｕｒｅｔｅｒａｌ
ａｎｄ Ｕｒｅｔｈｒａｌ Ｓｔｅｎｔｓ（Ｃｏｏｋ Ｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ
，Ｓｐｅｎｃｅｒ，ＩＮ）が挙げられる。
【００６９】 ポリヒドロキシアルカノエートステントの１つの利点には、それらの生体吸収
性があり、これは、このステントを取り除く第二処置が必要ではないので、泌尿
器用途のような用途で、特に望ましい。さらに、心血管用途で金属製ステントを
使用する際の主な問題点の１つには、内皮壁の過度な成長により引き起こされる
再狭窄があり、これは、少なくとも部分的には、血管壁での金属製ステントによ
り起こる刺激作用が原因であると考えられている（Ｂｅｈｒｅｎｄ，Ａｍｅｒｉ
ｃａｎ Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．４５ページ、ＴＣＴ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ（１９
９８年１０月）；Ｕｎｖｅｒｄｏｒｂｅｎら、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊ．Ｃａｒｄ
ｉｏｌ，４６ページ、ＴＣＴ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ（１９９８年１０月）を参照
）。
【００７０】 ポリヒドロキシアルカノエートステントは、米国特許第５，７９２，１０６号
；第５，７６９，８８３号；第５，７６６，７１０号；第５，６７０，１６１号
；第５，６２９，０７７号；第５，５５１，９５４号；第５，５００，０１３号
；第５，４６４，４５０号；第５，３０６，２８６号；および第５，０８５，６
２９号で記述された方法および手順により、製作できる。また、Ｔａｎｑｕａｙ
，Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ Ｃｌｉｎｉｃｓ，２３：６９９〜７１３（１９９４）
、およびＴａｌｊａ，Ｊ Ｅｎｄｏｕｒｏｌｏｇｙ，１１：３９１〜９７（１９
９７）を参照せよ。
【００７１】 （１５）誘導組織修復／再生デバイス 誘導組織再生は、歯周部処置であり、ここで、外科的に露出された領域の骨お
よび歯根には、膜が設置される。この膜は、障壁として作用して、治癒しつつあ
る骨および歯周部の靱帯を歯肉から隔離し、ゆっくりと成長している骨および靱
帯に、再生する機会を与える。その最終目標は、歯の顎骨への癒着を強化して、
歯を維持する可能性を高くすることにある。この処置で使用される従来技術の膜
の例には、ＧＵＩＤＯＲ（登録商標）（Ｐｒｏｃｏｒｄｉａ Ｏｒａｔｅｃｈ
Ａ．Ｂ．，Ｓｗｅｄｅｎ），Ｇｏｅ Ｒｅｓｏｌｕｔ ＸＴ（登録商標）（Ｗ．
Ｌ．Ｇｏｒｅ ＆ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｆｌａｇｓｔａｆｆ，ＡＺ），ＶＩ
ＣＲＹＬ（登録商標）Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ Ｍｅｓｈ（Ｅｔｈｉｃｏｎ，Ｓ
ｏｍｍｅｒｖｉｌｌｅ，ＮＪ）、およびＡＴＲＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｂｉｏａ
ｂｓｏｒｂａｂｌｅ ＧＴＲ障壁（Ａｔｒｉｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｆ
ｔ．Ｃｏｌｌｉｎｓ，ＣＯ）が挙げられる。ポリヒドロキシアルカノエート誘導
組織修復障壁は、米国特許第５，８５３，７４６号；第５，７３６，１５２号；
第５，５４３，４４１号；第５，５０８，０３６号；第５，４５５，０４１号；
第５，３６８，８５９号；第５，０７７，０４９号；第５，２７８，２０１号；
第５，０７７，０４９号；および第４，９３８，７６３号で記述された方法およ
び手順により、製作され得る。
【００７２】 （１６）関節軟骨修復 生物分解性重合体マトリックスは、単独で、または細胞および／または生体活
性分子成長因子を組み込んで、関節軟骨の欠陥を修復するのに使用されている。
このような処置で使用される材料の一例には、ポリ乳酸がある（Ｓｃｈｒｏｄｅ
ｒら、Ｊ Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔ．Ｒｅｓ．，２５：３２９〜３９（１９９１）
）。ポリヒドロキシアルカノエート関節軟骨修復デバイスは、米国特許第５，８
７６，４５２号；第５，７３６，３７２号；第５，７１６，９８１号；第５，７
００，７７４号；第５，６５５，５４６号；および第５，０４１，１３８号で記
述された方法および手順により、製作できる。
【００７３】 （１７）神経ガイドおよび腱修復 生物分解性デバイスは、切離または損傷した神経および腱の再成長おわび再結
合を容易にするガイドとして、使用され得る。これらのデバイスは、一般に、チ
ューブとして製作される。神経ガイドの一例には、Ｎｅｕｒｏｔｕｂｅ（登録商
標）製品がある。ポリヒドロキシアルカノエート腱修復デバイスは、米国特許第
４，７９２，３３６号で記述された手順に従って、作製され得る。ポリヒドロキ
シアルカノエート神経ガイドは、米国特許第５，８００，５４４号；第５，７３
５，８６３号；第５，５８４，８８５号；第５，５１４，１８１号；第５，０２
６，３８１号；第５，０１９，０８７号；および第４，９５５，８９３号で記述
された方法および処置により、製作できる。
【００７４】 （１８）心房中隔欠陥修復 縫合では直接閉鎖できない大きな心房中隔欠陥は、心膜パッチまたは合成非分
解性材料を使って、修復できる。ポリヒドロキシアルカノエート心房中隔修復パ
ッチおよびデバイスは、米国特許第５，８５３，４２２号；第５，６３４，９３
６号；第５，８６１，００３号；第５，８５５，６１４号；およびＭａｌｍ，Ｔ
．ら、Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｔｈｏｒ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．，２６：
９〜１４（１９９２）で記述された方法および処置により、製作できる。
【００７５】 （１９）心膜パッチ 開心術の再手術は、しばしば、癒着のために、困難を伴う。従って、心膜の置
き換えにより癒着を防止することが望まれている。心膜パッチとして、多くの異
なる種類の材料が使用されており、これには、シリコーン膜、ポリウレタン、大
腿筋膜、Ｇｏｒｅ−Ｔｅｘ（登録商標）、心膜異種移植片、硬膜およびシリコン
処理Ｄａｃｒｏｎ（登録商標）が挙げられる。ポリヒドロキシアルカノエートか
ら誘導した心膜パッチは、Ｇａｂｂａｙ，Ａｎｎ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ．，
４８：８０３〜１２（１９８９）；Ｈｅｙｄｏｒｎ，Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｃａｒ
ｄｉｏｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．，９４：２９１〜９６（１９８７）、および米国特
許第５，７１３，９２０号；第５，４６８，２５３号；および第５，１４１，５
２２号で記述された方法および処置により、製作できる。
【００７６】 （２０）バルキング剤および充填剤 バルキング剤は、通例、美容整形で欠陥を埋めるのに使用されており、また、
成人の失禁の治療で使用されており、この場合、これらは、括約筋バルキング材
料として使用される。このような材料の一例には、コラーゲンがある。ポリヒド
ロキシアルカノエートバルキングおよび充填デバイスは、米国特許第５，３７６
，３７５号；第５，７０２，７１５号；第５，８２４，３３３号；第５，７２８
，７５２号；第５，５９９，８５２号；第５，７８５，６４２号；第５，７５５
，６５８号；および第５，７２８，７５２号で記述された方法および処置により
、製作できる。
【００７７】 （２１）静脈弁 静脈レッグ潰瘍（ｖｅｎｏｕｓ ｌｅｇ ｕｌｃｅｒｓ）は、下肢で起こり、
静脈の機構不全、または脚部の弁の乏しい機能により引き起こされる。現在、欠
陥のある静脈弁を修復するのに利用できる治療法はない。その代わりに、患者１
人あたり、１年間に、２，７００ドルの推定平均コストで、その潰瘍だけが治療
されている（推定で、６００，０００人の患者が、静脈レッグ潰瘍に罹っている
）。従って、好ましくは、観血を最小にした手段または常套的な手術で移植でき
る静脈弁交換品を提供することが望まれている。静脈弁は、ポリヒドロキシアル
カノエート重合体から誘導でき、ここで、これらの重合体は、弁構造に形造られ
る。これらの重合体は、単独で使用され、被覆されるか、または他の試薬（例え
ば、生体因子）で変性され得る。それらは、他の材料と組み合わされ得るか、お
よび／または多孔性に製造され得る。あるいは、これらの重合体は、必要に応じ
て移植前に細胞播種（ｃｅｌｌ ｓｅｅｄｅｄ）できる足場に形造られ得る。弁
を作製し組織工学的な足場を播種する適当な方法は、Ｂｒｅｕｅｒら、Ｂｉｏｔ
ｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，５０：５６２〜
６７（１９９６）；Ｎｉｋｌａｓｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８４：４８９〜９
３（１９９９）；およびＰｒｉｎｃｉｐｅｓ ｏｆ Ｔｉｓｓｕｅ Ｅｎｇｉｎ
ｅｅｒｉｎｇ（Ｌａｎｚａら、著） Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ａｕｓｔ
ｉｎ，１９９７で記述されている。
【００７８】 （２２）骨髄足場 多数の異なる外科的処置は、骨髄移植を使用する。多くの場合、骨髄は、腸骨
から取り出され、そして組織および臓器（通常、骨）の修復を助けるために、他
の位置で使用される。例には、骨折（例えば、脛骨プラトー）の修復での骨髄の
使用、脊髄処置だけでなく、顎顔面領域および頭蓋顔面領域での手術を要する異
常の治療が挙げられる。ある場合には、これらの処置には、多量の骨髄が必要で
あるが、利用できる骨髄の量は、特に、若くて小身の患者では、限られている。
従って、修復および再生に望ましい特性を全く失うことなく、手術部位および／
または追加部位の大きな部分にわたって、入手できる骨髄の量を有効に利用でき
る方法を提供することが望ましい。また、引き続いた手術用途に有用な形状で、
骨髄を提供することが望まれ得る。
【００７９】 有用な骨髄の効果的な被覆または設置は、骨髄を多孔性ポリヒドロキシアルカ
ノエート重合体と混合し、播種し、または配合することにより、高めることがで
きる。後者の足場は、例えば、Ｐｒｉｎｃｉｐｅｓ ｏｆ Ｔｉｓｓｕｅ Ｅｎ
ｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（Ｌａｎｚａら、著）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ａｕ
ｓｔｉｎ，１９９７で記述された浸出技術により、作製できる。骨髄は、収集し
た後、例えば、吸引または圧力または他の手段を適用することにより、所望のポ
リヒドロキシアルカノエート足場に吸収される。このポリヒドロキシアルカノエ
ート足場はまた、他の物質（例えば、生体活性剤、他の重合体、またはリン酸カ
ルシウム）を含有でき、また、特定の用途に形成または成形できる。骨髄を含有
する足場は、次いで、所望の手術部位に適用され得る。
【００８０】 （２３）関節半月板再生 関節半月板再生において対処されていない要望は、関節半月板の無血管領域（
この場所では、血管が存在していない）に位置している欠陥に関する。この領域
での断裂または欠陥は、治癒するとは予想されない。無血管断裂の唯一の治療法
は、半月板切除術であり、この場合、断裂部を取り囲んでいる部は、取り除かれ
る。この処置は、半月板切除術によって関節半月板が正しく機能する性能が乱さ
れるので、十分ではない。従って、無血管断裂を容易に修復できる関節半月板再
生製品が非常に望まれている。
【００８１】 ある種のポリヒドロキシアルカノエートは、関節半月板再生テンプレートとし
て使用するのに望ましい特性を有する。これらの特性には、弾性、可撓性、適当
な圧縮強度、および制御された生体吸収速度が挙げられる。この再生テンプレー
トはまた、成長因子および／または細胞を取り込むことができる。ポリヒドロキ
シアルカノエート関節半月板再生デバイスは、種々の異なる加工技術を使用して
製作でき、これには、塩浸出、溶融、溶媒、繊維、および発泡体加工技術が挙げ
られる。デバイスは、例えば、スポンジ、発泡体、不織材料、織物材料として、
形成され得る。ポリヒドロキシアルカノエート関節半月板再生テンプレートを製
作する適当な方法は、Ｗｉｄｍｅｒ ＆ Ｍｉｋｏｓ，「Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏ
ｎ ｏｆ ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒ ｓｃａｆｆｏｌｄｓ
ｆｏｒ ｔｉｓｓｕｅ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ」ｉｎ Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ
ｉｎ Ｔｉｓｓｕｅ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（Ｐａｔｒｉｃｋら、著）Ｃｈ
．１１．５, １０７〜２０ページ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅ
ｗ Ｙｏｒｋ，１９９８）で記述されている。
【００８２】 （２４）靱帯および腱の移植片 前十字靭帯（ＡＣＬ）は、広くて厚いコードであり、人の人差し指ほどの大き
さであり、これは、脛骨（脛の骨）を大腿骨（腿の骨）の末端に沿って正しい経
路で案内し膝関節の安定性を維持するのに必須である。靱帯が摩滅または断裂す
ると、関節は、安定性を失い、関節および半月板軟骨がさらに破壊される結果と
なる（すなわち、変性関節炎）。この重大な疾患は、しばしば、運動中の事故か
ら起こり、通常、手術による修復または再構成が必要である。ＡＣＬの最も一般
的な再構成には、膝蓋の腱および膝屈曲筋の移植片を使用することが関与してお
り、これは、第三の選択肢として、屍体の移植片を使う。（縫合は、時には、選
択肢となるが、これらの処置の５０％は、膝にかかる歪みのために、失敗したと
報告されている）。この膝蓋移植片は、通常、膝蓋の腱が脛骨に入る場所の骨の
断片と共に、患者の膝蓋（膝のお皿）骨の断片を使って、収集される。それは、
強力なドナー材料であると考えられているが、その骨を取り除く場所での膝蓋お
よび脛骨の感受性を高め得る。この膝屈曲筋移植片は、膝の内側にある腱から取
り出され、これは、膝蓋および脛骨を妨害しない；しかしながら、この移植片は
、この膝蓋移植片よりも弱い。
【００８３】 靱帯増強デバイス（ＬＡＤ）として公知のデバイスは、組み込み後に一定期間
の退化および強度損失を受けることが観察されたとき、これらの再構成処置のた
めに導入された。このＬＡＤは、この脆弱な段階において、この移植片を保護す
るように機能すると言われており、複合移植片の負荷を共有することが明らかと
なり、この靱帯移植片の強度を５０％程度高める。しかしながら、現在のデバイ
スは、膝において、炎症応答を誘発すると考えられており、それらを単純な再構
成で日常的に使用することは、限られている。
【００８４】 ポリヒドロキシアルカノエートは、生体再吸収性ＬＡＤ類および他の靱帯およ
び腱移植片デバイスを製作するのに使用できる。これらのデバイスの利点は、自
家移植片に対してそれらが初期強度を与える性能と組み合わせて、それらの改良
された生体応答性にある。適当なデバイスは、例えば、ポリヒドロキシアルカノ
エートを繊維に加工して、単独で使用するか、またはさらに変性した後、編組形
状または複数フィラメント形状にすることにより、製作できる。これらのデバイ
スをポリヒドロキシアルカノエートと共に作製する適当な方法は、Ｈｌａｖａｃ
ｅｋらの米国特許第４，７９２，３３６号で記述されている。
【００８５】 （２５）骨移植片代用品 毎年、約５００，０００の外科手術には、例えば、脊髄融合、外傷骨折および
歯周病の手術において、骨移植片を使用する必要がある。典型的な処置では、骨
移植片材料は、患者自身の寛骨から外科的に収集され、次いで、骨の再成長が望
まれている移植部位に挿入される。この移植材料は、新しい骨の形成および治癒
を刺激するのを助ける種々の骨促進剤を含有する。この処置は、しばしば、良好
な結果を与えるが、自家移植片を収集する第二手術が必要であり、望ましくない
。収集処置をなくすために、外科医は、他の種類の骨移植片代用品を使用し得、
これには、屍体骨製品および複合材料（これは、リン酸カルシウムおよび炭酸カ
ルシウムを含有する）が挙げられる。後者の材料は、一般に、うまく機能するが
、屍体に由来の材料を使用するとき、常に、病気伝染の問題がつきまとう。
【００８６】 これらの理由のために、骨伝達（骨足場作り）および／または骨誘導（生体刺
激に由来の新しい骨）材料を使用することに基づいて、新しい骨移植片代用品を
開発する多大な努力が進行中である。ポリヒドロキシアルカノエート重合体は、
担体ビヒクルとして使用できる。このようなデバイスは、Ｗｉｄｍｅｒ ＆ Ｍ
ｉｋｏｓ，「Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｐ
ｏｌｙｍｅｒ ｓｃａｆｆｏｌｄｓ ｆｏｒ ｔｉｓｓｕｅ ｅｎｇｉｎｅｅｒ
ｉｎｇ」ｉｎ Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｔｉｓｓｕｅ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉ
ｎｇ（Ｐａｔｒｉｃｋら、著）Ｃｈ．１１．５，１０７〜２０ページ（Ｅｌｓｅ
ｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９８）；Ｄａｍｉｅｎら、
Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ．２（３）：１８７〜２０８（１９９１）；お
よびＧｕｇａｌａら、Ｊ，Ｏｒｔｈｏｐ Ｔｒａｕｍａ，１３（３）：１８７〜
９５（１９９９）により記述された手順に従って、製作され得る。
【００８７】 （２６ 皮膚代替物） 火傷または潰瘍のいずれかに起因する皮膚の損失は、主要な医学的問題である
。いくつかの場合において、処置は頻繁に、患者から採取した自己移植片を使用
する。しかし、この皮膚供給源は限定され、そしてこの手順は、さらなる合併症
および瘢痕形成を生じる。これらの問題に対する可能な解決法は、細胞を播種さ
れたマトリクスまたは組織操作されたマトリクスをベースとする、ヒト皮膚代替
物の開発にある。このマトリクスは、ポリヒドロキシアルカノエートポリマーの
ような生体吸収性ポリマーに由来し得、このようなポリマーは、適切な皮膚代替
物を生成するために必要な広範囲の特性および製造の選択肢を提供し得る。例え
ば、これらの生成物におけるポリヒドロキシアルカノエートの利点としては、細
胞培養に対するこのポリヒドロキシアルカノエートマトリクスの安定性、より炎
症性が低いマトリクス材料の使用に起因する創傷治癒の改善、ならびに使用の容
易さ（例えば、可撓性および縫合）が、挙げられる。ポリヒドロキシアルカノエ
ートポリマーは、ＷｉｄｍｅｒおよびＭｉｋｏｓ「Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ ｏ
ｆ ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒ ｓｃａｆｆｏｌｄｓ ｆｏ
ｒ ｔｉｓｓｕｅ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ」、Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｔ
ｉｓｓｕｅ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（Ｐａｔｒｉｃｋら編）、第ＩＩ．５章、
１０７〜２０頁（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９
９８）により記載される手順を使用して、皮膚代替物としての使用に適切なマト
リクスへと製造され得る。
【００８８】 （（２７）硬膜代替物） 神経外科手術の後、死体の硬膜の移植片が、一般的に硬膜欠損を修復するため
に使用されている。しかし、これらの移植片を介してクロイツフェルト‐ヤーコ
プ病を伝達する危険が原因で、世界保健機構は、死体の硬膜の移植片をもはや使
用しないことを薦めている。ポリテトラフルオロエチレンは、硬膜修復のおため
の代替的合成永久材料として使用され得るが、この材料の生体適合性に関する問
題が生じており、生体吸収性硬膜代替物の開発における興味を増加する。適切な
可撓性および強度を備えたポリヒドロキシアルカノエートは、硬膜代替物として
の使用に適切なデバイスへと処理され得る。これらのデバイスは、多孔性材料の
形態を取り得、そして例えば、多孔性ポリヒドロキシアルカノエートマトリクス
、および／またはウェブ、非織布または織物へと処理されるポリヒドロキシアル
カノエート線維から誘導され得る。ＷｉｄｍｅｒおよびＭｉｋｏｓ「Ｆａｂｒｉ
ｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒ ｓｃａｆ
ｆｏｌｄｓ ｆｏｒ ｔｉｓｓｕｅ ｅｎｇｉｎｉｅｅｒｉｎｇ」、Ｆｒｏｎｔ
ｉｅｒｓ ｉｎ Ｔｉｓｓｕｅ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（Ｐａｔｒｉｃｋら編
）第ＩＩ．５章、１０７〜２０頁（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ、１９９８）；ならびにＹａｍａｄａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．
８６：１０１２〜１７（１９９７））。
【００８９】 （（２８）眼の細胞移植片） ２つの細胞単層（網膜色素上皮および角膜内皮として公知）が、正常な視力に
は必須である。加齢性黄斑変性において、網膜色素上皮の機能は、視覚の損失を
もたらすように変化すると考えられる。この変化した上皮を健常な網膜色素上皮
で置換することは、この衰弱させる状態の処置を潜在的に提供し得る。ドナー細
胞懸濁物の移植が試みられているが、問題があり、そして合成生体吸収性ポリマ
ーおよびタンパク質ポリマーを、眼に網膜色素上皮および角膜内皮を送達するた
めの組織操作足場として使用するいくつかの試みをもたらしている。ポリヒドロ
キシアルカノエートは、眼に、これらの細胞およびその細胞由来の単層を送達す
るための足場として使用され得る。それらは、適切なサイズの足場（特に非常に
薄いが強力な構築物）へと処理され得、そして市販の生体吸収性合成ポリマーの
いくつかのように酸性副産物を生成しない。このような酸性副産物は、細胞の生
存度および機能に有害であり得る。さらに、このポリヒドロキシアルカノエート
材料は、所望の物理的特性および取り扱い特性を備えた、適切な足場デバイスへ
と製造され得る。ポリヒドロキシアルカノエートの眼の細胞移植片デバイスを調
製するために適切な方法は、ＷｉｄｍｅｒおよびＭｉｋｏｓ「Ｆａｂｒｉｃａｔ
ｉｏｎ ｏｆ ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒ ｓｃａｆｆｏｌ
ｄｓ ｆｏｒ ｔｉｓｓｕｅ ｅｎｇｉｎｉｅｅｒｉｎｇ」、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ
ｓ ｉｎ Ｔｉｓｓｕｅ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（Ｐａｔｒｉｃｋら編）第Ｉ
Ｉ．５章、１０７〜２０頁（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ、１９９８）；ならびにＹａｍａｄａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．８６：
１０１２〜１７（１９９７））に記載されている。
【００９０】 （（２９）脊椎固定保持器） 脊椎固定保持器が、各椎骨間に位置する脊椎円板がもはや移動の間に椎骨を護
りそして保護し得ない状態である、変性円板疾患の種々の形態を処置するために
使用され得る。これは、隣接する脊椎神経に対する椎骨の摩擦として、重篤でそ
して時々手足を不自由にする背中の痛みを生じ得る。この状態は、脊椎の椎骨を
隔てるショックを吸収する軟骨の摩滅から生じ、そして加齢または損傷に起因し
得る。変性する円板はまた、脱水されて高さを失い、それにより椎骨をともにも
っと近接させる。
【００９１】 変性円板疾患は、他の治療が軽減を提供するのに失敗した後、外科的に処置さ
れ得る。椎間板切除または椎弓切除として公知の外科的手順が、時に痛みを引き
起こす組織を除去するために使用される。最終的手術は、脊椎固定であり、椎骨
の罹患領域を使用不能にするかまたは固定し、痛みを引き起こす原因である移動
を排除する。伝統的脊椎固定手順は、隣接する椎骨をともに固定するために、茎
状ネジおよびプレートとともにかまたはこれらを用いない、骨移植片材料の使用
を含んでいた。しかし、この手順は、外傷性であり、有意な筋肉の損傷、血液の
有意な損失、および長く、時に有通性の回復期間を引き起こす。ますます、外科
医は、２つ以上の椎骨を１つの安定な骨の塊へと固定するための脊椎固定保持器
を含む比較的新規な手順を使用する。この手順において、中空シリンダーを含む
保持器が、円板空間に移植され、続いて欠損性円板が除去され、そして骨移植片
材料で充填される。固定は、シリンダー中の孔を通ってその固定保持器中へと新
規な骨が成長して生じる。この保持器はまた、脊椎が治癒する間に円板空間の高
さを回復するために役立つ。代表的には、外科医は、手順において並行して２つ
の保持器を使用し得、そして重要なことに、この手順は、患者の前面または背面
のいずれかを通る小さい切開を介して実施され得る。この手順は、大きな利点を
有し、これにより、そして外科医が重要な背中の筋肉を切断しそして繊細な脊髄
を元の位置に戻さなければならないことを避ける方法を可能にする。回復速度は
、より早く、より良好な固定および結果が達成され、そしてこの手順の間により
少ない血液の損失しか生じない。
【００９２】 ポリヒドロキシアルカノエートは、脊椎固定保持器または保持器部分へと、従
来の処理技術（例えば、溶融加工、溶媒処理、および線維処理）を使用して、製
造され得る。この適用においてポリヒドロキシアルカノエートを使用する利点は
、安定な固定の形成の前に必要な最初の安定性を提供するが、もはや必要でない
場合に生体吸収する−身体中の外来物体の存在および潜在的危険を排除する−一
過性構築物として作用するポリヒドロキシアルカノエートの能力である。ポリヒ
ドロキシアルカノエートの再吸収はまた、全重量 脊椎および固定部位に
を確実にして、ひきつづくいかなる骨の再吸収、強度の損失、不安定性、または
固定デバイスの移動をも防ぐのを補助する。これは、ポリヒドロキシアルカノエ
ートポリマー、混合物、または他の材料の組成物から脊椎保持器を完全に作製す
ること、またはこのようなデバイスにポリヒドロキシアルカノエート成分が生体
吸収するときに固定保持器から応力および緊張を脊椎上に移すポリヒドロキシア
ルカノエート成分を組み込むことのいずれかによって、達成され得る。この成分
は、例えば、ロッド、ワッシャー、ネジ、ピン、支柱（ｓｔｒｕｔ）、プレート
、ステープル、またはこのような要素の組み合わせであり得る。デバイスはまた
、特に新規な骨成長の形成を促進することによって結果の改善を提供すると予測
されるポリヒドロキシアルカノエートから製造され得る。これらのデバイスは、
ポリマー中に固定促進物質を組み込み得、これは、現在の金属の固定保持器およ
びデバイスを用いて容易には達成されない。このポリマーはまた、多孔性形態お
よび非多孔性形態で構成され得る。ポリヒドロキシアルカノエート脊椎保持器を
調製するために使用され得る設計および方法は、米国特許番号５，８９５，４２
６；同４，９３６，８４８；同４，９６１，７４０；同５，９１０，３１５；同
５，６４５，５９８；同４，７４３，２３６；同５，６６５，１２２；および同
５，９１０，３１５に開示されている。
【００９３】 （（３０）創傷被覆材および止血材） ポリヒドロキシアルカノエートは、創傷被覆材（ｗｏｕｎｄ ｄｒｅｓｓｉｎ
ｇ）および止血材デバイスを製造するために使用され得る。創傷のための被覆材
料が理想的には保有すべきいくつかの特性（創傷からの過度の滲出液を除去する
能力、物理的損傷から創傷を保護する能力、および感染の危険を減少する能力を
含む）が存在する。創傷被覆材は、毒性が除去されていなければならず、そして
創傷へ接着すべきではない。このことは、治癒プロセスを妨害する。一般的に使
用被覆材としては、セルロース被覆材（例えば、非織材料に面した、コットンリ
ット、コットンガーゼ、コットンウールパッド、コットン／レーヨンパッド）が
挙げられる。他の被覆材は、ポリウレタン、ポリウレタン−ポリオール、および
／または天然のポリサッカライドもしくはタンパク質ポリマー（例えば、コラー
ゲン）を含む。これらの被覆材は、含浸され得るか、被覆され得るか、さもなけ
ればその被覆材の吸収能力を上昇させそして出血している創傷の凝血カスケード
を刺激し得るアルギナートのような薬剤、ならびに／あるいは銀塩、抗菌剤、鎮
痛薬および／または保存剤のような他の薬剤を含み得る。この被覆材は、例えば
、繊維塊（ファイバーマス：ｆｉｂｅｒ ｍａｓｓ）、スポンジ、発泡体、網、
（ネット）、繊維性物質として調製され得る。この被覆材は、異なる細孔サイズ
および密度の範囲を有するように調製され得る。この被覆材は、種々の創傷タイ
プの処置において用いられ得る。この創傷型としては、床ずれ、褥瘡性潰瘍、静
脈鬱滞潰瘍、感染創傷、深くかつ解放した外科的創傷および切開、経皮的切開ま
たは穿刺の閉鎖、ならびに火傷が挙げられる。
【００９４】 これらの創傷被覆材および止血適用におけるポリヒドロキシアルカノエートポ
リマー使用の利点としては、組織再生のための微小環境および／または組織足場
を提供する能力が挙げられる。インビトロにおいて生体吸収する創傷被覆材およ
び止血材を生成することが可能である。なぜなら、ポリヒドロキシアルカノエー
トは生体吸収可能であるからである。あるいは、吸収不能の被覆材（特に外部適
用のための）が調製され得る。快適で、可塑性でかつ吸収性である創傷被覆材は
、ポリヒドロキシアルカノエートポリマーから調製され得る。それらは、例えば
、繊維マット、スポンジ、発泡体、ネット、繊維性形態または多孔性形態として
調製され得、そしてある範囲の細孔サイズおよび密度を有し得る。ＰＨＡ創傷被
覆材および止血材はまた、他の薬剤（例えば、アルギナート、銀塩、抗菌剤、鎮
痛薬および防腐剤）を含むように調製され得る。この創傷被覆材または止血材の
疎水性、親水性、吸収能力、表面特性および機械的特性は、例えば、このポリマ
ーに組み込まれるモノマーヒドロキシ酸の性質を変更することにより改変され得
る。これたの特性を変化するためにこのポリヒドロキシアルカノエートポリマー
にポリオールをまた組み込み得る。このような方法は、例えば、ＰＣＴ ＷＯ
９７／０７１５３および米国特許第５．９９４，４７８号に記載されている。ポ
リヒドロキシアルカノエートはまた、例えば、ポリウレタンまたはコラーゲン材
料とともに、創傷被覆材または止血材の成分として用いられ得る。創傷被覆材デ
バイスおよび止血材を調製するための適切な方法の例は、米国特許第３，９７８
，８５５号；同第４，６６４，６６２号；同第５，０２１，０５９号；同第５，
６７６，６８９号；同第５，８６１，００４号；および同第５，９１４，１２５
号に記載されている。
【００９５】 （（３１）骨合釘デバイス） ポリヒドロキシアルカノエートは、脊椎または他の成形外科の修復のための合
釘に形成され得る。骨合釘は、例えば、変形椎間板疾患、変形および外傷性傷害
に関与する疾患を有する患者の処置のために、種々の理由で、脊椎固定手順にお
いて通常用いられる。後方固定においては、骨は代表的に股関節部分から取り出
され、そしてしばしば脊椎器具の補助とともに、隣接する脊椎骨の間の横断方向
に配置される。このデバイスは、脊椎を一緒に固定することを補助し、これによ
り骨固定が得られ得る。脊椎での固定はまた、前にも行われ得る。こでは椎間板
が取り出され、そして骨移植片が２つの隣接する脊椎骨の間に配置される。他の
手順は、ネジ山月の骨合釘を使用する。これは、代表的には屍体ドナー骨の一片
であり、ネジ形状に加工されており、そしてくり抜かれてケージを形成し得る。
次いで、骨合釘は、患者の股関節由来の少量の骨で充填される。次いで、タッピ
ングデバイスが用いられ、脊椎骨中にネジ山を作成し、これが骨合釘で固定され
る。次いで、この骨合釘は脊椎の間にネジ込まれる。
【００９６】 ポリヒドロキシアルカノエートは、これらの合釘に作製され得る。これは、骨
移植片を受け得る中空構造の形態を取り得、そして脊椎と複合性合釘構築物の間
に配置され得る。これらのデバイスを構築するためのポリヒドロキシアルカノエ
ート使用の重要な利点は、それらが、安定な固定を形成する間に必要な移行性の
支持（例えば、機械的支持）を提供する能力（完全に再吸収する能力と組み合わ
せて）である。この能力により、骨質量および強度の損失を防ぐかまたは少なく
とも最小化し得、かつ固定領域における引き続く移動を防ぎ得る様式で、全体重
負荷を脊椎に移行する。ポリヒドロキシアルカノエート骨合釘は、さらなるハー
ドウエアなしに用いられ得るかまたは、このようなハードウエアに組み込まれ得
る。この様式は、ポリヒドロキシアルカノエート成分の再吸収の際に、体重負荷
がこのハードウエアから脊椎に引き続いて移行されることを可能にするものであ
る。この合釘は、例えば、成形方法および／または加工方法で、従来のポリマー
処理技術を用いることにより、形成され得る。この合釘は、所望される場合、ネ
ジ山を付けられても、多孔性にされても、または非多孔性にされてもよい。必要
に応じて、Ｘ線およびＣＴスキャンを製造工程において用いて、患者に合釘をカ
スタムメードし得る。骨合釘の実施例およびその適用は、米国特許第４，５０１
，２６９号；同第５，０１５，２５５号；同第５，５２２，８９４号；および同
第５，８６０，９７３号に記載されている。
【００９７】 ポリヒドロキシアルカノエートを用いてまた、他のデバイスの生体適合性およ
び組織加工構築物（ｔｉｓｓｕｅ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｃｏｎｓｔｒｕｃ
ｔｓ）を改善し得る。例えば、ポリヒドロキシアルカノエートコーティング（被
覆）が、生体適合性の低い材料で形成されたデバイスまたは構築物上で被覆され
得る。
【００９８】 （３２）心臓弁および血管移植片 循環系全体を通る一方向性の血流は、心臓弁によって制御される。ヒトは、以
下の全部で４つの心臓弁を有する：三尖弁、肺動脈弁、僧帽弁、および大動脈弁
。ただ２つの尖（すなわち、葉）を有する僧帽弁を除いて、各弁は、３つの尖を
有し、これらは、心臓内の圧力差によって開閉される。欠損性の心臓弁によって
特徴付けられる、弁心臓疾患は、適切に機能する心臓の能力を損なう。これは、
変性性のプロセス、先天性の欠損、細菌性心内膜炎またはリウマチ熱によって引
き起こされ得、そして患者の血圧および血液循環の振動を生じ、これが、心臓雑
音、心不全または心筋梗塞（心筋への不十分な血流）を導く。
【００９９】 現在、心臓弁疾患を処置するために使用される多くの異なる方法が存在し、こ
れらには、薬物処置、弁修復および弁置換が挙げられる。非活動性の（ｎｏｎ−
ｌｉｆｅ）切迫した状況において、通常、うっ血性心不全の処置に使用される薬
物が、心臓の運動をより活発にさせ、そして血液を体中にポンピングするために
、最初に使用される。しかし、一旦、弁疾患が、血液をポンピングする心臓の能
力が有意に損なわれる点に進行すると、通常、この疾患弁を修復または置換する
ために外科手術が勧められる。多くの外科医は、可能な場合に心臓弁の修復する
ことを選択するが；しかし、多くの場合において、これは不可能であるか、また
はその効果は短命である。
【０１００】 弁置換手術は、外傷性手順であり、これは、この疾患弁が人工弁補綴で置換さ
れる間、心肺バイパスを患者に装着する工程を含む。現在、以下の２つの主な型
の人工弁補綴が存在する：機械的心臓弁および組織心臓弁。各々の型は、利点と
欠点を有する。例えば、機械的な弁は、その耐久性および信頼性で注目される。
しかし、大きな欠点は、レシピエントが抗凝固療法を終生受けることを必要とす
ることであり、これは、これは、抗凝固性のレベルの継続的なモニタリングを含
む。これに対して、異種供給源（ウシおよびブタ）から誘導される現在の組織弁
は、抗凝固療法を必要とせず、これらは、平穏であり、生理学的な流動パターン
を提供し、そして代表的には、破局性の不全形態よりむしろ、徐々に発生する不
全形態を有する。この弁に関連する主要な問題は、その耐久性の欠如である。現
在の組織弁の多くは、一般に、５年〜１５年の間持続し、その後、その（非活動
性）組織の漸進的な変敗に起因して、置換される必要がある。
【０１０１】 多くの専門家は、この耐久性の問題が解決され得るならば、組織弁が、弁心臓
疾患の処置のための明確な選択肢であることに同意する。なぜなら、血栓症を生
じることなく、１年に約４０００万回の二方向性の収縮に耐えるのに必要とされ
る特性を有する合成材料は、全く明らかにされていないからである。さらに、機
械的な弁は、弁葉を修復するために使用され得ない。現在の弁置換の欠陥に対応
し得る１つの可能な解決法は、組織加工された（ｔｉｓｓｕｅ ｅｎｇｉｎｅｅ
ｒｅｄ）心臓弁を開発することである。この弁は、最初に、心臓弁足場材料を含
み、この材料に、適切な細胞が播種され得、移植され得、そして従来の構築物の
ように作用し得、これは、インビボにおいて吸収されて全体的に新しい生きた組
織心臓弁を導く。このアプローチにおいて、この組織加工化心臓弁は、播種され
て、そして直ちに移植され得るか、または播種されて、そして移植前にバイオリ
アクター中で培養され得る。後者の例において、組織形成およびポリマーの生体
吸収は、移植前に完了され得るか、または好ましくは、移植後で継続し得る。組
織加工化心臓弁の開発の利点は、幾重にもある。第１に、この最終生成物は、身
体の要件に耐え得る、耐久性の生きた心臓弁である。これは、非免疫原性組織か
ら誘導され得、抗凝固療法の必要性を排除し、さらに、この組織は、自己供給源
から誘導され得、疾患伝染の危険性を実質的に排除する。成長に関係する乳児お
よび幼児の場合、生きた組織弁の使用が、患者の成長に起因する弁置換の必要性
を排除する。最後に、置換よりむしろ修復が好ましい場合において、この組織工
学的な解決法は、適切な生きた組織の供給源を提供する。
【０１０２】 ポリヒドロキシアルカノエートポリマーから誘導された、組織加工化心臓弁、
および心臓弁の構成要素（例えば、葉または支持体）は、必要な力学的特性およ
び生体吸収プロフィールを提供し、これらは、これらのポリマー単独から、また
はこれらのポリマーと他の材料から、多孔性の心臓弁足場を構築することによっ
て生成され得る。好ましくは、これらの足場は、発泡および／または繊維状のポ
リヒドロキシアルカノエートポリマーから誘導される。所望の場合、足場は、他
の薬剤（例えば、タンパク質）でコートされ、細胞の接着および増殖を容易にし
得る。次いで、引き続いて、この足場に適切な細胞を播種する。適切な細胞とし
ては、心血管細胞および血管細胞、平滑筋細胞、内皮細胞、ならびに幹細胞が挙
げられる。理想的には、これらの細胞は自己であるが、他の非免疫原性の選択肢
も受容可能である。次いで、この播種された構築物を、バイオリアクター中でイ
ンキュベートして、その後、移植する。好ましくは、このバイオリアクターは、
この心臓弁を、インビボ状態を本質的に模倣する流動および圧力の変化に供する
。拍動性のバイオリアクターが好ましい。播種後の任意の時点で、この播種した
構築物をインビボに移植し得る。好ましくは、この移植は、播種の１〜２週間後
である。このアプローチの例示的方法は、Ｂｒｅｕｅｒら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏ
ｌｏｇｙ ＆ Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，５０：５６２−６７（１９９６
）；Ｓｈｉｎｏｋａら、Ａｎｎ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ．６０：Ｓ５１３−６
（１９９５）；Ｚｕｎｄら、Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏ−ｔｈｏｒａｃｉｃ
Ｓｕｒｇｅｒｙ １１：４９３−９７（１９９７）に記載される。
【０１０３】 （血管移植片） 血管移植片は、現在、アテローム性動脈硬化症、動脈瘤疾患、および外傷性傷
害のような損傷または疾患に罹った、動脈系または静脈系における損傷された血
管を、修復または置換するために挿入される。現在、３つの移植術の選択肢（す
なわち、自己移植片、合成移植片、または自己移植片が適用可能でない場合の凍
結保存移植片）が存在する。自己移植片と合成移植片との間の選択は、多くの因
子に依存する。
【０１０４】 一般に、合成移植片は、大きいサイズおよび中程度のサイズの血管の置換を含
む適用に限定される。代表的に、これらの合成血管は、それらが破損し始めるま
で約５年間、血流に対する開口を維持する。しかし、血流の速度がより低い、よ
り小さい直径の合成移植片は、一般的に迅速に破損し、従って、冠状動脈バイパ
ス移植（ＣＡＢＧ）（より小さい直径の血管を必要とする最も一般的な開胸心臓
外科手術）のような手順に使用されない。合成血管移植が使用され得ない場合（
例えば、ＣＡＢＧにおいて）、好ましい手順としては、自己移植片の使用が挙げ
られ、これは、その患者の適切な動脈または静脈を回収するための第２の外傷性
外科手順を包含する。ある場合において、この回収された血管は、使用に不適切
であり得、そしてある場合において、回収可能な自己移植片の不足（特に、患者
が以前に同じ手術を受けた場合）が生じ得る［伏在静脈バイパスを受けているＣ
ＡＢＧ患者の４０％は、その元の手術の１０年以内に、その後の介入を必要とす
ると推定されている（Ｖｅｃｔｏｒ Ｓｅｃｕｒｉｔｉｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔ
ｉｏｎａｌ，Ｔｈｏｒａｔｅｃ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｃｏｍｐａｎｙ
Ｒｅｐｏｒｔ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ １９９７）］。これらの理由から、特にＣＡ
ＢＧ手順および膝下移植手順のための、血流に対する開口を維持する血管移植片
、および開存率を改善するためのより大きい直径の移植片を開発する強い必要性
が存在する。ポリヒドロキシアルカノエートポリマーから誘導され得る、細胞が
播種された血管足場を含む組織加工化血管移植片は、このような、これらの問題
に対する解決を提供する。これらのポリマーは、単独または他の材料と共に、生
体吸収率および力学的特性の適切な組み合わせを提供する。組織加工化ポリヒド
ロキシアルカノエート由来血管移植片は、適切な直径（代表的には、３〜１０ｍ
ｍの内部直径）の管状構築物を形成し、そしてこの構築物に適切な細胞を播種す
ることによって、生成され得る。理想的には、このポリヒドロキシアルカノエー
トは、本質的に多孔性であり、そしてこの構築物は、積層され得る（このアプロ
ーチの改変において、非円筒状構築物が播種され、そしてその後、管状構築物に
形成され得る）。この播種された管状構築物は、直接的に移植され得るか、また
は好ましくは、移植前にバイオリアクター中でインキュベートされ得る。好まし
くは、このバイオリアクターは、この構築物を、インビボで受ける状態と類似の
状態（すなわち、脈動流）に供し得る。これらの細胞は、理想的には、自己であ
り、そして／または非免疫原性である。適切な細胞としては、心血管細胞、血管
細胞、内皮細胞、平滑筋細胞、および幹細胞が挙げられる。このアプローチの例
示的方法は、Ｓｈｉｎｏｋａ，Ｊ．Ｔｈｏｒａｃｉｃ ＆ Ｃａｄｒｉｏｖａｓ
ｃｕｌａｒ Ｓｕｒｇｅｒｙ，１１５：５３６−５４６，Ｎｉｋｌａｓｏｎ，Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ，２８４：４８９−４９３（１９９９）に記載される。
【０１０５】 （ＩＶ．このデバイスを製造する方法） 医用デバイスを製造する好ましい方法としては、溶媒キャスティング、融解処
理、押し出し、射出成形および圧縮成形、繊維ファーミング（ｆｉｂｅｒ ｆｉ
ｒｍｉｎｇ）、およびスプレー乾燥が挙げられる。粒子は、好ましくは、当該分
野で利用可能な方法を使用して、発酵ベースのプロセスから、または溶媒エバポ
レーション技術、ダブルエマルジョン技術によって、または、微小流動化（ｍｉ
ｖｒｏｆｌｕｉｄｉｚａｔｉｏｎ）によって直接的に調製され得る（Ｋｏｏｓｈ
ａ，Ｐｈ．Ｄ．Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ，１９８９，Ｕｎｉｖ．Ｎｏｔｔｉｎ
ｇｈａｍ，ＵＫ．，Ｄｉｓｓ．Ａｂｓｔｒ．Ｉｎｔ．Ｂ ５１：１２０６（１９
９０）；Ｂｒｕｈｎ ＆ Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ｐｒｏｃｅｅｄ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｓ
ｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．１８：６６８−
６９（１９９１）；Ｃｏｎｔｉら、Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ
，９：１５３−６６（１９９２）；Ｏｇａｗａら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕ
ｌｌ．，３６：１０９５−１０３（１９８８）；Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ ＆ Ｌ
ａｎｇｅｒ，「Ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ ａｓ
ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅ
ｓ Ｎａｎｏｐａｒｔ．Ｍｅｄ．Ｐｈａｒｍ．（Ｄｏｎｂｒｏｗ編）、第５章、
９９−１２３頁（ＣＲＣ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ １９９２）
）。
【０１０６】 ＰＨＡは、創傷治癒に適切なデバイスに製造され得る。例えば、本目的のため
の不織繊維状材料が、当業者に公知の手順を使用して、最初に、このポリマーを
多孔流出口を通して圧縮することによってポリマー繊維を生成することにより、
ポリマーから調製され得る。次いで、この繊維を、固体支持体上にスプレッドし
、そしてそれらを圧縮成形に供することによって、多孔性の膜（布地）に製造さ
れ得る。このデバイスの厚さは、好ましくは、５００μｍ未満である。この創傷
治癒デバイスはまた、多孔性を達成するためのレーザーを使用するか、または多
孔性材料を調製するための浸出技術を使用して、フィルムまたは膜を穿孔するこ
とによって調製され得る。この孔サイズは、理想的には、細胞および他の組織物
質を締め出すのに十分小さくあるべきである。この創傷治癒デバイスは、インビ
ボで異なる組織に対して配置され得、そして組織再生を刺激し得る。
【０１０７】 ＰＨＡは、細胞をカプセル化するために使用され得る。当業者に公知の手順を
使用して、細胞は、最初に、予めコートされ得る（Ｍａｙｓｉｎｇｅｒ，Ｒｅｖ
ｉｅｗｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，６：１５−３３（１９
９５）を参照のこと）。次いで、ダブルエマルジョン技術のような粒子カプセル
化手順を使用して、細胞をＰＨＡによってカプセル化し得る。Ｏｇａｗａら、Ｃ
ｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３６：１０９５−１０３（１９８８）。次い
で、カプセル化された粒子は、インビボに移植され得る。
【０１０８】 ＰＨＡは、広範なポリマー処理技術を使用して、組織加工用（ｔｉｓｓｕｅ
ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）足場に製造され得る。ＰＨＡ組織加工用足場を製造す
る好ましい方法としては、溶媒キャスティング、融解処理、繊維処理／紡績／製
織、または繊維形成押し出しの他の手段、射出成形および圧縮成形、積層、およ
び溶媒浸出／溶媒キャスティングが挙げられる。このような方法は、当業者に公
知である。
【０１０９】 ＰＨＡ組織加工用足場を製造する１つの好ましい方法は、Ｂｒａｂｅｎｄｅｒ
押し出し成形器のような、押し出し成形器の使用を含む。例えば、この技術は、
ある範囲の長さおよびサイズにおける移植に適切な、押し出し成形されたチュー
ブを調製するために使用され得る。
【０１１０】 別の好ましい方法は、繊維からの不織ＰＨＡ足場の調製を含む。繊維は、融解
物または溶液から生成され得、そして当業者に公知の方法を使用して不織布に処
理され得る。不織布の特性は、例えば、ＰＨＡ材料、繊維寸法、繊維密度、材料
の厚さ、繊維の方向、および繊維処理の方法を変更することによって、調整され
得る。所望の場合、この多孔性膜は、さらに処理され得る。例えば、これらの膜
は、中空チューブに形成され得る。
【０１１１】 別の好ましい方法は、適切なＰＨＡを適切な型に融解処理または溶媒処理し、
そして所望の多孔度を達成するために、レーザーまたは他の手段を使用して材料
を穿孔する工程を包含する。圧縮成形されたＰＨＡシートを、ループ状にロール
し、そして加熱密閉する工程を包含する方法もまた、好ましい。このＰＨＡシー
トは、必要に応じて、別の材料（例えば、第２の生分解性ポリマー）と共にロー
ルされ得る。例えば、後者の材料は、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、またはグリ
コール酸と乳酸のコポリマーの不織布であり得、例えば、新しい血管、管および
チューブの工学における使用に適切な積層されたチューブを提供する。ＰＨＡは
また、他の組織加工用足場をコートするために使用され得る。このような材料は
、他の分解性ポリマーから誘導され得る。コーティングは、例えば、溶媒ベース
の溶液を用いて、または融解技術によって、あるいはＰＨＡラテックスを使用し
て行われ得る。
【０１１２】 本明細書中に記載される組織加工用デバイスは、移植前または移植後に細胞を
播種され得る。これらの細胞は、ドナー組織の健常な切片から回収され得、細胞
培養技術を使用してインビトロで拡大され得、次いで移植前または移植後に足場
（または、マトリクス）内に播種され得る。あるいは、これらの細胞は、他のド
ナー組織または既存の細胞株から得られ得る。
【０１１３】 ＰＨＡは、他のデバイスおよび材料をコートするために使用され得る。このよ
うなコーティングは、医用適用のためのそれらのデバイスの特性を改善し得、例
えば、それらの生体適合性、力学的特性を改善し、そしてそれらの分解および制
御された放出プロフィールを調整する。ＰＨＡは、上記の製造手順を使用して、
他のデバイス上にコートされ得る。このコーティングの厚さは、適用されるコー
ティングの重量または濃度を変化させることによって、そして／またはオーバー
コーティングによって、特定の適用の要件に調整され得る。
【０１１４】 ＰＨＡは、広範なポリマー処理技術を使用して、ステントに製造され得る。Ｐ
ＨＡステントを製造する好ましい方法としては、溶媒キャスティング、融解処理
、繊維処理／紡績／押し出し、レーザー研磨、射出成形、および圧縮成形が挙げ
られる。このような方法は、当業者に公知である。
【０１１５】 多孔度または露出される表面積を増加するデバイスを製造するための方法が、
分解性を変更するために使用され得る。例えば、本実施例によって実施されるよ
うに、多孔性ポリヒドロキシアルカノエートは、孔、ボイド、または間隙を作製
する方法（例えば、エマルジョン技術またはスプレー乾燥技術）、または浸出可
能な粒子または凍結乾燥粒子をポリマー内に組み込む方法を使用して、作製され
得る。
【０１１６】 ポリヒドロキシアルカノエートデバイスを作製するためのさらなる方法は、以
下に記載される：Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｒａｔｅｒら、
編）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉ
ａ １９９６；Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｐｏ
ｌｙｍｅｒｉｃ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ（Ｔｓｕｒｕｔａら、編）ＣＲＣ Ｐｒｅ
ｓｓ、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａ、１９９３；Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ
Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃａｆｆｏｌｄｓ（Ａｔａ
ｌａら、編）Ｂｉｒｈａｕｓｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ、１９９７；Ｗｏｕｎｄ Ｃｌ
ｏｓｕｒｅ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｄｅｖｉｃｅｓ、（Ｃｈｕ、
Ｊｅｔら、編）ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａ、
１９９７；Ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅｓ ｉｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐ
ｌｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｌａｍｄａら、編）ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｂｏｃａ Ｒａ
ｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａ、１９９８；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｂｉｏｄｅｇｒ
ａｄａｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ（Ｄｏｍｂら、編）Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄ
ｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒ
ｌａｎｄｓ、１９９７。
【０１１７】 （Ｖ．デバイスおよび組成物） ポリヒドロキシアルカノエートデバイス（コーティングを含む）および組成物
は、開胸手術を含む任意の手段によって、または摂取または注射または挿入のよ
うな最小侵襲法によって、送達され得る。さらに、用途に依存して、組成物はさ
らに、他の物質（例えば、成長因子のような生物活性剤、薬物、抗菌剤、血管形
成因子、または他のポリマー、可塑剤、ｎｕｃｌｅａｎｔ、およびフィラーのよ
うなデバイスの特性を改変する材料（例えば、可塑剤、ｎｕｃｌｅａｎｔ、およ
びフィラー））を含むようにさらに改変され得る。
【０１１８】 脱ピロゲン化した（ｄｅｐｙｒｏｇｅｎａｔｅｄ）ＰＨＡが身体内に移植され
る場合、これらの物質は、あるとしても、ごく僅かな急性炎症反応または任意の
有害組織反応を示す。有意な炎症応答または瘢痕組織形成は存在しない。炎症性
細胞の漸増は最小である。外植されたデバイスの組織学的試験は、これらの物質
が本質的に不活性であることを証明する。従って、ＰＨＡから構成されるデバイ
スは、周囲の組織に対して最小限の悪影響でもって移植され得る。この移植され
た物質からのヒドロキシ酸分解生成物の放出は、代表的には徐方性であり、身体
に十分許容され得る。従って、ＰＨＡは、約数ヶ月間、それらの物質の特性を維
持することが予想され、最終的に非毒性物質に分解し得る。
【０１１９】 ＰＨＡから作製されたデバイスは、広範囲の種々の医用用途に使用され得る。
このような用途の例として、調節放出、ドラッグデリバリー、組織工学足場、細
胞カプセル化、標的化デリバリー、生体適合性コーティング、生体適合性移植片
、ガイドされた組織再生、創傷被覆材、整形外科デバイス、人工装具および骨セ
メント（接着剤および／または構造フィラーを含む）、ならびに診断薬が挙げら
れる。
【０１２０】 ＰＨＡは、種々の治療用薬剤、予防薬剤または診断用薬剤のいずれかをカプセ
ル化し得るか、混合され得るか、またはイオン結合もしくは共有結合によって結
合され得る。広範な種々の生物学的に活性な物質は、ポリヒドロキシアルカノエ
ートによる部位への送達のため、またはポリマーに特性（例えば、生体接着、細
胞付着、細胞増殖の増強、細菌増殖の阻害、および凝固形成の防止）を付与する
ために、カプセル化され得るかまたは組み込まれ得る。
【０１２１】 適切な治療用薬剤および予防用薬剤の例として、合成無機化合物および合成有
機化合物、タンパク質およびペプチド、多糖類および他の糖、脂質、ならびに治
療的活性、予防活性または診断的活性を有するＤＮＡおよびＲＮＡ核酸配列が挙
げられる。核酸配列として、遺伝子、転写を阻害するために相補ＤＮＡに結合す
るアンチセンス分子、およびリボザイムが挙げられる。広範囲の分子量を有する
化合物は、例えば、１モルあたり１００グラムと５００，０００グラム以上との
間でカプセル化され得る。適切な物質の例として、抗体のようなタンパク質、レ
セプターリガンド、および酵素、接着ペプチド、糖類および多糖類、合成有機薬
物または合成無機薬物、および核酸が挙げられる。カプセル化され得る物質の例
として、酵素、血液凝固因子、インヒビター、またはストレプトキナーゼのよう
な凝固溶解剤および組織プラスミノゲン賦活剤；免疫化のための抗原；ホルモン
および成長因子；ヘパリンのような多糖類；アンチセンスオリゴヌクレオチドの
ようなオリゴヌクレオチドおよびリボザイムおよび遺伝子治療における使用のた
めのレトロウイルスベクターが挙げられる。このポリマーは、細胞および組織を
カプセル化するために使用され得る。代表的な診断用薬剤は、Ｘ線、蛍光、磁気
共鳴画像化、放射能、超音波、コンピューター断層撮影法（ＣＴ）および陽電子
放出断層撮影法（ＰＥＴ）によって検出可能な薬剤である。超音波診断用薬剤は
、代表的には、空気、酸素のようなガスまたは過フルオロカーボンである。
【０１２２】 調節された放出の場合、広範の種々の生物活性化合物は、調節された放出デバ
イスに組み込まれ得る。これらは、疎水性高分子、親水性高分子、およびタンパ
ク質のような高分子量の高分子を含む。この生物活性化合物は、０．１重量％と
７０重量％との間、より好ましくは５重量％と５０重量％との間の％充填でＰＨ
Ａに組み込まれ得る。ＰＨＡは、ほとんど任意の物理的形態をとり得、例えば、
粉末、フィルム、成形された品目、粒子、球体、ラテックス、および結晶体また
は非晶質物質である。それらは、追加の非ＰＨＡ物質、例えば他のポリマーと組
み合わせられ得る。それらは、徐方性分解性で、生体適合性で成形可能な材料（
例えば、医用デバイス）を必要とする用途における使用に適している。ポリマー
から作製され得る医用デバイスの例として、ロッド、骨ネジ、ピン、外科縫合糸
、ステント、組織工学デバイス、ドラッグデリバリーデバイス、創傷被覆材、お
よびヘルニアパッチおよび心膜パッチのようなパッチが挙げられる。
【０１２３】 ＰＨＡを用いて作製された分解可能な移植片は、広範囲の整形外科用途および
血管用途、組織工学、ガイドされた組織再生、および現在、他の熱可塑性エラス
トマー（ＭｃＭｉｌｌｉｎ、Ｒｕｂｂｅｒ Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．、６７
：４１７−４６（１９９４））によって役立っている用途に使用され得る。この
移植片は、修復および治癒を促進するための他の因子を含み得る。好ましいデバ
イスは、体液の通過に適切なチューブである。これらのデバイスは、細胞付着因
子、成長因子、ペプチド、および抗体およびそれらのフラグメントによって改変
され得る。
【０１２４】 移植の前に、生体吸収可能なポリマー物品は、レシピエントの疾患および感染
を防止するために滅菌されなければならない。滅菌は、ポリマーデバイスを細胞
で播種する前に、実施される。ＰＨＡ含有物品の加熱滅菌は、しばしば非実用的
である。なぜなら、この加熱処理は、特にＰＨＡが加熱滅菌処理に必要とされる
温度未満の融点を有する場合、物品を変形し得る。この問題は、滅菌剤のような
冷却エチレンオキシドガスを使用して克服され得る。移植前におけるエチレンオ
キシドの蒸気へのＰＨＡ含有物品の曝露は、物品を滅菌し、この物品は移植にと
って適切となる。冷却エチレンオキシドガス、γ照射による滅菌の間、ＰＨＡ含
有物品は、その形状を維持する。このタイプの処理は、成形された物品または予
備成形された物品（ここで、この物品の形状はその適切な機能において重要な役
割を担う）の滅菌に理想的に適している。
【０１２５】 本明細書中に記載されたデバイスは、全身的にまたは局所的に投与され得るか
、あるいは、インビトロでさえ、特に細胞培養のために使用され得る。このデバ
イスを全身的に投与する好ましい方法は、注射、吸入、経口投与および移植によ
って行なわれる。このデバイスを投与するための他の適切な方法は、ローション
、軟膏、パッチまたは被覆材のようなデバイスを局所的に投与する工程を包含す
る。
【０１２６】 本明細書中に記載される組成物および方法は、以下の非限定的な実施例を参照
してさらに理解される。
【０１２７】 （実施例１：組換えＥ．ｃｏｌｉにおけるＰ４ＨＢの生成） Ｅ．ｃｏｌｉ株ＭＢＸ１１７７（唯一の炭素源として４−ヒドロキシ酪酸（４
ＨＢ）で増殖する能力について選択された株ＤＨα５の誘導体）をｐＦＳ３０で
形質転換した。このｐＦＳ３０は、Ｒａｌｓｔｏｎｉａ ｅｕｔｒｏｐｈａ由来
のＰＨＡシンターゼ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｋｌｕｙｖｅｒｉ由来の４−ヒ
ドロキシブチリル−ＣｏＡトランスフェラーゼ、およびアンピシリンに対する耐
性を付与するβ−ラクタマーゼをコードする遺伝子を含むプラスミドである。こ
のシンターゼおよびトランスフェラーゼは、ｔｒｃプロモーターの制御下にあり
、このプロモーターは、ｐＦＳ３０においてイソプロピル−β−Ｄ−チオガラク
トピラノシド（ＩＰＴＧ）により誘導される。これらの細胞を、最初に２５０ｍ
ｌのＥｒｌｅｎｍｅｙｅｒフラスコにおいて、１００ｍｌ ＬＢ（ルリアブロス
（Ｌｕｒｉａ Ｂｒｏｔｈ），Ｄｉｆｃｏ，Ｄｅｔｒｏｉｔ，Ｍｉｃｈ．；２５
ｇ／Ｌ）および１００μｇ／ｍｌ アンピシリン中、２００ｒｐｍで振盪しなが
ら３７℃で一晩増殖させた。この培養全体を、７Ｌ容器中で行う発酵のための接
種物として使用した。発酵の第１段階は、５ＬのＬＢ−アンピシリンにおいて８
００ｒｐｍで振盪し、かつ１容量容積（ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ ｖｏｌｕｍｅ）
空気／分（ｖｖｍ）で通気しながら３７℃でバイオマスを増殖させる工程からな
った。１７時間後、１Ｌの培地を添加することにより容量を６Ｌに調節し、その
結果、総容量は、１Ｌあたり以下を含んでいた：２．５ｇ ＬＢ粉末、５ｇ ４
ＨＢ（ナトリウム塩として）、２ｇ グルコース、５０ｍｍｏｌ リン酸カリウ
ム（ｐＨ７）、７ｇ リン酸、１００μｇ アンピシリン、および０．１ｍｍｏ
ｌ ＩＰＴＧ。この時点で、温度を３３℃に調節し、そして攪拌速度を４００ｒ
ｐｍに減少させた。ｐＨが７より有意に低いか、または有意に高い場合には、そ
れぞれ、グルコースおよび４ＨＢナトリウムの周期的添加を行った。なぜなら、
グルコースの添加はｐＨをゆっくりと低下させ、そして４ＨＢの添加は、ｐＨを
ゆっくりと上昇させるからである。ｐＨは自動的には制御しなかった。発酵を、
さらに７０時間この方法で進めた。この時点で、計３４ｇ／Ｌのグルコースおよ
び１５ｇ／Ｌの４ＨＢが供給されていた。細胞を２日間にわたり４℃で沈澱させ
、その後液相をポンプでくみ出し、そして細胞スラリーをＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄ
ｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｎｅｗｔｏｎ，Ｍａｓｓ）のＭ１１０−ＥＨ
Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒで、１８，０００ｐｓｉで流動化（ｆｌｕｉｄ
ｉｚｅ）した。得られた材料を凍結乾燥し、そしてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ
、３％ ｗｔ／ｖｏｌ Ｐ４ＨＢ）中に、加熱し（６０℃）、かつ機械的に攪拌
しながら抽出した。得られたＴＨＦ抽出物を、ガラスマイクロファイバー（２．
３μｍ）およびＴｅｆｌｏｎ（２μｍ）デプスフィルター（ｄｅｐｔｈ ｆｉｌ
ｔｅｒ）を通して加圧濾過した。ポリマーを等量の水へ沈澱させ、そして凍結乾
燥した。このポリマーをＴＨＦ（３％ ｗｔ／ｖｏｌ Ｐ４ＨＢ）中に、加熱し
ながら（６０℃）再溶解し、そしてこの溶液をガラスマイクロファイバー（２．
３μｍ）およびＴｅｆｌｏｎ（２μｍ）デプスフィルターを通して濾過し、そし
て水／ＴＨＦ（１：１）に沈澱させた。この沈澱物を水／ＴＨＦ（１：１）で洗
浄し、そして凍結乾燥して白色の泡状物質（２０ｇ）を得た。この物質を、ポリ
−４−ヒドロキシブチレートと同定し、そしてアガー拡散アッセイにより非細胞
傷害性であることが示された（ＩＳＯ １０９９３，Ｔｏｘｉｃｏｎ Ｃｏｒｐ
．，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）。元素分析すると、Ｃ ５５．６３％、Ｈ ７．４
１％、Ｏ ３７．２８％、Ｎ ４１ｐｐｍであった。ＧＣ分析により、精製ポリ
マー中に非常に少ない脂質が示された。ＮＭＲ分析により、予測されたピークが
示され、そして脂質はなかった。
【０１２８】 （実施例２：ポリ（４ＨＢ−ｃｏ−２ＨＢ）の組換えＥ．ｃｏｌｉにおける生
成） Ｅ．ｃｏｌｉ株ＭＢＸ１１７７／ｐＦＳ３０およびＭＢＸ１８４（ＣＧＳＣ６
９６６）／ｐＦＳ３０を、１ＬのＥｒｌｅｎｍｅｙｅｒフラスコにおいて３００
ｍｌ ＬＢ−アンピシリン中、２００ｒｐｍで振盪しながら、３０℃で一晩前培
養した。各前培養の１００ｍｌのアリコート２つを遠心分離し（２０００×ｇ、
１０分）、そしてこれらのアリコートの各々から得た細胞を、１Ｌあたり以下を
含有する培地１００ｍｌに再懸濁した：６．２５ｇ ＬＢ粉末；２ｇ グルコー
ス；５０ｍｍｏｌ リン酸カリウム（ｐＨ７）；１００μｇ アンピシリン；お
よびおよび１００μｍｏｌ ＩＰＴＧ。この培地はまた、２−ヒドロキシ酪酸（
２ＨＢ）および４ＨＢを含有した；一方のフラスコにおいて、濃度は８ｇ／Ｌ
２ＨＢおよび２ｇ／Ｌ ４ＨＢであり、そして他方のフラスコにおいては、２つ
の酸の濃度が各５ｇ／Ｌであった。両方の酸をナトリウム塩としてフラスコに添
加した；酸について与えられた質量は、ナトリウムの質量は含まない。これらの
４つのフラスコ（各株について２つのフラスコ）を、３０℃でさらに４８時間、
２００ｒｐｍで攪拌しながらインキュベートした。細胞を遠心分離（２０００×
ｇ、１０分）により培地から除去し、水で１回洗浄し、再び遠心分離し、そして
凍結乾燥した。ガスクロマトグラフィー分析を凍結乾燥した細胞マスに対して行
って、ポリマー含有量および組成を分析した。細胞含有量および生成したＰＨＡ
の組成を表２に示す。２ＨＢ 対 ４ＨＢの比が４：１であった場合、ポリマー
の２ＨＢ含有量は、ＧＣ分析により両方の株について１９％より高かった、２Ｈ
Ｂ 対 ４ＨＢの比が１：１であった場合、ポリマーの２ＨＢ含有量は、約１％
であった。４ＨＢは、２ＨＢより容易にポリマーに組み込まれた；従って、４Ｈ
Ｂが２ｇ／Ｌで存在した場合、細胞の全ポリマー含有量は、５ｇ／Ｌで存在した
場合よりも小さかった。ＭＢＸ１８４／ｐＦＳ３０により生成されたポリマーを
細胞から抽出し、そして分析した。凍結乾燥した細胞マスを５ｍｌのクロロホル
ム中、３７℃で２時間インキュベートした。細胞細片を遠心分離（２０００×ｇ
、５分）により除去し、そして得られたポリマー溶液を５０ｍｌのエタノールに
滴下して、ポリマーを沈澱させた。沈澱したポリマーを、上記のようにエタノー
ルから沈澱させた。２ＨＢ：４ＨＢの比が４：１の場合、このポリマーをエタノ
ールから遠心分離することは困難であった；エタノールに添加された場合、もや
状物質（ｈａｚｅ）が形成されたが、そのほとんど全てが遠心分離により回収す
ることができなかった。なぜなら、おそらくこのポリマーの分子量がかなり低か
ったからである。２ＨＢ：４ＨＢの比が１：１であるフラスコから単離されたポ
リマーは、エタノールから容易に沈澱され、そしてこれをほとんど完全に回収し
た。これらの抽出したサンプルのＧＣ分析により（表２）、２ＨＢ含有量は、全
細胞に対して分析を行った場合より、わずかに低かったことを示す。ポリマー鎖
中の２ＨＢ残基を抽出の間に加水分解し、従って、抽出したサンプルの見かけの
２ＨＢ含有量を低下させた。２ＨＢ含有量がより高い場合に抽出したポリマーの
分子量が明らかに低いという事実は、この説明と一致する。
【０１２９】 第２の実験を、ＭＢＸ１８４／ｐＦＳ３０で行った。これらの細胞を、１Ｌの
Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒフラスコにおいて、４００ｍｌ ＬＢ−アンピシリン中、
２００ｒｐｍで振盪しながら３０℃で一晩前培養した。２０ｍｌの培地を各フラ
スコに添加し、その結果、総容量中に、１Ｌあたり以下が含まれていた：２．５
ｇのさらなるＬＢ粉末；２ｇの４ＨＢ（ナトリウム塩として）；２ｇのグルコー
ス；５０ｍｍｏｌのリン酸カリウム（ｐＨ７）；１００μｇのアンピシリン；５
０μｍｏｌのＩＰＴＧ；および２、４、６、または８ｇの２ＨＢ（ナトリウム塩
として）。このフラスコを、３０℃および２００ｒｐｍでさらに４８時間インキ
ュベートした。細胞を遠心分離（２０００×ｇ、１０分）により培地から取り出
し、水で一度洗浄し、再び遠心分離し、そして凍結乾燥した。乾燥細胞マスを上
記のようにＧＣ分析に供した。表３は、細胞含有量およびこのようにして得られ
たポリマーの組成を示す。２ＨＢ：４ＨＢの比が低い場合、２ＨＢは、ほとんど
または全くポリマーに組み込まれなかった；しかしこの比が３：１または４：１
であった場合、２ＨＢのポリマーへの組み込みは、非常に有意であった。細胞全
てのポリマー含有量全体はかなり低かった。なぜなら、高い割合で取り込みおよ
び／または組み込みを進行させるに充分高い濃度で酸が存在しなかったからであ
る。
【０１３０】
【表１】
【０１３１】
【表２】 （実施例３：組換えＥ．ｃｏｌｉにおけるポリ（４ＨＢ−ｃｏ−３ＨＢ）の産
生） 株ＭＢＸ１１７７／ｐＦＳ３０を、４つの別々の２５０ｍｌエーレンマイヤー
フラスコ中の１００ｍｌ ＬＢ−アンピシリン中で、２００ｒｐｍで振盪しなが
ら、３０℃で一晩、プレ培養した。各フラスコに培地２０ｍｌを添加し、その結
果、総容積は１リットルあたりに以下を含んだ：さらなるＬＢ粉末２．５ｇ；ナ
トリウム塩として４ＨＢ ４ｇ；リン酸カリウム ５０ｍｍｏｌ（ｐＨ７）；ア
ンピシリン １００μｇ；ＩＰＴＧ ５０μｍｏｌ；ナトリウム塩として３−ヒ
ドロキシブチレート（３ＨＢ）０．２５ｇ、０．５ｇ、０．７５ｇまたは１ｇ。
このフラスコを３０℃、２００ｒｐｍでさらに４８時間インキュベートした。遠
心分離（２０００×ｇ、１０分）により細胞を培地から取り出し、水で１回洗浄
し、再度遠心分離し、そして凍結乾燥した。凍結乾燥した細胞マスでガスクロマ
トグラフィー分析を行い、ポリマー含量および組成物について分析した。このポ
リマーにおける３−ヒドロキシブチレートについて試験するために用いた標準は
、ポリ（３−ヒドロキシブチレート）であった。産生したＰＨＡの細胞含量およ
び組成物を表４に示す。培地中の４ＨＢ／３ＨＢの比が低下した場合、ポリマー
中の３ＨＢ含量は単調な様式で増加したが、細胞中の全ポリマー含量は、全ての
試験において同様であった。これは、この培地の組成物が、全体的なポリマー産
生に有意に影響することなく、このコポリマー組成物を制御するために予想通り
に用いられ得ることを意味する。凍結乾燥した細胞マスの残留物から、このポリ
マーを抽出した。全てのサンプルについて、凍結乾燥した細胞マスを、その体積
の約３倍の１，２−ジクロロエタンと混合し、そして密閉試験管中で穏やかに振
盪しながら３７℃で６時間インキュベートした。遠心分離（２０００×ｇ、１０
分）により、ポリマー溶液から粒子状の物質を分離した。得られた溶液に、その
容積の約１０倍のエタノールを滴下し、そして沈殿したポリマーを溶液から分離
して沈殿させた。上清を流し捨て、そして残りの湿ったポリマーを乾燥するまで
静置した。次いで、このポリマーを完全に乾燥するまで凍結乾燥した。これらの
Ｐ４ＨＢ−ｃｏ−３ＨＢ組成物の温度特性を表５に示す。
【０１３２】
【表３】
【０１３３】
【表４】 （実施例４：Ｐ４ＨＢのインビトロ分解およびインビボ分解） Ｐ４ＨＢの分解をインビトロおよびインビボで研究した。異なる３つの構成の
変化する多孔性（０％、５０％および８０％の多孔性）を評価した。均一な厚み
の圧縮成形されたＰ４ＨＢから小さいディスク（直径５ｍｍ）を穿孔（パンチ）
した。以下に記載の塩浸出技術（ｓａｌｔ ｌｅａｃｈｉｎｇ ｔｅｃｈｎｉｑ
ｕｅ）を用いて、Ｐ４ＨＢの多孔性サンプルを生成した。無菌のリン酸緩衝液（
８ｍＭ リン酸ナトリウム、２ｍＭ リン酸カリウム、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、
１０ｍＭ ＫＣｌ、ｐＨ７．４（防腐剤としてＮａＮ3を含有する））中で３７
℃でこのディスクをインキュベートすることにより、インビトロにおける分解挙
動を研究した。ラットにおいて皮下ポケットへ移植して、インビボにおける分解
挙動を研究した。
【０１３４】 （多孔性Ｐ４ＨＢの調製） 分類した塩化ナトリウム結晶（８０〜１８０μｍ）を、溶融したＰ４ＨＢと混
合した。（このポリマー塩比を調節して、所望の多孔性を生成し得るが、粒子サ
イズを調節して変化するサイズの細孔を産生し得ることに注目のこと）。ポリマ
ー塩混合物を薄層フィルムに圧縮した。この物質を凝固させた後、このフィルム
をマイラーバッキング（ｍｙｌａｒ ｂａｃｋｉｎｇ）から取り出した。水を用
いてこのフィルムを徹底的に抽出し、塩を取り除き、Ｐ４ＨＢの多孔性フィルム
を残す。
【０１３５】 （Ｐ４ＨＢの分解の加速） Ｐ４ＨＢの分解をインビボで研究した。異なる３つの構成の変化する多孔性（
０％、５０％および８０％の多孔性）を評価した。均一な厚みの圧縮成形された
Ｐ４ＨＢから小さいディスク（直径５ｍｍ）を穿孔（パンチ）した。塩浸出技術
を用いて、Ｐ４ＨＢの多孔性サンプルを生成した。ラットにおいて皮下ポケット
へ移植して、インビボにおける分解挙動を研究した。サンプルを異なる時点で取
り出した。分子量をＧＰＣにより測定し、そして質量損失をＣＧ分析による、残
りの４ＨＢの定量により測定した。結果を図３に示す。図３に示すように、サン
プル質量の損失は多孔性で変化した。フィルム、５０％および８０％の多孔性サ
ンプルは、６週間にわたって、それぞれ５％、２０％および７５％の質量損失を
示したが、これらのサンプルの平均分子量の損失はまた、有意に低下した（２０
〜５０％）。これらのデータは、ＰＨＡの分解速度が、多孔性を変更しそして表
面積を増大することにより改変および制御され得るということを示す。
【０１３６】 （結果） Ｐ４ＨＢインプラントは、ＰＧＡ不織メッシュよりも少ない程度の最小限の炎
症性反応しか示さなかった。これは、これらの材料の非常に優れた生体適合性を
示す。異なる時点でサンプルを取りだし、そしてインプラントおよび周囲の組織
の両方に対して組織学的に評価した。分子量をＧＰＣにより測定し、そして質量
損失をＣＧ分析による、残りの４ＨＢの定量により測定した。結果を表６および
表７に示す。表６に示すように、Ｐ４ＨＢは、インビトロで１０週間にわたって
、有意に分解しない。全てのサンプルで開始重量を維持し、そして平均分子量で
約２０％〜４０％の減少していた。インビボでインキュベートしたサンプルは、
より顕著な分解を示した。質量損失は多孔性で変化した。フィルム、５０％およ
び８０％の多孔性サンプルは、１０週間にわたって、それぞれ２０％、５０％お
よび１００％の質量損失を示したが、これらのサンプルの平均分子量の損失もま
た、有意に低下した（２０〜５０％）。
【０１３７】 サンプルの光学顕微鏡検査および環境走査電子顕微鏡（ＥＳＥＭ）検査により
、１０週間のインキュベーション期間にわたって、インビトロサンプルについて
ほとんど識別可能な変化は示されなかった。対照的に、インビボではインプラン
トは、分解の明白な徴候を示した。これらの物質の表面は１０週間の移植期間の
間、進行的に分解した。１週間後、このフィルムサンプルは、クラッキングおよ
びひび割れのなんらかの徴候を示した。これは表面浸食へと進行し、そして以後
９週間くぼみ続けた。
【０１３８】 このインビトロ分解データは、Ｐ４ＨＢが、生体再吸収可能な適用において用
いられる他のポリエステル（例えば、ＰＧＡ、ＰＬＡおよびそれらのコポリマー
）と異なり、単純な加水分解に対してかなり安定であることを示唆する。しかし
、このインプラントの分解は、Ｐ４ＨＢがインビトロで分解され得ることを示し
た。このことは生物学的に媒介された様式の分解を示唆する。このデータは、多
孔性の増大に伴う分解の増大を示す。これは、このポリマーインプラントの表面
積がインビボでその分解に役割を果たすことを示す。これは、インビボにおける
Ｐ４ＨＢポリマーの分解が、加水分解によりインプラントの全体にわたって分解
する（分子量低下および機構的特性の消失と関連している）ＰＧＡ材またはＰＬ
Ａ材と異なり、インプラントの表面で生じることを示唆する。これらのデータは
、Ｐ４ＨＢの分解速度がその表面積の変更により改変および制御され得ることを
示唆する。また、このタイプの表面分解は、比較的低速の分子量損失を生じるこ
とが予期される。このことは、従来の吸収可能な医療用ポリエステルよりも長い
、ポリマー材料特性の維持を可能にする。Ｐ４ＨＢインプラントは、非常に許容
され、そして最小限の異物反応しか示さない。これらの知見は、これらの物質が
既存の生物医学ポリマーを超える有意な利点を有することを示す。
【０１３９】
【表５】
【０１４０】
【表６】 （実施例５：圧縮成形） Ｃａｒｖｅｒ水圧プレスを用いて、Ｐ４ＨＢを薄フィルムに圧縮した。プラテ
ン（圧盤）を１１５℃に加熱した。金属スペーサーを用いて２つのシートのマイ
ラーの間にＰ４ＨＢを圧縮した。フィルムの厚みを制御するように、スペーサー
の厚みおよびプレスの圧力を調節した。フィルムをプレスから除き、そして室温
まで冷却した。凝固後（せいぜい数秒内での）、マイラーバッキング（ｍｙｌａ
ｒ ｂａｃｋｉｎｇ：マイラー裏打ち）材からフィルムを容易に剥がした。この
物質に関する機械的データを表１に示す。Ｐ４ＨＢの迅速な凝固は、その迅速な
結晶化を示す。
【０１４１】
【表７】 （実施例６：多孔性Ｐ４ＨＢの圧縮成形） 分類した塩化ナトリウム結晶（８０〜１８０μｍ）を、実施例４および５に記
載のように、溶融したＰ４ＨＢと混合した。（このポリマー塩比を調節して、所
望の多孔性を生成し得るが、粒子サイズを調節して、変化するサイズの細孔を産
生し得る）。ポリマー塩混合物を、実施例６に記載の条件下で、薄層フィルムに
圧縮した。この物質を凝固させた後、このフィルムをマイラーバッキング（ｍｙ
ｌａｒ ｂａｃｋｉｎｇ）から取り出した。水を用いてこのフィルムを徹底的に
抽出し、塩を取り除き、Ｐ４ＨＢの多孔性フィルムを残す。塩の除去を上清中の
塩素イオンの分析によりモニターし、そして浸出したフィルムの元素分析により
確認した（塩素イオン０．５％未満）。５０％細孔および８０％細孔のＰ４ＨＢ
（それぞれ、ｐＰ４ＨＢ５０およびｐＰ４ＨＢ８０）についての機械的データを
表１に示す。
【０１４２】 （実施例７：Ｐ４ＨＢ足場の細胞播種） 細孔Ｐ４ＨＢ（実施例６に記載される）を、冷却エチレンオキサイド処理によ
り滅菌した。これにヒツジの血管細胞を播種し、そしてインビトロで培養した。
予備的なデータは、この物質に対するこれらの細胞の良好な接着を示した。これ
は、この物質の生体適合性のさらなる実証である。この物質に接着した細胞の数
は、ＤＮＡについてのアッセイを用いて定量され得、そして組織加工足場である
ＰＧＡメッシュについて標準と比較され得る。
【０１４３】 （実施例８：Ｐ４ＨＢ 繊維配向性） Ｐ４ＨＢの圧縮成形片（ストリップ：ｓｔｒｉｐ）を一軸的に伸張（ストレッ
チ）させた。このサンプルは細く、そして透明であり、ネッキングの徴候を示し
た。この伸張プロセス後、ポリマーはより強力になり、そしていくらか可塑性に
なったようであり、このことはこのサンプルの一軸性の配向を示した。
【０１４４】 （実施例９：Ｐ４Ｈｂ発泡体の生成） 温度相分離方法（ｔｈｅｒｍａｌ ｐｈａｓｅ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ｍｅ
ｔｈｏｄ）を用いて、Ｐ４ＨＢ発泡体を作製した。第１に、Ｐ４ＨＢを１〜５％
重量／容積（ｗｔ．／ｖｏｌ．）でジオキサンに溶解した。このポリマー溶液を
薄層フィルムとしてキャスティングし、そしてジオキサンの融点より低い、氷上
での冷却により凝固させた。この固体物質から低温で溶媒をエバポレートし、開
始した薄層とほぼ同じ寸法の細孔発泡体を生成した。この物質のＥＳＥＭ分析は
、非常に多孔性でスポンジ様の構造を示した。このポリマー濃度および冷却プロ
セスを変化して、発泡体の多孔性を変更し得る。凍結前に、ポリマー溶液を種々
の発泡体に成形し、粒子状物質に破砕するか、または被覆（コーティング）とし
て用い得る。このように、この温度相分離技術を用いて、非常に多様な、非常に
多孔性で３次元形状のＰ４ＨＢを生成し得る。
【０１４５】 （実施例１０：ＰＧＡ不織メッシュのＰ４ＨＢコーティング） Ｐ４ＨＢを１％（ｗｔ／ｖｏｌ．）でテトラヒドロフランに溶解した。１ｍｍ
厚のＰＧＡの不織メッシュ（Ａｌｂａｎｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，ｂｕ
ｌｋ ｄｅｎｓｉｔｙ ５２ｍｇ／ｃｃ）を、空気の気泡を除くように、この溶
液に浸漬した。コートされた（被覆された）メッシュを風乾し、そしてコーティ
ング手順を繰り返した。コートしたメッシュの光学顕微鏡分析およびＥＳＥＭ分
析により、乾燥処理工程の間、このポリマーは繊維の交差部分に移動し、そして
繊維を一緒に結合させるように機能したことが示された。この繊維結合技術は、
ＰＧＡメッシュの強度および取り扱い性を劇的に改善することが見出された。Ａ
ＳＴＭ Ｄ６３８に従う引っ張りテストにより、この物質の引っ張り強度、ヤン
グ率、および最終伸張が、それぞれ１３０ｐｓｉ、２４０ｐｓｉおよび１７１％
であることが示された。これは、コート（被覆）していない物質に対する劇的な
改善であった。コートしていない物質はこれらのパラメーターを試験するには脆
弱過ぎた。
【０１４６】 （実施例１１：ＰＧＡ不織メッシュのＰ４ＨＢ発泡体コーティング（被覆）） Ｐ４ＨＢを２．５％（ｗｔ／ｖｏｌ．）でジオキサンに溶解した。１ｍｍ厚の
ＰＧＡの不織メッシュ（Ａｌｂａｎｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，ｂｕｌｋ
ｄｅｎｓｉｔｙ ５２ｍｇ／ｃｃ）を、空気の気泡を除くように、この溶液に
浸漬した。コートされた（被覆された）メッシュを氷上で冷却し、コーティング
溶液を凝固させた。メッシュを凍結乾燥して、ジオキサンを除いた。コートした
メッシュの光学顕微鏡分析により、乾燥処理工程の間、このポリマーは、ＰＧＡ
メッシュの全体にわたってクモの巣（ｗｅｂ）様の発泡体を形成したことが示さ
れた。この発泡物質は、良好な取り扱い性を有する。この大きい表面積および改
善された機械的特性は、種々の適用に魅力的である。
【０１４７】 （実施例１２：Ｐ４ＨＢマイクロスフェアの形成） Ｐ４ＨＢを１％（ｗｔ／ｖｏｌ．）でジクロロメタンに溶解した。この溶液の
容積１ｍｌをドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）の０．５％（ｗｔ／ｖｏｌ．）
溶液５ｍｌと混合した。２相の混合物を機械的に混合して、エマルジョンを生成
した。この混合物を通じて高速撹拌しながら窒素流を１時間バブリングし、ジク
ロロメタンの除去を促進した。混合物を空気中に解放して一晩撹拌し、ジクロロ
エタンを完全に除去した。得られた懸濁液は、位相差光学顕微鏡で決定したとこ
ろ、約１〜１０μのＰ４ＨＢマイクロスフェアを含んでいた。
【０１４８】 （実施例からの結論） ホモポリマーＰ４ＨＢおよび４ＨＢを含むコポリマーのようなポリヒドロキシ
アルカノエートは、医療適用における使用にそれを非常に魅力的とする、物理的
特性および分解特徴を有する。これらのポリマーは、繊維（ファイバー）、シー
ト、発泡体、被覆（コーティング）、縫合糸、フィラメントなど、移植可能な医
療材料としてのこれらの用途のために製造され得る。
【０１４９】 本発明の改変およびバリエーションは、前述の詳細な説明から当業者に明白で
ある。このような改変およびバリエーションは、添付の特許請求の範囲内に含ま
れることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、それらのペンダント基の長さにより群に大まかに分割したＰＨＡ生体
重合体およびそれらの生合成経路の概略図である。
【図２ａ】 図２ａは、短ペンダント基ＰＨＡ類が誘導される経路の概略図である。
【図２ｂ】 図２ｂは、長ペンダント基ＰＨＡ類が誘導される経路の概略図である。
【図３】 図３は、長時間（数週間）にわたるＰ４ＨＢのインビボ分解のグラフである。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年４月１２日（２００１．４．１２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】 ＰＨＢおよびＰＨＢＶは、合成樹脂商品に対する生物分解性代用品としてのそ
れらの商業的な用途に加えて、生体医用用途での使用が広範囲にわたって研究さ
れている。これらの研究は、ＰＣＴ ＷＯ ９８／５１８１２で記述されている
ように、制御放出での潜在的な用途（例えば、Ｋｏｏｓｈａら、Ｃｒｉｔ．Ｒｅ
ｖ．Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔ．６：１１７〜３０（１９
８９）およびＰｏｕｔｏｎ ＆ Ａｋｈｔａｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ
ｅｒｙ Ｒｅｖ．，１８：１３３〜６（１９９６）を参照）から、錠剤の製剤、
外科用縫合、創傷用包帯、潤滑粉末、血管、組織足場、管状身体部分を結合する
外科用移植片、骨折固定プレート、および他の整形外科用途での使用までの範囲
に及ぶ。ＰＨＢから製造される創傷用包帯は、ＷｅｂｂらのＧＢ ２１６６３５
４ Ａで開示されている。最新医学の進展の１つには、損傷した軟組織における
組織分離および組織再生刺激用の多孔性で生体再吸収性の可撓性シートを作製す
るためにＰＨＢおよびＰＨＢＶを使用することがあり、これは、ＥＰ ７５４４
６７ Ａ１（Ｂｏｗａｌｄら）およびＥＰ ３４９５０５ Ａ２で記述されてい
る。報告ではまた、細胞の成長を持続するためのＰＨＢＶの使用が記述されてい
る（Ｒｉｖａｒｄら、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｍａｔ．，６：６５〜６８（１９９
５））；ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＨＡｓ ｕｓｉｎｇ ａｎ
ａｒｏｍａｔｉｃ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ａｓ ｔｈｅ ｃｒｙｓｔａｌｌ
ｉｚａｔｉｏｎ ｎｕｃｌｅａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ（Ｔｅｒｕｍｏ Ｋａｂｕ
ｓｈｉｋｉ ＫａｉｓｈａのＥＰ−Ａ−０ ６２８ ５８６）；ｉｎｃｒｅａｓ
ｉｎｇ ｔｈｅ ｖｅｒｓａｔｉｌｉｔｙ ｏｆ ａ ＰＨＡ ｂｙ ｉｎｃｏ
ｒｐｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｅｒｍｉｎａｌ ｈｙｄｒｏｘｙ ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎｔｏ ｔｈｅ ＰＨＡ（Ｍｏｎｓａｎｔｏ ＣｏｍｐａｎｙのＷＯ９８／
４８０２８Ａ；およびＩｓｈｉｋａｗａのｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｗｏｒｋａｂ
ｉｌｉｔｙ ｏｆ ａ ＰＨＡ ｂｙ ｂｌｅｎｄｉｎｇ ｉｎｔｏ ｔｈｅ
ＰＨＡ ａ ｌｉｐｉｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄ（米国特許第５，４８０，３９４号
））。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】 それらの分解速度を変えるための引き続いた変性に適当なＰＨＡ重合体を生成
するのに使用できる方法は、例えば、Ｈｏｌｍｅｓらの米国特許第４，９１０，
１４５号； Ｂｙｒｏｍ，「Ｍｉｓｃｅｌｌａｎｅｏｕｓ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉ
ａｌｓ」ｉｎ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ（Ｂｙｒｏｍ著），３３３〜５９ペー
ジ（ ＭａｃＭｉｌｌａｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｌｏｎｄｏｎ １９９１）
；Ｈｏｃｋｉｎｇ ＆ Ｍａｒｃｈｅｓｓａｕｌｔ，「Ｂｉｏｐｏｌｙｅｓｔｅ
ｒｓ」ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｖ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｂｉ
ｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ（Ｇｒｉｆｆｉｎ著），４８〜９６
ページ（Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ，Ｌｏｎｄｏｎ １９９４）；Ｈｏ
ｌｍｅｓ，「Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ Ｐｒｏｄｕｃｅｄ （Ｒ）-３-ｈｙｄ
ｒｏｘｙａｌｋａｎｏａｔｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｎｄ Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ
ｓ」ｉｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｃｒｖｓｔａｌｌｉｎｅ Ｐｏｌ
ｙｍｅｒｓ （Ｂａｓｓｅｔｔ著），２巻、１〜６５ページ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ
，Ｌｏｎｄｏｎ １９８８）；Ｌａｆｆｅｒｔｙら、「Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｐ
ｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｌｙ-ｂｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｒｉｃ ａｃ
ｉｄ」ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｒｅｈｍ ＆ Ｒｅｅｄ著） ６６
巻、１３５〜７６ページ（Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ，Ｗｅｉｎ
ｈｅｉｍ １９８８）；Ｍｉｌｌｉｅｒ ＆ Ｓｅｅｂａｃｈ，Ａｎｇｅｗ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｉｎｔ.著、Ｅｎｇｌ．３２：４７７〜５０２（１９９３）；Ｓｔｅｉ
ｎｂｕｃｈｅｌ「Ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｘｙａｌｋａｎｏｉｃ Ａｃｉｄｓ」ｉｎ
Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ（Ｂｙｒｏｍ著），１２３〜２１３ページ（Ｍａｃ
Ｍｉｌｌａｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｌｏｎｄｏｎ １９９１）；Ｗｉｌｌｉ
ａｍｓ ＆ Ｐｅｏｐｌｅｓ，ＣＨＥＭＴＥＣＨ，２６：３８〜４４（１９９６
）；Ｓｔｅｉｎｂｉｉｃｈｅｌ ＆ Ｗｉｅｓｅ, Ａｐｐｌ. Ｍｉｃｒｏｂｉ
ｏｌ. Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ.，３７：６９１-６９７（１９９２）； 米国特許
第５，２４５，０２３号；第５，２５０，４３０号；第５，４８０，７９４号；
第５，５１２，６６９号；および第５，５３４，４３２号；Ａｇｏｓｔｉｎｉら
、Ｐｏｌｙｍ. Ｓｃｉ.，Ｐａｒｔ Ａ-１，９：２７７５〜８７（１９７１）
；Ｇｒｏｓｓら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２１：２６５７〜６８（１９
８８）；Ｄｕｂｏｉｓら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２６：４４０７-１
２（１９９３）；Ｌｅ Ｂｏｒｇｎｅ ＆ Ｓｐａｓｓｋｙ，Ｐｏｌｙｍｅｒ，
３０：２３１２〜１９（１９８９）；Ｔａｎａｈａｓｈｉ ＆ Ｄｏｉ，Ｍａｃ
ｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２４：５７３２〜３３（１９９１）；Ｈｏｒｉら、Ａ
Ｌｌａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２６：４３８８〜９０（１９９３）；Ｋｅｍ
ｎｉｔｚｅｒら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２６：１２２１〜２９（１９
９３）；Ｈｏｒｉら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２６：５５３３〜３４（
１９９３）；Ｈｏｃｋｉｎｇら、Ｐｏｌｙｍ．Ｂｕｌｌ．，３０：１６３〜７０
（１９９３）；Ｘｉｅら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，３０：６９９７〜９
８（１９９７）；Ｈｕｂｂｓの米国特許第５，５６３，２３９号；Ｎｏｄａらの
米国特許第５，４８９，４７０号および第５，５２０，１１６号；Ｍｅｔａｂｏ
ｌｉｘのＷＯ９９／３２５３６；ならびにＫｉｓｈｉｄａら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ
ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎ、３７（７）：１９５４〜
５６（１９８９）の「Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｂｉｏ
ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒ ｍａｔｒｉｃｓ」で記述されている。
これらの方法から誘導されたＰＨＡ類は、ラテックス形状または固体形状を含め
た任意の形状であり得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｂ 17/58 ３１０ Ａ６１Ｂ 17/58 ３１０ Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｌ 15/64 Ａ６１Ｌ 17/00 17/00 Ａ６１Ｍ 29/02 Ａ６１Ｍ 29/02 Ａ６１Ｌ 15/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，Ｊ Ｐ (72)発明者 スクラリー， フランク アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02144， サマービル， レイモンド ア ベニュー 60 Ｆターム(参考） 4C060 LL14 LL15 MM24 4C081 AA01 AA04 AA06 AA12 AA14 AB02 AB04 AB05 AB13 AB17 AB18 AB19 AB21 AC01 AC02 BA11 BA16 CA171 CC01 CE02 EA03 4C084 AA17 AA20 AA24 AA27 MA02 MA05 MA16 MA56 MA58 MA63 MA65 MA67 4C167 AA46 BB26 CC08 DD01 FF05 GG11 GG42 GG43

Claims (34)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 インビボでの加水分解による、２年未満、好ましくは、１年
    未満の制御された分解速度を有する生分解性ポリヒドロキシアルカノエート組成
    物であって、該組成物は、該ポリマーの化学的安定性を変更するユニットが該ポ
    リマー骨格に組み込まれ、該ポリマーの化学的安定性を変更する結合が該ポリマ
    ー骨格に組み込まれ、該ポリマーの化学的安定性を変更するペンダント基が該ポ
    リマーに組み込まれているポリヒドロキシアルカノエート組成物からなる群より
    選択され、ここで分解速度を変更する生体適合性賦形剤が、該組成物に組み込ま
    れており、そしてここで該ポリヒドロキシアルカノエート組成物の多孔性表面積
    または露出した表面積は、インビボで２年未満で分解する組成物を生成するのに
    十分な大きさに増大されている、組成物。
  2. 【請求項２】 前記ポリヒドロキシアルカノエート組成物の分解速度が、該
    ポリヒドロキシアルカノエート組成物の多孔性を増大することにより制御されて
    いる、請求項１に記載の組成物。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の組成物であって、前記ポリヒドロキシアル
    カノエート組成物が、該組成物による水の取り込みを変更する親水性物質、疎水
    性物質および被覆からなる群より選択される添加物を含む、組成物。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の組成物であって、前記ポリヒドロキシアル
    カノエート組成物の分解速度が、ポリ−４−ヒドロキシブチラート、ポリ−４−
    ヒドロキシブチラート−ｃｏ−３−ヒドロキシブチラート、ポリ−４−ヒドロキ
    シブチラート−ｃｏ−２−ヒドロキシブチラート、ならびにそのコポリマーおよ
    びブレンドからなる群より選択されるポリマーの組み込みにより増大されている
    、組成物。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の組成物であって、前記ポリヒドロキシアル
    カノエート組成物が、ポリ−３−ヒドロキシブチラート−ｃｏ−３−ヒドロキシ
    ヘキサノエート、ポリ−３−ヒドロキシブチラート−ｃｏ−３−ヒドロキシオク
    タノエート、ポリ−３−ヒドロキシブチラート−ｃｏ−３−ヒドロキシデカノエ
    ート、ならびにそのコポリマーおよびブレンドからなる群より選択されるポリマ
    を含む、組成物。
  6. 【請求項６】 請求項４に記載の組成物であって、前記ポリヒドロキシアル
    カノエート組成物が、該ポリマー骨格の化学的安定性を変更する１つ以上のユニ
    ットを含む、組成物。
  7. 【請求項７】 前記ユニットが鎖の切断を促進する、請求項１に記載の組成
    物。
  8. 【請求項８】 前記ユニットが２つ以上の官能基を含む、請求項１に記載の
    組成物。
  9. 【請求項９】 前記ユニットがヘテロ原子グループを含む、請求項１に記載
    の組成物。
  10. 【請求項１０】 前記ヘテロ原子グループが、酸素、イオウおよび窒素から
    なる群より選択される原子を含む、請求項９に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 前記ユニットが、エステル、アミド、エーテル、カルバメ
    ート、アンヒドリドおよびカルバメートからなる群より選択される化学結合で前
    記ポリマー骨格に組み込まれている、請求項７に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 前記ユニットが、２−ヒドロキシ酸、２−ヒドロキシアル
    コキシ酢酸、アミノ酸、アミノアルコール、二酸、トリオール、およびテトラオ
    ールからなる群より選択される、請求項１１に記載の組成物。
  13. 【請求項１３】 前記２−ヒドロキシ酸が２−ヒドロキシアルカノール酸で
    ある、請求項１２に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 前記２−ヒドロキシアルカノール酸が乳酸またはグリコー
    ル酸である、請求項１３に記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 前記２−ヒドロキシ酸が２−ヒドロキシアルケノール酸で
    ある、請求項１２に記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 前記２−ヒドロキシアルコキシ酢酸が、２−ヒドロキシエ
    トキシ酢酸および３−ヒドロキシプロポキシ酢酸からなる群より選択される、請
    求項１２に記載の組成物。
  17. 【請求項１７】 前記ペンダント基が、前記ポリマー骨格の分解を触媒する
    、請求項１に記載の組成物。
  18. 【請求項１８】 前記ペンダント基が、酸性基および塩基性基より選択され
    る、請求項１７に記載の組成物。
  19. 【請求項１９】 前記ペンダント基がポリマー鎖の切断を生じる、請求項１
    に記載の組成物。
  20. 【請求項２０】 前記反応性ペンダント基が求核試薬および求電子試薬から
    選択される、請求項１９に記載の組成物。
  21. 【請求項２１】 前記ペンダント基が、アルコール、酸およびアミン基から
    なる群より選択される、請求項１７に記載の組成物。
  22. 【請求項２２】 前記ポリヒドロキシアルカノエート組成物の化学的安定性
    を変更する添加物を含む、請求項１に記載の組成物。
  23. 【請求項２３】 前記添加物が、鎖の切断を促進する、請求項２２に記載の
    組成物。
  24. 【請求項２４】 前記添加物が、酸、塩基、求電子試薬、求核試薬、可塑剤
    、ポリマー、細孔形成剤、および該ポリマーの結晶化度を低下するように設計し
    た薬剤からなる群より選択される、請求項２２に記載の組成物。
  25. 【請求項２５】 細孔形成剤を含む、請求項１に記載の組成物。
  26. 【請求項２６】 前記細孔形成剤が凍結乾燥可能な粒子である、請求項２５
    に記載の組成物。
  27. 【請求項２７】 前記細孔形成剤が、水を吸収する、請求項２５に記載の組
    成物。
  28. 【請求項２８】 １つ以上の活性薬剤をさらに含む、請求項１に記載の組成
    物。
  29. 【請求項２９】 前記活性薬剤が、成長因子、アルギナート、銀塩、消毒薬
    、鎮痛薬および保存剤からなる群より選択される、請求項２８に記載の組成物。
  30. 【請求項３０】 インビボでの加水分解による、２年未満、好ましくは、１
    年未満の制御された分解速度を有する生分解性ポリヒドロキシアルカノエート組
    成物を含むデバイスであって、 ここで該ポリヒドロキシアルカノエート組成物は、該ポリマーの化学的安定性を
    変更するユニットが該ポリマー骨格に組み込まれ、該ポリマーの化学的安定性を
    変更する結合が該ポリマー骨格に組み込まれ、該ポリマーの化学的安定性を変更
    するペンダント基が該ポリマーに組み込まれ、ここで分解速度を変更する生体適
    合性賦形剤が、該組成物に組み込まれており、そしてここで該ポリヒドロキシア
    ルカノエート組成物の多孔性表面積または露出した表面積は、インビボで２年未
    満で分解する組成物を生成するのに十分な大きさに増大されており；そして 該デバイスは、縫合糸、縫合ファスナー、半月板修復デバイス、リベット、タ
    ック、ステープル、ネジ、骨プレートおよび骨プレートシステム、外科用メッシ
    ュ、修復パッチ、三角布、心臓血管パッチ、整形外科用ピン、癒着障壁、ステン
    ト、ガイドされた組織修復／再生デバイス、関節軟骨修復デバイス、神経ガイド
    、腱修復デバイス、心房中隔欠損修復デバイス、心膜パッチ、バルキング剤およ
    び充填剤、静脈弁、骨髄足場、半月板再生デバイス、靭帯および腱の移植片、眼
    細胞インプラント、脊椎固定保持器、皮膚代替物、硬膜代替物、骨移植片代替物
    、骨合釘、創傷被覆材、および止血材からなる群より選択される、デバイス。
  31. 【請求項３１】 インビボでの加水分解による、２年未満、好ましくは、１
    年未満の制御された分解速度を有するデバイスを作製するための方法であって、
    以下： 請求項１〜２９のいずれかに記載の生体適合性ポリヒドロキシアルカノエート
    組成物を提供する工程；および 該ポリヒドロキシアルカノエート組成物を、縫合糸、縫合ファスナー、半月板
    修復デバイス、リベット、タック、ステープル、ネジ、骨プレートおよび骨プレ
    ートシステム、外科用メッシュ、修復パッチ、三角布、心臓血管パッチ、整形外
    科用ピン、癒着障壁、ステント、ガイドされた組織修復／再生デバイス、関節軟
    骨修復デバイス、神経ガイド、腱修復デバイス、心房中隔欠損修復デバイス、心
    膜パッチ、バルキング剤および充填剤、静脈弁、骨髄足場、半月板再生デバイス
    、靭帯および腱の移植片、眼細胞インプラント、脊椎固定保持器、皮膚代替物、
    硬膜代替物、骨移植片代替物、骨合釘、心臓弁および血管移植片、創傷被覆材、
    ならびに止血材からなる群より選択されるデバイスに形成するかまたは組み込む
    工程 、を包含する方法。
  32. 【請求項３２】 前記形成プロセスまたは組み込みプロセスが、溶媒キャス
    ティング、溶融加工、繊維加工、繊維紡績、繊維製織、押出成形、射出成形、圧
    縮成形、積層および微小粒子形成からなる群より選択される、請求項３１に記載
    の方法。
  33. 【請求項３３】 活性剤を前記ポリヒドロキシアルカノエート組成物に組み
    込む工程をさらに含む、請求項３１に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 患者の部位における、創傷、傷害または欠損の治癒の増強
    を提供する方法であって、該方法は以下： 請求項１〜２９のいずれかに記載の生分解性ポリヒドロキシアルカノエート組成
    物を含むデバイスを該部位に投与する工程を包含し、ここで該デバイスは、縫合
    糸、縫合ファスナー、半月板修復デバイス、リベット、タック、ステープル、ネ
    ジ、骨プレートおよび骨プレートシステム、外科用メッシュ、修復パッチ、三角
    布、心臓血管パッチ、整形外科用ピン、癒着障壁、ステント、ガイドされた組織
    修復／再生デバイス、関節軟骨修復デバイス、神経ガイド、腱修復デバイス、心
    房中隔欠損修復デバイス、心膜パッチ、バルキング剤および充填剤、靭帯および
    腱の移植片、眼細胞インプラント、脊椎固定保持器、心臓弁、血管移植片、皮膚
    代替物、硬膜代替物、骨移植片代替物、骨合釘、創傷被覆材、および止血材から
    なる群より選択される、方法。
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