ES2916298T3 - Implantes médicos de poli-4-hidroxibutirato termoformado con membrana al vacío - Google Patents

Abstract

Un implante médico poroso fabricado a partir de una termoforma de homopolímero de poli-4-hidroxibutirato, copolímero o mezcla del mismo, obtenido mediante el termoformado con membrana al vacío de un sustrato poroso de homopolímero de poli-4-hidroxibutirato, copolímero o mezcla del mismo, en donde el sustrato es una malla que comprende fibras de monofilamento orientadas, en donde la malla se ha colocado en un molde, cubierto con una membrana flexible e impermeable, extendido en el molde por aplicación de un vacío, calentado por tensión, enfriado, liberado del vacío y desmoldado.

Description

DESCRIPCIÓN

Implantes médicos de poli-4-hidroxibutirato termoformado con membrana al vacío

REFERENCIAS CRUZADAS A SOLICITUDES RELACIONADAS

La presente solicitud reivindica el beneficio y la prioridad de la solicitud de patente de Estados Unidos de América con N.° de Acta (U.S.S.N., por sus siglas en inglés) 62/594,191, presentada el 4 de diciembre de 2017.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente descripción refiere generalmente al termoformado con membrana al vacío de poli-4-hidroxibutirato y copolímeros del mismo, a las composiciones utilizadas para producir dichas termoformas y a los procesos usados para producir dichas termoformas, así como también a su utilización en muchas clases de aplicaciones de implante que incluyen tratamiento de heridas, cirugía general incluidos reparaciones de hernia y dispositivos antiadherentes, ingeniería de tejidos, cirugía plástica y reconstructiva, administración de fármacos, reconstrucción del suelo pélvico, cirugía ortopédica, y cirugía vascular y cardiovascular.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El termoformado al vacío es un proceso de fabricación en el que una lámina de plástico se calienta a una temperatura de formado flexible, se coloca o estira sobre un molde, y toma la forma del molde al aplicar un vacío. Si es necesario, la forma moldeada puede recortarse para crear un producto utilizable. La lámina, o «película» cuando refiere a calibres más delgados y a ciertas clases de materiales, se calienta generalmente en un horno a una temperatura suficientemente alta, de modo que puede estirarse en un molde y enfriarse hasta obtener una forma acabada. En su forma más simple, puede utilizarse una pequeña máquina de mesa o de laboratorio para calentar pequeñas secciones cortadas de lámina de plástico y estirarla sobre un molde utilizando vacío. Este método se suele usar para muestreo y partes prototipo. En aplicaciones complejas y de gran volumen, máquinas de producción muy grande se utilizan para calentar y formar la lámina de plástico, y recortar las partes formadas a partir de la lámina en un proceso continuo de alta velocidad, y pueden producir miles de partes terminadas por hora, según el tamaño de la máquina y del molde, y el tamaño de las partes que se han formado.

El termoformado con membrana al vacío difiere del termoformado al vacío y de otras formas de procesar plásticos, como el moldeo por inyección, el moldeo por soplado y el moldeo por rotación. En el termoformado con membrana al vacío, un sustrato plástico, como una película, se coloca en un molde, el sustrato plástico se cubre con una membrana y toma la forma del molde a medida que la membrana se extiende en la parte superior del sustrato plástico por medio del vacío. En esta variación de termoformado, la membrana forma un cierre hermético sobre el sustrato plástico y ejerce una fuerza por toda el área de superficie del sustrato plástico para moldear el sustrato en la forma deseada. Como ocurre en el termoformado al vacío, el sustrato plástico se calienta típicamente a una temperatura de moldeo antes de aplicar el vacío.

No todos los polímeros son adecuados para el termoformado con membrana al vacío. Cada polímero posee propiedades diferentes. Los polímeros amorfos son preferidos, las temperaturas de fusión son críticas y las propiedades físicas impactan significativamente en los productos resultantes.

Existe la necesidad de métodos que moldeen rápida y económicamente sustratos poliméricos biodegradables, incluidas las mallas poliméricas biodegradables, para uso en implantes médicos. Por ejemplo, existe la necesidad de preparar implantes de malla polimérica tridimensionales. El documento US 20150313700 de Rizk et al. divulga moldes de metal separados que pueden utilizarse para preparar implantes de malla tridimensionales compuestos de poli-4-hidroxibutirato (polímero P4HB™ de Tepha). Sin embargo, el método implica calentar la malla sumergiendo un molde que contiene la malla en un baño de agua caliente y, posteriormente, secando la malla.

La solicitud de patente de Estados Unidos de América [EE. UU.] N^ 20150056131 de Bernasconi et al. divulga métodos para termoformar películas, láminas y laminados de poli-4-hidroxibutirato fabricados a partir de una película de poli-4-hidroxibutirato y de una malla de poli-4-hidroxibutirato. El método divulgado implica preferiblemente precalentar películas o láminas precortadas de poli-4-hidroxibutirato y, luego, moldear las películas o láminas calentadas. El método no divulga cómo termoformar un sustrato plástico poroso, como una malla, o cómo utilizar el termoformado con membrana al vacío para moldear una malla porosa de poli-4-hidroxibutirato. El método tampoco divulga cómo termoformar una malla porosa sin que se contraiga la malla.

Por ende, en la actualidad no existe una divulgación de cómo un sustrato poroso de poli-4-hidroxibutirato o copolímero del mismo, como una malla, puede termoformarse, el equipo necesario para termoformar el sustrato poroso, las condiciones necesarias para termoformar una malla de homopolímero o copolímero de poli-4-hidroxibutirato, o las propiedades de una malla termoformada de homopolímero o copolímero de poli-4-hidroxibutirato. Tampoco existe una divulgación de termoformas producidas a partir de mallas de homopolímero o copolímero de poli-4-hidroxibutirato con las propiedades deseables para uso, como los implantes.

Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar un medio para termoformar un sustrato poroso de poli-4-hidroxibutirato o copolímero del mismo, por lo que el sustrato poroso es una malla sin dañar la porosidad de la malla.

Otro objetivo de la presente invención es proveer termoformas porosas de homopolímero de poli-4-hidroxibutirato o copolímero del mismo producidas mediante el termoformado con membrana al vacío, que está caracterizado por propiedades físicas específicas.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar implantes médicos porosos de poli-4-hidroxibutirato y copolímero del mismo con mayores propiedades mecánicas y perfiles de degradación controlados que pueden utilizarse en aplicaciones médicas.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

El alcance de la presente invención se define en las reivindicaciones. Las reivindicaciones no contemplan las formas de realización en la descripción relacionadas con los métodos de tratamiento. Cualquier «formas de realización» o «ejemplo» que se divulga en la descripción pero no se contempla en las reivindicaciones debe considerarse como presentado para fines ilustrativos solamente. Se han desarrollado métodos para producir implantes termoformados porosos que comprenden homopolímero de poli-4-hidroxibutirato o copolímero del mismo, incluidas las mallas quirúrgicas. Dichas termoformas se producen a partir de sustratos pororos de homopolímero de poli-4-hidroxibutirato o copolímero del mismo, mediante el termoformado con membrana al vacío en condiciones que no dañan la porosidad del sustrato poroso. El implante termoformado poroso se forma colocando un sustrato poroso de homopolímero de poli-4-hidroxibutirato o copolímero del mismo sobre un molde, cubriendo el sustrato y el molde con una membrana, aplicando un vacío a la membrana, de modo que la membrana y el sustrato se extienden en el molde y la tensión se ejerce en el sustrato para moldear el sustrato, y calentando el sustrato moldeado mientras está en tensión para formar la termoforma. El método es útil en particular para formar implantes médicos de poli-4-hidroxibutirato y copolímeros del mismo, que incluyen mallas para hernia, dispositivos para mastopexia, dispositivos para reconstrucción mamaria e implantes para cirugía plástica, sin exponer los implantes reabsorbibles al agua y sin contraer el sustrato poroso durante el moldeo. En una forma de realización preferida en particular, las termoformas se producen mediante un proceso que incluye calentar los sustratos porosos en tensión a una temperatura igual o mayor que el punto de ablandamiento del poli-4-hidroxibutirato, pero menor que 150 °C.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La figura 1 muestra la estructura química del poli-4-hidroxibutirato.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Definiciones

El «agente bioactivo» es una sustancia que se utiliza, por ejemplo, para el tratamiento, la prevención, el diagnóstico, la cura o la mitigación de una enfermedad o trastorno, una sustancia que afecta la estructura o la función del organismo, o un profármaco, que se vuelve biológicamente activo o más activo luego de haberlo colocado en un entorno fisiológico predeterminado. Los agentes bioactivos incluyen sustancias biológica, fisiológica o farmacológicamente activas que actúan localizadamente o sistémicamente en el organismo humano o animal. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, fármacos de moléculas pequeñas, agentes antiinflamatorios, agentes inmunomoduladores, moléculas que afectan la migración celular, moléculas que afectan la división celular, moléculas que afectan la proliferación y diferenciación celular, moléculas que estimulan la modificación fenotípica de células, moléculas que afectan la angiogénesis, moléculas que afectan la vascularización, moléculas que afectan la disposición de la matriz extracelular, ligandos de señalización, plasma rico en plaquetas, polímeros, péptidos, proteínas, anticuerpos, factores de crecimiento, fibronectina, laminina, vitronectina, integrinas, antimicrobianos, antibióticos, esteroides, hidroxiapatita, partículas de plata, vitaminas, antiinflamatorios no esteroideos, quitosano y sus derivados, alginato y sus derivados, colágeno, azúcares, polisacáridos, nucleótidos, oligonucleótidos, lípidos, ácido hialurónico y sus derivados, moléculas antisentido, aptámeros, siRNA, ácidos nucleicos, y combinaciones de los mismos. El «agente bioactivo» incluye uno solo de dicho agente y también pretende incluir una pluralidad.

«Biocompatible», tal como se utiliza generalmente en el presente documento, significa que la respuesta biológica al material o al dispositivo es adecuada para la aplicación prevista del dispositivo in vivo. Cualquier metabolito de estos materiales también debe ser biocompatible.

«Mezcla», tal como se utiliza generalmente en el presente documento, significa una combinación física de diferentes polímeros, en lugar de un copolímero formado por dos o más monómeros diferentes.

La «resistencia a la rotura», tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, se determina según ASTM D6797-02 ((Método de prueba estándar para la resistencia a la rotura de la prueba de rotura de bola con velocidad de extensión constante (CRE) en telas)) en condiciones ambientales, utilizando un dispositivo de rotura de bola con una abertura circular de 1,6 cm y una sonda semicircular de 1 cm de diámetro.

«Copolímeros de poli-4-hidroxibutirato», tal como se utilizan generalmente en el presente documento, significa cualquier polímero incluido el 4-hidroxibutirato con una o más unidades de hidroxiácido diferentes.

«Elongación a la rotura», tal como se utiliza en el presente documento, significa el aumento de longitud de un material que se produce cuando se ejerce tensión para romper el material. Se expresa como un porcentaje de la longitud original del material.

Las «unidades de endotoxina», tal como se utilizan en el presente documento, se determinan utilizando el ensayo de lisado de amebocitos de limulus (LAL), como lo describen más adelante Gorbet et al. Biomaterials, 26:6811- 6817 (2005).

El «diámetro de fibra», tal como se define generalmente en el presente documento, se determina según el estándar de la Farmacopea de Estados Unidos de América (USP) para el diámetro de suturas quirúrgicas (USP 861).

El «implante», tal como se utiliza generalmente en el presente documento, incluye los dispositivos médicos que se usan in vivo, así como también aquellos que entran en contacto con la superficie del organismo o se insertan en cualquier orificio del organismo.

El «peso molecular», tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, refiere al peso molecular promedio en peso (Mw), no al peso molecular promedio en número (Mn), y se mide por GPC relativo al poliestireno.

«Poli-4-hidroxibutirato», tal como se utiliza generalmente en el presente documento, significa un homopolímero de unidades de 4-hidroxibutirato. En el presente documento puede referirse como biomaterial P4HB™ de Tepha o biomaterial TephaFLEX® (fabricado por Tepha, Inc., Lexington, MA). El poli-4-hidroxibutirato incluye las unidades de monómero con proporciones de isótopos de carbono, hidrógeno y oxígeno que se producen naturalmente, así como también las unidades de monómero con cantidades específicas de dichos isótopos, es decir, que han aumentado su cantidad de isótopos. Por ejemplo, los homopolímeros pueden incluir uno o más monómeros que se han deuterado total o parcialmente en cualquier posición del monómero.

«Reabsorbible», tal como se utiliza generalmente en el presente documento, significa que el material se descompone en el organismo y, finalmente, se elimina del organismo. Los términos «reabsorbible», «degradable», «erosionable» y «absorbible» se utilizan de forma algo indistinta en la literatura de la materia, con el prefijo «bio» o sin él. En el presente documento, dichos términos se utilizarán indistintamente para describir el material que se descompone y gradualmente se absorbe o se elimina del organismo, tanto si la degradación se debe principalmente a la hidrólisis como si está mediada por procesos metabólicos.

«Punto de ablandamiento», tal como se utiliza en el presente documento, significa el punto de ablandamiento Vicat determinado según el método de prueba ASTM D1525-09. El punto de ablandamiento se mide como la temperatura a la que se penetra un polímero a una profundidad de 1 mm mediante una aguja de extremo plano con una sección transversal circular o cuadrada de 1 mm2 con una carga de 9,81 N.

«Resistencia a la tracción de la sutura», tal como se utiliza en el presente documento, significa la carga máxima (kg) a la que un implante no retiene una sutura. Se determina utilizando una máquina de prueba de tracción que asegura un implante en una placa de sujeción horizontal, enhebra una sutura en un bucle a través del implante a una distancia de 1 cm del borde del implante, y asegura los brazos de la sutura en un agarre de fibra colocado por encima del implante. La prueba se realiza a una velocidad de cruceta de 100 mm/min y la carga máxima (kg) queda registrada. La sutura se selecciona de modo que el implante falle antes de que la sutura falle. La resistencia a la tracción de la sutura puede convertirse y expresarse en Newtons.

La «unidad de rigidez Taber» se define como el momento de flexión de 1/5 de gramo aplicado a una muestra de 11/2" (3,81 cm) de ancho, a una longitud de prueba de 5 cm, que se flexiona a un ángulo de 15°, y se mide utilizando un medidor de rigidez Taber V-5 modelo 150-B o 150-E. El medidor de rigidez TABER® V-5 - Modelo 150-B o 150-E se utiliza para evaluar las propiedades de rigidez y resiliencia de los materiales hasta 10.000 unidades de rigidez Taber. Este instrumento de precisión proporciona una medición de prueba precisa de ± 1,0 % para muestras con un grosor de 0,004" a 0,219". Una unidad de rigidez Taber equivale a 1 gramo cm (g cm) o a 0,0981 miliNewton metros (mN m). Las unidades de rigidez Taber pueden convertirse en unidades de rigidez Genuine Gurley™ mediante la ecuación: S^t = 0,01419SG - 0,935, donde S^t es la rigidez en unidades de rigidez Taber y SG es la rigidez en unidades de rigidez ^{Gurley. Para convertir las unidades de rigidez Taber en miliNewton metros, se utiliza la ecuación: X=} S^{t • 0,098067,} donde X es la rigidez en miliNewton metros.

El «termoformado con membrana al vacío», tal como se utiliza en el presente documento, refiere a un método para preparar un artículo moldeado a partir de un sustrato termoplástico, preferiblemente un sustrato poroso. En el termoformado con membrana al vacío, un sustrato plástico se coloca en un molde, el sustrato plástico se cubre con una membrana y toma la forma del molde a medida que la membrana y el sustrato se extienden en el molde por medio del vacío. Luego del moldeo, el sustrato moldeado se calienta mientras el sustrato se mantiene en tensión antes de desmoldarlo.

I. Composición

Se han desarrollado métodos para preparar termoformas con membrana al vacío a partir de sustratos porosos incluido el polímero de poli-4-hidroxibutirato sin que el polímero se exponga al agua directamente, y preferiblemente con una contracción menor del 20 %, más preferiblemente con una contracción menor del 10 %, y aún más preferiblemente con una contracción menor del 5 %, del área de superficie del sustrato durante el termoformado. Dichas termoformas se forman al calentar el sustrato en tensión, para evitar la contracción, y al moldear el sustrato. De acuerdo con la invención reivindicada, el sustrato poroso es una malla que comprende fibras de monofilamento orientadas. Las termoformas con membrana al vacío pueden utilizarse como implantes biocompatibles o pueden convertirse en implantes biocompatibles mediante un procesamiento posterior.

A. Homopolímero de P4HB

El poli-4-hidroxibutirato y copolímeros del mismo pueden producirse utilizando métodos de fermentación transgénica, véase, por ejemplo, la patente de EE. UU. N.° 6.548.569 de Williams et al., y se producen comercialmente, por ejemplo, por Tepha, Inc. (Lexington, MA). El poli-4-hidroxibutirato es un poliéster termoplástico fuerte y flexible que, a pesar de su vía biosintética, tiene una estructura relativamente sencilla, como se muestra en la Figura 1.

Si bien el polímero poli-4-hidroxibutirato no es un polímero que se produce naturalmente, pertenece a una clase mayor de materiales denominados polihidroxialcanoatos (PHA) que se producen por medio de numerosos microorganismos (véase, por ejemplo, Steinbüchel A., et al. Diversity of Bacterial Polyhydroxyalkanoic Acids, FEMS Microbial. Lett.

128:219-228 (1995)). En la naturaleza, estos poliésteres se producen como gránulos de almacenamiento dentro de las células y sirven para regular el metabolismo energético. También son de interés comercial por sus propiedades termoplásticas, su biodegradabilidad y su relativa facilidad de producción.

Se ha intentado la síntesis química del poli-4-hidroxibutirato, pero ha sido imposible producir el polímero con un peso molecular suficientemente alto que es necesario para la mayoría de las aplicaciones, incluido el procesamiento por fusión (véase Hori, Y. et al., Polymer 36:4703-4705 (1995); Houk, K.N. et al., J. Org. Chem., 2008, 73 (7), 2674-2678; y Moore, T. et al., Biomaterials 26:3771-3782 (2005)). De hecho, se ha calculado que es termodinámicamente imposible sintetizar químicamente un homopolímero de alto peso molecular en condiciones normales (Moore, T. et al., Biomaterials 26:3771-3782 (2005)). En cambio, la síntesis química del poli-4-hidroxibutirato produce oligómeros de aceites de cadena corta que carecen de las propiedades termoplásticas deseables de los polímeros de poli-4-hidroxibutirato de alto peso molecular, producidos por métodos biosintéticos.

El poli-4-hidroxibutirato tiene propiedades completamente diferentes comparado con el poli-3-hidroxibutirato (comunmente denominado PHB o P3HB), el ácido poliláctico (PLA) y copolímeros de los mismos. Por ejemplo, el PHB tiene un punto de fusión de 180 °C frente a un punto de fusión de aproximadamente 60 °C para el poli-4-hidroxibutirato. Los polímeros también tienen temperaturas de transición vítrea y propiedades mecánicas sustancialmente diferentes. El poli-4-hidroxibutirato tiene una temperatura de transición vítrea de -55 °C. El PHB es un polímero relativamente duro y quebradizo con una extensión a la rotura de solo un pequeño porcentaje, mientras que el poli-4-hidroxibutirato es un polímero fuerte y extensible con una extensión a la rotura de aproximadamente 1000 %. Asimismo, el poli-4-hidroxibutirato tiene usos muy diferentes al P3HB, así como también requisitos de procesamiento significativamente diferentes.

Los métodos para controlar los pesos moleculares de los polímeros de PHA se han divulgado en la patente de EE. UU. N^ 5.811.272 de Snell et al. El documento WO 2013/049161 de Kai y Martin divulga los métodos para preparar polímeros de poli-4-hidroxibutirato y copolímeros del mismo con un peso molecular menor de 250 kDa. Por lo tanto, los métodos descritos en el presente documento pueden utilizarse para preparar el poli-4-hidroxibutirato y copolímeros del mismo con pesos moleculares promedio en peso (Mw) que varían entre 1 kDa y 1200 kDa. No obstante, el homopolímero de poli-4-hidroxibutirato y copolímeros del mismo que más preferiblemente se utilizan para fabricar las termoformas con membrana al vacío tienen pesos moleculares promedio en peso que oscilan entre 50 kDa y 1000 kDa.

El poli-4-hidroxibutirato se ha utilizado extensamente en el diseño, el desarrollo y la fabricación de dispositivos ^{médicos, y posee un buen historial de biocompatibilidad. Las patentes de EE.} U^u. ^{N.os 6.245.537, 6.623.749,} 7.244.442, 7.906.135, 8.231.889 y 8.771.720 de Williams et al. describen los métodos para fabricar los PHA con niveles bajos de endotoxina. La patente de EE. UU. N.° 9.290.612 de Martin et al., la patente de EE. UU. N.° 8.680.228 de Guo y Martin, la patente de EE. UU. N^T 9.480.780 de Martin y Williams, la solicitud de patente de EE. UU. N^T 20130309275 de Carter et al., y la solicitud de patente de EE. UU. N^T 20070182041 de Rizk et al. divulgan las composiciones de PHA para fabricar dispositivos médicos.

Los copolímeros de poli-4-hidroxibutirato que pueden utilizarse para fabricar dispositivos médicos incluyen el 4-hidroxibutirato copolimerizado con 3-hidroxibutirato o ácido glicólico (véase la patente de EE. UU. N^T 8.039.237 de Martin y Skraly, la patente de EE. UU. N^T 6.316.262 de Huisman et al., y la patente de EE. UU. N^T 6.323.010 de Skraly et al.).

Las patentes de EE. UU. N.os 8.034.270, 8.758.657, 9.125,719 y 9.333.066 de Martin et al. divulgan los métodos para preparar fibras y textiles de PHA; las patentes de EE. UU. N.os 7.943.683 y 8.753.555 de Rizk et al. describen las fibras de sutura no rizadas fabricadas a partir de poli-4-hidroxibutirato; la patente de EE. UU. N^T 8.287.909 de Martin et al. divulga los métodos para el soplado por fusión de poli-4-hidroxibutirato; las patentes de EE. UU. N.os 8.747.468 y 9.326.841 de Martin et al. describen los recubrimientos de polímeros de PHA y los métodos para producir fibras; la solicitud de patente de EE. UU. N^T 20120150285 de Cahil et al. divulga los métodos para el hilado en seco de poli-4-hidroxibutirato; la patente de EE. UU. N^T 9.149.561 de Rizk et al. describe el moldeo por inyección de los polímeros de PHA; la solicitud de patente de EE. UU. N^T 20140277572 de Martin et al. divulga el electrohilado de poli-4-hidroxibutirato; la solicitud de patente de EE. UU. N^T 20150057368 de Connelly et al. describe la preparación de espumas de celda cerrada de poli-4-hidroxibutirato; la solicitud de patente de EE. UU. N^T 20150056131 de Bernasconi et al. divulga el termoformado de poli-4-hidroxibutirato; la patente de EE. UU. N^T 9.302.029 de Ganatra et al. describe la pultrusión de poli-4-hidroxibutirato; la solicitud de patente de EE. UU. N^T 20150182670 de Rizk et al. divulga la laminación de poli-4-hidroxibutirato; la patente de EE. UU. N^T 9.457.127 de Martin y Rizk divulga el hilado centrifugado de poli-4-hidroxibutirato; y la solicitud de patente de EE. UU. N^T 20160166727 de Ganatra divulga los métodos para orientar las fibras de poli-4-hidroxibutirato.

Las aplicaciones de poli-4-hidroxibutirato se han revisado en Williams, S.F. et al., Polyesters, III, 4:91-127 (2002), Martin, D. et al. Medical Applications of Poly-4-hydroxybutyrate: A Strong Flexible Absorbable Biomaterial, Biochem. Eng. J. 16:97-105 (2003), Williams, S. et al. Poly-4-hydroxybutyrate (P4HB): a new generation of resorbable medical devices for tissue repair and regeneration, Biomed. Tech. (Berl) ISSN (en línea) 1862-278X, ISSN (impreso) 0013­ 5585, DOI: 10.1515/bmt-2013-0009, 2013, y Guo K. y Martin DP. Poly-4-hydroxybutyrate (P4HB) in biomedical applications and tissue engineering. In Chu C-C, ed. Biodegradable Polymers. Volumen 2: New Biomaterial Advancement and Challenges, Hauppauge, NY: Nova Science Publishers; 2015:199-231. Las suturas de monofilamento de poli-4-hidroxibutirato se han descrito en Odermatt EK, Funk L, Bargon R, Martin DP, Rizk S, Williams SF. MonoMax Suture: A new long-term absorbable monofilament suture made from poly-4-hydroxybutyrate. Int J Polym Sci. 2012; 12:Artículo ID 216137, y las mallas para hernia de poli-4-hidroxibutirato se han descrito en Martin Dp , Badhwar A, Shah DV et al. Characterization of poly-4-hydroxybutyrate mesh for hernia repair applications. J Surg Res.

2013; 184:766-773.

Los PHA con degradación controlada y degradación in vivo de menos de un año se divulgan en las patentes de EE. UU. N.os 6.610.764, 6.828.357, 6.867.247, 6.867.248 y 6.878.758 de Williams et al. Las patentes de EE. UU. N.os 6.548.569, 6.838.493, 6.867.247, 7.179.883, 7.268.205 y 7.553.923 de Williams et al. describen el uso de los PHA para fabricar dispositivos médicos. Las patentes de EE. UU. N.os 6.514.515 y 6.746.685 de Williams divulgan los polímeros de PHA biocompatibles y bioabsorbibles para la reparación e ingeniería de tejidos; las patentes de EE. UU. N.os 6.555.123, 6.585.994 y 7.025.980 de Williams y Martin describen el uso de polímeros de PHA para el aumento de tejidos blandos; la solicitud de patente de EE. UU. NT 20050025809 de Hasirci y Keskin divulga el uso de poli-4-hidroxibutirato y copolímeros del mismo para utilizar en aplicaciones de administración de fármacos; la solicitud de patente de EE. u U. NT 20060287659 de Terenghi et al. describe el uso de poli-4-hidroxibutirato para fabricar dispositivos para la regeneración de nervios; las patentes de EE. UU. N.os 7.641.825 y 8.084.125 de Rizk et al. divulgan las suturas no rizadas que comprenden poli-4-hidroxibutirato; la solicitud de patente de EE. UU. N^T 20060177513 de Martin et al. divulga los dispositivos de embolización de PHA; la patente de EE. UU. N^T 8.016.883 de Coleman et al. describe los dispositivos para la reparación del manguito rotador fabricado a partir de poli-4-hidroxibutirato; las patentes de EE. UU. N.os 7.618.448, 8.961.591 y 8.979.921 de Schmitz et al. divulgan las endoprótesis que comprenden poli-4-hidroxibutirato; la patente de EE. UU. N^T 9.216.152 de Markland et al describe los sistemas de administración de fármacos inyectable fabricados a partir de polímeros de PHA; la patente de EE. UU. N^T 9.162.010 de Lenarz et al. divulga los implantes cocleares de poli-4-hidroxibutirato que eluyen fármacos; la solicitud de patente de EE. UU. N^T 20140200667 de Carter describe los implantes osteocondrales que pueden fabricarse a partir de polímeros de PHA; la solicitud de patente de EE. UU. N^T 20150112434 de Felix divulga los implantes absorbibles para cirugía plástica; la solicitud de patente de EE. UU. N^T 20150018878 de Rizk describe los anclajes de sutura blandos que pueden fabricarse a partir de poli-4-hidroxibutirato; la solicitud de patente de EE. UU. N^T 20160045636 de Rizk y Williams divulga las suturas de autorretención fabricadas a partir de filamentos de poli-4-hidroxibutirato; la solicitud de patente de EE. UU. N^T 20150313700 de Rizk et al. describe los implantes reabsorbibles tridimensionales que pueden fabricarse a partir de poli-4-hidroxibutirato; la solicitud de patente de EE. UU. N^T 20160082160 de Martin et al. divulga los implantes orientados que comprenden antibióticos; y las patentes de EE. UU. N.os 8.858.629 y 9.277.986 de Moses et al. divulgan los dispositivos para mastopexia que pueden fabricarse a partir de polímeros de PHA.

Los procesos descritos en el presente documento se utilizan con homopolímero de poli-4-hidroxibutirato, copolímero y mezclas del mismo. El homopolímero de poli-4-hidroxibutirato puede obtenerse de Tepha, Inc. de Lexington, MA, Estados Unidos de América. El homopolímero puede tener un peso molecular promedio en peso, Mw, dentro del intervalo de 50 kDa a 1200 kDa (por g Pc relativo al poliestireno), más preferiblemente de 100 kDa a 1000 kDa, y aún más preferiblemente de 100 kDa a 600 kDa. El polímero puede incluir el homopolímero de poli-4-hidroxibutirato mezclado con otros polímeros absorbibles.

Otros polímeros absorbibles incluyen, pero no se limitan a, poli(láctidos); poli(glicólido); poli(láctido-co-glicólidos); poli(ácido láctico); poli(ácido glicólico); poli(ácido láctico-co-ácidos glicólicos); policaprolactonas; poli(ortoésteres); polianhídridos; poli(fosfazenos); polihidroxialcanoatos (incluidos PHB, poli-3-hidroxibutirato-co-3-hidroxivalerato y copolímeros de poli-4-hidroxibutirato); poliésteres preparados sintética o biológicamente (incluidos poliésteres con una o más de las siguientes unidades monoméricas: glicólico, láctico; carbonato de trimetileno, p-dioxanona o £-caprolactona); poli(láctido-co-caprolactonas); policarbonatos; policarbonatos de tirosina; poliamidas (incluidos poliamidas sintéticas y naturales, polipéptidos y poli(aminoácidos)); poliesteramidas; poli(dioxanonas); poli(alquilatos de alquileno); poliéteres (como polietilenglicol, PEG, y óxido de polietileno, PEO) u otros polímeros hidrofílicos o solubles en agua como polivinilpirrolidonas (PVP); poliuretanos; polieterésteres; poliacetales; policianoacrilatos; copolímeros de poli(oxietileno)/poli(oxipropileno); poliacetales, policetales; polifosfatos; polímeros (que contienen fósforo); polifosfoésteres; oxalatos de polialquileno; succinatos de polialquileno; poli(ácidos maleicos); quitina; quitosano; quitosano modificado; polisacáridos biocompatibles; copolímeros biocompatibles (incluidos copolímeros en bloque o copolímeros aleatorios); con bloques de otros polímeros biocompatibles o biodegradables, por ejemplo, poli(láctido), poli(láctido-co-glicólido) o policaprolactona, o combinaciones de los mismos.

En un método preferido, el homopolímero de poli-4-hidroxibutirato, copolímero y mezclas del mismo pueden convertirse en gránulos antes de fabricar sustratos adecuados para termoformado. Los gránulos pueden componerse dosificando la proporción deseada de polímeros en una extrusora monohusillo o doble husillo, en donde los polímeros se mezclan antes de ser extruidos en gránulos. El polímero de poli-4-hidroxibutirato, copolímero y mezclas del mismo también pueden usarse en polvo o forma granular.

De acuerdo con la invención reivindicada, los gránulos se utilizan para preparar fibras de monofilamento orientadas que, en una forma de realización preferida, pueden hacerse de punto para formar una malla de monofilamento adecuada para el termoformado con membrana al vacío.

B. Incorporación de aditivos en homopolímero de poli-4-hidroxibutirato, copolímero y mezclas del mismo

Ciertos aditivos pueden incorporarse en el homopolímero de poli-4-hidroxibutirato, copolímero y mezclas del mismo antes de convertir estas composiciones en sustratos adecuados para el termoformado con membrana al vacío. Preferiblemente, estos aditivos se incorporan durante el proceso de composición para producir polvo o gránulos para un procesamiento posterior. En otra forma de realización, estos aditivos pueden incorporarse utilizando un proceso basado en una solución, por ejemplo, la fibra puede hilarse en solución a partir de soluciones que incluyen aditivos, y poli-4-hidroxibutirato o copolímeros del mismo. En una forma de realización preferida, los aditivos son biocompatibles, y aún más preferiblemente los aditivos son tanto biocompatibles como reabsorbibles.

En una forma de realización, los aditivos pueden ser agentes nucleantes y/o plastificantes. Estos aditivos pueden añadirse en cantidad suficiente para producir el resultado deseado. En general, estos aditivos pueden añadirse en cantidades de hasta un 20 % en peso. Los agentes nucleantes pueden incorporarse para aumentar la velocidad de cristalización del homopolímero de poli-4-hidroxibutirato, copolímero o mezcla del mismo. Dichos agentes pueden utilizarse para mejorar las propiedades mecánicas de los sustratos que deben termoformarse y de las termoformas resultantes, y para reducir los tiempos de ciclo. Los agentes nucleantes preferidos incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos orgánicos como citrato de calcio, polímeros u oligómeros de polímeros y copolímeros de PHA, polímeros de alta fusión como PGA, talco, mica micronizada, carbonato de calcio, cloruro de amonio, y aminoácidos aromáticos como tirosina y fenilalanina. Los plastificantes que pueden incorporarse incluyen, pero no se limitan a, maleato de di­ n-butilo, laureato de metilo, fumarato de dibutilo, maleato de di(2-etilhexil)(dioctilo), parafina, dodecanol, aceite de oliva, aceite de soja, politetrametilenglicoles, oleato de metilo, oleato de n-propilo, oleato de tetrahidrofurfurilo, aceite de linaza epoxidado, epoxitalato de 2-etilhexilo, triacetato de glicerol, linoleato de metilo, fumarato de dibutilo, ricinoleato de metilacetilo, citrato de acetil tri(n-butilo), citrato de acetiltrietilo, citrato de tri(n-butilo), citrato de trietilo, dimerato de bis(2-hidroxietilo), ricinoleato de butilo, tri(acetil ricinoleato) de glicerilo, ricinoleato de metilo, acetil ricinoleato de n-butilo, ricinoleato de propilenglicol, succinato de dietilo, adipato de diisobutilo, azelato de dimetilo, azelato de di(n-hexilo), fosfato de tri-butilo y mezclas de los mismos. Los plastificantes que se prefieren en particular son los ésteres de citrato.

En otra forma de realización preferida, los aditivos son agentes de contraste, marcadores radiopacos y sustancias radiactivas. Estos aditivos también pueden incorporarse al homopolímero de poli-4-hidroxibutirato, copolímero y mezcla del mismo antes de preparar los sustratos para termoformado o luego del termoformado.

En otra forma de realización más preferida, los aditivos son compuestos cerámicos, más preferiblemente biocerámicos, y aún más preferiblemente biocerámicos reabsorbibles. Los ejemplos de compuestos biocerámicos reabsorbibles que pueden incorporarse en las mezclas con poli-4-hidroxibutirato y copolímeros del mismo incluyen fosfato tricálcico (formas a y p de fosfato tricálcico (TCP) - con una composición nominal de Ca3(PO4)2), fosfato de calcio bifásico (BCP), hidroxilapatita, sulfato de calcio, carbonato de calcio y otros compuestos biocerámicos a base de sal de fosfato de calcio. Asimismo, pueden utilizarse vidrios bioactivos. Los vidrios bioactivos incluyen vidrios bioactivos compuestos de SiO² , Na²O, CaO y P²O⁵ en proporciones específicas. En una forma de realización preferida, las mezclas de poli-4-hidroxibutirato comprenden compuestos biocerámicos reabsorbibles con una distribución de tamaño que varía de nanopartículas a micropartículas. En una forma de realización preferida, los compuestos cerámicos tienen tamaños de partícula menores de 100 micrones. En una forma de realización preferida en particular, las mezclas de poli-4-hidroxibutirato incluyen p-TCP, a-TCP o una combinación de las mismas.

C. Incorporación de agentes bioactivos en polímero de poli-4-hidroxibutirato y mezclas del mismo

Si se desea, el homopolímero de poli-4-hidroxibutirato, copolímero y mezclas del mismo que se utilizan para fabricar las termoformas pueden incorporar agentes bioactivos. Estos agentes pueden añadirse durante el proceso de formulación, durante la granulación, o pueden añadirse posteriormente a los sustratos que deben termoformarse o a las termoformas.

En una forma de realización, los agentes bioactivos, y el homopolímero de poli-4-hidroxibutirato, copolímero o mezcla del mismo pueden disolverse en un disolvente o sistema de disolvente con el fin de dispersar el agente bioactivo en el polímero o copolímero y, luego, el disolvente puede eliminarse por evaporación. Los disolventes preferidos incluyen cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, acetona, dimetilformamida y 1,4-dioxano.

Los ejemplos de agentes bioactivos que pueden incorporarse al polímero y copolímero de poli-4-hidroxibutirato incluyen, pero no se limitan a, sustancias fisiológica o farmacológicamente activas que actúan localizadamente o sistémicamente en el organismo humano o animal. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, fármacos de moléculas pequeñas, agentes antiinflamatorios, agentes inmunomoduladores, moléculas que promueven la migración celular, moléculas que promueven o retrasan la división celular, moléculas que promueven o retrasan la proliferación y diferenciación celular, moléculas que estimulan la modificación fenotípica de células, moléculas que promueven o retrasan la angiogénesis, moléculas que promueven o retrasan la vascularización, moléculas que promueven o retrasan la disposición de la matriz extracelular, ligandos de señalización, plasma rico en plaquetas, péptidos, proteínas, glicoproteínas, anestésicos, hormonas, anticuerpos, factores de crecimiento, fibronectina, laminina, vitronectina, integrinas, antibióticos, esteroides, hidroxiapatita, partículas de plata, vitaminas, antiinflamatorios no esteroideos, quitosano y sus derivados, alginato y sus derivados, colágeno, azúcares, polisacáridos, nucleótidos, oligonucleótidos, lípidos, lipoproteínas, ácido hialurónico y sus derivados, material de aloinjerto, material de xenoinjerto, compuestos cerámicos, moléculas de ácido nucleico, moléculas antisentido, aptámeros, siRNA, ácidos nucleicos, y combinaciones de los mismos.

II. Métodos de preparación de sustratos que incluyen poli-4-hidroxibutirato y copolímeros del mismo para el termoformado con membrana al vacío

El polímero de poli-4-hidroxibutirato, copolímero o mezcla del mismo pueden convertirse en un sustrato adecuado para el termoformado con membrana al vacío mediante cualquier método adecuado que incluye extrusión, hilado en húmedo, hilado en seco, moldeo por inyección y moldeo por compresión. De acuerdo con la invención reivindicada, el sustrato para termoformado con membrana al vacío es una malla orientada que comprende fibras de monofilamento de polímero de poli-4-hidroxibutirato, copolímero o mezcla del mismo, y no incluye una película.

En un método preferido, el sustrato poroso que incluye poli-4-hidroxibutirato, copolímero o mezcla del mismo se extruye directamente a partir de un polvo o forma granular, o aún más preferiblemente a partir de gránulos que incluyen poli-4-hidroxibutirato, copolímero o mezcla del mismo. De acuerdo con la invención reivindicada, el sustrato poroso es una malla compuesta de fibras de monofilamento orientadas.

En un método preferido en particular, el polvo o gránulos que incluyen poli-4-hidroxibutirato, copolímero o mezcla del mismo se secan antes de la extrusión por fusión, con el fin de limitar la pérdida de viscosidad intrínseca del polímero o copolímero durante la formación el procesamiento. El grado específico de secado necesario depende de la pérdida de viscosidad intrínseca que se tolera para una aplicación en particular. En una forma de realización, el polímero, el copolímero o la mezcla que deben extruirse por fusión se secan de manera tal que el contenido de humedad del polímero, el copolímero o la mezcla no sea mayor del 0,5 % en peso medido por el método gravimétrico, y más preferiblemente no mayor del 0,05 % en peso. El polímero, el copolímero o la mezcla pueden secarse in vacuo. En un método preferido en particular, el polímero o la mezcla se secan en una cámara de vacío con un vacío de, al menos, 10 mbar, más preferiblemente de, al menos, 0,8 mbar, hasta un contenido de humedad menor del 0,03 % en peso. Las temperaturas elevadas por debajo del punto de fusión de los gránulos de polímero también pueden utilizarse en el proceso de secado. Alternativamente, el polímero puede secarse por extracción en un disolvente y reprecipitación, o mediante el uso de desecantes. El contenido de humedad de las muestras que incluyen poli-4-hidroxibutirato, copolímero o mezcla del mismo puede determinarse utilizando un analizador de humedad Vapor Pro de Arizona Instruments, o un instrumento similar, como se indica a continuación. Las muestras deben transferirse a viales de prueba en un ambiente de baja humedad (RH <5 %) para minimizar la captación de la humedad ambiental. Luego, las muestras (1 g) pueden calentarse a 120 °C mediante una purga de nitrógeno seco. El contenido de humedad del gas de purga se determina mediante el Vapor Pro y se informa como un % del peso de la muestra.

La extrusión por fusión o el hilado en húmedo pueden utilizarse para preparar fibras de poli-4-hidroxibutirato, copolímero o mezcla del mismo, adecuadas para formar sustratos porosos para el termoformado con membrana al vacío. Las fibras de monofilamento de poli-4-hidroxibutirato se fabrican mediante extrusión por fusión, por ejemplo, ^{como se describe en el documento WO 2011/119742 de Martin et al. y en la patente de e}E. ^{UU. N.° 8.034.270 de} Martin et al. Los diámetros de las fibras de monofilamento de poli-4-hidroxibutirato pueden variar de 10 mm a 1 mm, pero más preferiblemente de 50 mm a 600 mm, y aún más preferiblemente de 50 mm a 250 mm. En otra forma de realización, las fibras de monofilamento tienen tamaños USP 5, 4, 3, 2, 1, 0, 2-0, 3-0, 4-0, 5-0, 6-0, 7-0, 8-0, 9-0, 10­ 0, 11-0 y 12-0, como lo define la Farmacopea de Estados Unidos de América (USP) para suturas de monofilamento absorbibles. En una forma de realización preferida, las fibras de poli-4-hidroxibutirato están orientadas. Las propiedades mecánicas exactas de las fibras dependerán del grado de orientación. En una forma de realización preferida en particular, la fibra de monofilamento orientada de poli-4-hidroxibutirato tendrá una o más de las siguientes propiedades: una resistencia a la tracción de, al menos, 100 MPa, más preferiblemente de, al menos, 300 MPa, y aún más preferiblemente de, al menos, 500 MPa, 600 MPa, 700 MPa, 800 MPa, 900 MPa, 1000 MPa, 1100 MPa, 1200 MPa, 1300 MPa, 1400 MP, pero menor de 1500 MPa; una resistencia a la rotura entre 0,01 Kg y 100 Kg, más preferiblemente entre 0,1 Kg y 40 Kg; una elongación a la rotura menor del 500 %, más preferiblemente menor del 300 %, y aún más preferiblemente menor del 100 %, pero mayor del 3 %; un módulo de tracción de, al menos, 100 MPa, más preferiblemente de, al menos, 300 MPa, y aún más preferiblemente de 500 MPa, pero menor de 2 GPa.

En una forma de realización de referencia que no forma parte de la invención reivindicada, los sustratos para termoformado pueden comprender fibras de multifilamento de poli-4-hidroxibutirato o copolímero del mismo. Las fibras de multifilamento de poli-4-hidroxibutirato pueden prepararse mediante extrusión por fusión o hilado en solución. En una forma de realización preferida, las fibras de multifilamento de poli-4-hidroxibutirato se fabrican mediante extrusión por fusión y pueden prepararse como se describe en el documento WO 2011/119742 de Martin et al. y en la patente ^{de EE. u}U. ^{N^ 8.034.270 de Martin et al. En una forma de realización, las fibras de multifilamento de poli-4-}hidroxibutirato se preparan con un denier por filamento (dpf) menor de 10, preferiblemente menor de 6, y aún más preferiblemente menor de 3, pero mayor de 1. En una forma de realización preferida en particular, las fibras de multifilamento tienen un denier por filamento que varía de 1,7 a 9.0. En otra forma de realización, las fibras de multifilamento se preparan con una tenacidad mayor de 2 gramos/denier, y más preferiblemente mayor de 4 gramos/denier, y aún más preferiblemente mayor de 9 o 9,5 gramos por denier. En algunas formas de realización, los multifilamentos de poli-4-hidroxibutirato tienen una tenacidad mayor de 2 pero menor de 12. En otra forma de realización, los multifilamentos de poli-4-hidroxibutirato tienen una elongación a la rotura promedio de 10 % a 70 %, más preferiblemente de 10 % a 40 %.

Las mallas de monofilamento orientadas de poli-4-hidroxibutirato para termoformado con membrana al vacío pueden fabricarse como se divulga en el documento WO 2011/119742 de Martin y en la patente de EE. UU. N^ 8.034.270 de Martin et al.

En una forma de realización, las mallas de poli-4-hidroxibutirato tienen una o más de las siguientes propiedades: un grosor promedio mayor de 0,01 mm; un grosor promedio menor de 25 mm; un grosor promedio entre 0,01 mm y 25 mm; tamaños de poro promedio mayor de 0,01 mm de diámetro; tamaños de poro promedio menor de 10 mm de diámetro; tamaños de poro promedio entre 0,01 mm y 10 mm de diámetro, que incluyen tamaños de poro promedio mayores de 0,1 mm de diámetro y mayores de 1 mm de diámetro; una densidad de poros entre 1 y 50 por cm cuadrado, que incluye mayores de 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 y 45 por cm cuadrado; resistencia a la rotura mayor de 1 Kgf; resistencia a la rotura menor de 100 Kgf; resistencia a la rotura entre 1 Kgf y 100 Kgf, que incluye mayor de 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 Kgf; una rigidez Taber que es menor de 100 unidades de rigidez Taber, y más preferiblemente menor de 10 unidades de rigidez Taber; y una resistencia a la tracción de la sutura de, al menos, 10 N, y más preferiblemente de, al menos, 20 N, pero menor de 1000 N. La malla tiene una densidad de área de 5 a 800 g/m2preferiblemente.

De acuerdo con la invención reivindicada, la malla de poli-4-hidroxibutirato está compuesta de fibras de monofilamento orientadas de poli-4-hidroxibutirato. En una forma de realización más preferida, la malla de monofilamento de poli-4-hidroxibutirato tiene una estructura de punto o tejida. Una malla de monofilamento de poli-4-hidroxibutirato preferida en particular tiene sustancialmente una o más de las siguientes propiedades: un diámetro de poro promedio de aproximadamente 500 |im ± 100 |im, un grosor de 0,5 mm ± 0,1 mm, una densidad de área de 182 g/m2 ± 40 g/m2, una resistencia a la tracción de la sutura de 5,6 kgf ± 1,2 Kgf y una resistencia a la rotura de 24,5 kg ± 5 Kg.

En otra forma de realización preferida, las mallas de poli-4-hidroxibutirato o copolímero del mismo se producen mediante procesos de tejido de punto por urdimbre o por trama; sin embargo, se prefiere el tejido de punto por urdimbre con el fin de minimizar el estiramiento de la estructura de malla.

En otra forma de realización, las mallas de poli-4-hidroxibutirato o copolímero del mismo pueden comprender fibras de diferentes tamaños u otras fibras que no son de poli-4-hidroxibutirato, incluido el multifilamento de PHA, y fibras compuestas de otros polímeros biocompatibles absorbibles o no absorbibles y mallas híbridas.

Por ejemplo, una adecuada malla de punto de poli-4-hidroxibutirato puede prepararse de la siguiente manera: las fibras de monofilamento de poli-4-hidroxibutirato se montan en una fileta, se alinean una al lado de la otra y se tiran con una tensión uniforme hacia la superficie superior de un rodillo «de transferencia». El rodillo «de transferencia» se gira mientras está semisumergido en un baño lleno de una solución al 10 % de lubricante TWEEN® 20. El lubricante TWEEN® 20 se deposita sobre la superficie de la lámina de fibra. T ras la aplicación de TWEEN® 20, la lámina de fibra se pasa por un peine-guía y luego se enrolla en un plegador de urdimbre. La urdimbre es un cilindro grande en el que se enrollan fibras individuales en paralelo para obtener una lámina de fibras. A continuación, los plegadores de urdimbre se convierten en un tejido de malla acabado mediante bucles de punto entrelazados. Ocho plegadores de urdimbre se montan en paralelo en las salidas de una máquina de tricot y se introducen en los elementos de tricotado a una velocidad constante determinada por la «longitud del corredor». Cada fibra de monofilamento individual de cada plegador se introduce mediante una serie de elementos de tensión dinámica en las «guías» de tejido. Cada fibra se pasa por una sola guía, que está fija a una barra de guía. La barra de guía dirige las fibras alrededor de las agujas y se forma la estructura del tejido de malla. Luego, el tejido de malla se retira de las agujas mediante los rodillos de extracción a una velocidad constante determinada por la «calidad» del tejido. A continuación, el tejido de malla se recoge y se enrolla en un rollo listo para ser frotado. La malla de monofilamento de poli-4-hidroxibutirato puede frotarse con agua mediante ultrasonido y calentarse en agua caliente, si se desea. La malla puede lavarse con una solución acuosa de etanol al 70 %.

III. Termoformado con membrana al vacío de sustratos que contienen homopolímero de poli-4-hidroxibutirato, copolímero y mezclas del mismo

La solicitud de patente de EE. UU. N.° 20150056131 de Bernasconi et al. divulga el termoformado de sustratos no porosos (una malla se convierte en un sustrato no poroso al cubrir la superficie de la malla con una película) de poli-4-hidroxibutirato. El método implica calentar una película, lámina o laminado de una película y malla que incluyen poli-4-hidroxibutirato hasta, al menos, su temperatura de ablandamiento, más preferiblemente su temperatura de fusión, y termoformar el sustrato utilizando un molde. En un procedimiento típico, una película que incluye poli-4-hidroxibutirato se calienta a 51,9 °C, como mínimo, se coloca sobre el molde deseado, y se tira o empuja en su lugar por medio de un vacío o presión ejercida.

Se ha descubierto que los sustratos porosos que incluyen poli-4-hidroxibutirato pueden termoformarse utilizando el termoformado con membrana al vacío. De acuerdo con la invención reivindicada, las mallas orientadas de poli-4-hidroxibutirato pueden moldearse por este método sin contracción de la malla, sin pérdida de las propiedades de tracción de la malla y sin uso de agua. El método divulgado difiere del proceso descrito en la solicitud de patente de EE. UU. N^ 20150056131 de Bernasconi et al., como se muestra en la tabla de abajo, en los siguientes aspectos: (i) los sustratos porosos son termoformados en el método divulgado; en cambio, los sustratos no porosos, principalmente las películas, láminas y laminados de película con malla, son termoformados en Bernasconi et al.; la película se extiende en los poros de la malla durante el termoformado, lo que da como resultado una estructura no porosa; (ii) el calor no se aplica al sustrato poroso antes de aplicar el vacío en el método divulgado, mientras que el calor se aplica al sustrato no poroso antes de aplicar un vacío en Bernasconi et al.; (iii) se utiliza una membrana como cierre en el método divulgado para que sea posible ejercer presión en el sustrato poroso y termoformar al vacío el sustrato poroso, mientras que no se utiliza una membrana para termoformar sustratos no porosos en Bernasconi; y (iv) la membrana no solo permite que se aplique un vacío para moldear el sustrato poroso, sino que también permite que se ejerza tensión en el sustrato poroso, lo que evita que el sustrato poroso se contraiga cuando se aplica calor para moldear el sustrato poroso.

continuación

El ejemplo comparativo 2, basado en el método de Bernasconi et al., demuestra la importancia de calentar una malla orientada de poli-4-hidroxibutirato solo después de haber ejercido tensión en la malla mediante la aplicación del vacío. El ejemplo comparativo 2 demuestra que la malla se contraerá si la malla se calienta antes de ejercer tensión en la malla. Por el contrario, el ejemplo 1 muestra que no se produce contracción cuando se ejerce tensión en la malla (es decir, la malla se comprime entre la membrana y el molde por aplicación del vacío) antes de calentar la malla.

Otras ventajas del método divulgado son las siguientes: (i) el método es rápido y económico; (ii) el sustrato no poroso no entra en contacto con el agua y, por lo tanto, reduce la probabilidad de que el sustrato se contamine, por ejemplo, con endotoxina, o se degrade en el caso de un sustrato no poroso reabsorbible; (iii) las formas complejas con socavados pueden fabricarse fácilmente utilizando moldes económicos; y (iv) el método puede realizarse fácilmente en un ambiente limpio.

En un procedimiento típico para el termoformado con membrana al vacío de un sustrato poroso, como la malla de monofilamento orientada, la malla se coloca sobre un molde y se cubre con una membrana, de modo que la malla queda intercalada entre el molde y la membrana. La membrana debe ser lo suficientemente flexible para adaptarse a la forma del molde e impermeable, de modo que puede extenderse en el molde, pero no en los poros de la malla, cuando se aplica un vacío. Las películas, como las películas de P4HB, no se consideran «una membrana» en este paso, debido a que la película calentada se extenderá en los poros de la malla durante el termoformado. Por consiguiente, el termoformado con membrana al vacío divulgado en el presente documento no incluye la colocación de una película de P4HB sobre la malla antes del termoformado. Una membrana adecuada está compuesta de silicona. Una vez que la membrana se posiciona sobre el molde y la malla, se extiende sobre la malla y el molde por aplicación de un vacío. El vacío debe ser lo suficientemente potente para ejercer tensión en la malla, de modo que no puede moverse, en particular cuando se aplica calor en el paso siguiente del proceso. En ausencia de tensión, la malla se contraerá cuando se aplica calor, y la porosidad se dañara. Un ejemplo de un vacío adecuado para el termoformado con membrana al vacío de una malla de monofilamento orientada de poli-4-hidroxibutirato es de 0,1-100 mmHg, más preferiblemente de 1-50 mmHg. Una vez que la malla ha tomado forma en el molde por la presión de la membrana, puede aplicarse calor a la malla con forma con el fin de moldearla permanentemente con la forma deseada. La malla puede calentarse por calentamiento del molde, por aplicación de calor a través de la membrana, o por ambos. En el caso de termoformado con membrana al vacío de una malla de monofilamento orientada de poli-4-hidroxibutirato, la malla se calienta a 52° C, como mínimo, más preferiblemente a más de 60° C, pero a menos de 110° C. La malla debe calentarse el tiempo suficiente y a una temperatura adecuada para garantizar que mantiene su forma moldeada permanentemente cuando se enfría, pero no a una temperatura que podría causar la pérdida de orientación de las fibras de la malla y la pérdida de resistencia. El tiempo de calentamiento exacto dependerá de: la temperatura de los calentadores, la temperatura inicial del conjunto molde/malla/membrana, el coeficiente de transferencia de calor efectivo del conjunto, el grosor de la malla y las propiedades térmicas de la malla. Un tiempo de calentamiento adecuado es hasta 10 minutos, pero más preferiblemente menos de 6 minutos. Durante el calentamiento, es importante mantener la tensión en la malla mediante la aplicación continua del vacío. Luego del calentamiento, debe darse el tiempo para que la malla se enfríe antes de liberar el vacío y desmoldar la malla. Esto garantizará que la malla se desmolde sin perder la orientación de las fibras de la malla, lo que daría como resultado la pérdida de propiedades mecánicas y el daño en la integridad de la malla. El tiempo de enfriamiento deber ser preferiblemente lo más corto posible. En una forma de realización preferida, el molde se enfría rápidamente. En una forma de realización preferida en particular, el molde se enfría de -20 °C a 20 °C. Si se desea, el termoformado resultante puede someterse a otros ciclos de calentamiento y ciclos de enfriamiento para estabilizar la termoforma. Las temperaturas de calentamiento típicas son entre una temperatura ambiente y 110 °C, y las temperaturas de enfriamiento típicas son entre -20 °C y 20 °C.

IV. Implantes médicos de termoformas con membrana al vacío que incluyen P4HB

El termoformado con membrana al vacío de sustratos porosos que incluyen el poli-4-hidroxibutirato orientado permite la preparación de implantes de poli-4-hidroxibutirato altamente orientado, lo que resulta ventajoso en particular cuando la orientación es necesaria en más de una dirección del implante.

Los implantes fabricados a partir de termoformas con membrana al vacío, que incluyen polímero de P4HB, copolímero y mezclas del mismo, pueden utilizarse para la reparación, regeneración y reemplazo de tejidos blandos y duros. Estos implantes pueden utilizarse en los siguientes dispositivos médicos, que incluyen, pero no se limitan a, dispositivo para la recuperación de órganos, sustituto dural, dispositivo para la reparación de hernia, malla para hernia, tapón hemiario, matriz para ingeniería de tejidos, dispositivo para la reparación /regeneración guiada de tejido, mallas quirúrgicas de punto y tejidas, eslingas, dispositivo para la reconstrucción del suelo pélvico, dispositivo para la suspensión uretral, dispositivo para el tratamiento de la incontinencia urinaria, dispositivo para la reparación de ligamento, dispositivo para la reparación de tendón, dispositivo para la regeneración miocárdica, dispositivo de sembrado celular, dispositivo de liberación controlada, dispositivo para la administración de fármacos, dispositivo para cirugía plástica, dispositivo para el levantamiento de mamas, dispositivo para mastopexia, dispositivo para reconstrucción mamaria, dispositivo para aumento mamario (incluidos los dispositivos para uso con implantes mamarios), dispositivo para reducción mamaria (incluidos los dispositivos para la extirpación, remodelación y reorientación del tejido mamario), dispositivos para la reconstrucción mamaria luego de una mastectomía con implantes mamarios o sin ellos, dispositivo para el levantamiento de glúteos, dispositivo para el levantamiento de muslos, dispositivo para el levantamiento de brazos, dispositivo para reconstrucción facial, dispositivo para el levantamiento de la frente, dispositivo para el levantamiento de cejas, dispositivo para el levantamiento de párpados, dispositivo para estiramiento facial, dispositivo para ritidectomía, y dispositivo para el estiramiento de cuello.

Los implantes pueden hacerse directamente en el proceso de moldeo con membrana al vacío, o la termoforma puede convertirse posteriormente en el dispositivo deseado. En una forma de realización preferida en particular, las termoformas altamente orientadas de poli-4-hidroxibutirato se fabrican y se utilizan directamente como implantes. Los implantes preferidos en particular son mallas tridimensionales que comprenden fibras orientadas de poli-4-hidroxibutirato para reparación de hernia, mastopexia, reconstrucción mamaria y reconstrucción del suelo pélvico.

La presente invención se comprenderá mejor por referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.

Ejemplo 1: Termoformado con membrana al vacío de una malla de monofilamento orientada de poli-4-hidroxibutirato

Una malla de monofilamento orientada de poli-4-hidroxibutirato y tejida de punto por urdimbre, con diámetro de fibra de aproximadamente 160 |im, tamaño de poro de 2,58 mm2, grosor de 0,508 mm, densidad de área de 182 g/m2, resistencia a la rotura de bola de 24,54 Kgf con una bola de 3/8 y resistencia a la tracción de la sutura de 5,6 Kgf, se termoformó con membrana al vacío utilizando una mesa de membrana al vacío (Prensa de vacío GEN III PLUG-N-PLAY, artículo número VCMPRS1, RC Holster Supply). El equipo con membrana al vacío se conectó a una bomba de vacío con membrana de teflón de cuatro etapas. La malla de poli-4-hidroxibutirato se cortó en un rectángulo de aproximadamente 20,5 x 12 cm. El trozo cortado de la malla se colocó en la mesa formadora de vacío sobre un molde de metal. Se cerró la tapa para cubrir la malla con la membrana al vacío y se aplicó un vacío (95 kPa, 28 mm Hg) a la membrana para ejercer tensión en la malla. La malla se calentó al colocar una bolsa que contenía agua calentada (65 °C) durante 3 minutos sobre la membrana que cubría la malla. (Este método permitió poner el fluido de transferencia de calor en contacto indirecto con la malla, y evitó el contacto directo del fluido de transferencia de calor con la malla). Se colocó una sonda de temperatura digital entre la bolsa y la malla para registrar la temperatura de la malla. Durante el calentamiento, el termopar registró una temperatura máxima de 61,6 °C. Luego, la bolsa de calentamiento se retiró y se reemplazó por una compresa fría que contenía agua helada. La muestra se enfrió hasta que la sonda digital mostró que la malla se había enfriado a menos de 10 °C durante, al menos, un minuto. La compresa fría se removió, la presión se liberó y la membrana se despegó de la malla moldeada. La malla moldeada no mostró signos de contracción no controlada y conservó la estructura porosa de la malla.

Ejemplo comparativo 2: Termoformado de una malla de monofilamento orientada de poli-4-hidroxibutirato por aplicación de calor sin ejercer tensión en la malla

Se cortó una malla de P4HB en un rectángulo de aproximadamente 20,5 x 10 cm. El trozo cortado de la malla se colocó en la mesa formadora de vacío sobre un molde de metal, como se describe en el ejemplo 1. La malla se cubrió con una bolsa que contenía agua calentada (que ejerce presión en la malla), como se describe en el ejemplo 1. Se colocó una sonda de temperatura digital entre la bolsa y la malla para registrar la temperatura de la malla. Durante el calentamiento, el termopar registró una temperatura máxima de 56,6 °C. Luego, la bolsa de calentamiento se retiró y se reemplazó por una compresa fría que contenía agua helada, como se describe en el ejemplo 1. La muestra se enfrió hasta que el termopar mostró que la malla se había enfriado a menos de 10° C durante, al menos, un minuto; luego, la compresa fría se retiró y se examinó. Se observó que la malla termoformada se contrajo y también perdió su estructura porosa uniforme.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Un implante médico poroso fabricado a partir de una termoforma de homopolímero de poli-4-hidroxibutirato, copolímero o mezcla del mismo, obtenido mediante el termoformado con membrana al vacío de un sustrato poroso de homopolímero de poli-4-hidroxibutirato, copolímero o mezcla del mismo, en donde el sustrato es una malla que comprende fibras de monofilamento orientadas, en donde la malla se ha colocado en un molde, cubierto con una membrana flexible e impermeable, extendido en el molde por aplicación de un vacío, calentado por tensión, enfriado, liberado del vacío y desmoldado.

2. El implante de la reivindicación 1, en donde la membrana flexible e impermeable se despega de la malla luego de liberarse del vacío.

3. El implante de la reivindicación 1, en donde el homopolímero o copolímero de poli-4-hidroxibutirato se produce por un microorganismo o proceso enzimático.

4. El implante de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la membrana flexible e impermeable no es una película de P4HB.

5. El implante de la reivindicación 4, en donde la malla es una malla tejida de punto por urdimbre y, opcionalmente, una película polimérica no se extiende en los poros de la malla.

6. El implante de la reivindicación 5, en donde la malla tiene una o más de las siguientes propiedades: un diámetro de poro promedio de aproximadamente 500 |im ± 100 |im, un grosor de 0,5 mm ± 0,1 mm, una densidad de área de 182 g/m2 ± 40 g/m2, una resistencia a la tracción de la sutura de 5,6 kgf ± 1,2 Kgf y una resistencia a la rotura de 24,5 kg ± 5 Kg.

7. El implante de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el implante además comprende un agente nucleante, plastificante, cerámico, bioactivo que incluye un agente microbiano, un agente de contraste, un marcador radiopaco y/o una sustancia radiactiva.

8. El implante de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el implante es una malla tejida o una malla de punto.

9. El implante de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el implante se selecciona de un grupo que consta de parches, dispositivo para la cicatrización de heridas, apósito, apósito para heridas, apósito para quemaduras, sustituto de piel, hemóstato, dispositivo para la reconstrucción traqueal, dispositivo para la recuperación de órganos, compresas, sustituto dural, parche dural, conducto nervioso, dispositivo para la regeneración o reparación de nervios, dispositivo para la reparación de hernia, malla para hernia, tapón hemiario, dispositivo para el soporte temporal de heridas o tejidos, matriz para ingeniería de tejidos, dispositivo para la reparación/regeneración de tejido guiada, mallas laminadas de punto, tejidas y no tejidas, dispositivos de fijación para mallas, membrana antiadherente, barrera de adhesión, membrana de separación de tejidos, membrana de retención, catéter, eslinga, dispositivo para la reconstrucción del suelo pélvico, dispositivo para la suspensión uretral, dispositivo para el tratamiento de la incontinencia urinaria, dispositivo para el tratamiento del reflujo vesicoureteral, dispositivo para la reparación de la vejiga, dispositivo para la reparación de esfínteres, dispositivo de carga o formadores de volumen, matriz de médula ósea, clip, abrazadera, tornillo, perno, perno de bloqueo, clavo, tubo, clavo de la cavidad medular, placa ósea, tornillo de interferencia, tachuela, flecha, sujetador, remache, grapa, dispositivo de fijación para un implante, sustituto de injerto óseo, relleno de huecos óseos, anclaje de sutura, anclaje óseo, dispositivo para la reparación de ligamento, dispositivo para el aumento de ligamento, injerto de ligamento, dispositivo para la reparación del ligamento cruzado anterior, dispositivo para la reparación de tendón, injerto de tendón, dispositivo para el aumento de tendón, dispositivo para la reparación del manguito rotador, dispositivo para la reparación de meniscos, dispositivo para la regeneración de meniscos, dispositivo para la reparación del cartílago articular, dispositivo para la reparación osteocondral, dispositivo para la fusión espinal, disco vertebral, jaula, dispositivo para el tratamiento de la osteoartritis, viscosuplemento, endoprótesis, que incluye endoprótesis coronarias, cardiovasculares, periféricas, ureterales, utetrales, urológicas, gastroenterológicas, nasales, oculares o neurológicas, y recubrimientos de endoprótesis, injerto de endoprótesis, parche cardiovascular, catéter balón, dispositivo para el cierre vascular, dispositivo para la reparación de defectos del tabique intracardíaco, dispositivo para el cierre del apéndice auricular izquierdo, parche pericárdico, válvula venosa, válvula cardíaca, injerto vascular, dispositivo para la regeneración miocárdica, malla periodontal, membrana de regeneración guiada de tejidos para el tejido periodontal, implante de célula ocular, dispositivo para el diagnóstico por imágenes, implante coclear, dispositivo de embolización, dispositivo de anastomosis, dispositivo de sembrado celular, dispositivo de encapsulación celular, dispositivo de liberación controlada, dispositivo para la administración de fármacos, dispositivo para cirugía plástica, dispositivo para el levantamiento de mamas, dispositivo para mastopexia, dispositivo para reconstrucción mamaria, dispositivo para aumento mamario, dispositivos para uso con implantes mamarios, dispositivo para reducción mamaria, dispositivos para la reconstrucción mamaria después de una mastectomía con implantes mamarios o sin ellos, dispositivo para reconstrucción facial, dispositivo para el levantamiento de la frente, dispositivo para el levantamiento de cejas, dispositivo para el levantamiento de párpados, dispositivo para estiramiento facial, dispositivo para el levantamiento de glúteos, dispositivo para el levantamiento de muslos, dispositivo para el levantamiento de brazos, dispositivo para ritidectomía, dispositivo con hilos tensores para levantar y mantener las zonas flácidas del rostro, frente y cuello, dispositivo para rinoplastía, dispositivos para aumento malar, dispositivo para otoplastía, dispositivo para el estiramiento de cuello, dispositivo para mentoplastía, dispositivo para reparación cosmética, y dispositivo para revisión de cicatrices faciales.

10. El implante de la reivindicación 9, en donde el implante se utiliza para la reparación, regeneración o reemplazo de tejidos blandos o duros.

11. El implante de la reivindicación 9, en donde el dispositivo es un dispositivos para la reparación de defectos del tabique auricular o un dispositivo para el cierre del foramen oval patente.

12. Un método para fabricar el implante de la reivindicación 1 mediante el termoformado con membrana al vacío que comprende colocar un sustrato poroso de homopolímero de poli-4-hidroxibutirato, copolímero o mezcla del mismo en un molde, en donde el sustrato poroso es una malla que comprende fibras de monofilamento orientadas, cubrir la malla con una membrana flexible e impermeable, extender la malla en el molde por aplicación de un vacío, calentar la malla en tensión, enfriar la termoforma, liberar la termoforma del vacío y desmoldar la termoforma.

13. El método de la reivindicación 12, en donde el sustrato se calienta a 52° C, como mínimo, más preferiblemente a más de 60° C, pero a menos de 110° C.

14. El método de la reivindicación 12, en donde el sustrato no entra en contacto con líquido y permanece seco durante el termoformado.

15. El implante de cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, para utilizar en la reparación, regeneración o reemplazo de tejidos blandos o duros.