ES2878122T3 - Espumas de celda cerrada que incluyen poli-4-hidroxibutirato y copolímeros del mismo - Google Patents

Abstract

Un dispositivo médico parcial o completamente absorbible que comprende una espuma de celda cerrada que comprende un homopolímero de poli-4-hidroxibutirato (P4HB), en donde la espuma comprende celdas cerradas en donde la espuma tiene un contenido de celdas abiertas de menos del 50 % cuando se mide según la norma ASTM D6226-10 o la norma ISO 4590:2002, y en donde el homopolímero de P4HB tiene un peso molecular promedio en peso mayor de 50 kDa, medido mediante GPC, con respecto al poliestireno.

Description

DESCRIPCIÓN

Espumas de celda cerrada que incluyen poli-4-hidroxibutirato y copolímeros del mismo

Campo de la invención

La presente invención se refiere generalmente a dispositivos médicos parcial o completamente absorbibles que comprenden estructuras de espuma de celda cerrada que se han formado por espumación de masa fundida de composiciones que incluyen poli-4-hidroxibutirato (P4HB) para aplicaciones tanto tópicas como implantables.

Antecedentes de la invención

Se pueden producir poli-4-hidroxibutirato (P4HB) y copolímeros del mismo usando métodos de fermentación transgénicos, véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos n.° 6.548.569 de Williams et al., y se producen comercialmente, por ejemplo, por Tepha, Inc. (Lexington, MA). El ooli-4-hidroxibutirato (P4HB, TephaFLEX® biomaterial) es un poliéster termoplástico fuerte y flexible, que, a pesar de su ruta biosintética, tiene una estructura relativamente sencilla. Tras la implantación, el P4HB se hidroliza a su monómero y el monómero se metaboliza a través del ciclo de Krebs a dióxido de carbono y agua.

El polímero pertenece a una importante clase de materiales denominados polihidroxialcanoatos que se producen por medio de numerosos microorganismos (véase, por ejemplo, Steinbüchel A., et al. Diversity of Bacterial Polyhydroxyalkanoic Acids, FEMS Microbial. Lett. 128:219-228 (1995)). En la naturaleza estos poliésteres se producen como gránulos de almacenamiento dentro de las células y sirven para regular el metabolismo energético. También son de interés comercial por sus propiedades termoplásticas y relativa facilidad de producción.

Se ha intentado la síntesis química de P4HB, pero ha sido imposible producir el polímero con un peso molecular suficientemente elevado que es necesario para la mayoría de las aplicaciones (véase Hori, Y., et al., Polymer 36:4703-4705 (1995) y Houk, K.N., et al., J. Org. Chem., 2008, 73 (7), 2674-2678).

P4HB es un polímero fuerte pero extensible similar a polipropileno de baja densidad, y no debe confundirse con el poli-3-hidroxibutirato, denominado a menudo "PHB" o "P3HB". A diferencia del P4HB, el PHB es un polímero quebradizo que tiene propiedades que se asemejan a poliestireno. Por ejemplo, el PHB tiene un punto de fusión y una temperatura de transición vítrea de aproximadamente 80 °C y 1 °C, respectivamente y una elongación a la rotura del 3 %, mientras que el P4HB tiene un punto de fusión de 60 °C, una temperatura de transición vítrea de aproximadamente - 51 °C, y una elongación a la rotura de alrededor del 1.000 %. Por tanto, PHB y P4HB tienen propiedades térmicas y físicas sustancialmente diferentes.

Las patentes de EE.UU. con números 6.245.537, 6.623.748, 7.244.442 y 8.231.889 describen métodos para fabricar polihidroxialcanoatos con poca o ninguna endotoxina, que son adecuados para aplicaciones médicas. Las patentes de EE.UU. con números 6.548.569, 6.838.493, 6.867.247, 7.268.205, 7.179.883, 7.268.205, 7.553.923, 7.618.448 y 7.641.825 y el documento WO 2012/064526 describen el uso de polihidroxialcanoatos para fabricar dispositivos médicos. Los copolímeros de P4HB incluyen 4-hidroxibutirato copolimerizado con 3-hidroxibutirato o ácido glicólico (patente de EE.UU. N.° 8.039.237 de Martin y Skraly, la patente de EE.UU. n.° 6.316.262 de Huisman et al. y la Patente de EE.UU. n.° 6.323.010 de Skraly et al.). Se han divulgado métodos para controlar el peso molecular de polímeros de polihidroxialcanoato en la patente de EE.UU. n.° 5.811.272 de Snell et al.

Los polihidroxialcanoatos con degradación controlada y degradación in vivo de menos de un año se divulgan en las patentes de EE.UU. números 6.548.569, 6.610.764, 6.828.357, 6.867.248 y 6.878.758 de Williams, et al. y el documento WO 99/32536 de Martin, et al. Las aplicaciones del P4HB se han revisado en Williams, S.F., et al., Polyesters, III, 4:91-127 (2002), y por Martin, D. et al. Medical Applications of Poly-4-hydroxybutyrate: A Strong Flexible Absorbable Biomaterial, Biochem. Eng. J. 16:97-105 (2003). También se han divulgado dispositivos médicos y aplicaciones de P4HB en el documento WO 00/56376 de Williams et al., patente de Estados Unidos n.° 8.034.270 de Martin et al., documento WO 2011/119743 de Martin et al., patente de Estados Unidos n.°8.016.883 de Coleman et al., patente de Estados Unidos n.° 8,287,909 de Martin et al., y documento WO 2011/159784 de Cahil et al. Varias patentes, incluyendo las patentes de EE.UU. números 6.555.123, 6.585.994 y 7.025.980, describen el uso de polihidroxialcanoatos en la reparación e ingeniería de tejidos.

El documento WO 00/56376 de Williams et al. divulga las espumas de P4HB de celda abierta producidas mediante separación de fases térmica. Las espumas se produjeron solidificando una película colada de P4HB en dioxano a una temperatura por debajo del punto de fusión del dioxano, y evaporando el disolvente de este material sólido a baja presión. El documento WO 05/020825 de Terenghi et al. divulga un método alternativo de lixiviación de materiales en forma de partículas para formar espumas de celda abierta de P4HB. En este método, el P4HB se disolvió en dioxano, mezclado con partículas de sal, se prensó formando una lámina, se congeló a -26 °C, se liofilizó para eliminar el disolvente, y a continuación se lixivió el material en forma de partículas de la muestra con agua para dar como resultado una espuma de celda abierta de P4HB. Ambos métodos proporcionan una arquitectura de celda abierta, no un sistema de celda cerrada, y contienen disolvente residual.

Existe actualmente la necesidad de estructuras quirúrgicas que incluyan espumas de celda cerrada con un comportamiento mejorado. Estas estructuras se pueden utilizar, por ejemplo, en la reparación de tejidos blandos y duros, para curar heridas, controlar la hemorragia, proteger los lechos de las heridas, evitar infecciones, aplicar presión a la superficie o la estructura de un tejido, evitar el movimiento de fluidos corporales, absorber fluidos, administrar agentes bioactivos, reforzar estructuras de tejidos, separar tejidos y regenerar tejidos.

Se han usado numerosos materiales absorbibles para producir espumas de celda cerrada. Por ejemplo, la patente de Estados Unidos n.° 5.134.171 de Hammel et al. divulga espumas de celda cerrada producidas a partir de ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácidos láctico y glicólico, y estos monómeros copolimerizados con varios hidroxiácidos. La patente de Estados Unidos n.° 5.210.108 de Spinu et al. divulga espumas de celda cerrada preparadas a partir de polímeros absorbibles conformados en forma de estrella.

Aunque los polímeros y copolímeros de ácidos láctico y glicólico se usan para producir diversos dispositivos médicos, estos materiales no tienen propiedades ideales para muchos procedimientos y aplicaciones. Por ejemplo, los polímeros que contienen ácido glicólico son muy sensibles a la humedad, liberan productos de degradación muy ácidos que pueden producir reacciones inflamatorias, y se degradan rápidamente cuando se implantan en el cuerpo.

Es un objetivo de la presente invención proporcionar métodos para producir dispositivos médicos parcial o completamente absorbibles que comprende espumas de celda cerrada que incluyen poli-4-hidroxibutirato con un contenido de celdas abiertas generalmente menor del 50 %, y más preferentemente con un contenido de celdas abiertas menor del 20 %, y en donde el P4HB tiene un peso molecular promedio en peso mayor de 50 kDa.

Es un objetivo adicional de la presente invención proporcionar métodos para producir dispositivos que comprenden espumas de celda cerrada que incluyen poli-4-hidroxibutirato que tienen densidades menores de 0,75 g/cm3.

Es otro objetivo de la presente invención proporcionar métodos para producir dispositivos que comprenden espumas de celda cerrada en donde el diámetro máximo de la celda es menor de 5 mm.

Es un objetivo más adicional de la invención proporcionar formulaciones para preparar dispositivos que comprenden espumas de celda cerrada que incluyen poli-4-hidroxibutirato que, además de un agente de soplado, incluyen uno o más de un plastificante, un tensioactivo o un nucleante.

Es un objetivo más adicional de la invención proporcionar procesos continuos para producir dispositivos que comprenden espumas de celda cerrada que incluyen un poli-4-hidroxibutirato de las mismas mediante espumación de masa fundida con un contenido de celdas abiertas generalmente menor del 50 %, y procesos para formar dispositivos médicos a partir de estas espumas de celda cerrada.

Es otro objetivo adicional más de la invención proporcionar dispositivos que comprenden espumas de celda cerrada de poli-4-hidroxibutirato, que sean biocompatibles y puedan usarse en aplicaciones médicas, por ejemplo, como dispositivos para usar en la reparación de tejidos blandos y duros, para curar heridas, controlar la hemorragia, proteger los lechos de las heridas, evitar infecciones, aplicar presión a la superficie o la estructura de un tejido, evitar el movimiento de fluidos corporales, absorber fluidos, administrar agentes bioactivos, reforzar estructuras de tejidos, separar tejidos, evitar adhesiones y regenerar tejidos, y que incluyen apósitos LUCIFER para heridas, cintas, parches, sellos, estructuras base, hemostáticos, gasas, dispositivos de cierre de heridas, vendajes de compresión, espumas ortopédicas, espumas quirúrgicas y dispositivos ortodónticos.

Es por tanto un objetivo de la invención proporcionar procesos continuos para la producción de dispositivos que comprenden espumas de celda cerrada que incluyen poli-4-hidroxibutirato, que se puede incorporar o conformar en productos médicos con excelentes propiedades físicas y mecánicas para aplicaciones médicas.

Sumario de la invención

Las espumas de celda cerrada formadas de poli-4-hidroxibutirato tienen estructuras de celda cerrada en contraste con las espumas de celda abierta producidas mediante métodos de separación térmicos de separación de fases o técnicas de lixiviación de materiales en forma de partículas. Las espumas de celda cerrada se pueden usar en productos médicos para aplicaciones tópicas e implantables, tales como apósitos para heridas, dispositivos para evitar infecciones y adhesiones, cintas, parches, sellos, estructuras base, hemostáticos, gasas, dispositivos de cierre de heridas, vendajes de compresión, espumas ortopédicas, espumas quirúrgicas y dispositivos ortodónticos. Las espumas de celda cerrada tienen densidades preferentemente de menos de 0,75 g/cm3, y más preferentemente de menos de 0,5 g/cm3, y tamaños máximos de celda de 5 mm.

Las espumas de celda cerrada pueden prepararse mediante espumación de masa fundida. Este proceso produce espumas con estructuras microcelulares en donde usualmente al menos un 50 % de las celdas de la espuma están cerradas, y separadas entre sí por paredes delgadas continuas. Esta estructura de espuma de celda cerrada es físicamente distinta de las espumas de celda abierta donde las células de la espuma están conectadas entre sí. La interconectividad de las celdas en las espumas de celda abierta permite un fácil movimiento de sustancias entre las celdas. Este movimiento puede estar restringido en espumas de celda cerrada. Por consiguiente, las espumas de celda cerrada tienen propiedades muy diferentes a las espumas de celda abierta.

El polímero de espumación de masa fundida y el agente de espumación deben cumplir un gran número de requisitos para producir espumas de celda cerrada. Estos incluyen: (i) una viscosidad en estado fundido y una resistencia en estado fundido adecuadas del polímero durante el procesamiento para la capacidad de trabajo, (ii) una velocidad de solidificación que permita el atrapamiento de las burbujas de gas por el polímero durante el enfriamiento, (iii) una velocidad de transferencia térmica que proporcione suficiente tiempo para la expansión pero lo suficientemente rápida para evitar el colapso de las celdas, (iv) un perfil de viscosidad - temperatura en fundido que permite una solidificación temporalizada antes de alcanzar la viscosidad mínima para el colapso de celda, y (v) selección de un agente soplante: con una volatilidad a la temperatura de espumación que permita buena formación de espuma; que ventajosamente forma una pasta de polímero sin tener un impacto negativo en el punto de solidificación; y donde la migración molecular del agente soplante no produce una perdida excesiva del agente durante la espumación, disminución en la presión de la celda por debajo de una atmósfera, y el colapso o el arrugamiento de la espuma.

Se han desarrollado métodos para producir espumas de celda sustancialmente cerrada con densidades de menos de 0,75 g/cm3 y más preferentemente de menos de 0,5 g/cm3, y como intermedios en la síntesis química. Los métodos permiten producir las espumas de celda cerrada sin pérdida sustancial del peso molecular promedio en peso del polímero. Las espumas de celda cerrada tienen un contenido de celdas abiertas generalmente menor del 50 % y, más preferentemente, un contenido de celdas abiertas menor del 20 %, y las celdas tienen un diámetro máximo de menos de 5 mm. En la realización preferida, la espuma comprende poli-4-hidroxibutirato.

Una estructura particularmente preferida es una espuma de celda sustancialmente cerrada, en donde la espuma se deriva calentando una fórmula de polímero de espuma que incluye poli-4-hidroxibutirato, en una extrusora a una temperatura por encima de la temperatura de fusión del polímero para formar un sistema polimérico fundido, añadir un agente soplante para producir un fundido espumable, y extrudir la masa fundida espumable a través de una matriz a una presión más baja para producir la espumación, enfriar la espuma y solidificar la espuma. Estas estructuras de espuma se pueden usar para varios fines incluyendo la fabricación de productos médicos.

Descripción detallada de la invención

Definiciones

"Absorbible" como se usa generalmente en el presente documento significa que el material se degrada en el cuerpo, y los productos de la degradación se eliminan o excretan del cuerpo. Los términos "absorbible", "reabsorbible", "degradable" y "erosionable", con o sin el prefijo "bio", se pueden usar de manera indistinta en el presente documento, para describir materiales descompuestos y gradualmente absorbidos, excretados o eliminados por el cuerpo, tanto si la degradación se debe principalmente a la hidrólisis o está mediada por procesos metabólicos.

"Agente bioactivo" se usa en el presente documento para hacer referencia a agentes terapéuticos, profilácticos o de diagnóstico, preferentemente agentes que fomentan la cicatrización y la regeneración del tejido hospedador, y agentes terapéuticos que previenen, inhiben o eliminan una enfermedad o trastorno.

"Bicomponente", como se usa generalmente en el presente documento, significa una estructura que contiene dos o más materiales.

"Mezcla" como se usa generalmente en el presente documento significa una combinación física de diferentes polímeros, al contrario que un copolímero formado por dos o más monómeros diferentes.

La "resistencia al estallido", como se usa en el presente documento, se determina según la norma ASTM D6797-02 (Standard Test Method for Bursting Strength of Fabrics Constant-Rate-of-Extension (CRE) Ball Burst Test) en condiciones ambientales utilizando un dispositivo de estallido de bola con 1,6 cm de abertura circular y sonda semicircular de 1 cm de diámetro.

"Celda" como se usa generalmente en el presente documento se refiere a una cavidad contenida en una espuma.

"Celda cerrada" como se usa en el presente documento significa una celda con una membrana que rodea la cavidad que está intacta y no está perforada. Se puede determinar el porcentaje de celdas cerradas usando un picnómetro de gas tanto según el método de la norma ASTM D6226-10 (Standard test method for open cell content of rigid cellular plastics) o de la norma ISO 4590:2002 (Rigid cellular plastics - Determination of the volume percentage of open cells and of closed cells).

"Compresión" como generalmente se usa en el presente documento se refiere al proceso de aplicar fuerza sobre un objeto, aumentando de este modo la densidad del objeto.

"Copolímeros de poli-4-hidroxibutirato" como se usa generalmente en el presente documento significa cualquier polímero que incluya 4-hidroxibutirato con una o más unidades de hidroxiácido diferentes.

"Elastómero" como se usa en el presente documento se refiere a un material que tiene propiedades elastoméricas o propiedades análogas al caucho. Los materiales elastoméricos, tales como elastómeros termoplásticos, tienen generalmente la capacidad de recuperar su forma tras la deformación cuando se retira la fuerza deformante. Específicamente, como se usa en el presente documento, se entiende por elastomérica la propiedad de cualquier material que tras la aplicación de una fuerza de elongación, permite que el material se estire hasta una longitud que es al menos aproximadamente un 25 por ciento mayor que su longitud en relajación, y que hará que el material recubra al menos un 40 por ciento de su elongación tras la liberación de la fuerza de estiramiento del elongación.

"La fórmula polimérica de la espuma" como se usa en el presente documento incluye los polímeros espumables, y puede incluir uno o más de los siguientes: agente de nucleación, agentes plastificante, tensioactivo, agente bioactivo, colorantes, agentes de contraste y/u otros aditivos. Esta fórmula se calienta y se mezcla para crear una masa fundida polimérica.

"Peso molecular" como se usa en el presente documento, salvo que se especifique otra cosa, se refiere al peso molecular promedio en peso (Mw), no al peso molecular promedio en número (Mn) y se mide mediante GPC con respecto a poliestireno.

"Nucleante" como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto que cuando se incorpora a determinados plásticos forma núcleos de crecimiento de cristales en la masa fundida polimérica.

"Celda abierta" como se usa en el presente documento significa una celda donde la membrana que rodea la cavidad ha desaparecido parcialmente, o tiene al menos una perforación que conecta la celda con una celda adyacente, de tal manera que el fluido puede moverse entre las celdas adyacentes. Se puede determinar el porcentaje de celdas abiertas usando un picnómetro de gas tanto según el método de la norma ASTM D6226-10 (Standard test method for open cell content of rigid cellular plastics) o de la norma ISO 4590:2002 (Rigid cellular plastics - Determination of the volume percentage of open cells and of apertura cells).

"Plastificante" se refiere a un agente químico que se puede añadir a un polímero para flexibilizarlo. Añadir un agente plastificante a un polímero normalmente disminuye la temperatura de transición vítrea del polímero plastificado.

"Copolímeros de poli-4-hidroxibutirato" como se usa generalmente en el presente documento significa cualquier polímero que contenga 4-hidroxibutirato con una o más unidades de hidroxiácido diferentes.

"Peso molecular" como se usa en el presente documento, salvo que se especifique otra cosa, se refiere al peso molecular promedio en peso (Mw), no al peso molecular promedio en número (Mn) y se mide mediante GPC con respecto a poliestireno.

"Poli-4-hidroxibutirato" tal y como se usa generalmente en el presente documento, significa un homopolímero que contiene unidades de 4-hidroxibutirato. Puede hacerse referencia en el presente documento a P4HB o un biomaterial TephaFLEX® (fabricado por Tepha, Inc., Lexington, MA).

"Polímero" como se usa en el presente documento incluye generalmente, aunque no de forma limitativa, homopolímeros, copolímeros, incluyendo copolímeros de bloque, injerto, aleatorios y alternantes, terpolímeros, etc. y mezclas y modificaciones de los mismos. Asimismo, salvo que se limite específicamente de otra manera, el término "polímero" incluirá todas las configuraciones geométricas posibles del material. Estas configuraciones incluyen, aunque no de forma limitativa simetrías isotácticas, sindiotácticas y atácticas.

"Tensioactivo" es un compuesto, tal como un detergente o agente humectante, que altera la tensión superficial de los fluidos.

I. Composición

Se han desarrollado métodos para producir espumas de celda sustancialmente cerrada de P4HB con densidades de menos de 0,75 g/cm3 y más preferentemente de menos de 0,5 g/cm3. Estos métodos puede usarse para producir espumas de celda cerrada que tienen un contenido de celdas abiertas de menos del 50 %, y más preferentemente de menos del 20 %. Las celdas tienen normalmente un diámetro máximo de menos de 5 mm. Los métodos pueden llevarse a cabo en continuo, lo que es especialmente ventajoso en la fabricación. Las espumas de celda sustancialmente cerrada se preparan mediante espumación de masa fundida.

A. Polímeros

Los procesos descritos en el presente documento se usan con composiciones que incluyen poli-4-hidroxibutirato (P4HB) que tiene un peso molecular promedio en peso mayor de 50 kDa. El P4HB se puede obtener de Tepha, Inc.

de Lexington, MA.

En una realización preferida, el homopolímero de P4HB tiene un peso molecular promedio en peso, Mw, dentro del intervalo de 50 kDa a 1200 kDa (por GPC con respecto al poliestireno) y más preferentemente de 100 kDa a 1000 kDa e incluso más preferentemente entre 100 kDa y 600 kDa. Se pueden variar los pesos moleculares del homopolímero de P4HB para controlar la viscosidad en estado fundido de la masa fundida espumable.

Si se desea, el homopolímero P4HB puede combinarse o mezclarse con otros materiales antes de la espumación de masa fundida. En una realización particularmente preferida, el P4HB se puede mezclar con otros polímeros absorbibles. Los ejemplos de otros polímeros absorbibles incluyen, aunque no de forma limitativa, polímeros que incluyen ácido glicólico, ácido láctico, 1,4-dioxanona, carbonato de trimetileno, ácido 3-hidroxibutírico, caprolactona, incluyendo ácido poliglicólico, ácido poliláctico, polidioxanona, policaprolactona, copolímeros de ácidos glicólico y láctico tales como el polímero VICRYL® y los polímeros MAXON® y MONOCRYL®. Otros polímeros absorbibles que se pueden mezclar con el homopolímero de P4HB incluyen, aunque no de forma limitativa, poli(ortoésteres); polianhídridos; poli(fosfacenos); polihidroxialcanoatos; poliésteres preparados sintética o biológicamente (incluidos los poliésteres con una o más de las siguientes unidades monoméricas: glicólico, láctico; carbonato de trimetileno, p-dioxanona, o £-caprolactona); poli(láctida-co-caprolactonas); policarbonatos; policarbonatos de tirosina; poliamidas (incluidas las poliamidas sintéticas y naturales, polipéptidos y poli(aminoácidos)); poliesteramidas; poli(alquilatos de alquileno); poliéteres (tales como polietilenglicol, PEG y óxido de polietileno, PEO); polivinilpirrolidonas o PVP; poliuretanos; polieterésteres; poliacetales; policianoacrilatos; copolímeros de poli(oxietileno)/poli(oxipropileno); poliacetales, policetales; polifosfatos; polímeros que contienen fósforo; polifosfoésteres; poli(oxalatos de alquileno); poli(succinato de alquileno); poli(ácidos maleicos); quitina; quitosano; quitosano modificado; polisacáridos biocompatibles; copolímeros biocompatibles (incluidos copolímeros en bloque o copolímeros aleatorios); polímeros hidrófilos o solubles en agua, tales como polietilenglicol, (PEG) o polivinilpirrolidona (PVP), con bloques de otros polímeros biocompatibles o biodegradables, por ejemplo, poli(lactida), poli(lactida-co-glicólido) o policaprolactona o combinaciones de los mismos. La proporción del polímero P4HB en la mezcla con respecto al otro componente o componentes poliméricos puede variarse para seleccionar las propiedades deseadas de las espumas de celda sustancialmente cerrada.

El homopolímero de P4HB también puede mezclarse con polímeros-no degradables, incluidos polímeros termoplásticos. Los polímeros adecuados incluyen polímeros de estireno, tales como poliestireno y copolímeros de los mismos; poliolefinas, tales como polietileno, polipropileno, polibutileno; poliésteres, tales como tereftalato de polialquileno; óxidos de polialquileno, tales como óxido de polietileno y óxido de polipropileno; ácidos polivinílicos; poliacrilatos, incluyendo polimetilmetacrilato; policarbonatos; poliacrilamidas; alcohol polivinílico; éteres de polivinilo; polivinil piridina; poliuretanos; polímeros basados en almidón; polímeros basados en celulosa; poliéterimidas; polifosfaceno; y poliamidas.

Se pueden incluir compatibilizantes en mezclas de P4HB con otros polímeros para mejorar la espumabilidad y las propiedades mecánicas. Las mezclas también pueden reticularse, por ejemplo, usando radicales libres y agentes de reticulación química. Los agentes de reticulación adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa: irradiación gamma, luz ultravioleta, gas plasma y agentes de reticulación bifuncionales reactivos con los grupos hidroxilo y/o ácido carboxílico, tales como carbodiimida y diisocianatos. En ciertas realizaciones, el agente de reticulación covalente se selecciona entre epiclorohidrina, glutaraldehído, diisocianato de hexametileno, hidrazida de ácido adípico y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida.

B. Espumas de celda sustancialmente cerrada

Se ha descubierto que las espumas de celda sustancialmente cerrada que incluyen P4HB pueden prepararse mediante espumación de masa fundida. Estas espumas tienen densidades de menos de 0,75 g/cm3 y más preferentemente de menos de 0,5 g/cm3. En una realización preferida, se pueden preparar espumas de celda sustancialmente cerrada que incluyen P4HB mediante espumación de masa fundida con un contenido de celdas abiertas de menos del 50 % y más preferentemente de menos del 20 %. Por el contrario, las espumas que incluyen P4HB y copolímeros del mismo producidos por lixiviación de materiales particulados como se divulga en el documento WO 05/020825 de Terenghi et al. tienen estructuras de celda abierta de tal manera que el fluido puede moverse entre celdas adyacentes. Las espumas que incluyen P4HB producidas mediante separación de fases térmica, y anteriormente divulgadas en el documento WO 00/56376 de Williams et al., tienen estructuras de celda abierta.

La producción de espumas de celda sustancialmente cerrada que incluyen P4HB es una ventaja principal en determinadas aplicaciones médicas, por ejemplo, donde son deseables las siguientes propiedades: una resistencia superior, capacidad para restringir el movimiento de los fluidos corporales, capacidad para proteger una herida de la infección y proporcionar protección de barrera, capacidad para mantener un entorno óptimo para la cicatrización de la herida controlando el contenido de humedad de la herida, y la capacidad de proteger una herida del impacto o de aplicar presión sobre una herida. Por consiguiente, se pueden usar espumas de celda sustancialmente cerrada que incluyen P4HB, por ejemplo, en la reparación de tejidos blandos y duros, para curar heridas, controlar la hemorragia, proteger los lechos de las heridas, evitar infecciones, aplicar presión a la superficie o la estructura de un tejido, evitar el movimiento de fluidos corporales, absorber fluidos, administrar agentes bioactivos, reforzar estructuras de tejidos, separar tejidos y regenerar tejidos.

Se pueden preparar espumas de celda sustancialmente cerrada con un contenido de celdas abiertas de menos del 50 %, y una densidad de menos de 0,75 g/cm3 mediante la selección adecuada de (i) propiedades de la masa fundida, incluyendo la selección del peso molecular del polímero, las velocidades de calentamiento y enfriamiento, y el control de la viscosidad en estado fundido, (ii) agente de soplado, (iii) concentración del agente de soplado, (iv) fórmula polimérica de la espuma, incluyendo el uso de mezclas poliméricas, nucleantes, plastificantes, tensioactivos y activadores del agente de soplado, en su caso, (v) el diferencial de presión y (vi) la configuración del equipo.

Se ha descubierto que una ventaja concreta de utilizar P4HB para preparar espumas de celda cerrada es la ductilidad relativamente alta de estos polímeros que permite que cedan las paredes de las celdas bajo tracción, y que las celdas crezcan sin colapsar. Se pueden preparar celdas con tamaños máximos de hasta 5 mm sin colapso de la celda.

En una realización preferida, las espumas de celda sustancialmente cerrada se preparan a partir de fórmulas poliméricas de espuma que incluyen P4HB (en forma de gránulo) con pesos moleculares promedio en peso de 100 kDa a 600 kDa, y contenidos de humedad de menos del 0,03 % en peso, usando una extrusora de tipo husillo en tándem. Las temperaturas de las zonas calientes (usualmente 4) para fundir la fórmula polimérica de la espuma se configuran entre 150 y 220 °C (y no más de 260 °C), y la velocidad de la extrusora se configura a 20-400 rpm, y más preferentemente 20-100 rpm. En una realización preferida, los gránulos de la fórmula polimérica de la espuma se alimentan a la tolva de la extrusora y el husillo transporta la fórmula del polímero por el cilindro. Durante el paso por el cilindro de la extrusora, la composición de polímero se funde, se introduce el agente soplante, y la composición y el agente soplante se mezclan para formar una masa fundida espumable.

En una realización preferida, el agente soplante se añade a las fórmulas poliméricas de la espuma que incluye P4HB en una cantidad entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 10 % en peso. Los ejemplos de agentes de soplado que se pueden usar para crear las espumas que incluyen un homopolímero de poli-4-hidroxibutirato incluyen compuestos que se descomponen a las temperaturas de extrusión para liberar grandes volúmenes de gas, líquidos volátiles tales como refrigerantes, hidrocarburos y gases ambientales o combinaciones de los mismos. Los agentes de soplado adecuados incluyen nitrógeno, dióxido de carbono, aire, argón, helio, metano, etano, propano, butanos, hexanos e hidrocarburos halogenados. Los agentes de soplado preferidos tienen baja toxicidad, volatilidad adecuada, solubilidad adecuada en la fórmula polimérica de la espuma fundida a la concentración requerida para el grado necesario de espumación, baja reactividad (incluyendo a temperaturas elevadas), velocidades de difusión aceptables, pesos moleculares relativamente bajos, y deben proporcionar la presión necesaria a la masa fundida polimérica (solución) para expandirse y formar espumas. Los agentes de soplado particularmente preferidos son dióxido de carbono y nitrógeno.

Tras la mezcla del agente soplante, la masa fundida de polímero se enfría en la segunda extrusora a una temperatura que evitará el colapso de las células tras la descarga, y la masa fundida espumable se extrude a través de una matriz a una presión más baja, preferentemente a presión atmosférica, dando como resultado la espumación y el enfriamiento de la composición polimérica. Se pueden producir también espumas usando una única extrusora en lugar de una extrusora en tándem con una zona de enfriamiento localizada antes de la descarga de la masa fundida espumable.

Se ha descubierto también que se pueden preparar espumas de celda sustancialmente cerrada que incluyen P4HB mediante la espumación de la masa fundida con una retención de peso molecular promedio del peso del polímero inesperadamente alta. De forma notable, el peso molecular promedio en peso del homopolímero P4HB disminuye menos del 50 % durante la espumación de la masa fundida, y más preferentemente menos del 25 %. La retención del peso molecular durante el procesamiento es importante cuando se requiere una alta resistencia inicial y también cuando se requiere una retención prolongada de la resistencia in vivo (por ejemplo, en el refuerzo de estructuras tisulares).

C. Fórmulas poliméricas de la espuma

51 se desea, se pueden añadir también agentes de nucleación, plastificantes, tensioactivos, adyuvantes de la espumación, colorantes, compatibilizantes, emulsionantes, agentes bioactivos, agentes cerámicos, agentes de contraste, marcadores radioopacos, sustancias radioactivas, y otros aditivos a las fórmulas poliméricas de espumas que incluyen P4HB. Como alternativa, se pueden añadir directamente a la espuma agentes bioactivos, agentes cerámicos, agentes de contraste, marcadores radioopacos, y sustancias radioactivas.

En una realización, se pueden añadir agentes nucleantes a las fórmulas poliméricas de espumas para mejorar la formación de burbujas de gases durante la espumación y potenciar las propiedades de las espumas que incluyen P4HB. La cantidad de agente nucleante necesaria para mejorar la formación de burbujas de gases y potenciar las propiedades de la espuma variará de acuerdo con la naturaleza del agente nucleante, las propiedades de la espuma deseadas, así como la composición polimérica, la presión y la temperatura de espumación. Generalmente, la densidad de celdas y el contenido de celdas abiertas de las espumas que incluyen P4HB aumentará con la concentración del agente nucleante. En una realización preferida, la concentración del agente nucleante variara normalmente desde 0,1 a aproximadamente 5 % en peso de la fórmula polimérica de la espuma. Los agentes nucleantes adecuados incluyen los aminoácidos divulgados en la patente de Estados Unidos n.° 5.516.565 de Matsumoto; oligómeros de polímeros de PHA, incluyendo oligómeros de P4HB y sus copolímeros; talco; nitruro de boro; carbonato de calcio y carbonato de magnesio; sílice; mezclas de ácido cítrico y carbonato sódico, y sus partículas revestidas; estearato de bario y calcio; y otros compuestos que facilitan la formación de cristales en la masa fundida polimérica.

Se pueden incorporar también plastificantes a las fórmulas poliméricas de la espuma para la espumación de masa fundida para potenciar las propiedades de las espumas incluyendo P4HB. La cantidad de plastificante añadida debe controlarse cuidadosamente ya que el plastificante puede adelgazar las membranas de las celdas, aumentar el contenido de celdas abiertas en la espuma creando poros en las membranas de las celdas, y producir el colapso de la celda si la concentración del plastificante es demasiado alta. (Debe señalarse que es posible ajustar el índice de masa fundida polimérica para desplazar parcial o totalmente los efectos del agente plastificante, o como se describe además a continuación, se puede incorporar un tensioactivo a la fórmula polimérica de la espuma para este fin.) La concentración de plastificante necesaria dependerá de la eficacia del plastificante y de su capacidad para aumentar la movilidad de la cadena de la composición que incluye P4HB. La concentración del plastificante necesaria puede a menudo estimarse a partir de la capacidad del plastificante para rebajar la temperatura de transición vítrea de la composición polimérica que incluye P4HB. En una realización, la concentración del agente plastificante está entre 0.5 % y 20 % en peso de la fórmula polimérica de la espuma, y más preferentemente entre 1 % y 10 % en peso de la fórmula polimérica de la espuma. Los agentes plastificantes adecuados incluyen los divulgados en la patente de Estados Unidos n.° 6.905.987 de Noda et al.; aceites basados en petróleo; aceite de palma; citratos; estearatos; ftalatos; ceras; polioles; ésteres de alcoholes y ácidos orgánicos, incluyendo ácidos grasos y ésteres; y combinaciones de los mismos. Los agentes plastificantes particularmente preferidos incluyen citrato de acetiltributilo; citrato de acetiltrietilo; salicilato de p-terc-butilfenilo; estearato de butilo; glicolato de butilftalil butilo; sebacato de dibutilo; ftalato de di-(2-etilhexilo); ftalato de dietilo; adipato de diisobutilo; ftalato de diisooctilo; fosfato de difenil-2-etilhexilo; aceite de soja epoxidado; glicolato de etilftalil etilo; monooleato de glicerol; citrato de monoisopropilo; citrato de monoestearilo, diestearilo y triestearilo; citrato de triacetina (triacetato de glicerol) trietilo; polímeros y copolímeros de propileno y etilenglicoles; y polímeros de tetrahidrofurano.

En otra realización, se puede incluir un tensioactivo en la fórmula polimérica de la espuma que incluye P4HB para ayudar a estabilizar las celdas y evitar el colapso de las celdas. Esto es particularmente deseable si la formula polimérica de la espuma comprende también un plastificante ya que el tensioactivo puede mediar el impacto del plastificante sobre la viscosidad en estado fundido, ayudar a promover la formación de burbujas, controlar el contenido de celdas abiertas en la espuma y ayudar a crear uniformidad en el tamaño de las celdas. El uso de un tensioactivo es especialmente útil cuando se desean fabricar espumas que incluyen P4HB con bajas densidades, particularmente cuando están presentes agentes plastificantes. Al disminuir la tensión superficial, el tensioactivo reduce el diferencial de presión necesario para mantener un tamaño de burbuja dado, disminuye las diferencias de presión entre burbujas de diferentes tamaños y aumenta la tasa de nucleación de las burbujas. La inclusión de un tensioactivo en la fórmula polimérica de la espuma puede aumentar también la humectabilidad de la espuma resultante, lo que puede ser ventajoso en determinadas aplicaciones, por ejemplo, cuando es deseable absorber fluido, mantener un entorno húmedo o potenciar la unión de células humanas y animales a la espuma. En una realización, la concentración del tensioactivo en la fórmula polimérica de la espuma que incluye P4HB variará de 1 a 20 % en peso, y más preferentemente de 2 a 10 % en peso. Los tensioactivos que se pueden incluir en la fórmula polimérica de la espuma incluyen tensioactivos catiónicos, aniónicos, anfóteros y no iónicos, incluidos los tensioactivos basados en aminoácidos y tensioactivos glicerolípidos, y sus combinaciones. Los tensioactivos particularmente preferidos incluyen ésteres de polietilensorbitol, que incluyen TWEEN® 20 y TWEEN® 80, tensioactivos basados en polietilenglicol (PEG), y copolímeros de etilenglicol y propilenglicol, tales como tensioactivos PLURONIC®.

En una realización adicional, la fórmula polimérica de la espuma puede incluir otros adyuvantes de la espumación además de tensioactivos. Los ejemplos incluyen ácido esteárico, ácido salicílico, ácidos grasos y óxidos metálicos.

En una realización, la fórmula polimérica de la espuma incluye un colorante. Los colorantes particularmente preferidos incluyen D&C Violet n.° 2, D&C Green n.° 6 y otros colorantes relacionados en el Código de Regulaciones Federales: Parte 73 Subparte B para fármacos, Parte 74 Subparte B para fármacos, Parte 73 Subparte C para productos cosméticos, Parte 74 Subparte C para productos cosméticos, Parte 73 Subparte D para dispositivos médicos y Parte 74 Subparte D para dispositivos médicos. En una realización preferida, se añade colorante a la fórmula polimérica de la espuma de tal manera que la concentración de colorante en la espuma de la celda sustancialmente cerrada es de 0,5 % en peso o menos, y más preferentemente 0,3 % en peso o menos.

En otra realización, la fórmula polimérica de la espuma incluye una sustancia cerámica, preferentemente una sustancia cerámica reabsorbible. Las sustancias cerámicas a utilizar deben ser biocompatibles. En una realización particularmente preferida, el organismo tiene la capacidad de resorber la sustancia cerámica si se implanta la espuma. Los ejemplos de sustancias cerámicas reabsorbibles incluyen fosfato tricálcico (formas a y p de TCP, con una composición nominal de Ca3(PO4)2), fosfato cálcico bifásico (BCP), sulfato de calcio, hidroxilapatita, carbonato de calcio y otros agentes biocerámicos basados en sal de fosfato cálcico. Se pueden incorporar también vidrios bioactivos en la fórmula polimérica de la espuma. Los vidrios bioactivos están compuestos por SiO2, Na2O, CaO y P2O5 en proporciones específicas.

En otra realización más, la fórmula polimérica de la espuma incluye un elastómero termoplástico, además de P4HB, para mejorar la suavidad, flexibilidad, elasticidad y resiliencia de las espumas de celda sustancialmente cerrada.

En otra realización más adicional, la fórmula polimérica de la espuma incluye emulsionantes y compatibilizantes.

D. Estructuras y dispositivos que incluyen espumas

Las estructuras incluyen al menos las espumas extrudidas de celda sustancialmente cerrada anteriormente mencionadas que incluyen P4HB, pero una estructura también puede incluir una espuma que se ha conformado posteriormente mediante moldeo, estampación, calandrado o corte. Estos procesos se puede usar para convertir una espuma de celda cerrada bidimensional en una espuma de celda cerrada tridimensional.

En una realización particularmente preferida, las espumas extrudidas pueden procesarse adicionalmente mediante termoconformado. Esta última es una técnica de procesamiento particularmente preferida ya que las espumas retienen sus formas tras moldearse. Las espumas extrudidas que incluyen P4HB pueden calentarse a una temperatura de conformación flexible, y moldearse a una forma específica. En una realización particularmente preferida, las formas flexibles calentadas puede estirarse tanto sobre como dentro de un molde preformado usando vacío y dejarse enfriar hasta la forma acabada deseada.

En otra realización preferida, una espuma extrudida que incluye P4HB puede procesarse adicionalmente mediante moldeo por compresión. En un método preferido, una espuma que incluye P4HB se conforma introduciendo la espuma en un molde a temperatura controlada, calentando la espuma hasta que está a una temperatura de conformación flexible, y conformando a continuación la espuma aplicando presión usando una prensa hidráulica.

Las espumas extrudidas que incluyen P4HB se pueden usar solas o junto con otros componentes estructurales. Por ejemplo, las espumas pueden combinarse o estratificarse con una tela no tejida, tela tejida, malla tejida, fibra o película. Estas estructuras compuestas se puede conformar, por ejemplo, usando moldeo por compresión o termoconformado. Las espumas extrudidas también pueden combinarse o estratificarse con otras estructuras de espumas.

Además de procesar las espumas extrudidas que incluyen P4HB mediante moldeo, estampación, calandrado o corte, las espumas pueden procesarse adicionalmente usando tratamientos térmicos, tratamientos químicos, tratamientos superficiales y/o tratamientos con gas plasma.

Las espumas de celda sustancialmente cerrada que incluyen P4HB tienen propiedades que están sustancialmente mejoradas para muchas aplicaciones médicas con respecto a las estructuras espumadas en fundido derivadas de ácido glicólico y ácido láctico. Mientras que las estructuras derivadas de polímeros de ácidos glicólico y láctico liberan monómeros ácidos, las estructuras de espumas de celda sustancialmente cerrada derivadas de P4HB liberan muchos menos productos de degradación ácida debido a que el monómero de ácido 4-hidroxibutírico es menos ácido (es decir, tiene un mayor pKa) que el de los ácidos glicólico y láctico. Las estructuras de espumas de celda cerrada derivadas de P4HB retendrán también la resistencia durante más tiempo in vivo debido a la degradación más lenta de estos polímeros in vivo y, por tanto, las estructuras retendrán su integridad durante más tiempo. Esto es importante cuando la cicatrización requiere un periodo prolongado.

Las espumas de celda sustancialmente cerrada se usan para preparar estructuras en forma de dispositivos médicos. En particular, se pueden formar estructuras para usar como dispositivos médicos implantables y en la cicatrización de heridas. Las estructuras de espumas de celda sustancialmente cerrada que incluyen P4HB se usan para fabricar dispositivos médicos biocompatibles parcial o completamente absorbibles, o componentes de los mismos. Dichos dispositivos incluyen, aunque no de forma limitativa: dispositivos para usar en la reparación de tejidos blandos y duros, para curar heridas, controlar la hemorragia, proteger los lechos de las heridas, evitar infecciones, aplicar presión a la superficie o la estructura de un tejido, evitar el movimiento de fluidos corporales, absorber fluidos, administrar agentes bioactivos, reforzar estructuras de tejidos, separar tejidos, evitar adhesiones y regenerar tejidos, y que incluyen apósitos LUCIFER para heridas, cintas, parches, sellos, estructuras base, hemostáticos, gasas, dispositivos de cierre de heridas, dispositivos de cierre vascular, parches de reparación, agentes de relleno y que confieren volumen, membranas de retención (por ejemplo, para retener injertos óseos), espumas quirúrgicas, vendajes de compresión, espumas ortopédicas, espumas quirúrgicas, dispositivos ortodónticos y dispositivos de administración de fármacos. Las espumas de celda sustancialmente cerrada también pueden usarse como estructuras principales de ingeniería de tejidos, dispositivos para reparación de hernias, parches cardiovasculares, espumas para cirugía cosmética, incluyendo estiramiento de la cara, estiramiento de cuello, estiramiento de párpados y levantamiento de la mama, espumas para la reconstrucción de la mama, dispositivos de suspensión, dispositivos de reparación del manguito rotador, dispositivos de reparación de menisco, reparación guiada de tejidos/dispositivos de regeneración, dispositivos de reparación de cartílago articular, dispositivos de reparación osteocondral, relleno de huecos óseos, guías para nervios, dispositivos de reparación de tendones, dispositivos de reparación de defectos del tabique intracardíaco, incluidos, aunque no de forma limitativa, dispositivos de reparación de defectos del tabique auricular y dispositivos de cierre del foramen oval permeable (PFO, dispositivos de cierre del apéndice auricular izquierdo (LAA), parches pericárdicos, válvulas para venas, válvulas cardíacas, armazones de médula ósea, dispositivos para regeneración del menisco, injertos para tendones y ligamentos, dispositivos de fusión espinal, sustitutos cutáneos, sustitutos de la dura y sustitutos de injerto óseo.

E. Agentes bioactivos y otros aditivos

Las estructuras y dispositivos pueden comprender otros componentes, incluyendo uno o más agentes bioactivos. Estos componentes adicionales se pueden incorporar tanto en el momento de la espumación de masa fundida como después del proceso de espumación de masa fundida. Incluyen sin limitación sustancias fisiológica o farmacológicamente activas que actúan local o sistémicamente en el cuerpo. Los agentes bioactivos incluyen sustancias biológica, fisiológica o farmacológicamente activas que actúan local o sistémicamente en el cuerpo humano o animal. Los ejemplos pueden incluir, aunque no de forma limitativa, fármacos de molécula pequeña, agentes antiinflamatorios, agentes inmunomoduladores, moléculas que promueven la migración celular, moléculas que promueven o retardan la división celular, moléculas que promueven o retardan la proliferación y diferenciación celular, moléculas que estimulan la modificación fenotípica de las células, moléculas que promueven o retardan la angiogénesis, moléculas que promueven o retardan la vascularización, moléculas que promueven o retardan la disposición de la matriz extracelular, ligandos de señalización, plasma rico en plaquetas, péptidos, proteínas, glucoproteínas, anestésicos, hormonas, anticuerpos, factores de crecimiento, fibronectina, laminina, vitronectina, integrinas, antibióticos, esteroides, hidroxiapatita, partículas de plata, vitaminas, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, quitosanos y derivados de los mismos, alginatos y derivados de los mismos, colágeno, azúcares, polisacáridos, nucleótidos, oligonucleótidos, lípidos, lipoproteínas, ácido hialurónico y derivados del mismo, material de aloinjerto, material de xenoinjerto, agentes cerámicos, moléculas de ácido nucleico, moléculas de sentido contrario, aptámeros, ARNip, ácidos nucleicos y combinaciones de los mismos.

Las estructuras y los dispositivos pueden también sembrarse con células para mejorar el crecimiento y la cicatrización. En otra realización, las estructuras y dispositivos comprenden ligandos de señalización, incluyendo miembros de la familia TGF-beta, proteínas morfogenéticas óseas, factores de crecimiento de fibroblastos 1 y 2, factores AA y BB de crecimiento derivados de plaquetas, y plasma rico en plaquetas y factor de crecimiento derivado de células endoteliales vasculares. En otra realización preferida más, se pueden usar estructuras y dispositivos para la liberación controlada de fármacos, o incorporar sistemas para la liberación controlada de fármacos. En otra realización más, las estructuras y dispositivos pueden revestirse con agentes que aumentan su humectabilidad, y la unión de células biológicas a las espumas.

II. Métodos de fabricación de espumas de celda cerrada sopladas en fundido de P4HB, y productos derivados de las mismas

A. Método de fabricación de espumas de celda sustancialmente cerrada de polímero P4HB

En un método preferido, se pueden preparar espumas de celda sustancialmente cerrada que incluyen el polímero P4HB usando una extrusora de tipo husillo en tándem. Esta configuración comprende preferentemente una configuración de extrusora con varias zonas que incluyen: zonas de alimentación y transporte, compresión, fundido, medición y mezcla con una entrada para un agente soplante físico localizado normalmente entre las zonas de medición y mezcla. Una segunda extrusora se conecta corriente abajo de la primera extrusora mediante una tubería de suministro cruzado calentada en una configuración normal en tándem, y se usa para enfriar el fundido antes de la descarga. En una configuración de equipo menos preferible, se puede usar una única extrusora normalmente con una zona de enfriamiento localizada antes de la descarga, espumación y conformación.

En una realización preferida, en la primera extrusora (o única extrusora) se carga la tolva con una composición que incluye poli-4-hidroxibutirato y cualesquiera aditivos deseados usando un equipo de medida, o los aditivos se pueden añadir al polímero por separado, por ejemplo, en una mezcla maestra que contiene un concentrado de aditivo en el polímero. En una realización particularmente preferida, la fórmula polimérica de la espuma se añade en forma granulada. El polímero y cualesquiera aditivos se calientan posteriormente en la extrusora para formar el sistema fundido. Esta etapa del proceso se lleva a cabo preferentemente usando varias zonas de calentamiento con calentamiento del polímero a una temperatura por encima de su temperatura de fusión para formar una masa fundida polimérica. En una realización preferida, las zonas de calentamiento se ajustan a temperaturas que varían de 150 a 260 °C. A continuación se introduce el agente soplante, y el agente y la masa fundida polimérica se mezclan vigorosamente. En la configuración de extrusora en tándem, la masa fundida espumable resultante se enfría en la segunda extrusora a una temperatura que evitará el colapso de las celdas tras la descarga. En una realización particularmente preferida, la temperatura del fundido espumable se controla estrechamente usando, por ejemplo, un proceso de bucles de control de la temperatura, para producir la nucleación deseada de las burbujas en el sistema de masa fundida. Tras el enfriamiento de la masa fundida espumable a la temperatura deseada, la masa fundida se extrude a través de una matriz a una presión más baja, preferentemente a presión atmosférica, dando como resultado la espumación y el enfriamiento del polímero. La matriz de extrusión se selecciona de acuerdo con la forma, dimensiones, orientación, y cualesquiera requerimientos deseados para la expansión de la espuma y el enfriamiento de la espuma. Por ejemplo, el equipo puede configurarse para producir láminas extrudidas, espuma trenzada, varillas, tubos, bloques, películas y perlas, así como estratificados y materiales compuestos de espumas. Las matrices adecuadas incluyen matrices de aberturas circulares y anulares, y si se desea, se puede usar equipo de estiramiento corriente abajo de la descarga de la espuma.

Los ejemplos de agentes de soplado que se pueden usar para crear las espumas incluyen un homopolímero de poli-4-hidroxibutirato que incluye compuestos que se descomponen a las temperaturas de extrusión para liberar grandes volúmenes de gas, líquidos volátiles tales como refrigerantes, hidrocarburos y gases ambientales o combinaciones de los mismos. Los agentes de soplado adecuados incluyen nitrógeno, dióxido de carbono, aire, argón, helio, metano, etano, propano, butanos, hexanos e hidrocarburos halogenados. Los agentes de soplado preferidos tienen baja toxicidad, volatilidad adecuada, solubilidad adecuada en el polímero fundido a la concentración requerida para el grado necesario de espumación, baja reactividad (incluyendo a temperaturas elevadas), velocidades de difusión aceptables, pesos moleculares relativamente bajos, y deben proporcionar la presión necesaria al fundido polimérico (solución) para expandirse y formar las formas poliméricas de las espumas que incluyen poli-4-hidroxibutirato.

Los agentes de soplado particularmente preferidos son dióxido de carbono y nitrógeno. El agente soplante se puede añadir a las composiciones que incluyen P4HB en una cantidad entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 10 % en peso.

Si se desea, nucleantes, plastificantes, y activadores de agentes de soplado se pueden usar en el proceso de espumación para controlar la densidad de la celda, la estructura de la celda y las propiedades de la espuma. La cantidad real de estos agentes variará dependiendo de la estructura de la espuma deseada, así como de las condiciones de procesamiento. Se pueden añadir también pequeñas cantidades de polímeros inmiscibles para alterar la pared de la celda y proporcionar espumas con un mayor nivel de celdas abiertas.

En una realización, se pueden usar procesos de postratamiento secundario para modificar adicionalmente las propiedades de las espumas que incluyen el homopolímero de poli-4-hidroxibutirato.

. Estos procesos incluyen punzonado, estiramiento, cepillado, ensamblado, pulido/lijado, calandrado, termoformado, perforación, posdensificación y estratificación. En el último caso, la misma o diferentes espumas y materiales se pueden estratificar juntas.

B Método de fabricación de estructuras y dispositivos de espumas de celda sustancialmente cerrada de polímero P4HB.

Una particular ventaja del método de espumación de masa fundida descrito en el presente documento es que las espumas de celda sustancialmente cerrada pueden producirse con diferentes conformaciones y formas que pueden procesarse posteriormente por métodos tales como el moldeo, formado, estampación, calandrado, gofrado o corte, incluyendo el corte con láseres, tijeras y cuchillos.

En una realización, las láminas de espumas de celda sustancialmente cerrada que incluyen P4HB se producen mediante espumación de masa fundida y se procesan posteriormente mediante moldeo por compresión.

En un método particularmente preferido, las láminas de espumas de celda sustancialmente cerrada que incluyen P4HB se producen mediante espumación de masa fundida y se procesan posteriormente mediante termoconformado. Las espumas de láminas se calientan hasta que se reblandecen y, a continuación, se moldean o estampan usando un termoconformador en los dispositivos y estructuras deseados.

La presente invención se entenderá adicionalmente con referencia a los ejemplos siguientes no limitantes.

Ejemplo 1: Preparación de una espuma de celda sustancialmente cerrada que incluye P4HB y PLLA mediante espumación de masa fundida

Una línea de extrusión que consiste en una extrusora de doble husillo totalmente engranado de rotación paralela de 27 mm, 40/1 L/D, cinta transportadora y ventiladores de enfriamiento se usó para producir diversas estructuras de espumas, con y sin agente nucleante (0 a 2,0 % en peso), usando matrices de un diámetro de 1,5, 2 y 4 mm y el siguiente método: Usando un alimentador gravimétrico o múltiples alimentadores gravimétricos, P4HB (Tepha, Inc., Lexington, MA) y PLLA (ácido poli-1-láctico, con un contenido de isómero D de >5 %) se mezclaron en una relación de 50/50 % en peso, y se alimentaron a la tolva de alimento principal de la extrusora a una velocidad total de 5-7 lbs/h (2,27-3,18 kg/h). El P4HB tenía un peso molecular promedio en peso de partida de 418 kDa, el PLLA tenía un peso molecular promedio en peso de partida de 258 kDa y ambos polímeros se secaron hasta un contenido de humedad de menos de 150 ppm antes del procesamiento. Se usaron carbonato de calcio y talco por separado como nucleantes a niveles del 0,5 % en peso y 2,0 % en peso, respectivamente, cuando se usaron los nucleantes. La mezcla polimérica se alimentó a la extrusora a una velocidad del husillo que variaba entre 25-50 rpm y se dejó plastificar. Se inyectó gas CO2 supercrítico en el cilindro de la extrusora al final de la zona de transición, a una presión de 3000-3600 psi (20,68­ 24,82 MPa) y el CO2 de la fase líquida se mezcló con polímero fundido en la extrusora para distribuir el CO2 uniformemente en la matriz polimérica. Se usó un perfil de temperatura inverso para dejar que la masa fundida polimérica que incluía CO2 se enfriara, antes de descargar el material de la extrusora a través de la matriz. La masa fundida espumable se descargó de la extrusora a una presión que variaba entre aproximadamente 1000-2400 psi (6,89-16,55 MPa). Se crearon estructuras espumadas de celda sustancialmente cerrada cuando el gas solubilizado se expandía a medida que se descargaba de la extrusora. La capa externa del extrusionado se inactivó usando aire forzado, atrapando completamente las burbujas de gas en el polímero, y conformando y manteniendo una estructura de espuma de celda sustancialmente cerrada. La espuma extrudida se enfrió adicionalmente usando ventiladores a medida que circulaba por la cinta transportadora hasta que la espuma se enfrió completamente. El peso molecular promedio en peso medido de la espuma mezclada de P4HB/PLLA sin usar un agente nucleante fue de 347 kDa. En la Tabla 1 se muestran las densidades promedio de las espumas representativas.

TABLA 1

Composición de la muestra Densidad promedio g/cm3

50/50 % en peso de P4HB/PLA, sin nucleante 0,186

50/50 % en peso de P4HB/PLA, talco como nucleante 0,156

Las modificaciones y variaciones de los métodos y composiciones serán evidentes a partir de la anterior descripción detallada y se pretende que estén dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Un dispositivo médico parcial o completamente absorbible que comprende una espuma de celda cerrada que comprende un homopolímero de poli-4-hidroxibutirato (P4HB), en donde la espuma comprende celdas cerradas en donde la espuma tiene un contenido de celdas abiertas de menos del 50 % cuando se mide según la norma ASTM D6226-10 o la norma ISO 4590:2002, y en donde el homopolímero de P4HB tiene un peso molecular promedio en peso mayor de 50 kDa, medido mediante GPC, con respecto al poliestireno.

2. El dispositivo de la reivindicación 1 en donde:

(i) la espuma tiene una densidad de menos de 0,75 g/cm3;

(ii) las celdas de la espuma tienen un diámetro máximo de menos de 5 mm; o

(iii) el peso molecular promedio en peso del homopolímero de P4HB disminuye menos del 25 % durante el procesamiento del polímero para obtener la espuma de celda cerrada.

3. El dispositivo de la reivindicación 1 que comprende además uno o más de los siguientes: agente de nucleación, agentes plastificante, tensioactivo, elastómero termoplástico, auxiliar de espumación, colorante, compatibilizador, agente bioactivo, agente de contraste, agente radioopaco, marcador radioactivo, sustancia radioactiva, polímero resorbible y polímero no degradable.

4. El dispositivo de la reivindicación 3 en donde la espuma comprende uno o más de los siguientes: 0,1 al 5 % en peso del agente nucleante, 0,5 al 20 % en peso del agente plastificante, 1-20 % por ciento en peso del tensioactivo, y hasta un 0,5 % en peso del colorante;

opcionalmente en donde la espuma comprende uno o más polímeros resorbibles que comprenden poli(lactido); poli(glicólido); poli(lactida-co-glicólido); poli(ácido láctico); poli(ácido glicólico); poli(ácido láctico-co-ácido glicólico); policaprolactona; poli(ortoéster); polianhídrido; poli(fosfaceno); polihidroxialcanoatos; poli-3-hidroxibutirato; poli-3-hidroxibutirato-co-3-hidroxivalerato; poliéster preparado sintética o biológicamente; poliéster con una o más de las siguientes unidades monoméricas: glicólico, láctico; carbonato de trimetileno, p-dioxanona, o £-caprolactona; poli(láctida-co-caprolactona); policarbonato; policarbonato de tirosina; poliamida; poliamida sintética o natural, polipéptido, poli(aminoácido); poliesteramida; poli(dioxanona); poli(alquilato de alquileno); poliéter; polietilenglicol; óxido de polietileno; polivinilpirrolidona; poliuretano; polieteréster; poliacetal; policianoacrilato; copolímero de poli(oxietileno)/poli(oxipropileno); poliacetal, policetal; polifosfato; polímero que contiene fósforo; polifosfoéster; poli(oxalato de alquileno); poli(succinato de alquileno); poli(ácido maleico); quitina; quitosano; quitosano modificado; ácido hialurónico y derivados del mismo; polímero hidrófilo o soluble en agua.

5. El dispositivo de la reivindicación 1 en donde la celdas cerradas contienen un agente de soplado; opcionalmente en donde el agente de soplado es uno o más de los siguientes: nitrógeno, dióxido de carbono, aire, argón, helio, metano, etano, propano, butanos, hexanos y un hidrocarburo halogenado.

6. El dispositivo de la reivindicación 1 en donde la espuma tiene un contenido de celdas abiertas de menos del 20 % medido según la norma ASTM D6226-10 o la norma ISO 4590:2002.

7. Un dispositivo de acuerdo con las reivindicaciones 1-6 en donde el P4HB tiene un peso molecular promedio en peso comprendido entre 100 kDa y 600 kDa.

8. Un método para preparar la espuma del dispositivo de las reivindicaciones 1-7 usando espumación de masa fundida, comprendiendo el método las siguientes etapas: (i) preparar una fórmula de polímero de espuma que comprende P4HB, (ii) calentar la fórmula de polímero de espuma para crear una masa fundida polimérica en una extrusora, (iii) introducir un agente de soplado en la masa fundida polimérica y (iv) enfriar y extrudir la masa fundida espumables para conformar una espuma de celda sustancialmente cerrada.

9. El método de la reivindicación 8 en donde (i) el contenido de humedad de la fórmula de polímero de espuma es menos del 0,03 % en peso, (ii) se usa una temperatura de 150-260 °C para fundir la fórmula de polímero de espuma, y (iii) la cantidad de agentes de soplado introducida en la masa fundida polimérica es del 1-10 % en peso.

10. El dispositivo de las reivindicaciones 1-7 en donde el dispositivo se utiliza para la reparación, la regeneración o la sustitución de tejidos blandos o duros, opcionalmente en donde el dispositivo se selecciona del grupo que consiste en dispositivos para: cicatrizar heridas, controlar la hemorragia, proteger los lechos de las heridas, evitar infecciones, aplicar presión a la superficie o la estructura de un tejido, evitar el movimiento de fluidos corporales, absorber fluidos, administrar agentes bioactivos, reforzar estructuras de tejidos, separar tejidos, evitar adherencias y regenerar tejidos.

11. El dispositivo de la reivindicación 10 seleccionado del grupo que consiste en: apósitos para heridas, cintas, parches, sellos, estructuras base, hemostáticos, gasas, dispositivos de cierre de heridas, dispositivos de cierre vascular, parches de reparación, agentes de relleno y que confieren volumen, membranas de retención (por ejemplo, para retener injertos óseos), espumas quirúrgicas, vendajes de compresión, espumas ortopédicas, espumas quirúrgicas, dispositivos ortodónticos, dispositivos de administración de fármacos, prótesis endovasculares, armazones para ingeniería tisular, dispositivos para reparación de hernias, parches cardiovasculares, espumas para cirugía cosmética, incluyendo estiramiento de la cara, estiramiento de cuello, estiramiento de párpados y levantamiento de la mama, espumas para la reconstrucción de la mama, dispositivos de suspensión, dispositivos de reparación del manguito rotador, dispositivos de reparación de menisco, reparación guiada de tejidos/dispositivos de regeneración, dispositivos de reparación de cartílago articular, dispositivos de reparación osteocondral, relleno de huecos óseos, guías para nervios, dispositivos de reparación de tendones, dispositivos de reparación de defectos del tabique intracardíaco, incluidos, aunque no de forma limitativa, dispositivos de reparación de defectos del tabique auricular y dispositivos de cierre del foramen oval permeable (PFO), dispositivos de cierre del apéndice auricular izquierdo (LAA), parches pericárdicos, válvulas para venas, válvulas cardíacas, armazones de médula ósea, dispositivos para regeneración del menisco, injertos para tendones y ligamentos, dispositivos de fusión espinal, sustitutos cutáneos, sustitutos durales y sustitutos de injerto óseo.

12. El dispositivo de las reivindicaciones 10-11 que comprende además un agente bioactivo.

13. El dispositivo de la reivindicación 1, en donde la espuma se deriva al (i) preparar una fórmula de polímero de espuma que comprende homopolímero de P4HB, (ii) calentar la fórmula de polímero de espuma para crear una masa fundida polimérica en una extrusora, (iii) introducir un agente de soplado en la masa fundida polimérica y (iv) enfriar y extrudir la masa fundida espumable para conformar una espuma de celda sustancialmente cerrada.