ES2911675T3 - Implantes tridimensionales reabsorbibles para el refuerzo de tejidos y la reparación de hernias - Google Patents

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David P Martin
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Abstract

Un implante tridimensional reforzado absorbible que comprende fibras monofilamento y/o multifilamento, o una película porosa, para procedimientos de reparación de hernias, en donde dichas fibras o película comprenden poli-4- hidroxibutirato (P4HB) o un copolímero del mismo, en donde el borde exterior del implante está reforzado, en donde el implante reforzado está configurado para asumir su forma tridimensional original después de ser deformado e implantado temporalmente, y en donde el implante tiene una resistencia a la extracción de sutura de al menos 10 N.

Description

DESCRIPCIÓN
Implantes tridimensionales reabsorbibles para el refuerzo de tejidos y la reparación de hernias
Campo de la invención
La presente invención se refiere en general a composiciones poliméricas reabsorbibles que pueden ser procesadas en fibras, convertidas en construcciones textiles tales como mallas tejidas y de punto, y posteriormente formadas en formas tridimensionales adecuadas para el refuerzo de tejidos y la reparación de hernias. Las formas tridimensionales pueden deformarse temporalmente para permitir su implantación mediante métodos mínimamente invasivos, y luego retomarán su forma tridimensional original. Las composiciones poliméricas incluyen polímeros y copolímeros de polihidroxialcanoatos (PHA) reabsorbibles, incluyendo el polihidroxibutirato y sus copolímeros. Antecedentes de la invención
Los productos de malla fabricados a partir de fibras no reabsorbibles, como el polipropileno y el poliéster, son bien conocidos en la técnica anterior, y se utilizan ampliamente en la reparación de hernias. Las mallas de polipropileno curvadas no reabsorbibles que pueden adoptar una forma curvada también se utilizan ahora comúnmente en la reparación de hernias, en particular para el refuerzo de la región inguinofemoral. Por ejemplo, las patentes US Nros.
5.954.767, 6.368.541, 6.723.133 y 6.740.122 de Pajotin divulgan mallas de polipropileno no reabsorbibles de punto curvo para reparar defectos en las paredes de los músculos o los tejidos.
Más recientemente, los productos de reparación de hernias hechos de fibras reabsorbibles de poli-4-hidroxibutirato (P4HB) han sido divulgados por Martin et al. J. Surg. Res. 184:766-773 (2013), y ahora se utilizan en la clínica. Sin embargo, estos productos reabsorbibles son mallas planas o tapones de reparación de hernias, y no tienen formas curvas que puedan deformarse temporalmente, implantarse y liberarse in vivo para que se ajusten a la forma anatómica, por ejemplo, de la región inguinofemoral.
El documento US 5.954.767 se publicó el 21 de septiembre de 1999 y da a conocer una prótesis para reparar un defecto en un músculo o una pared de tejido.
El documento US 2004/234576 se publicó el 25 de noviembre de 2004 y da a conocer fibras de poliéster absorbibles, trenzas y mallas quirúrgicas con una retención de resistencia prolongada.
Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar implantes tridimensionales reabsorbibles que puedan ser deformados temporalmente, implantados por métodos mínimamente invasivos, y que retomen su forma tridimensional original después de la implantación, que además tengan las propiedades mecánicas y físicas adecuadas para su uso en cirugía plástica y reconstrucción.
Es un objeto de la presente invención proporcionar implantes tridimensionales reabsorbibles que puedan ser temporalmente deformados, implantados por métodos mínimamente invasivos, y que reanuden su forma tridimensional original después de la implantación y se ajusten a una forma anatómica.
Es otro objeto de la presente invención proporcionar procesos para producir implantes tridimensionales reabsorbibles que puedan deformarse temporalmente a partir de polihidroxialcanoato (PHA) y otros polímeros reabsorbibles.
Es otro objeto de la presente invención proporcionar implantes tridimensionales reabsorbibles de PHA que puedan deformarse temporalmente y que estén hechos de fibras monofilamento y/o multifilamento de monómeros de 4-hidroxibutirato u otros monómeros poliméricos reabsorbibles.
Es aún otro objeto de la invención proporcionar implantes tridimensionales reabsorbibles, que pueden ser temporalmente deformados, y que están hechos de mallas de monofilamento y/o multifilamento de P4HB.
Otro objeto de la invención es proporcionar implantes tridimensionales reabsorbibles para su uso en el refuerzo de tejidos y la reparación de hernias, que puedan deformarse temporalmente, implantarse por medios mínimamente invasivos y recuperar su forma original in vivo, y que estén diseñados para adaptarse al tejido huésped del paciente o a una forma anatómica.
Otro objeto de la invención es proporcionar métodos para implantar implantes tridimensionales reabsorbibles que puedan deformarse temporalmente para permitir una administración mínimamente invasiva.
Sumario de la invención
La invención se define en la reivindicación 1. Otros aspectos y formas de realización preferidas se definen en las reivindicaciones dependientes.
Se han desarrollado implantes tridimensionales reabsorbibles que pueden deformarse temporalmente, implantarse por medios mínimamente invasivos y recuperar su forma original in vivo. Estos implantes son particularmente adecuados para su uso en procedimientos mínimamente invasivos para el refuerzo de tejidos, la reparación de hernias y aplicaciones en las que es deseable que el implante se adapte in vivo a una forma anatómica, como la región inguinofemoral. En la forma de realización preferida, los implantes están hechos de mallas de monofilamento de poli-4-hidroxibutirato que tienen bordes exteriores reforzados que permiten que las mallas formen formas tridimensionales que pueden deformarse temporalmente. Estos implantes pueden retomar formas tridimensionales después de ser deformados temporalmente que se ajustan al tejido del huésped o a una forma anatómica, por ejemplo, en la reparación de una hernia, y en particular de una hernia en la región inguinofemoral. Los implantes pueden adaptarse al tejido del huésped, por ejemplo, de la región inguinofemoral, sin que los implantes se arruguen, agrupen o doblen.
Las mallas de monofilamento P4HB pueden moldearse en formas tridimensionales que pueden deformarse temporalmente, y retomarán su forma tridimensional original siempre que se haya reforzado el borde exterior de la forma tridimensional. En una forma de realización preferida, el borde exterior se refuerza utilizando un anillo de fibra P4HB extruida no orientada.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un diagrama de una forma metálica dividida, que consiste en una mitad curvada hacia el interior y una mitad curvada hacia el exterior con una ranura semicircular en el borde exterior de la mitad curvada hacia el interior, que se utiliza para hacer implantes reabsorbibles que pueden adoptar una forma tridimensional sin ayuda. Una línea en la mitad curvada hacia fuera designada por las letras "AA" denota la posición de una sección transversal con una flecha que apunta a una vista separada de la sección transversal.
Descripción detallada de la invención
Se han desarrollado métodos para preparar implantes tridimensionales reabsorbibles, a partir de malla de monofilamento, que pueden deformarse temporalmente para permitir su implantación mediante métodos mínimamente invasivos. Después de la implantación, los implantes tridimensionales recuperan su forma original sin ayuda, y pueden diseñarse de manera que se adapten a la forma anatómica del cuerpo. Los implantes tridimensionales reabsorbibles son especialmente útiles cuando se desea que el implante se adapte a la forma anatómica del cuerpo sin que se amontone, doble o arrugue. Por ejemplo, la colocación de una malla plana en la región inguinofemoral para reparar una hernia puede hacer que la malla plana se arrugue y se salga de su posición. En cambio, una malla tridimensional puede diseñarse para que se adapte al tejido del huésped, e incluso para que permanezca en su sitio sin necesidad de fijación.
Los implantes reabsorbibles están hechos preferentemente de polímeros de PHA, y más preferentemente de polímeros de 4-hidroxibutirato, y aún más preferentemente de P4HB. Sin embargo, las mallas fabricadas con fibras monofilamento y/o multifilamento de PHA, como el 4HB, tienen propiedades muy diferentes a las mallas fabricadas con fibras de polipropileno. Por lo tanto, los métodos que se han utilizado, por ejemplo, por Pajotin como se divulga en las patentes US Nros. 5.954.767, 6.368.541, 6.723.133 y 6.740.122 no son adecuados para crear implantes tridimensionales de P4HB que puedan deformarse temporalmente, implantarse mediante un método mínimamente invasivo y sean capaces de retomar su forma original. Esto se debe principalmente a que las fibras de polipropileno son significativamente más rígidas que las fibras de P4HB, y tienen un menor alargamiento a la rotura. Por tanto, una malla de fibras monofilamento de polipropileno puede moldearse en una forma tridimensional, deformarse temporalmente y, al soltarse, recuperar su forma tridimensional original. Por el contrario, cuando una malla de fibras P4HB se moldea en una forma tridimensional y se deforma temporalmente, no retoma su forma tridimensional original.
Los métodos divulgados en el presente documento se basan en el descubrimiento de que las mallas de monofilamento de P4HB pueden ser moldeadas en formas tridimensionales que pueden ser temporalmente deformadas, y retomarán su forma tridimensional original siempre que el borde exterior de la forma tridimensional haya sido reforzado. En una forma de realización preferida, el borde exterior se refuerza utilizando un anillo de fibra P4HB extruida no orientada.
I. DEFINICIONES
"Agente bioactivo" se utiliza aquí para referirse a los agentes terapéuticos, profilácticos y/o de diagnóstico. Estos incluyen sustancias fisiológica o farmacológicamente activas que actúan local o sistémicamente en el cuerpo. Un agente biológicamente activo es una sustancia que se utiliza, por ejemplo, para el tratamiento, la prevención, el diagnóstico, la cura o la mitigación de uno o más síntomas o características de una enfermedad o trastorno, una sustancia que afecta a la estructura o la función del cuerpo, o pro-fármacos, que se vuelven biológicamente activos o más activos después de haber sido colocados en un entorno fisiológico predeterminado. Los agentes bioactivos incluyen sustancias biológica, fisiológica o farmacológicamente activas que actúan local o sistémicamente en el cuerpo humano o animal. Los ejemplos pueden incluir, pero sin limitación, fármacos de moléculas pequeñas, péptidos, proteínas, azúcares, polisacáridos, nucleótidos, oligonucleótidos y moléculas de ácidos nucleicos como aptámeros, siARN, miARN y combinaciones de los mismos.
"Biocompatible", tal como se utiliza generalmente en el presente documento, significa que la respuesta biológica al material o dispositivo es adecuada para la aplicación prevista del dispositivo in vivo. Los metabolitos de estos materiales también deben ser biocompatibles.
"Mezcla", tal como se utiliza generalmente en el presente documento, significa una combinación física de diferentes polímeros, a diferencia de un copolímero compuesto por dos o más monómeros diferentes.
"Resistencia al estallido", tal y como se utiliza aquí, se determina mediante el método de ensayo ASTM D6797-02 "Standard test method for bursting strength of fabrics constant rate of extension (CRE) ball burst test", utilizando una máquina de ensayo universal MTS Q-Test Elite o un dispositivo similar. El dispositivo de ensayo utiliza una bola de 3/8 pulgadas de diámetro.
"Copolímeros de poli-4-hidroxibutirato", tal como se utilizan generalmente en el presente documento, significa cualquier polímero que incluya 4-hidroxibutirato con una o más unidades de ácido hidroxialcanoico diferentes.
"Alargamiento" o "extensibilidad" de un material significa la cantidad de aumento de longitud que resulta, por ejemplo, de la tensión para romper una probeta. Se expresa normalmente como un porcentaje de la longitud original (Rosato's Plastics Encyclopedia and Dictionary, Oxford Univ. Press, 1993).
"Peso molecular", tal como se utiliza aquí, a menos que se especifique lo contrario, se refiere al peso molecular medio en peso (Mw), no al peso molecular medio en número (Mn), y se mide por cromatografía de permeación en gel (GPC) en relación con el poliestireno.
Los "polihidroxialcanoatos" o "PHA" son poliésteres lineales producidos por fermentación bacteriana. Dependiendo del microorganismo y de las condiciones de cultivo, se generan homo- o copoliésteres con diferentes ácidos hidroxialcanoicos.
"Poli-4-hidroxibutirato", tal como se utiliza generalmente en este documento, significa un homopolímero de unidades de 4-hidroxibutirato. En el presente documento puede denominarse P4HB o biomaterial TephaFLEX® (fabricado por Tepha, Inc., Lexington, MA). El polihidroxibutirato, tal como se utiliza generalmente en la literatura, se refiere al polímero natural poli-3-hidroxibutirato.
"Reforzado" se refiere a un dispositivo formado por un material como el P4HB que no puede deformarse y retomar su forma previa a la deformación, que contiene una fibra, fibras o región que hace que el dispositivo retome su forma previa a la deformación tras esta. A continuación se describen ejemplos de materiales de refuerzo. Estos pueden estar hechos del mismo material o de materiales diferentes, en los que el refuerzo es causado por la composición o la forma física (sutura, trenza, tejido) del material de refuerzo.
"Reabsorbible", tal como se utiliza generalmente en el presente documento, significa que el material se descompone en el cuerpo y finalmente se elimina del mismo. Los términos "reabsorbible", "degradable", "erosionable" y "absorbible" se utilizan de forma algo indistinta en la literatura del sector, con o sin el prefijo "bio". En el presente documento, estos términos se utilizarán indistintamente para describir el material que se descompone y es absorbido o eliminado gradualmente por el cuerpo en un plazo de cinco años, tanto si la degradación se debe principalmente a la hidrólisis como si está mediada por procesos metabólicos.
"Resistencia a la tracción de la sutura", tal como se utiliza aquí, significa la carga máxima (kg) a la que un implante no retiene una sutura. Se determina utilizando una máquina de ensayos de tracción asegurando un implante en una placa de sujeción horizontal, enhebrando una sutura en un bucle a través del implante a una distancia de 1 cm del borde del implante, y asegurando los brazos de la sutura en un agarre de fibra colocado por encima del implante. La prueba se realiza a una velocidad de cruceta de 100 mm/min, y se registra la carga máxima (kg). La sutura se selecciona de forma que el implante falle antes de que la sutura falle. La resistencia a la tracción de la sutura puede convertirse y expresarse en Newtons.
"Unidad de rigidez Taber" se define como el momento de flexión de 1/5 de gramo aplicado a una muestra de 3,81 cm de ancho a una longitud de prueba de 5 centímetros, flexionándola hasta un ángulo de 15°, y se mide utilizando un comprobador de rigidez Taber V-5 modelo 150-B o 150-E. El medidor de rigidez TABER® V-5 - Modelo 150-B o 150-E se utiliza para evaluar las propiedades de rigidez y resiliencia de los materiales hasta 10.000 unidades de rigidez Taber. Este instrumento de precisión proporciona una medición de prueba exacta hasta el 61,0% para muestras de 0,004" a 0,219" de espesor. Una unidad de rigidez Taber equivale a 1 gramo cm (g cm) o a 0,0981 miliNewton metros (mN m). Las unidades de rigidez Taber se pueden convertir en unidades de rigidez Genuine Gurley™ con la ecuación: ST = 0,01419SG - 0,935, donde ST es la rigidez en Unidades de Rigidez Taber y SG es la rigidez en Unidades de Rigidez Gurley. Para convertir las unidades de rigidez Taber a miliNewton Metros, utilice la ecuación X= ST • 0.098067, donde X es la rigidez en miliNewton Metros.
"Módulo de tracción" es la relación entre la tensión y la deformación de un material determinado dentro de su límite proporcional.
II. COMPOSICIONES
Se han desarrollado métodos para producir formas tridimensionales a partir de composiciones de PHA que pueden deformarse temporalmente, e implantarse mediante un método mínimamente invasivo. Después de la implantación, las formas tridimensionales recuperan su forma original. Las formas tridimensionales están diseñadas para adaptarse a la anatomía del paciente, y en particular a la anatomía de la región inguinofemoral.
A. Polímeros
Los métodos aquí descritos pueden utilizarse típicamente para producir formas tridimensionales a partir de polímeros de polihidroxialcanoato, y más preferentemente a partir de poli-4-hidroxibutirato (P4HB) o un copolímero del mismo. Los copolímeros incluyen el 4-hidroxibutirato con el 3-hidroxibutirato, y el 4-hidroxibutirato con el monómero de ácido glicólico. El P4HB y sus copolímeros pueden obtenerse de Tepha, Inc. de Lexington, MA. Los polímeros de PHA preferidos tienen un peso molecular medio (Mw) de 50.000 a 1.200.000, preferentemente de 100.000 a 1.000.000 y más preferentemente de 100.000 a 800.000 según la cromatografía de permeación en gel (GPC) en relación con los estándares de poliestireno.
Los polihidroxialcanoides (PHA) son producidos por numerosos microorganismos (véase, por ejemplo, Steinbüchel A., et al. Diversity of Bacterial Polyhydroxyalkanoic Acids, FEMS Microbial. Lett. 128:219-228 (1995)). En la naturaleza, estos poliésteres se producen como gránulos de almacenamiento dentro de las células y sirven para regular el metabolismo energético. También son de interés comercial por sus propiedades termoplásticas y su relativa facilidad de producción.
El poli-4-hidroxibutirato (P4HB) y sus copolímeros pueden producirse mediante métodos de fermentación transgénica, véase, por ejemplo, la patente US N.° 6.548.569 de Williams et al., y se producen comercialmente, por ejemplo, en Tepha, Inc. (Lexington, MA). El P4HB no se produce de forma natural. El poli-4-hidroxibutirato (P4Hb , biomaterial TephaFLEX®) es un poliéster termoplástico fuerte y flexible que, a pesar de su ruta biosintética, tiene una estructura relativamente sencilla. Se ha intentado la síntesis química del P4HB, pero ha sido imposible producir el polímero con un peso molecular suficientemente alto, necesario para la mayoría de las aplicaciones, incluido el procesamiento por fusión (véase Hori, Y., et al., Polymer 36:4703-4705 (1995); Houk, K.N., et al., J. Org. Chem., 2008, 73 (7), 2674-2678; and Moore, T., et al., Biomaterials 26:3771-3782 (2005)). De hecho, se ha calculado que es termodinámicamente imposible sintetizar químicamente un homopolímero de alto peso molecular en condiciones normales (Moore, T., et al., Biomaterials 26:3771-3782 (2005)). La síntesis química de P4HB produce, en cambio, oligómeros oleosos de cadena corta que carecen de las propiedades termoplásticas deseables de los polímeros de P4HB de alto peso molecular producidos por métodos biosintéticos.
Cabe señalar que la bibliografía suele referirse a otro polihidroxialcanoato, el poli-3-hidroxibutirato (P3HB), simplemente como polihidroxibutirato (PHB) (véase la sección 2 de Moore, T., et al., Biomaterials 26:3771-3782 (2005)). El PHB tiene propiedades totalmente diferentes a las del P4HB. Es estructural y funcionalmente diferente al P4HB. Por ejemplo, el PHB tiene un punto de fusión de 180 °C frente a un punto de fusión de unos 61 °C para el P4HB. Los polímeros también tienen temperaturas de transición vítrea y propiedades mecánicas sustancialmente diferentes. Por ejemplo, el PHB es un polímero relativamente duro y quebradizo, con una extensión a la rotura de apenas unos pocos porcentajes, mientras que el P4HB es un polímero fuerte y extensible, con una extensión a la rotura de aproximadamente el 1000%. Se requieren condiciones sustancialmente diferentes para procesar estos dos polímeros, y los productos resultantes tienen propiedades sustancialmente diferentes.
Las patentes US Nros. 6.245.537, 6.623.748, 7.244.442 y 8.231.889 describen métodos para fabricar PHAs con poca o ninguna endotoxina, que son adecuados para aplicaciones médicas. Las patentes US Nros. 6.548.569, 6.838.493, 6.867.247, 7.268.205, 7.179.883, 7.268.205, 7.553.923, 7.618.448 y 7.641.825 y el documento WO 2012/064526 describen el uso de los PHA para fabricar dispositivos médicos. Los copolímeros de P4HB incluyen el 4-hidroxibutirato copolimerizado con el 3-hidroxibutirato o el ácido glicólico (patente US N.° 8.039.237 de Martin y Skraly, patente US N.° 6.316.262 de Huisman y otros, y patente US N.° 6.323.010 de Skraly et al.). Los métodos para controlar el peso molecular de los polímeros de p Ha han sido divulgados por la patente US N.° 5.811.272 de Snell et al.
Los PHAs con degradación controlada y degradación in vivo de menos de un año son divulgados por las patentes US Nros. 6.548.569, 6.610.764, 6.828.357, 6.867.248 y 6.878.758 de Williams et al. y WO 99/32536 de Martin et al. Las aplicaciones del P4HB se han revisado en Williams, S.F., et al., Polyesters, III, 4:91-127 (2002), Martin, D. et al. Medical Applications of Poly-4-hydroxybutyrate: A Strong Flexible Absorbable Biomaterial, Biochem. Eng. J. 16:97-105 (2003), and Williams, S. et al. Poly-4-hydroxybutyrate (P4HB): a new generation of resorbable medical devices for tissue repair and regeneration, Biomed. Tech. (Berl) iSs N (Online) 1862-278X, ISSN (Print) 0013-5585, DOI: 10.1515/bmt2013-0009, 2013. Los dispositivos médicos y las aplicaciones de los P4HB también se han divulgado en el documento WO 00/56376 de Williams et al. Varias patentes, incluidas las patentes US Nros. 6.555.123, 6.585.994 y 7.025.980 de Williams y Martin, describen el uso de los PHA en la reparación e ingeniería de tejidos. El documento WO 2007/092417, de Rizk et al., divulga composiciones de PLA (ácido poliláctico) endurecidas con P4HB adecuadas para aplicaciones médicas.
El documento WO 04/101002 de Martin et al, las patentes US Nros. 8.034.270 de Martin et al., 8.016.883 de Coleman et al. y 8.287.909 de Martin et al., el documento WO 2011/119742 de Martin et al., el documento WO 06/015276 de Rizk y el documento WO 2011/159784 de Cahil et al. divulgan fibras, telas no tejidas y textiles fabricados por extrusión de P4HB. Sin embargo, ninguna de estas divulgaciones describe formas tridimensionales que puedan deformarse temporalmente, implantarse mediante métodos mínimamente invasivos y volver a adoptar sus formas originales para ajustarse a estructuras anatómicas. Estas divulgaciones tampoco describen procesos que sean adecuados para formar tales formas que puedan deformarse temporalmente y volver a sus formas originales sin ayuda.
Si se desea, el polímero de PHA puede mezclarse con otro polímero de PHA antes del procesamiento, o mezclarse con un material que no sea de PHA, incluidos otros polímeros biocompatibles absorbibles, tintes y agentes bioactivos (como moléculas de fármacos u otros agentes terapéuticos, profilácticos o de diagnóstico). Otros polímeros biocompatibles absorbibles en cualquier forma, incluidas las fibras, también pueden incorporarse a las formas tridimensionales para formar estructuras híbridas. Otros polímeros biocompatibles absorbibles incluyen, pero no se limitan a poli(láctidos); poli(glicólidos); poli(láctidos-co-glicólidos); poli(ácido láctico); poli(ácido glicólico); poli(ácido láctico-co-ácidos glicólicos); policaprolactonas; poli(ortoésteres); polianhídridos; poli(fosfazenos); poliésteres preparados sintética o biológicamente (incluyendo poliésteres con una o más de las siguientes unidades monoméricas: glicólico, láctico; carbonato de trimetileno, p-dioxanona o £-caprolactona); poli(láctido-cocaprolactona); policarbonatos; policarbonatos de tirosina; poliamidas (incluidas las poliamidas sintéticas y naturales, los polipéptidos y los poli(aminoácidos)); poliésteramidas; poli(dioxanonas) poli(alquilatos de alquileno); poliéteres (como el polietilenglicol, PEG, y el óxido de polietileno, PEO); polivinilpirrolidonas o PVP; poliuretanos; polieterésteres; poliacetales; policianoacrilatos; copolímeros de poli(oxietileno)/poli(oxipropileno); poliacetales, policetales; polifosfatos; polímeros (que contienen fósforo); polifosfoésteres; oxalatos de polialquileno; succinatos de polialquileno; poli(ácidos maleicos); quitina; quitosano; quitosano modificado; colágeno; seda; polisacáridos biocompatibles; copolímeros biocompatibles (incluidos copolímeros en bloque o copolímeros aleatorios); polímeros hidrófilos o solubles en agua, como el polietilenglicol (PEG) o la polivinilpirrolidona (PVP), con bloques de otros polímeros biocompatibles o biodegradables, por ejemplo, poli(láctido), poli(láctido-co-glicólido), o policaprolactona o combinaciones de los mismos. En algunas formas de realización, el implante incluye ácido hialurónico o un derivado del mismo, colágeno, hidroxiapatita o polímero absorbible con una o más de las siguientes unidades monoméricas: ácido glicólico, ácido láctico, carbonato de trimetileno, p-dioxanona y caprolactona.
En una forma de realización, los implantes incluyen uno o más de los siguientes: colorante, marcador médico, agente de contraste, marcador radiopaco, sustancia radiactiva.
B. Aditivos
Algunos aditivos pueden incorporarse a los P4HB, copolímeros y mezclas de los mismos antes de convertir estas composiciones en estructuras tridimensionales. Preferentemente, estos aditivos se incorporan durante el proceso de composición para producir gránulos que puedan ser posteriormente procesados en fibras adecuadas para hacer las formas tridimensionales. En otra forma de realización, los aditivos pueden incorporarse mediante un proceso basado en una solución. En una forma de realización preferida, los aditivos son biocompatibles, y aún más preferentemente los aditivos son tanto biocompatibles como reabsorbibles.
En una forma de realización, los aditivos pueden ser agentes nucleantes y/o plastificantes. Estos aditivos pueden añadirse en cantidad suficiente para producir el resultado deseado. En general, estos aditivos pueden añadirse en cantidades de hasta el 20% en peso. Los agentes nucleantes pueden incorporarse para aumentar la velocidad de cristalización del homopolímero, copolímero o mezcla de P4HB. Dichos agentes pueden utilizarse para mejorar las propiedades mecánicas de las fibras y mallas, y para reducir los tiempos de ciclo. Los agentes nucleantes preferidos incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos orgánicos como el citrato de calcio, polímeros u oligómeros de polímeros y copolímeros de PHA, polímeros de alta fusión como tales PGA, talco, mica micronizada, carbonato de calcio, cloruro de amonio y aminoácidos aromáticos como la tirosina y la fenilalanina.
Los plastificantes que pueden incorporarse a las composiciones incluyen, pero sin limitación, maleato de di-n-butilo, laureato de metilo, fumarato de dibutilo, maleato de di(2-etilhexil)(dioctilo), parafina, dodecanol, aceite de oliva, aceite de soja, politetrametilenglicoles, oleato de metilo, oleato de n-propilo, oleato de tetrahidrofurfurilo, aceite de linaza epoxidado, epoxitalato de 2-etilo, triacetato de glicerol, linoleato de metilo, fumarato de dibutilo, acetil ricinoleato de metilo, tri(n-butil)citrato de acetilo, trietilcitrato de acetilo, citrato de tri(n-butilo), citrato de trietilo, dimerato de bis(2-hidroxietilo), ricinoleato de butilo, tri(acetil ricinoleato) de glicerilo, ricinoleato de metilo, acetil ricinoleato de n-butilo, ricinoleato de propilenglicol, succinato de dietilo, adipato de diisobutilo, azelato de dimetilo, azelato de di(n-hexilo), fosfato de tri-butilo y sus mezclas. Los plastificantes particularmente preferidos son los ésteres de citrato.
En otra forma de realización preferida, los aditivos son agentes de contraste, marcadores radiopacos y sustancias radiactivas. Estos aditivos también pueden incorporarse al homopolímero, copolímero o mezcla de P4HB antes de preparar las fibras y mallas que se moldean en formas tridimensionales o después de prepararlas.
C. Agentes bioactivos
Si se desea, el homopolímero P4HB y sus copolímeros utilizados para hacer las formas tridimensionales pueden incorporar agentes bioactivos. Estos agentes bioactivos pueden añadirse durante el proceso de formulación, durante la granulación o la mezcla, o pueden añadirse posteriormente a las fibras o mallas.
En una forma de realización, los agentes bioactivos, el polímero, copolímero o mezcla de P4HB, pueden disolverse en un disolvente o sistema de disolventes para dispersar el agente bioactivo en el polímero, copolímero o mezcla de P4HB, y el disolvente puede eliminarse después por evaporación. Los disolventes preferidos son cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, acetona, dimetilformamida y 1,4-dioxano.
Los ejemplos de agentes bioactivos que pueden incorporarse al polímero P4HB, al copolímero o a las mezclas de los mismos incluyen, pero sin limitación, fármacos de moléculas pequeñas, agentes antiinflamatorios, agentes inmunomoduladores, moléculas que promueven la migración celular, moléculas que promueven o retrasan la división celular, moléculas que promueven o retrasan la proliferación y diferenciación celular, moléculas que estimulan la modificación fenotípica de las células, moléculas que promueven o retrasan la angiogénesis, moléculas que promueven o retrasan la vascularización, moléculas que promueven o retrasan la disposición de la matriz extracelular, ligandos de señalización, plasma rico en plaquetas, anestésicos, hormonas, anticuerpos, factores de crecimiento, matriz extracelular o sus componentes (fibronectina, laminina, vitronectina), integrinas, antibióticos, esteroides, hidroxiapatita, partículas de plata, vitaminas, antiinflamatorios no esteroideos, quitosano y sus derivados, alginato y sus derivados, colágeno, ácido hialurónico y sus derivados, material de aloinjerto, material de xenoinjerto y cerámica. Los materiales representativos incluyen proteínas, péptidos, azúcares, polisacáridos, nucleótidos, oligonucleótidos, lípidos, lipoproteínas, moléculas de ácidos nucleicos como moléculas antisentido, aptámeros, siARN y combinaciones de los mismos.
III. IMPLANTES PHA TRIDIMENSIONALES Y MÉTODOS DE FABRICACIÓN
A. Fibras para la fabricación de dispositivos médicos tridimensionales de PHA
En una forma de realización preferida, las formas tridimensionales están formadas por mallas de monofilamento de P4HB. Las fibras de monofilamento de P4HB utilizadas para fabricar estas mallas pueden prepararse por extrusión de la masa fundida o por hilado en solución. Las fibras de monofilamento de P4HB se fabrican por extrusión en fusión, por ejemplo, como se describe en el documento WO 2011/119742 de Martin et al. y en la patente US N.° 8.034.270 de Martin et al.
Los diámetros de las fibras de monofilamento de P4HB pueden oscilar entre 10 pm y 1 mm, pero más preferentemente tienen un diámetro que oscila entre 50 pm y 600 pm, y aún más preferentemente entre 50 pm y 250 pm. En una forma de realización preferida, las fibras de monofilamento de P4HB están orientadas. Las propiedades mecánicas exactas de las fibras dependerán del grado de orientación. En una forma de realización particularmente preferida, las fibras monofilamento de P4HB orientadas tendrán una o más de las siguientes propiedades: una resistencia a la tracción de al menos 100 MPa, más preferentemente de al menos 300 MPa, y aún más preferentemente de al menos 500 MPa; un alargamiento a la rotura de menos del 500%, más preferentemente de menos del 300%, y aún más preferentemente de menos del 100%; un módulo de tracción de al menos 100 MPa, más preferentemente de al menos 300 MPa, y aún más preferentemente de al menos 500 MPa.
En otra forma de realización, las formas tridimensionales comprenden fibras multifilamento P4HB. Las fibras multifilamento de P4HB pueden prepararse por extrusión en fusión o por hilado en solución. En una forma de realización preferida, las fibras multifilamento de P4HB se fabrican por extrusión en fusión, y pueden prepararse como se describe en el documento WO 2011/119742 de Martin et al. y en la patente US N.° 8.034.270 de Martin et al. En una forma de realización, las fibras multifilamento P4HB se preparan con un denier por filamento (dpf) inferior a 6, más preferentemente inferior a 4, y aún más preferentemente inferior a 3. En otra forma de realización, las fibras multifilamento se preparan con una tenacidad superior a 2 gramos/denier, y más preferentemente superior a 4 gramos/denier.
B. Métodos de fabricación de mallas de PHA
En una forma de realización preferida, las formas tridimensionales incluyen mallas de monofilamento de P4HB. Las mallas de monofilamento de P4HB adecuadas pueden fabricarse como se describe en el documento WO 2011/119742 de Martin et al. y en la patente US N.° 8.034.270 de Martin et al.
En una forma de realización, las mallas de PHA tienen una o más de las siguientes propiedades: una resistencia a la tracción de la sutura de al menos 10 N, y más preferentemente de al menos 20 N; una resistencia a la rotura de al menos 1 kg, más preferentemente de al menos 10 kg, y aún más preferentemente de al menos 20 kg; diámetros de poro que son de al menos 50 |im, más preferentemente de al menos 100 |im, y aún más preferentemente de más de 250 |im; y una rigidez Taber que es inferior a 100 unidades de rigidez Taber, y más preferentemente inferior a 10 unidades de rigidez Taber.
En una forma de realización preferida, la malla de PHA está hecha de fibra monofilamento de P4HB. En una forma de realización más preferida, la malla de monofilamento P4HB tiene una estructura de punto o tejida. Una malla de monofilamento de P4HB particularmente preferida tiene sustancialmente una o más de las siguientes propiedades: un diámetro de poro de aproximadamente 500 pm, un grosor de 0,5 mm, una densidad de área de aproximadamente 182 g/m2, una resistencia a la tracción de la sutura de 5,6 kgf, y una resistencia al estallido de 24,5 kg.
En otra forma de realización, las mallas de PHA pueden comprender fibras de diferentes tamaños u otras fibras que no sean de PHA, incluyendo multifilamento de p Ha , y fibras hechas de otros polímeros biocompatibles absorbibles o no absorbibles y mallas híbridas.
C. Método de recubrimiento de las mallas de PHA
En una forma de realización, las mallas de PHA pueden recubrirse con otras sustancias, como aditivos y agentes bioactivos. Los recubrimientos pueden ir desde una fina capa en la superficie de una fibra de PHA hasta la cobertura completa o encapsulación de una malla de PHA. Los aditivos y los agentes bioactivos pueden aplicarse directamente o suspenderse o disolverse primero en un portador, como otro polímero. En una forma de realización preferida, las mallas de PHA pueden estar recubiertas de colágeno.
D. Fabricación de implantes tridimensionales de PHA
Los polímeros y copolímeros de PHA poseen propiedades que resultan útiles para preparar implantes tridimensionales que pueden deformarse temporalmente para facilitar la administración mínimamente invasiva, y adaptarse a los tejidos del paciente o adoptar formas anatómicas una vez administrados in vivo. Estos implantes pueden utilizarse, por ejemplo, en la reparación de hernias y el refuerzo de tejidos. Las estructuras divulgadas de los polímeros y copolímeros de PHA permiten que los implantes se deformen y adopten posteriormente formas tridimensionales sin ayuda. Los implantes tridimensionales pueden colocarse sin necesidad de fijación, con lo que se reduce el costo y se elimina la posibilidad de atrapamiento del nervio. En cambio, las mallas planas deben fijarse para evitar que se muevan. Dado que los implantes tridimensionales están diseñados para una fácil colocación mediante el contorno de la anatomía del paciente, se eliminan los pliegues y arrugas excesivos que pueden producirse al colocar implantes planos. En una forma de realización particularmente preferida, los implantes tridimensionales están formados y moldeados para la anatomía inguinal, y pueden utilizarse para la reparación laparoscópica de hernias inguinales.
En una forma de realización, los implantes tridimensionales de PHA se preparan por moldeo. En estos procesos, las estructuras textiles de polímero o copolímero de PHA, como las mallas de monofilamento de P4HB, se moldean en un implante tridimensional. En una forma de realización preferida, las formas tridimensionales se preparan moldeando una malla de monofilamento de un polímero o copolímero de PHA en una forma diseñada para adaptarse al tejido del huésped. En una forma de realización particularmente preferida, la forma está diseñada para la reparación de hernias. Dichas formas incluyen las que tienen un exterior curvado hacia fuera y un interior curvado hacia dentro, y opcionalmente contienen un borde exterior reforzado por un anillo continuo o interrumpido que permite que el andamio adopte una forma tridimensional sin ayuda después de ser deformado temporalmente. Las formas con exteriores curvados hacia el exterior e interiores curvados hacia el interior pueden, por ejemplo, prepararse utilizando una forma metálica dividida que consiste en una mitad curvada hacia el interior y otra mitad curvada hacia el exterior, como se muestra en la Figura 1. Un experto en la técnica comprenderá que el tamaño y la forma de la forma metálica dividida pueden variar para proporcionar diferentes formas tridimensionales que se adapten a las necesidades específicas de un paciente. En una forma de realización preferida, la mitad curvada hacia el interior de la forma metálica contiene una ranura semicircular en el borde exterior que acomodará un anillo continuo o interrumpido de filamento, hilo, hebra, cuerda, fibra, hilado, película, cinta, tubo, tejido, fieltro, malla, multifilamento, monofilamento o fibra extruida. En una forma de realización particularmente preferida, la ranura alojará un monofilamento, preferentemente un monofilamento extruido. La ranura semicircular se corta en el borde exterior de la mitad curvada hacia el interior de manera que el anillo de material, por ejemplo, un monofilamento, sobresalga de la ranura. En una forma de realización alternativa, la ranura puede ser cortada en la mitad curvada hacia afuera en lugar de la mitad curvada hacia adentro. Una forma tridimensional con un interior curvado hacia dentro, un exterior curvado hacia fuera y un borde exterior reforzado se prepara colocando, por ejemplo, un extruido de monofilamento en la ranura semicircular de la mitad curvada hacia dentro de manera que forme un anillo, cubriendo con un material polimérico, como una malla de monofilamento, la mitad curvada hacia dentro de la forma metálica, colocando la mitad curvada hacia fuera de la forma metálica sobre el material polimérico y sujetando las dos mitades de la forma metálica dividida para formar un bloque. A continuación, el bloque se calienta, se enfría, se desmonta y se retira la forma tridimensional y se recorta según sea necesario para formar un borde exterior liso. En una forma de realización, el bloque se calienta uniformemente, preferentemente mediante calentamiento con agua caliente u otros medios de calentamiento, y se enfría uniformemente, preferentemente mediante enfriamiento con agua a temperatura ambiente. En una forma de realización preferida, la forma tridimensional se hace con una malla de monofilamento de poli-4-hidroxibutirato, y un extruido de monofilamento de poli-4-hidroxibutirato. La temperatura del agua caliente se ajusta de manera que el anillo se presiona o se funde en el borde exterior para reforzarlo. Cuando la forma tridimensional está hecha de poli-4-hidroxibutirato, la temperatura del agua caliente se establece en aproximadamente 56 °C, y la construcción de polímero se calienta durante aproximadamente 5 minutos. Se ha descubierto que si se utiliza un anillo de polímero, derivado, por ejemplo, de un extrusionado de monofilamento de poli-4-hidroxibutirato, para reforzar el borde exterior de la malla de poli-4-hidroxibutirato, la malla podrá adoptar una forma tridimensional sin ayuda después de ser deformada temporalmente. El anillo puede fundirse en la malla como se ha descrito con anterioridad, o soldarse, utilizando, por ejemplo, la soldadura sónica, o fijarse de otro modo a la malla formada. Sin embargo, si no se utiliza un anillo para reforzar el borde del material de poli-4-hidroxibutirato (como una malla de monofilamento), el material de poli-4-hidroxibutirato no podrá adoptar una forma tridimensional sin ayuda después de ser deformado temporalmente.
Las formas tridimensionales que pueden deformarse temporalmente también pueden prepararse a partir de películas porosas de P4HB en lugar de fibras. Por ejemplo, las películas de P4HB pueden prepararse por extrusión de la masa fundida o por hilado de la solución. Estas películas pueden orientarse y, a continuación, perforarse o fibrilarse para producir estructuras de películas porosas de P4Hb similares a una malla. Estas últimas pueden estar reforzadas por un anillo continuo o interrumpido de filamento, hilo, hebra, cuerda, fibra, hilado, película, cinta, tubo, tejido, fieltro, malla, multifilamento, monofilamento o fibra extruida, de modo que adopten una forma tridimensional que pueda deformarse temporalmente.
En una forma de realización, los implantes tridimensionales pueden incorporar una o más lengüetas o correas (sitios de fijación) para acomodar lanzamientos de sutura u otros dispositivos de anclaje, como tachuelas, ganchos y clavijas, para la fijación del implante a los tejidos del paciente. Los implantes tridimensionales también pueden incorporar suturas, con o sin agujas, para la fijación del implante a los tejidos del paciente. Estas lengüetas y suturas pueden colocarse para mejorar la capacidad del implante de amoldarse a los tejidos del huésped, o para formar una forma anatómica. En particular, estas lengüetas y suturas pueden incorporarse con un espaciado adecuado en el implante, de modo que impidan la migración del mismo. Las lengüetas y las suturas también pueden incorporarse para evitar que el implante se agrupe, se doble o se arrugue.
En otra forma de realización, los implantes tridimensionales pueden ser autoanclados. Preferentemente, los implantes tridimensionales de autoanclaje incorporan un sistema de autofijación en el lado del implante que entra en contacto con el tejido del paciente. Los implantes tridimensionales de autoanclaje pueden estar hechos, por ejemplo, de un textil o película, como una malla tejida o de punto de autoanclaje. En una forma de realización, un textil de autoanclaje puede estar preparado, por ejemplo, con púas, vellón o puntas autofijadoras, o con microagarre. En una forma de realización, una malla de autoanclaje puede prepararse afeitando medios bucles de una malla de punto con bucles en el lado de anclaje de un implante tridimensional. En otra forma de realización, una malla de autoanclaje puede prepararse a partir de más de una fibra insertando bucles de fibra más pesada durante el proceso de tejido o cosiendo bucles en una malla preformada, y luego afeitando esos bucles para formar superficies similares a las púas. En otra forma de realización, los implantes tridimensionales de autoanclaje pueden prepararse utilizando un láser para cortar el lado de anclaje del implante para proporcionar una pluralidad de púas que enganchen el tejido. En una forma de realización preferida, los implantes tridimensionales de autoanclaje están hechos de poli-4-hidroxibutirato, y más preferentemente de monofilamentos del mismo. En una forma de realización aún más preferida, los implantes tridimensionales de autoanclaje están hechos de una malla tejida de poli-4-hidroxibutirato en la que el lado de autoanclaje de la malla ha sido tratado para formar púas, vellón, puntas de autofijación o microagarre, por ejemplo, afeitando medios bucles o cortando con un láser o un instrumento mecánico.
Los implantes tridimensionales pueden esterilizarse utilizando óxido de etileno, irradiación gamma o radiación de haz de electrones ("e-beam"). En una forma de realización preferida, los implantes P4HB se esterilizan utilizando óxido de etileno, y se empaquetan.
IV. MÉTODOS DE ENTREGA DE IMPLANTES DE PHA TRIDIMENSIONALES
En una forma de realización preferida, los implantes descritos en el presente documento que pueden adoptar una forma tridimensional sin ayuda después de haber sido deformados temporalmente se implantan utilizando técnicas mínimamente invasivas. Estos implantes pueden, por ejemplo, enrollarse en una pequeña forma cilíndrica, colocarse dentro de un insertador tubular e implantarse a través de una pequeña incisión. Una vez liberados in vivo, estos implantes adoptarán sus formas tridimensionales sin ayuda, y podrán ser movidos a su posición, por ejemplo, para contornear el tejido del huésped (o formar una forma anatómica) para su uso en la reparación de hernias o el refuerzo de tejidos. En una forma de realización preferida, los implantes están diseñados para que se estiren en ambas direcciones para acomodar y reforzar los defectos de los tejidos. Los implantes tridimensionales también pueden incorporar uno o más marcadores médicos para ayudar al cirujano a orientar el implante.
Un experto en la técnica apreciará que estos implantes tridimensionales también pueden administrarse mediante otros métodos mínimamente invasivos, así como utilizando técnicas de cirugía abierta más tradicionales.
La presente invención se entenderá mejor por referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplo 1: Preparación de monofilamento de P4HB por extrusión de masa fundida
La resina P4HB a granel en forma de gránulos se secó a menos de 300 ppm de agua utilizando un sistema de bomba de vacío de paletas rotativas. La resina seca se transfirió a una tolva de alimentación de la extrusora con purga de nitrógeno para mantener los pellets secos. Los gránulos se alimentaban por gravedad en una sección de alimentación refrigerada y se introducían en el barril extrusor, que tenía un diámetro de 1,50 pulgadas y estaba equipado con un tornillo de extrusión con una relación L/D de 30:1. El barril extrusor contenía 5 zonas de calentamiento (o zonas de extrusión) - zonas 1, 2, 3, 4 y 5, y fue fabricado por American Kuhne. La resina calentada y ablandada procedente de la extrusora se introducía en una bomba dosificadora calentada (bomba de fusión) y desde la bomba de fusión la resina extruida se introducía en el bloque calentado y en un conjunto de hileras de ocho orificios. Se utilizaron intervalos de perfil de procesamiento de 40 °C a 260 °C para las temperaturas, y de 400 psi a 2000 psi para las presiones. Los filamentos fundidos se enfriaron con agua y se transportaron a una orientación de tres etapas, con relajación en línea, antes de enrollar los monofilamentos en bobinas. Los valores de las pruebas para la fibra monofilamento extruida se muestran en la Tabla 1
Tabla 1. Datos de los ensayos mecánicos de la fibra monofilamento P4HB
Fibra Tamaño Diámetro, mm Resistencia a la rotura, Alargamiento de
USP kg rotura
5/0 0,150 1,80 30%
6/0 0,100 1,00 29%
Ejemplo 2: Preparación de una malla de monofilamento de P4HB
Las bobinas con fibra de monofilamento de P4HB preparadas como se describe en el Ejemplo 1 se convirtieron en una malla de monofilamento de P4HB de la siguiente manera: Las fibras de monofilamento de 49 bobinas se montaron en una fileta, se alinearon una al lado de la otra y se tiraron bajo una tensión uniforme a la superficie superior de un rodillo "kiss". El rodillo "kiss" se hilaba mientras estaba semiinmerso en un baño lleno de una solución al 10% de lubricante TWEEN® 20. El lubricante TWEEN ® 20 se depositó en la superficie de la hoja de fibra. Tras la aplicación de TWEEN ® 20, la hoja de fibra se pasó a una guía de peine y luego se enrolló en un plegador de urdimbre. Una urdimbre es un gran cilindro ancho en el que se enrollan fibras individuales en paralelo para obtener una hoja de fibras. A continuación, los plegadores de urdimbre se convirtieron en un tejido de malla acabado mediante bucles de punto entrelazados. Se montaron ocho plegadores de urdimbre en paralelo en las salidas de la máquina de tricot y se introdujeron en los elementos de tricotado a una velocidad constante determinada por la "longitud del corredor". Cada fibra individual de monofilamento de cada plegador se alimentó a través de una serie de elementos de tensión dinámica hasta las "guías" de tejido. Cada fibra pasaba por una sola guía, que estaba fijada a una barra de guía. La barra de guía dirigía las fibras alrededor de las agujas formando la estructura del tejido de malla. El tejido de malla se retira de las agujas mediante los rodillos de recogida a una velocidad constante determinada por la "calidad" del tejido. A continuación, el tejido de malla se recogía y se enrollaba en un rollo, listo para ser marcado.
Ejemplo 3: Descrudado de la malla de monofilamento P4HB y prueba de citotoxicidad
La malla de monofilamento de P4HB producida según el método del Ejemplo 2 se rayó por ultrasonidos con agua, se calentó en agua caliente y luego se lavó con una solución acuosa de etanol al 70%. Se realizaron pruebas de citotoxicidad de dos gramos de la malla utilizando el método de elución ISO (extracto MEM 1X) siguiendo las directrices de la Organización Internacional de Normalización 10993: Biological Evaluation of Medical Devices, Part 5: Tests for Cytotoxicity: in vitro Methods. La malla de monofilamento P4HB descascarillada superó la prueba de citotoxicidad.
Ejemplo 4: Preparación de un implante de P4HB a partir de una malla monofilamento absorbible que adopta sin ayuda una forma tridimensional diseñada para adaptarse al tejido del paciente para la reparación de hernias Se preparó un molde metálico dividido (véase la Fig. 1) que consistía en una mitad curvada hacia el interior y otra mitad curvada hacia el exterior, con una ranura semicircular situada en el borde exterior de la mitad curvada hacia el interior. Se extruyó un monofilamento de P4HB, se cortó a la medida y se introdujo en la ranura semicircular con parte del monofilamento sobresaliendo de la ranura. Una malla de monofilamento de P4HB tejida, de aproximadamente 15 x 20 cm, con un diámetro de poro de aproximadamente 500 |im, un grosor de 0,5 mm, una densidad de área de aproximadamente 182 g/m2, una resistencia a la tracción de la sutura de 5,6 kgf y una resistencia a la rotura de 24,5 kg, se colocó sobre toda la superficie de la mitad de la forma metálica curvada hacia dentro y el monofilamento en la ranura semicircular. La forma metálica curvada hacia el exterior se colocó suavemente sobre la malla, y las dos mitades del molde metálico dividido se sujetaron juntas para formar un bloque. El bloque se calentó uniformemente por todos los lados colocando el bloque en agua caliente mantenida a 56 °C durante 5 minutos. A continuación, el bloque se enfrió uniformemente durante 1 o 2 minutos colocándolo en un baño de agua a temperatura ambiente. Se desmontó el bloque y se levantó suavemente la malla tridimensional del molde metálico. Se eliminó del implante la extrusión comprimida no deseada recortando el borde exterior.
Ejemplo 5: Entrega mínimamente invasiva de un implante de P4HB tridimensional
El implante tridimensional preparado en el ejemplo 4 se enrolló en un cilindro de pequeño diámetro y se colocó dentro de un dispositivo de inserción adecuado para el despliegue del implante in vivo.
El implante adoptó inmediatamente su forma tridimensional sin ayuda cuando se desplegó el implante desde el dispositivo de inserción.
Ejemplo 6: Preparación de un implante de P4HB con una malla de monofilamento absorbible con forma tridimensional sin borde periférico reforzado para comparar con el Ejemplo 4.
Se preparó un molde metálico dividido (véase la Fig. 1) que consistía en una mitad curvada hacia el interior y otra mitad curvada hacia el exterior, pero sin una ranura semicircular colocada en el borde exterior de la mitad curvada hacia el interior. Una malla tejida de monofilamento de P4HB, de aproximadamente 15 x 20 cm, con un diámetro de poro de aproximadamente 500 pm, un grosor de 0,5 mm, una densidad de área de aproximadamente 182 g/m2, una resistencia a la tracción de la sutura de 5,6 kgf y una resistencia a la rotura de 24,5 kg, se colocó sobre toda la superficie de la mitad curvada hacia dentro de la forma metálica. La forma metálica curvada hacia el exterior se colocó suavemente sobre la malla, y las dos mitades del molde metálico dividido se sujetaron juntas para formar un bloque. El bloque se calentó uniformemente por todos los lados colocando el bloque en agua caliente mantenida a 56 °C durante 5 minutos. A continuación, el bloque se enfrió uniformemente durante 1 o 2 minutos colocándolo en un baño de agua a temperatura ambiente. Se desmontó el bloque y se levantó suavemente la malla tridimensional del molde metálico. La malla no deseada se eliminó del implante mediante un recorte.
Ejemplo 7: Intento de colocación mínimamente invasiva de un implante de P4HB tridimensional sin un borde exterior reforzado para compararlo con el Ejemplo 5
El implante preparado en el Ejemplo 6 se enrolló en un cilindro de pequeño diámetro y se colocó dentro de un dispositivo de inserción adecuado para el despliegue del implante in vivo.
El implante no adoptó su forma tridimensional sin ayuda cuando se desplegó desde el dispositivo de inserción. Este ejemplo demuestra la necesidad de reforzar el borde exterior de un implante P4HB tridimensional para que el implante adopte su forma original sin ayuda después de haber sido deformado temporalmente.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Un implante tridimensional reforzado absorbible que comprende fibras monofilamento y/o multifilamento, o una película porosa, para procedimientos de reparación de hernias, en donde dichas fibras o película comprenden poli-4-hidroxibutirato (P4HB) o un copolímero del mismo, en donde el borde exterior del implante está reforzado, en donde el implante reforzado está configurado para asumir su forma tridimensional original después de ser deformado e implantado temporalmente, y en donde el implante tiene una resistencia a la extracción de sutura de al menos 10 N.
2. El implante de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende fibras trenzadas, tejidas o de punto.
3. El implante de acuerdo con la reivindicación 1, en donde (i) el implante está contorneado para ajustarse al tejido de un paciente; o (ii) el implante es asegurable en un paciente sin fijación y, opcionalmente, comprende además púas, vellón, ganchos, puntas de autofijación, dispositivos de anclaje o microagarres; o (iii) el implante comprende además lengüetas, porciones de sujeción o correas, y/o suturas con o sin agujas para fijar el implante a los tejidos del paciente; o (iv) el implante puede deformarse en un dispositivo de entrega para su colocación mediante un método mínimamente invasivo; o (v) el implante tiene una forma que se ajusta a la anatomía inguinal; o (vi) el implante es poroso.
4. El implante de acuerdo con la reivindicación 3 que tiene un mínimo de pandeo, amontonamiento o arrugas al ser colocado en un paciente.
5. El implante de acuerdo con la reivindicación 1 conformado para ajustarse a la anatomía inguinal, o para la reparación quirúrgica laparoscópica o abierta de hernias inguinales.
6. El implante de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el implante comprende un exterior curvado hacia fuera, y un interior curvado hacia dentro, y opcionalmente (i) el implante adopta una forma contorneada a la anatomía inguinal del paciente después de ser deformado temporalmente; o (ii) el implante adopta una forma contorneada a la anatomía inguinal del paciente después de ser deformado temporalmente y el borde exterior está reforzado por un anillo continuo o interrumpido de: filamento, hilo, hebra, cuerda, fibra, hilado, película, cinta, tubo, tejido, fieltro, malla, multifilamento, monofilamento o fibra extruida.
7. El implante de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el implante comprende una malla de monofilamento, multifilamento o híbrida, y opcionalmente el implante comprende una malla de monofilamento con un borde exterior reforzado por un anillo continuo de monofilamento.
8. El implante de acuerdo con la reivindicación 1 comprende fibras de monofilamento de P4HB que tienen una o más de las siguientes propiedades:
(i) diámetros que van de 10 |im a 1 mm;
(ii) orientación;
(iii) resistencia a la tracción de al menos 100 MPa;
(iv) alargamiento a la rotura inferior al 500%; y
(v) módulo de tracción de al menos 100 MPa;
opcionalmente, en donde el implante tiene una o más de las siguientes propiedades:
(i) una resistencia a la rotura de al menos 1 kg; diámetros de poro de al menos 50 |im; y
(ii) una rigidez Taber inferior a 100 unidades de rigidez Taber.
9. El implante de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende uno o más de los siguientes: plastificante, nucleante, colorante, marcador médico, agente bioactivo, agente terapéutico, agente de diagnóstico, agente profiláctico, y opcionalmente comprende además uno o más de agente de contraste, marcador radioopaco, sustancia radiactiva, ácido hialurónico o derivado del mismo, colágeno, hidroxiapatita, o polímero absorbible que comprende una o más de las siguientes unidades monoméricas: ácido glicólico, ácido láctico, carbonato de trimetileno, p-dioxanona y caprolactona.
ES15719106T 2014-04-30 2015-04-15 Implantes tridimensionales reabsorbibles para el refuerzo de tejidos y la reparación de hernias Active ES2911675T3 (es)

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