ES2956815T3 - Procedimientos de fabricación de suturas de malla a partir de poli-4-hidroxibutirato y sus copolímeros - Google Patents
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Classifications
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L17/00—Materials for surgical sutures or for ligaturing blood vessels ; Materials for prostheses or catheters
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61L17/00—Materials for surgical sutures or for ligaturing blood vessels ; Materials for prostheses or catheters
- A61L17/005—Materials for surgical sutures or for ligaturing blood vessels ; Materials for prostheses or catheters containing a biologically active substance, e.g. a medicament or a biocide
Abstract
Se han desarrollado hilos multifilamento reabsorbibles y fibras monofilamento que incluyen poli-4-hidroxibutirato y copolímeros de los mismos con alta tenacidad o alta resistencia a la tracción. Los hilos y fibras se producen estirando en frío los hilos multifilamento y las fibras monofilamento antes de estirar en caliente los hilos y fibras bajo tensión a temperaturas superiores a la temperatura de fusión del polímero o copolímero. Estos hilos y fibras tienen una retención de resistencia prolongada in vivo, lo que los hace adecuados para reparaciones de tejidos blandos donde se requiere alta resistencia y retención de fuerza. Los hilos multifilamento tienen tenacidad superior a 8,1 gramos por denier e in vivo conservan al menos el 65% de su resistencia inicial a las 2 semanas. Las fibras monofilamento conservan al menos el 50% de su resistencia inicial a las 4 semanas in vivo. Las fibras monofilamento tienen resistencias a la tracción superiores a 500 MPa. Estos hilos y fibras se pueden utilizar para fabricar diversos dispositivos médicos para diversas aplicaciones, incluidas las suturas de malla. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimientos de fabricación de suturas de malla a partir de poli-4-hidroxibutirato y sus copolímeros Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica el beneficio y la prioridad de la Solicitud de Utilidad de EE. UU. n.° 16/173.748 presentada el 29 de octubre de 2018, que es una continuación -en parte- de la Solicitud de EE. UU. n.° 15.368.922 presentada el 5 de diciembre de 2016, que es una continuación de la Solicitud de EE. UU. n.° 14/964.985 presentada el 10 de diciembre de 2015, ahora Patente de EE. UU. n.° 9.555.155. Solicitud n.° 14/964.985, presentada el 10 de diciembre de 2015, ahora Patente de los Estados Unidos n.° 9.555.155, que reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos n.° 62/090.398, presentada el 11 de diciembre de 2014, y de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos n.° 62/162.232, presentada el 15 de mayo de 2015.
Campo de la invención
La presente invención se refiere en general a estructuras textiles derivadas de fibras monofilamento de poli-4-hidroxibutirato (P4HB). Los monofilamentos tienen una mayor resistencia a la tracción, lo que permite al cirujano utilizar dispositivos médicos fabricados con estos monofilamentos cuando es esencial una alta resistencia. Además, los monofilamentos reabsorbibles también tienen una mayor retención de resistencia cuando se implantan. La mayor retención de resistencia in vivo permite a los monofilamentos proporcionar soporte temporal para la reparación de tejidos blandos y duros durante periodos más largos de lo que era posible anteriormente. Los procedimientos mejorados de producción de las fibras monofilamento (que no forman parte de la invención reivindicada) proporcionan fibras con propiedades mecánicas más consistentes y mayores resistencias que son particularmente importantes para su uso en dispositivos médicos e implantes. La mejora de la producción y la productividad se consigue orientando primero las fibras monofilamento mediante un estirado en frío antes del estirado en caliente. Los dispositivos de sutura de malla fabricados con fibras monofilamento presentan perfiles de retención de la resistencia más predecibles in vivo , lo que permite a las fibras proporcionar un soporte temporal fiable para la reparación de tejidos blandos y duros durante periodos prolongados.
Antecedentes de la invención
Los productos multifilamento fabricados a partir de polímeros reabsorbibles, como los copolímeros de glicolida y lactida, y los productos monofilamento fabricados a partir de polímeros reabsorbibles, como la polidioxanona (PDO), son bien conocidos en la técnica anterior y se utilizan ampliamente en el cierre de heridas y la cirugía general. Sin embargo, estos productos sufren una rápida pérdida de retención de la resistencia in vivo, lo que limita su aplicación principalmente a reparaciones de cicatrización rápida y a reparaciones en las que no es necesaria una retención prolongada de la resistencia. Por ejemplo, mientras que un cirujano puede utilizar una sutura multifilamento reabsorbible para aproximar el tejido blando que no está sometido a una tensión significativa, un cirujano generalmente no utilizará una sutura reabsorbible cuando las cargas sobre la sutura puedan ser muy elevadas y permanecer elevadas durante un periodo prolongado, como en las reparaciones del manguito rotador. En cambio, los cirujanos suelen utilizar suturas permanentes para las reparaciones del manguito rotador, aunque sería deseable utilizar una sutura que se reabsorba completamente una vez finalizada la cicatrización. Del mismo modo, un cirujano puede utilizar una sutura o malla monofilamento reabsorbible para aproximar el tejido blando que no está sometido a una tensión significativa, pero generalmente no utilizará una sutura o malla monofilamento reabsorbible cuando las cargas sobre el dispositivo puedan ser muy elevadas y permanecer elevadas durante un periodo prolongado, como en la reparación de hernias. En su lugar, los cirujanos suelen utilizar mallas permanentes (de polipropileno) para reparar las hernias, aunque sería deseable utilizar dispositivos que se reabsorbieran por completo una vez finalizada la cicatrización.
Así pues, en la práctica de la cirugía existe actualmente la necesidad de un hilo multifilamento reabsorbible con una alta tenacidad y una prolongada retención de la resistencia, y de una fibra monofilamento reabsorbible con una alta resistencia a la tracción y una prolongada retención de la resistencia. Estos hilos multifilamento y fibras monofilamento permitirían al cirujano utilizar dispositivos reabsorbibles en lugar de dispositivos permanentes cuando se requiera inicialmente una alta resistencia, o cuando sea necesaria una retención prolongada de la resistencia. Por ejemplo, el hilo multifilamento podría utilizarse para fabricar suturas multifilamento adecuadas para la reparación de manguitos rotadores y otros ligamentos y tendones, o mallas multifilamento adecuadas para la reparación de hernias o procedimientos de elevación de mamas. Y la fibra de monofilamento podría utilizarse para fabricar suturas de monofilamento adecuadas para procedimientos de lifting facial, sutura de malla para reposicionamiento de tejidos blandos, tendones y ligamentos, o mallas de monofilamento adecuadas para reparación de hernias, reconstrucción mamaria y mastopexia.
Anteriormente se habían preparado hilos y fibras reabsorbibles multifilamento y monofilamento de poli-4-hidroxibutirato (P4HB). El P4HB (biomaterial TephaFLEX®) es un poliéster termoplástico resistente y maleable que, a pesar de su ruta biosintética, tiene una estructura relativamente sencilla. Tras la implantación, la P4HB se hidroliza a su monómero, y éste se metaboliza a través del ciclo de Krebs a dióxido de carbono y agua.
La patente estadounidense n.° 8.287.909 de Martin et al. divulga dispositivos médicos que contienen telas no tejidas
de poli-4-hidroxibutirato y copolímeros del mismo, sopladas por fusión, con diámetros medios de fibra de 1|jm a 50 |jm. El documento WO 2011/159784 de Cahil et al. divulga dispositivos médicos que contienen no tejidos hilados en seco de P4HB y copolímeros de los mismos, y procedimientos de procesamiento continuo para su preparación. Odermatt et al. Sutura MonoMax: A new long-term absorbable monofilament suture made from poly-4-hydroxybutyrate, Int. J. Polymer Science, Artículo 216137, 12 páginas (2012) divulga una sutura monofilamento hecha de P4HB, pero no divulga hilos multifilamento o suturas multifilamento hechas de P4HB. Las patentes estadounidenses n° 7.641.825 y 8.084.125 a Rizk divulgan suturas no rizadas de P4HB que se fabrican relajando y recociendo el monofilamento de P4HB. Rizk no divulga hilos ni suturas multifilamento de P4HB con alta tenacidad o retención prolongada de la resistencia. Tanto en Odermatt como en Rizk, la mejora de las propiedades de manipulación se consigue relajando la fibra de sutura monofilamento P4HB, lo que da como resultado una fibra que no está muy orientada.
Williams, et al. Poli-4-hidroxibutirato (P4HB): una nueva generación de dispositivos médicos reabsorbibles para la reparación y regeneración de tejidos, Biomed. Técnica. 58(5):439-452 (2013) divulga fibras monofilamento y multifilamento de P4HB.
Las patentes de EE.UU. Nos. 8,034,270 y 8,758,657 a Martin et al. divulgan mallas tejidas monofilamento y multifilamento de P4HB producidas tejiendo fibras monofilamento y multifilamento de P4HB. Se divulga un multifilamento P4HB con una tenacidad que oscila entre 3,1 y 4,1 gramos por denier, un denier por filamento que oscila entre 10,3 y 33,8, y un alargamiento a la rotura que oscila entre 58 y 114%.
La patente estadounidense n° 8.747.468, concedida a Martin, describe las fibras monofilamento y multifilamento de P4Hb , los revestimientos y acabados de estas fibras y los dispositivos médicos fabricados con fibras monofilamento y multifilamento de P4HB. Las fibras multifilamento P4HB tienen tenacidades que oscilan entre 6,524 y 8,081 gramos por denier, y denier por filamento entre 1,98 y 2,27.
La patente estadounidense n° 8.016.883 de Coleman et al. divulga procedimientos y dispositivos para la reparación del manguito rotador, incluidos dispositivos médicos que contienen mallas tejidas de P4HB y no tejidos fabricados con fibras multifilamento de P4HB. Se divulga una fibra multifilamento P4HB con una tenacidad de 6,04 gramos por denier, y denier por filamento de 4,4.
El documento WO 2015/006596 de Rizk et al. divulga anclajes de sutura blandos y la preparación de monofilamento P4HB y multifilamento P4HB.
La solicitud de patente estadounidense n.° 2010/0057123 a D'Agostino y Rizk, y la solicitud de patente estadounidense n.° 2009/0112259 a D'Agostino divulgan suturas de auto-retención monofilamento y multifilamento de polihidroxialcanoato bioabsorbible expresado de froma recombinante.
La patente estadounidense n.° 4.034.763 a nombre de Frazier describe suturas que comprenden material plástico expandido o tejido sin tejer, como el dacrón o el politetrafluoroetileno, diseñadas para favorecer la formación de tejido ligamentoso.
La patente estadounidense n° 9.237.889 de Dumanian divulga suturas que comprenden una aguja quirúrgica y un componente de malla en el que la aguja y el componente de malla están directamente unidos entre sí.
La solicitud de patente estadounidense n.° 20180000480 a Dumanian y Herbert divulga suturas que tienen una malla macroporosa plana con elementos antiextracción que mantienen la malla en una forma deseada cuando la malla se coloca bajo carga.
Todavía se necesitan fibras monofilamento con mayor resistencia a la tracción.
Sumario de la invención
El alcance de esta invención se define en las reivindicaciones. Cualquier "realización" que se describa en la descripción pero que no esté cubierta por las reivindicaciones debe considerarse presentada únicamente a título ilustrativo.
Las realizaciones de la descripción relativas a procedimientos de tratamiento no están cubiertas por las reivindicaciones.
La invención se refiere a una sutura de malla que comprende una aguja de sutura y una malla, en la que la malla comprende fibra de monofilamento de poli-4-hidroxibutirato, en la que la fibra de monofilamento tiene una resistencia a la tracción superior a 800 MPa según las reivindicaciones 1-15.
Se han desarrollado procedimientos para producir fibras monofilamento reabsorbibles con alta resistencia y retención prolongada de la resistencia in vivo (que no forman parte de la invención reivindicada). Las fibras se fabrican utilizando homopolímeros de poli-4-hidroxibutirato o mezclas poliméricas que incluyen homopolímeros de poli-4-hidroxibutirato. Las fibras tienen una excelente flexibilidad y pueden tricotarse, trenzarse o tejerse en mallas
con gran resistencia a la rotura.
Las fibras P4HB monofilamento reabsorbibles tienen una resistencia a la tracción superior a 800 MPa, y más preferiblemente superior a 900 MPa, 1.000 MPa, 1.100 MPa, 1.200 MPa, 1.300 MPa o 1.400 MPa.
En una realización preferente, las fibras P4HB monofilamento reabsorbibles con resistencias a la tracción superiores a 800 MPa, y más preferiblemente superiores a 900 MPa, 1.000 MPa, 1.100 MPa, 1.200 MPa, 1.300 MPa, o 1.400 MPa, (pero inferior a 1.500 MPa) tienen diámetros que van desde los tamaños de sutura USP 10 a 12-0, preferentemente los tamaños de sutura USP 4 a 10-0, más preferentemente los tamaños de sutura USP 2 a 8-0, y aún más preferentemente los tamaños de sutura USP 1 a 8-0.
Preferiblemente, las fibras monofilamento también tienen una o más de las siguientes propiedades: (i) un alargamiento a la rotura comprendido entre el 15% y el 120%, y (ii) un módulo de Young inferior a 2 GPa. En una realización particularmente preferente, las fibras monofilamento tienen una resistencia a la tracción superior a 800 MPa u 850 MPa, y un alargamiento a la rotura entre 15% y 120%, más preferiblemente entre 15% y 70%, y aún más preferiblemente un alargamiento medio a la rotura entre 15% y 35% o 40%.
En otra realización preferente, las fibras monofilamento tienen una resistencia a la tracción superior a 800 MPa u 850 MPa, un alargamiento medio a la rotura del 15% al 35% o 40%, y un diámetro medio de 150 μm a 180 μm .
En otra realización preferente, las fibras monofilamento tienen una resistencia a la tracción media mínima superior a 0. 25 kgf o 0,68 kgf, o 0,95 kgf o 1,77 kgf.
Las fibras monofilamento también tienen una resistencia prolongada in vivo. En una realización preferente, las fibras monofilamento conservan al menos el 50% de su resistencia inicial a las 4 semanas in vivo, y más preferiblemente al menos el 60%.
Se proporcionan procedimientos para fabricar fibras monofilamento de P4HB de alta resistencia, así como fibras de P4Hb con retención de resistencia prolongada, y fibras con resistencia a la tracción superior a 800 MPa u 850 MPa, y aún más preferiblemente superior a 900 MPa, 1.000 MPa, 1.100 MPa, 1.200 MPa, 1.300 MPa, o 1.400 MPa. La capacidad de producir fibras monofilamento de alta resistencia ha sido posible gracias a las mejoras en el proceso de orientación.
Las fibras monofilamento pueden utilizarse para reparaciones de tejidos blandos en las que se requiera una gran resistencia y también sea necesario mantenerla durante un periodo prolongado. Las fibras se utilizan para fabricar estructuras de malla. Las suturas de malla pueden ser de punto, tejidas o trenzadas, y preferiblemente tienen estructuras tubulares con alta resistencia a la tracción y al nudo, y pueden atarse con haces de nudos planos.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1, muestra cuatro diseños diferentes de suturas de malla preparadas a partir de cintas de malla plana monofilamento P4HB. Los diferentes diseños muestran formas alternativas que pueden utilizarse para fijar las cintas de malla plana a las agujas de sutura.
La Figura 2, es un diagrama que muestra la estructura de una trenza triaxial hecha con dos fibras entrelazadas en zigzag, y fibras pilar que discurren en dirección axial. Las diferentes direcciones (ejes) de las fibras en la trenza triaxial se indican con flechas, y también se resaltan más en la figura a la derecha de la estructura de la trenza triaxial. Las flechas cortas muestran la dirección axial de las fibras pilar en la trenza triaxial.
La Figura 3, es un diagrama que muestra la estructura de una trenza biaxial formada por dos fibras entrelazadas en zigzag que discurren en dirección diagonal. Las direcciones (ejes) de las fibras se resaltan aún más en la figura de la derecha de la estructura trenzada biaxial.
La Figura 4, muestra la estructura de una sutura de malla con punta en el lado izquierdo.
Descripción detallada de la invención
1. Definiciones
"Agente bioactivo" se utiliza aquí para referirse a agentes terapéuticos, profilácticos y/o de diagnóstico. Incluye, sin limitación, sustancias fisiológica o farmacológicamente activas que actúan local o sistémicamente en el organismo. "Biocompatible", tal como se utiliza generalmente en el presente documento, significa que la respuesta biológica al material o dispositivo es adecuada para la aplicación prevista del dispositivo in vivo. Cualquier metabolito de estos materiales también debe ser biocompatible.
"Mezcla", tal como se utiliza generalmente en el presente documento, significa una combinación física de diferentes polímeros o componentes, en contraposición a un copolímero compuesto por dos o más monómeros diferentes.
"Trenza" tal como se utiliza aquí, se entiende un sistema de tres o más hilos entrelazados de modo que no haya dos hilos retorcidos entre sí.
"Angulo de hélice de la trenza" tal como se utiliza aquí, se entiende el ángulo agudo medido desde el eje de la trenza hasta un hilo de trenzado.
"Carga de rotura", tal como se utiliza generalmente en el presente documento, significa la fuerza suficiente para romper o quebrar el hilo.
"Resistencia a la rotura", tal como se utiliza generalmente en el presente documento, significa la carga o fuerza necesaria para romper o quebrar una probeta en un ensayo de tracción realizado de acuerdo con la norma ASTM D2256-97.
"Resistencia al estallido" tal como se utiliza aquí se determina mediante el procedimiento de ensayo ASTM D6797-02 " Procedimiento de prueba estándar de resistencia al estallido de la prueba de estallido de bola de velocidad de extensión constante (CRE) de telas", utilizando una máquina de ensayo universal MTS Q-Test Elite o un dispositivo similar. El dispositivo de ensayo utiliza una bola de 3/8 pulgadas de diámetro.
"Extracción en frío" tal como se utiliza aquí, se entiende la extracción a una temperatura inferior a 50°C, preferentemente inferior a 45°C.
"Copolímeros de poli-4-hidroxibutirato", tal como se utilizan generalmente en el presente documento, significa cualquier polímero de 4-hidroxibutirato con una o más unidades de hidroxiácido diferentes.
"Denier" es una medida del tamaño de una fibra o hilo. El peso en gramos de 9.000 metros de fibra o hilo es un denier. El hilo o la fibra con un denier bajo tiene un tamaño más fino, mientras que el hilo o la fibra con un denier alto tiene un tamaño más grande.
"Diámetro", tal como se utiliza generalmente en el presente documento, se determina de acuerdo con la norma de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) para el diámetro de las suturas quirúrgicas (USP 861).
"Alargamiento" tal como se utiliza aquí se entiende la deformación en la dirección de la carga provocada por una fuerza de tracción. El alargamiento se mide en unidades de longitud (pulgadas, milímetros) o se calcula como porcentaje de la longitud original de la probeta. El alargamiento puede medirse con una carga específica o en el punto de rotura (véase ETB más abajo).
"Alargamiento a la rotura" ("ETB"), tal y como se utiliza aquí, significa el aumento de longitud de un material que se produce cuando se aplica tensión para romper el material. Se expresa en porcentaje de la longitud original del material.
"Contenido de endotoxina", tal como se utiliza aquí, se refiere a la cantidad de endotoxina presente en una muestra, y se determina mediante el ensayo de lisado de amebocitos de limulus (LAL) (descrito por Gorbet etal. Biomaterials, 26:6811-6817 (2005)).
"Embutición en caliente" tal como se utiliza aquí, se entiende la embutición a una temperatura superior a la temperatura de fusión del polímero o copolímero.
"Resistencia a la tracción del nudo", tal como se utiliza aquí, se determina utilizando un probador mecánico universal de acuerdo con los procedimientos descritos en la norma US Pharmacopeia (USP) para probar las propiedades de tracción de las suturas quirúrgicas (USP 881).
"Velocidad de línea" tal como se utiliza aquí, se entiende, salvo indicación contraria, la velocidad del hilo en la primera polea guía o rodillo. Se mide en metros de hilo/minuto.
"Malla" se entiende una estructura formada por fibras que pueden transformarse en tejidos mediante entrelazado, incluidos el tricotado, la trenza y el tejido. La malla incluye trenzas y trenzas huecas.
"Sutura de malla", tal como se utiliza en el presente documento, significa un dispositivo que comprende una aguja y un componente de malla que puede utilizarse para reposicionar tejido blando. La sutura de la malla está diseñada para enhebrarse a través del tejido blando, y el componente de la malla se ancla bajo tensión para reposicionar el tejido blando. El componente de malla ayuda a evitar que la sutura corte los tejidos (arrancamiento de la sutura) y aumenta la resistencia de la reparación, en comparación con las suturas monofilamento y multifilamento convencionales.
"Peso molecular", tal como se utiliza aquí, a menos que se especifique lo contrario, se refiere al peso molecular medio en peso (Mw ), no al peso molecular medio en número (Mn), y se mide por GPC en relación con el poliestireno. "Monofilamento" tal como se utiliza aquí, se entiende un único filamento de fibra, preferiblemente con un denier superior a 14. Por lo general, los monofilamentos se hilan individualmente, en contraposición a un grupo de
filamentos hilados a través de una hilera para formar un hilo.
"Multifilamento" tal como se utiliza aquí, se entiende un hilo formado por muchas hebras de filamentos de fibra, a diferencia de un monofilamento, que es una sola hebra de fibra.
"Resistencia a la extracción de la aguja", tal como se utiliza aquí, significa la fuerza necesaria para separar la aguja de una sutura de malla de la sutura de malla, y se determina de acuerdo con la USP 871 (Suturas - Fijación de la aguja).
"No rizado" tal como se utiliza aquí, se entiende la tendencia de una fibra a curvarse o formar espirales durante su manipulación.
"Relación de orientación", tal como se utiliza aquí, es la relación entre la velocidad de salida y la velocidad de entrada de dos poleas (o rodillos) utilizados para orientar el hilo. Por ejemplo, la relación de orientación sería 3 si la velocidad de salida de la fibra de hilo multifilamento o monofilamento es de 6 metros por minuto, y la velocidad de entrada de la fibra de hilo multifilamento o monofilamento es de 2 metros por minuto.
"Número de puntadas" tal como se utiliza aquí, se entiende el número de puntadas por pulgada situadas en una única línea paralela al eje longitudinal de la sutura, vistas desde la superficie de la sutura.
"Pilar" tal como se utiliza aquí, se entiende la fibra (monofilamento o multifilamento) de una trenza que discurre en dirección axial.
"Fibra flexible", tal y como se utiliza generalmente en el presente documento, se refiere a una fibra con rigidez reducida.
"Poli-4-hidroxibutirato", tal como se utiliza generalmente en el presente documento, significa un homopolímero de unidades de 4-hidroxibutirato. En el presente documento puede denominarse P4HB.
"Reabsorbible", tal como se utiliza generalmente en el presente documento, significa que el material se descompone en el organismo y finalmente se elimina del cuerpo. Los términos "reabsorbible", "degradable", "erosionable" y "absorbible" se utilizan indistintamente en la literatura especializada, con o sin el prefijo "bio". En el presente documento, estos términos se utilizarán indistintamente para describir el material descompuesto y gradualmente absorbido o eliminado por el organismo, tanto si la degradación se debe principalmente a la hidrólisis como si está mediada por procesos metabólicos.
"Retención de resistencia", tal y como se utiliza generalmente en el presente documento, significa la cantidad de tiempo que un material mantiene una propiedad mecánica particular tras su implantación o exposición a un conjunto particular de condiciones. Por ejemplo, si la tensión necesaria para romper un hilo multifilamento o una fibra monofilamento después de un mes es la mitad de su valor original, entonces se dice que el hilo multifilamento o la fibra monofilamento tienen una retención de resistencia del 50% después de un mes.
"Carga de rotura retenida", tal como se utiliza generalmente en el presente documento, significa la fuerza justo suficiente para romper o romper el hilo medida después de un período de tiempo, por ejemplo, después de la implantación en un animal durante un cierto número de horas, días, semanas o meses. La carga de rotura retenida puede expresarse como carga o, alternativamente, como porcentaje de su valor original.
"Acabados de hilatura" son lubricantes y agentes antiestáticos que se aplican a las fibras textiles y los hilos durante la producción y el procesamiento.
"Resistencia a la extracción de suturas" tal como se utiliza aquí, se entiende la carga máxima (kg) a la que un implante no puede retener una sutura. Se determina utilizando una máquina de ensayos de tracción asegurando un implante en una placa de sujeción horizontal, enhebrando una sutura en un bucle a través del implante a una distancia de 1 cm del borde del implante y asegurando los brazos de la sutura en un agarre de fibra colocado por encima del implante. La prueba se realiza a una velocidad de cruceta de 100 mm/min, y se registra la carga máxima (kg). La sutura se selecciona de modo que el implante falle antes de que falle la sutura. La resistencia a la tracción de la sutura puede convertirse y expresarse en Newtons.
"Tenacidad" significa la resistencia de un hilo o un filamento para su tamaño dado, y se mide como los gramos de fuerza de rotura por unidad denier de hilo o filamento y se expresa como gramos por denier (gpd).
"Resistencia a la tracción" tal como se utiliza aquí, se entiende la tensión máxima que puede soportar un material al ser estirado o estirado antes de fallar o romperse.
"Apuntado", tal como se utiliza generalmente en el presente documento, se entiende un proceso utilizado para tratar la punta de una malla o fibra de sutura con el fin de facilitar la inserción de la punta de la malla o fibra de sutura en el orificio de una aguja de sutura. El apuntado puede comprender, entre otros, tratamientos térmicos, tratamientos mecánicos, aplicación de adhesivo, recubrimiento o empapado de la punta de la malla.
"Trenza triaxial" se entiende una estructura trenzada hueca redonda con incrustación de pilares en dirección axial. "Tamaño USP", tal como se utiliza aquí, significa la sutura según la definición de la Farmacopea de los Estados Unidos. Los tamaños USP pueden ser 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0, 2-0, 3-0, 4-0, 5-0, 6-0, 7-0, 8-0, 9-0, 10-0, 11-0 y 12-0.
"Hilo", tal como se utiliza aquí, significa una hebra continua de fibras textiles, o filamentos. El hilo puede ser retorcido, no retorcido o de hebras sustancialmente paralelas.
"Módulo de Young" es la relación entre el cambio en la tensión y el cambio en la deformación para materiales elásticos dentro de los límites elásticos del material. El valor se calcula a partir de la tensión expresada en fuerza por unidad de superficie de la sección transversal y la deformación expresada como fracción de la longitud original. II. Composiciones
Un monofilamento orientado y opcionalmente relajado y/o recocido de homopolímero de P4HB, producido utilizando los procedimientos aquí divulgados, tiene (i) una resistencia a la tracción superior a 800 MPa, más preferiblemente al menos 850 MPa, y aún más preferiblemente al menos 900 MPa, 1.000 MPa, 1.100 MPa, 1.200 MPa, 1.300 MPa, o 1.400 MPa, pero inferior a 1.600 MPa; y opcionalmente una o más de las siguientes propiedades (ii) un alargamiento a la rotura inferior al 500%, más preferiblemente inferior al 300%, y aún más preferiblemente inferior al 120%, pero superior al 15%; y (iii) un módulo de Young inferior a 2 GPa, más preferiblemente inferior a 1 GPa, pero superior a 70 MPa. En una realización preferente, el monofilamento orientado y opcionalmente relajado y/o recocido de homopolímero de P4HB, producido utilizando los procedimientos aquí divulgados, tiene una o más de las siguientes propiedades: (i) un alargamiento a la rotura comprendido entre el 15% y el 120%; una resistencia a la rotura superior a 850 MPa; y un Módulo de Young inferior a 2 GPa. En algunas realizaciones, los monofilamentos conservan al menos el 15% de su resistencia inicial, preferiblemente al menos el 40% de su resistencia inicial, más preferiblemente al menos el 50% de su resistencia inicial, y aún más preferiblemente al menos el 55% de su resistencia inicial a las 12 semanas in vivo.
Los monofilamentos de homopolímero o copolímero de P4HB, o sus mezclas, producidos mediante los procedimientos aquí descritos pueden cumplir opcionalmente los requisitos de diámetro y resistencia a la tracción por nudos de las suturas absorbibles definidos por la Farmacopea de los Estados Unidos (USP). Los 10 tamaños, los diámetros medios mínimo y máximo y las resistencias medias mínimas a la tracción por nudo (en kgf) definidos por la norma USP figuran en la tabla 1. Así, por ejemplo, una sutura de tamaño 5-0 debe tener un diámetro medio mínimo de 0,1 mm, un diámetro medio máximo de 0,149 mm y una resistencia media mínima a la tracción del nudo de 0,68 kgf. La tabla 1 muestra que la resistencia a la tracción del nudo de una sutura absorbible aumenta a medida que aumenta el diámetro de la sutura. Los valores que figuran en la tabla 1 se determinan según los procedimientos definidos en la Farmacopea de los Estados Unidos.
Tabla 1. Resistencia a la tracción definida por las normas USP para diferentes tamaños de sutura absorbible
* La resistencia a la tracción de estos tamaños se mide por tracción recta
En algunas realizaciones, las fibras monofilamento de homopolímero de P4HB o copolímeros del mismo, o mezclas de los mismos, producidas utilizando los procedimientos aquí divulgados no cumplen la norma de la Farmacopea de EE.UU. para la resistencia mínima media a la tracción por nudos, como se muestra en la Tabla 1. En estos casos, los monofilamentos pueden seguir siendo referenciados por la norma USP para la resistencia a la tracción del nudo, pero como monofilamentos sobredimensionados. Por ejemplo, un monofilamento de homopolímero de P4HB puede prepararse de forma que su diámetro tenga un tamaño de hasta 0,1 mm más que la norma USP para tener la resistencia a la tracción del nudo definida por la USP. En estos casos, se dice que el monofilamento cumple la USP, pero está sobredimensionado en diámetro. Los monofilamentos de homopolímero de P4HB o copolímeros del mismo, o mezclas de los mismos, producidos utilizando los procedimientos aquí divulgados pueden cumplir la norma USP de resistencia de nudos que se muestra en la Tabla 1, pero con un diámetro sobredimensionado de hasta 0,001, 0,01, 0,1 o 0,5 mm, pero más preferentemente sobredimensionados de 0,0001 mm a 0,1 mm de diámetro. Estas combinaciones se ofrecen únicamente a título de ejemplo y no pretenden ser limitativas.
En una realización específica, la fibra monofilamento de poli-4-hidroxibutirato tiene las siguientes propiedades: cuando el diámetro mínimo promedio es de 0,020 mm y el diámetro máximo promedio es de 0,029 mm, la fibra tiene una resistencia a la tracción por tracción del nudo mínima promedio de no menos de 0,025 kgf; cuando el diámetro mínimo promedio es 0.030 mm y el diámetro máximo medio es de 0,039 mm, la fibra tiene una resistencia media mínima a la tracción por nudos no inferior a 0,050 kgf; cuando el diámetro mínimo medio es de 0,040 mm y el diámetro máximo medio es de 0,049 mm, la fibra tiene una resistencia media mínima a la tracción por nudos no inferior a 0,07 kgf.07 kgf; cuando el diámetro medio mínimo es de 0,050 mm y el diámetro medio máximo es de 0,069 mm, la fibra tiene una resistencia media mínima a la tracción por nudos no inferior a 0,14 kgf; cuando el diámetro medio mínimo es de 0,070 mm y el diámetro medio máximo es de 0,099 mm, la fibra tiene una resistencia media mínima a la tracción por nudos no inferior a 0,07 kgf.cuando el diámetro medio mínimo es de 0,070 mm y el diámetro medio máximo es de 0,099 mm, la fibra tiene una resistencia media mínima a la tracción por nudos no inferior a 0,25 kgf; cuando el diámetro medio mínimo es de 0,10 mm y el diámetro medio máximo es de 0,149 mm, la fibra tiene una resistencia media mínima a la tracción por nudos no inferior a 0,68 kgf; cuando el diámetro medio mínimo es de 0,15 mm y el diámetro medio máximo es de 0,15 mm, la fibra tiene una resistencia media mínima a la tracción por nudos no inferior a 0,68 kgf.15 mm y el diámetro máximo medio es de 0,199 mm, la fibra tiene una resistencia media mínima a la tracción por nudos no inferior a 0,95 kgf; cuando el diámetro mínimo medio es de 0,20 mm y el diámetro máximo medio es de 0,249 mm, la fibra tiene una resistencia media mínima a la tracción por nudos no inferior a 1,77 kgf.77 kgf; cuando el diámetro medio mínimo es de 0,30 mm y el diámetro medio máximo es de 0,339 mm, la fibra tiene una resistencia media mínima a la tracción por nudos no inferior a 2,68 kgf; cuando el diámetro medio mínimo es de 0,35 mm y el diámetro medio máximo es de 0,399 mm, la fibra tiene una resistencia media mínima a la tracción por nudos no inferior a 1,77 kgf.399 mm, la fibra tiene una resistencia media mínima a la tracción por nudos no inferior a 3,90 kgf; cuando el diámetro medio mínimo es de 0,40 mm y el diámetro medio máximo es de 0,499 mm, la fibra tiene una resistencia media mínima a la tracción por nudos no inferior a 5,08 kgf; cuando el diámetro medio mínimo es de 0.50 mm y el diámetro máximo medio es de 0,599 mm, la fibra tiene una resistencia media mínima a la tracción por nudos no inferior a 6,35 kgf; y cuando el diámetro mínimo medio es de 0,60 mm y el diámetro máximo medio es de 0,699 mm, la fibra tiene una resistencia media mínima a la tracción por nudos no inferior a 7,29 kgf.
El monofilamento se prepara preferentemente mediante un proceso que comprende el estirado en frío seguido del estirado en caliente a una temperatura superior a la temperatura de fusión del poli-4-hidroxibutirato, y se utiliza además para hacer una malla, en la que la malla tiene un primer extremo y un segundo extremo, y (i) el primer extremo está directa o indirectamente unido a la aguja de sutura, o (ii) ambos extremos están directa o indirectamente unidos a la misma aguja de sutura y el primer extremo de la malla y la aguja de sutura están conectados por uno o más filamentos. El uno o más filamentos están preferentemente hechos de poli-4-hidroxibutirato.
Un diámetro más preferido de las fibras monofilamento está comprendido entre 0,02 mm y 0,699 mm.
Las composiciones también incluyen productos de malla fabricados con las fibras monofilamento aquí divulgadas. Las mallas fabricadas a partir de monofilamentos de P4HB presentan una o varias de las propiedades siguientes: (i) una resistencia a la tracción de la sutura de al menos 1 Kgf, (ii) una resistencia al estallido de 0,1 a 100 Kg, (iii) un espesor de 0,05 a 5 mm, (iv) una densidad de área de 5 a 800 g/m2, y (v) un diámetro de poro de 5 μm a 5 mm. En una realización preferente, las mallas monofilamento tienen una o varias de las propiedades siguientes: (i) una resistencia a la tracción de la sutura de 1 Kgf a 20 Kgf, (ii) una resistencia al estallido de 1 a 50 Kgf, más
preferentemente de 10 a 50 Kgf, (iii) un espesor de 0,1 a 1 mm, (iv) una densidad de área de 100 a 300 g/m2, y (v) un diámetro de poro de 100 |jm a 1 mm. En otra realización, las mallas pueden ser trenzas huecas compuestas por monofilamentos de P4HB. En una realización preferente, las trenzas huecas pueden tener una o más de las siguientes propiedades: (i) diámetro exterior de 0,5-20 mm, más preferiblemente de 0,5-10 mm, y aún más preferiblemente de 0,8-5 mm (ii) diámetro interior de 0,1-19,5 mm, más preferiblemente de 0,1-10 mm, y aún más preferiblemente de 0,4-5 mm, (iii) porosidad de 5 jm a 5 mm, y más preferiblemente de 50 jm a 1 mm, y (iv) resistencia a la tracción de 50 a 1.000 N. En una realización particularmente preferente, las trenzas huecas están hechas con monofilamento P4HB que tiene un diámetro de 60 a 300 jm , y se puede comprimir o aplastar de modo que la sección transversal sea plana o elíptica.
A. Polímeros
Los monofilamentos de alta resistencia incluyen un homopolímero de poli-4-hidroxibutirato (P4HB). Si se desea, los polímeros P4HB pueden mezclarse con otros materiales antes de preparar los hilos de alta tenacidad. El P4HB puede mezclarse con otros polímeros reabsorbibles.
En una realización preferente, el homopolímero P4HB utilizado para preparar los monofilamentos de alta resistencia tiene un peso molecular medio en peso, Mw, dentro del intervalo de 50 kDa a 1.200 kDa (por GPC en relación con el poliestireno), preferentemente entre 100 kDa y 1.000 kDa, y más preferentemente de 100 kDa a 600 kDa.
(i) Homopolímero de P4HB
El homopolímero de P4HB no es un producto natural y nunca se ha aislado de una fuente natural. Aunque fabricado por el hombre, el homopolímero P4HB pertenece a una clase más amplia de materiales denominados polihidroxialcanoatos (PHA). Los polímeros PHA incluyen polímeros naturales producidos por microorganismos de tipo silvestre (de origen natural), y Polímeros de PHA que, como el P4HB, no se encuentran en la naturaleza (Steinbuchel., et al. FEMS Microbial. Lett. 128:219-228 (1995) y Agnew, et al., Chemical Engineering Science, 103:58-67 (2013)).
Se ha intentado la síntesis química de P4HB, pero ha sido imposible producir el polímero con un peso molecular suficientemente alto necesario para la mayoría de las aplicaciones, incluido el procesamiento por fusión (Hori, et al., Polymer 36:4703-4705 (1995); Houk, et al., J. Org. Chern. , 73 (7):2674- 2678 (2008); y Moore, et al., Biomaterials, 26:3771-3782 (2005)). De hecho, se ha calculado que es termodinámicamente imposible sintetizar químicamente un homopolímero de alto peso molecular en condiciones normales (Moore, et al., Biomaterials 26:3771-3782 (2005)). En cambio, la síntesis química de P4HB produce oligómeros oleosos de cadena corta que carecen de las propiedades termoplásticas deseables de los polímeros de P4HB de alto peso molecular producidos por procedimientos biosintéticos. El poli-4-hidroxibutirato (P4HB) puede producirse, sin embargo, utilizando procedimientos de fermentación transgénica, véase, por ejemplo, la patente estadounidense n° 6.548.569 de Williams et al., y es producido comercialmente, por ejemplo, por Tepha, Inc. (Lexington, MA). Los copolímeros de poli-4-hidroxibutirato también pueden producirse mediante procedimientos de fermentación transgénica, véase también la patente estadounidense n° 6.548.569 de Williams et al.
Cabe señalar que la bibliografía suele referirse a otro polihidroxialcanoato, el poli-3-hidroxibutirato (P3HB), simplemente como polihidroxibutirato (PHB) (véase la Sección 2 de Moore, T., et al., Biomaterials 26:3771-3782 (2005)). A diferencia del P4HB, el PHB se produce de forma natural y tiene propiedades totalmente diferentes a las del P4HB. El PHB es estructural y funcionalmente diferente del P4HB. Por ejemplo, el PHB tiene una temperatura de fusión de 180 °C frente a una temperatura de fusión de unos 61 °C para el P4HB. Los polímeros también tienen temperaturas de transición vítrea y propiedades mecánicas sustancialmente diferentes. Por ejemplo, el PHB es un polímero relativamente duro y quebradizo, con una extensión hasta la rotura de sólo unos pocos puntos porcentuales, mientras que el P4HB es un polímero fuertemente extensible, con una extensión hasta la rotura de aproximadamente el 1000%. Como tal, el PHB tiene propiedades parecidas al poliestireno, mientras que el P4HB tiene propiedades más parecidas al polipropileno de baja densidad. No es sorprendente que se requieran condiciones sustancialmente diferentes para procesar estos dos polímeros, y que los productos resultantes tengan propiedades sustancialmente diferentes.
Las patentes estadounidenses n° 6.245.537, 6.623.748, 7.244.442 y 8.231.889 describen procedimientos para fabricar polímeros de PHA con poca o ninguna endotoxina, que son adecuados para aplicaciones médicas. Las patentes estadounidenses n° 6.548.569, 6.838.493, 6.867.247, 7.268.205, 7.179.883, 7.268.205, 7.553.923, 7.618.448 y 7.641.825 y el documento WO 2012/064526 describen el uso de PHA para fabricar productos sanitarios. Los copolímeros de P4HB incluyen el 4-hidroxibutirato copolimerizado con 3-hidroxibutirato o ácido glicólico (patente estadounidense n.° 8.039.237 de Martin y Skraly, patente estadounidense n.° 6.316.262 de Huisman y otros, y patente estadounidense n.° 6.323.010 de Skraly y otros). Los procedimientos para controlar el peso molecular de los polímeros de PHA han sido divulgados por la patente estadounidense n.° 5.811.272 a Snell et al.
Los PHA con degradación controlada y degradación in vivo inferior a un año se describen en las patentes estadounidenses n° 6.548.569, 6.610.764, 6.828.357, 6.867.248 y 6.878.758 de Williams et al. y en el documento WO 99/32536 de Martin et al. Las aplicaciones del P4HB se han revisado en Williams, S.F., et al., Polyesters, III,
4:91-127 (2002), Martin, et al. Biochem. Eng. J. 16:97- 105 (2003), y Williams, et al., Biomed. Técnica. 58(5):439-452 (2013). Los dispositivos médicos y las aplicaciones del P4HB también se han divulgado en el documento WO 00/56376 de Williams et al. Varias patentes, entre ellas las de EE.UU. n° 6.555.123, 6.585.994 y 7.025.980, describen el uso de PHA en la reparación e ingeniería de tejidos.
(ii) Mezclas poliméricas
En algunas realizaciones, el homopolímero P4HB se mezcla con otro polímero, preferiblemente un polímero reabsorbible. Ejemplos de otros polímeros reabsorbibles incluyen, pero no se limitan a, polímeros que contienen ácido glicólico, ácido láctico, 1,4-dioxanona, carbonato de trimetileno, ácido 3-hidroxibutírico y 8-caprolactona, e incluyen ácido poliglicólico, poliglicólido, ácido poliláctico, polilactida (incluidas las formas L-, D- y D, L-), polidioxanona, policaprolactona, copolímeros de ácidos glicólico y láctico como el polímero VICRYL®, y los polímeros MAXOn® y MONOCRYL®. Si se desea, el homopolímero P4HB también puede mezclarse con polímeros absorbibles naturales, como colágeno, seda, proteínas, polisacáridos, glicosaminoglicanos, ácido hialurónico, heparina y quitosano, así como otros componentes antes de preparar los hilos o monofilamentos. La proporción entre el polímero de la mezcla y el componente o componentes poliméricos distintos del Pha puede variar para seleccionar las propiedades deseadas del hilo o monofilamento. Sin embargo, la proporción entre el polímero sin PHA y el polímero con PHA no debe ser tan alta que haga que el hilo resultante tenga una tenacidad inferior a 8,1 gramos por denier.
B. Aditivos
El polímero P4HB o las mezclas poliméricas pueden utilizarse en combinación con aditivos, para preparar los hilos y monofilamentos de alta tenacidad. Los aditivos pueden ser agentes nucleantes y/o plastificantes. Estos aditivos pueden añadirse en cantidad suficiente para producir el resultado deseado. Pueden incorporarse agentes nucleantes para aumentar la velocidad de cristalización del homopolímero, copolímero o mezcla de P4HB. Dichos agentes pueden utilizarse para mejorar las propiedades mecánicas de los hilos y monofilamentos, y para reducir los tiempos de ciclo. Por lo general, los aditivos pueden añadirse en cantidades de hasta el 20% en peso.
Los agentes nucleantes preferidos incluyen, entre otros, sales de ácidos orgánicos como citrato de calcio, polímeros u oligómeros de polímeros y copolímeros de PHA, polímeros de alta fusión como PGA, talco, mica micronizada, carbonato de calcio, cloruro de amonio y aminoácidos aromáticos como tirosina y fenilalanina.
Los plastificantes que pueden incorporarse a las composiciones incluyen, entre otros, maleato de di-n-butilo, laureato de metilo, fumarato de dibutilo, maleato de di(2-etilhexilo) (dioctilo), parafina, dodecanol, aceite de oliva, aceite de soja, politetrametilenglicoles, oleato de metilo, oleato de n-propilo, oleato de tetrahidrofurfurilo, aceite de linaza epoxidado, epoxietalato de 2-etilhexilo, triacetato de glicerol, linoleato de metilo, fumarato de dibutilo, ricinoleato de metilo y acetilo, citrato de acetilo y tri(n-butilo), citrato de acetilo y trietilo, citrato de tri(n-butilo), citrato de trietilo, dimerato de bis(2-hidroxietilo), ricinoleato de butilo, tri-(acetil ricinoleato) de glicerilo, ricinoleato de metilo, acetil rincinoleato de n-butilo, ricinoleato de propilenglicol, succinato de dietilo, adipato de diisobutilo, azelato de dimetilo, azelato de di(n-hexilo), fosfato de tributilo y mezclas de los mismos. Los plastificantes especialmente preferidos son los ésteres de citrato.
Otros aditivos que pueden incorporarse al polímero P4HB incluyen, entre otros, compatibilizadores, porógenos, colorantes y polvos orgánicos o inorgánicos, incluidas cargas y biocerámicas. Las biocerámicas particularmente preferentes son degradables, e incluyen el fosfato tricálcico (formas a y 0 del TCP - con una composición nominal de Caa(PO4)2), el fosfato cálcico bifásico (BCP), el sulfato cálcico, el carbonato cálcico, la hidroxiapatita y otras biocerámicas a base de sales de fosfato cálcico. También pueden incorporarse vidrios bioactivos antes de preparar los hilos.
También puede ser ventajoso incorporar agentes de contraste, marcadores radiopacos, agentes de formación de imágenes o sustancias radiactivas en el polímero P4HB y sus copolímeros, antes de hilar los monofilamentos de alta tenacidad. Alternativamente, pueden incorporarse en o sobre los hilos o monofilamentos de alta tenacidad durante las etapas de procesamiento posteriores.
C. Agentes bioactivos
Los agentes bioactivos pueden incorporarse a las composiciones aquí descritas. Ejemplos de agentes bioactivos que pueden incorporarse al polímero P4HB, incluyen, pero no se limitan a, fármacos de moléculas pequeñas, agentes antiinflamatorios, agentes inmunomoduladores, moléculas que promueven la migración celular, moléculas que promueven o retardan la división celular, moléculas que promueven o retardan la proliferación y diferenciación celular, moléculas que estimulan la modificación fenotípica de las células, moléculas que promueven o retardan la angiogénesis, moléculas que promueven o retardan la vascularización, moléculas que promueven o retardan la disposición de la matriz extracelular, ligandos de señalización, plasma rico en plaquetas, péptidos, proteínas, glicoproteínas, anestésicos, hormonas, anticuerpos, factores de crecimiento, fibronectina, laminina, vitronectina, integrinas, antibióticos, antimicrobianos, esteroides, hidroxiapatita, partículas de plata, vitaminas, antiinflamatorios no esteroideos, quitosano y sus derivados, alginato y derivados, colágeno, azúcares, polisacáridos, nucleótidos, oligonucleótidos, lípidos, lipoproteínas, ácido hialurónico y derivados, material de aloinjerto, material de xenoinjerto,
cerámica, moléculas de ácido nucleico, moléculas antisentido, aptámeros, ARNsi, ácidos nucleicos y combinaciones de los mismos.
MI. Procedimientos de fabricación
Los procedimientos para fabricar hilos con una tenacidad de hasta 8,081 gramos por denier con un denier por filamento que oscila entre 1,98 y 2,27 se describen en la patente estadounidense n° 8.747.468 de Martin, et al. Los hilos producidos según los procedimientos divulgados en la Patente de EE.UU. n° 8.747.468 tienen una retención de resistencia de aproximadamente el 60% tras su implantación durante 2 semanas.
El P4HB tiene una temperatura de fusión que oscila entre 60 y 76 °C (dependiendo del procesado y del peso molecular del polímero). Los procedimientos anteriores utilizados para orientar los hilos fabricados con P4HB exponían el hilo al calor, pero a temperaturas inferiores a la temperatura de fusión del P4HB. Por ejemplo, la patente estadounidense n° 8.747.468 de Martin describe un rodillo de orientación ajustado a 56°C para calentar el hilo fabricado a partir de un homopolímero P4HB durante la orientación. Esta temperatura era inferior a la temperatura de fusión del homopolímero P4HB utilizado para fabricar el hilo.
Los procedimientos de fabricación de fibras monofilamento de P4HB se describen en las patentes estadounidenses n° 8.034.270 de Martin y otros, n° 7.641.825 de Rizk y otros, y n° 8.747.468 de Martin y otros. La patente estadounidense n° 8.034.270, concedida a Martin, describe la extrusión por fusión de la fibra P4HB y su orientación en un proceso de varias etapas, pero no describe el estirado en frío seguido del estirado en caliente a una temperatura superior a la temperatura de fusión del P4HB. La patente estadounidense n° 7.641.825 de Rizk describe la extrusión por fusión de fibra P4HB y su orientación en un proceso de varias etapas. Sin embargo, el extruido se estiró en un tubo calentado, se mantuvo por encima de la temperatura de fusión del filamento antes de enfriarse en un baño de agua, se estiró a través de la orientación multietapa y, a continuación, se estiró en caliente (también conocido como relajación). Rizk no revela una extracción en frío previa a una extracción en caliente a una temperatura superior a la temperatura de fusión del P4HB. La patente estadounidense n.° 8.747.468 de Martin describe la extrusión por fusión de monofilamento de P4HB seguida de enfriamiento en agua y transporte en una orientación de tres etapas, con relajación en línea. Martin no divulga el estirado en frío seguido de estirado en caliente a una temperatura superior a la temperatura de fusión del P4HB. La patente estadounidense n.° 8.016.883 a Coleman no describe procedimientos para fabricar fibras monofilamento de P4HB, pero sí un procedimiento para fabricar fibras multifilamento de P4HB que comprende el templado al aire de filamentos de P4HB, la aplicación de un acabado de hilado y, a continuación, el estirado sobre una serie de rodillos guía. Coleman no divulga el estirado en frío de los filamentos de P4HB seguido del estirado en caliente de los filamentos a una temperatura superior a la temperatura de fusión del P4HB. Odermatt et al. Int. J. Polymer Science, Artículo 216137, 12 páginas (2012) divulga una sutura monofilamento fabricada a partir de la extrusión por fusión de P4HB en la que los filamentos extruidos se enfrían y se estiran en línea con relaciones de estiramiento de 6 a 1IX en un proceso de estirado multietapa. Odermatt no revela una extracción en frío previa a una extracción en caliente a una temperatura superior a la temperatura de fusión del P4HB. Martin et aL, Biochem. Eng. J. 16:97-105 (2003) divulga que el P4HB puede alargarse casi 10 veces su longitud original, pero no divulga la producción de fibras monofilamento de P4HB mediante estirado en frío previo al estirado en caliente a una temperatura superior a la temperatura de fusión del P4HB.
Los procedimientos aquí divulgados mejoran la producción de fibras monofilamento de homopolímero P4HB o sus mezclas si las fibras monofilamento se trefilan en frío y luego se trefilan en caliente a temperaturas superiores a la temperatura de fusión del homopolímero P4HB, y proporcionan propiedades mecánicas más consistentes con resistencias a la rotura superiores a 800 MPa u 850 MPa, y aún más preferiblemente superiores a 900 MPa, 1.000 MPa, 1.100 MPa, 1.200 MPa, 1.300 MPa o 1.400 MPa. A diferencia de la hilatura de otros termoplásticos como el polipropileno, los hilos y monofilamentos de P4HB y sus copolímeros no deben estirarse inmediatamente después de que el polímero o copolímero abandone el estado fundido. La Patente de EE.UU. n° 8.034.270 divulga que se permite que el P4HB extruido tenga tiempo para cristalizar, sin embargo, el extruido se extrajo inmediatamente después de la extrusión, y se permitió que el tiempo de permanencia cristalizara, después de lo cual era posible una extracción multietapa adicional. Por el contrario, en los procedimientos aquí descritos, la fibra extruida preferiblemente no se extrae bajo tensión de la extrusora.
El procedimiento generalmente incluye las siguientes etapas: (i) hilar el homopolímero P4HB, o mezclas poliméricas que contengan homopolímero P4HB en fibras (multifilamento o monofilamento), (ii) dejar que las fibras tengan tiempo para cristalizarse, (iii) estirar en frío, y (iv) una o más etapas de orientación de estirado en caliente. En algunas realizaciones, la última etapa de orientación de la embutición en caliente va seguida de una etapa de relajación (también denominada a veces "estiramiento en caliente"). En cada una de las etapas de orientación del estirado en caliente es esencial mantener el hilo o monofilamento bajo tensión para evitar que el hilo o monofilamento se funda (ya que los procedimientos requieren el estirado en caliente a una temperatura superior a la temperatura de fusión del polímero, o mezcla). Se ha descubierto que las fibras P4HB (monofilamento o multifilamento) pueden estirarse a temperaturas de hasta 93 °C siempre que las fibras se mantengan bajo tensión. En otra realización preferente, el monofilamento de P4HB se obtiene hilando P4HB, trefilando el monofilamento a una temperatura inferior a 50°C, más preferiblemente a 45°C, utilizando una relación de orientación entre 1 y 4, y más preferiblemente entre 3 y 4, seguido de trefilado en caliente del monofilamento a una temperatura superior a la
temperatura de fusión del polímero, una o más veces, y opcionalmente relajando la fibra orientada utilizando una relación de orientación entre 0,8 y 1,2, más preferiblemente entre 1,0 y 1,2. En una realización particularmente preferente, el monofilamento de P4HB se obtiene por estirado en caliente del monofilamento (después del estirado en frío) utilizando una relación de orientación entre 1,5 y 2,5 en una primera etapa de estirado en caliente, seguida de un segundo estirado en caliente utilizando una relación de orientación entre 1,0 y 1,5, y un tercer estirado en caliente utilizando una relación de orientación entre 1,0 y 1,5, en el que cada uno de los estirados en caliente se realiza a una temperatura superior a la temperatura de fusión del polímero. En una realización aún más preferente, el extruido hilado de P4HB se deja reposar para que cristalice antes de estirarlo en frío.
A. Hilatura de monofilamentos de P4HB
Los monofilamentos aquí divulgados se producen por hilatura de fibras. Para producir los monofilamentos puede utilizarse la hilatura por disolventes o la hilatura por fusión.
En una realización, las fibras monofilamento de P4HB pueden hilarse como sigue: El polímero se granula y se seca para que el contenido de humedad del polímero, copolímero o mezcla sea inferior a 300 ppm. Los gránulos secos se colocan en la tolva de alimentación de una extrusora y se protegen de la humedad, por ejemplo con una purga de nitrógeno seco. Los gránulos se alimentan por gravedad en una sección de alimentación refrigerada y se introducen en un barril extrusor adecuado con un husillo de extrusión. Un barril extrusor adecuado tiene un diámetro de 0,75 pulgadas y una longitud de 25,69 pulgadas, y está equipado con un husillo de extrusión con una relación L/D de 30:1. American Kuhne fabrica una extrusora adecuada. En una realización preferente, el barril extrusor contiene 4 zonas de calentamiento, y se establece un perfil de procesamiento con temperaturas que van de 40 °C a 300 °C y presiones de 200 psi a 3.000 psi. El polímero calentado y ablandado se introduce en una bomba dosificadora y, desde ésta, la resina se introduce en el bloque calentado. El cabezal de centrifugado está equipado con un paquete de centrifugado que incluye medios filtrantes (tamices) e hileras que contienen el número deseado de orificios para formar los monofilamentos individuales. Por ejemplo, la hilera puede tener 1, 4, 8, 16 o más o menos orificios. Los monofilamentos extruidos salen de la hilera y se dejan enfriar. La temperatura de salida del monofilamento de la hilera es preferiblemente entre 200 y 240°C, y más preferiblemente, 230°C. En una realización, los monofilamentos se enfrían después de la extrusión, preferiblemente mediante extrusión directa en un baño de agua. En una realización preferente, la temperatura del agua se fija entre 5°C y ambiente, y más preferiblemente a unos 16°C±6°C.
En una realización, al monofilamento extruido se le permite un tiempo adicional para cristalizar antes de la orientación. El tiempo adicional necesario para la cristalización depende del diámetro de la fibra, y puede oscilar entre 30 segundos y 20 minutos, más preferiblemente entre 1 minuto y 15 minutos, y aún más preferiblemente entre 4 minutos y 12 minutos. Se requieren tiempos más largos para fibras de mayor diámetro. Por ejemplo, una sutura monofilamento de tamaño 5/0 debe dejarse cristalizar preferentemente durante 3-5 minutos antes de la orientación, mientras que un monofilamento de tamaño 1 debe dejarse cristalizar preferentemente durante 10-15 minutos antes de la orientación. En una realización preferente, el monofilamento se enfría en un baño de agua, y luego se deja un tiempo adicional para cristalizar antes de la orientación.
B. Orientación de los monofilamentos de P4HB
Según los procedimientos aquí divulgados, los monofilamentos de P4HB no deben exponerse a temperaturas superiores a las de fusión inmediatamente después de la hilatura, y no deben estirarse inmediatamente. El resultado es una fibra de menor resistencia a la tracción. Se pueden producir monofilamentos de alta resistencia de P4HB a partir de monofilamentos extruidos si primero se deja que el extruido cristalice a temperatura ambiente (o a una temperatura inferior a 50°C, más preferiblemente inferior a 45°C), y después se estira/orienta en "frío" como se describe en el presente documento, antes de estirarlo a una temperatura superior a la temperatura de fusión del P4HB. El monofilamento estirado puede estirarse posteriormente y, si se desea, relajarse y/o recocido.
(i) Estirado en frío/Orientación
La fibra monofilamento se estira a una temperatura inferior a 50°C, preferiblemente inferior a 45°C o 35°C, y más preferiblemente inferior a 30°C, utilizando una relación de orientación entre 1 y 4. En una realización preferente, la fibra monofilamento se trefila a temperatura ambiente antes de trefilarla a una temperatura superior a la temperatura de fusión del polímero. En esta realización, el monofilamento hilado se estira primero a temperatura ambiente a una relación de orientación entre 1 y 4, preferiblemente entre 2 y 4, y más preferiblemente, el monofilamento se estira a una relación de orientación entre 3 y 4 o 3,5±0,5.
(ii) Estirado en caliente/Orientación
El monofilamento estirado en frío se estira en caliente en una segunda etapa de orientación a una temperatura superior a la temperatura de fusión del polímero. Preferiblemente, el monofilamento estirado en frío se expone a una temperatura comprendida entre 62°C y 100°C, más preferiblemente entre 70°C y 98°C, y aún más preferiblemente entre 85°C y 95°C. En una realización particularmente preferente, el monofilamento se expone a una temperatura entre 85°C y 95°C, y el monofilamento se estira con una relación de orientación entre 1,5 y 2,5 después del estirado en frío. Para evitar la fusión de la fibra, es esencial que el monofilamento permanezca bajo tensión cuando se
expone a temperaturas superiores a 50°C, más preferiblemente por encima de su temperatura de fusión, durante la orientación.
En algunas realizaciones, el monofilamento se calienta mediante la exposición a rodillos de orientación calentados. Los rodillos de orientación se ajustan a temperaturas comprendidas entre 62°C y 100°C, más preferentemente entre 67°C y 95°C, y el monofilamento se estira utilizando una relación de orientación comprendida entre 1,5 y 2,5, y más preferentemente entre 1,7 y 2,3. En otras realizaciones, el monofilamento puede calentarse exponiéndolo a una fuente de calor entre los rodillos de orientación. Por ejemplo, el monofilamento puede calentarse pasándolo por un baño de líquido caliente, por ejemplo un baño de agua caliente, y luego estirarse con una relación de orientación entre 1,5 y 2,5, y más preferiblemente entre 1,7 y 2,3.
Tras el estirado en frío y el estirado en caliente del monofilamento, éste puede estirarse posteriormente en una o más etapas de orientación adicionales, preferentemente a una temperatura superior a la temperatura de fusión del polímero, copolímero o mezcla. En una realización preferente, el monofilamento se estira una o dos veces más a una temperatura superior a la temperatura de fusión del polímero utilizando una relación de orientación entre 1,0 y 1.5, y más preferiblemente entre 1,01 y 1,2. Estas etapas pueden realizarse, por ejemplo, haciendo pasar el monofilamento a través de un baño de líquido caliente, por ejemplo un baño de agua caliente, ajustado a una temperatura preferiblemente entre 62°C y 100°C, y más preferiblemente entre 85°C y 95°C.
En una realización preferente, el monofilamento se orienta utilizando un proceso de orientación de 3 a 6 etapas, y más preferiblemente un proceso de 3 a 4 etapas. En la primera etapa de orientación, el monofilamento se orienta a una temperatura superior a -10 °C. En una realización preferente, la temperatura ambiente determina la primera temperatura, que puede ser de hasta 45 °C, pero más probablemente de entre 14 y 30 °C. Sin embargo, es preferible que en la primera etapa de orientación el monofilamento se oriente a una temperatura inferior a 45 °C, más preferiblemente inferior a 35 °C y aún más preferiblemente inferior a 25 °C, utilizando una relación de orientación comprendida entre 1 y 4. En la segunda etapa de orientación, el monofilamento se orienta a una temperatura comprendida entre 62 °C y 100 °C, más preferentemente entre 67 °C y 95 °C, y aún más preferentemente entre 75 °C y 95 °C, utilizando una relación de orientación de 1,5 a 2,5. En la tercera etapa de orientación, el monofilamento se orienta a una temperatura comprendida entre 62 °C y 100 °C, más preferentemente entre 67 °C y 95 °C, y aún más preferentemente entre 75 °C y 95 °C, utilizando una relación de orientación de 1,0 a 1.5, y más preferentemente de 1,01 a 1,2. Opcionalmente, puede añadirse una cuarta etapa de orientación en la que el monofilamento se orienta a una temperatura comprendida entre 62 °C y 100 °C, más preferiblemente entre 67 °C y 95 °C, y aún más preferiblemente entre 75 °C y 95 °C, utilizando una relación de orientación de 1,0 a 1,5, y más preferiblemente de 1,01 a 1,2. El procedimiento incluye etapas de orientación adicionales opcionales, utilizando una relación de orientación adecuada.
En cada una de las etapas de orientación en caliente es esencial mantener el monofilamento bajo tensión para evitar que se funda.
La tabla 2 muestra el efecto de aumentar la temperatura de la primera etapa de orientación durante la producción de un monofilamento de P4HB con un diámetro de 0,171±0,002 mm (fibra de sutura de tamaño 5/0), un alargamiento del 28,7±1,4%, y con la temperatura del baño de agua de la segunda etapa de orientación mantenida constante a 93 °C. Como se muestra en la Tabla 2, el estirado en frío del monofilamento a temperatura ambiente (aprox. 21-25 °C) con una relación de orientación de 3,5, y luego el estirado en caliente por encima de la temperatura de fusión del P4HB (a una temperatura de 93 °C) produjo una fibra monofilamento orientada con una relación de estirado global de 6,7, y una resistencia a la tracción de 898 MPa. El intento de aumentar la relación de estirado en la primera etapa de orientación por encima de 4,0 aumentó la tensión de la fibra y provocó el retroceso de la línea de estrechamiento retrocede en el primer rodillo. Esto provocó el aplanamiento de la fibra extrudida debido a la compresión contra la superficie del rodillo bajo una tensión muy elevada. Por ello, es preferible que el monofilamento no se oriente con una relación de estirado superior a 4,0 durante el estirado en frío. El aumento de la temperatura de la primera etapa de orientación a 50°C disminuyó la tensión en el monofilamento durante el estirado, pero provocó que la línea de estrechamiento del extruido avanzara desde la parte superior del rodillo hasta el baño de agua (situado entre los rodillos) y se ablandara. El avance del extruido pudo evitarse aumentando la relación de estirado de 3,5 a 4,0; sin embargo, el estirado posterior tuvo que reducirse para evitar la rotura del monofilamento. Como resultado, el aumento de la temperatura de la primera etapa de orientación a 50°C dio lugar a la misma orientación global de 6,7, pero produjo un monofilamento con una resistencia a la tracción inferior (véase la segunda entrada de la Tabla 2 en comparación con la primera entrada). Cuando la temperatura del baño de agua entre los rodillos de la primera etapa se aumentó a 70°C o 90°C, la relación de estirado inicial tuvo que aumentarse a 4,6 y 5,08, respectivamente, para evitar que la línea de estrechamiento del extruido avanzara hacia el baño de agua y se rompiera (debido al ablandamiento y la fusión). Sin embargo, al aumentar la temperatura de la primera etapa de orientación por encima de la temperatura de fusión del monofilamento P4HB, se produjo un descenso significativo de la resistencia a la tracción de los monofilamentos, aunque la relación de estirado global se mantuvo igual (6,7). Cuando la etapa de orientación inicial se realizó a 70°C, la resistencia a la tracción de la fibra disminuyó a 707 MPa en comparación con los 898 MPa de la fibra estirada inicialmente en frío a temperatura ambiente. La resistencia a la tracción de la fibra disminuyó aún más, hasta 657 MPa, cuando la temperatura de la etapa de orientación inicial se incrementó hasta 90°C. Así pues, estos ejemplos demuestran (i) las propiedades mejoradas de resistencia a la tracción de los monofilamentos que pueden obtenerse utilizando un estirado en frío seguido de un estirado en caliente a una
temperatura superior a la temperatura de fusión del monofilamento, (ii) la capacidad de estirar en caliente el monofilamento a temperaturas muy superiores a la temperatura de fusión del monofilamento, y (iii) las dificultades de orientar una fibra de monofilamento muy blanda con una temperatura de reblandecimiento baja, en la que el monofilamento puede deformarse fácilmente si la tensión aplicada es demasiado alta. Es importante destacar que los resultados de la Tabla 2 y los ejemplos adicionales descritos en el presente documento demuestran que un estirado inicial en frío seguido de un estirado en caliente a una temperatura superior a la temperatura de fusión del polímero puede utilizarse para producir monofilamentos de P4HB, copolímeros y mezclas de los mismos con resistencias a la tracción muy superiores a las comunicadas anteriormente, con resistencias a la tracción que alcanzan hasta 1.200 MPa, 1.300 MPa o 1.400 MPa.
Tabla 2. Efecto del aumento de la temperatura sobre el estiramiento inicial del extruido de monofilamento P4HB
La Tabla 3 muestra ejemplos de las propiedades de tracción de las fibras monofilamento de P4HB que pueden producirse mediante los procedimientos aquí descritos. Se proporcionan ejemplos para tamaños de sutura USP que van de 8-0 a 1. O bien, diámetros de sutura comprendidos entre 0,063 mm y 0,510 mm. En particular, la resistencia a la tracción de las suturas de monofilamento P4Hb oscila entre 1.000 y 1.300 MPa.
Tabla 3. Propiedades de tracción de monofilamentos de P4HB producidos por estirado en frío seguido de estirado en caliente
(Mi) Relajación
En algunas realizaciones, el monofilamento puede estar relajado. Por ejemplo, el monofilamento puede relajarse después del último estirado en caliente. En una realización preferente, el monofilamento se relaja utilizando una relación de orientación entre 0,6 y 1,0, más preferiblemente entre 0,6 y 0,9, y a una temperatura inferior a 74°C. Por ejemplo, el monofilamento puede relajarse en una etapa en la que el monofilamento pasa a través de un baño de líquido caliente, como un baño de agua caliente, a una temperatura inferior a 74°C. En otra realización preferemnte, el monofilamento se puede relajar utilizando una primera polea guía calentada. La primera polea podría calentarse, por ejemplo, a una temperatura de unos 60±40°C y una segunda polea sin calentar utilizando una relación de orientación entre 0,6 y 1,0. En esta configuración, el monofilamento es calentado por la primera polea, pero no por la
segunda polea.
IV. Procedimientos de fabricación de dispositivos a partir de monofilamentos de alta resistencia a la tracción de p4hb
Las fibras monofilamento aquí divulgadas tienen una resistencia prolongada in vivo, lo que las hace adecuadas para reparaciones de tejidos blandos en las que se requiere una alta resistencia y también es necesario mantenerla durante un período prolongado. Otros ejemplos de aplicaciones para las fibras monofilamento de alta resistencia incluyen la reparación, sustitución, remodelación y regeneración de tejidos blandos y duros, como el cierre de heridas, la reconstrucción y elevación de mamas, incluidos los procedimientos de mastopexia, los procedimientos de elevación realizados en la cara, como el lifting facial, el lifting de cuello y el lifting de cejas, los procedimientos de reparación de ligamentos y otros tendones, el cierre abdominal, las reparaciones de hernias, las anastomosis y la reconstrucción del suelo pélvico.
A. Suturas y trenzas
Los hilos pueden utilizarse para preparar suturas multifilamento de alta resistencia, suturas híbridas de fibras monofilamento y multifilamento que tienen una excelente flexibilidad, alta resistencia al nudo, buena caída y pueden anudarse con seguridad formando haces de nudos suaves con un perfil bajo. Por ejemplo, los hilos pueden transformarse en suturas reabsorbibles de alta resistencia y anclajes de sutura que pueden utilizarse en procedimientos de reparación del manguito rotador. Actualmente, estos procedimientos se reparan con suturas permanentes porque las suturas reabsorbibles existentes se degradan con demasiada rapidez. En contraste con las suturas reabsorbibles existentes, las suturas preparadas con el hilo de alta tenacidad de la presente invención no sólo proporcionan una alta resistencia inicial para estabilizar una reparación bajo una carga significativa, sino que también pierden resistencia lentamente permitiendo la reparación de los tejidos blandos. Las suturas de alta resistencia también pueden utilizarse en anclajes óseos, anclajes de sutura y anclajes de sutura blanda. Estas suturas y anclajes son especialmente útiles para reparaciones de hombro, codo, muñeca, mano, cadera, rodilla, tobillo y pie, incluidas reparaciones de tendones y ligamentos, así como en procedimientos de elevación y suspensión. Los anclajes óseos, los anclajes de sutura y los anclajes de sutura blandos pueden incorporar una o más agujas, hilos de diferentes colores y, si se desea, secciones trenzadas planas. La posibilidad de utilizar suturas reabsorbibles de alta tenacidad, anclajes de sutura, anclajes óseos y anclajes de sutura blandos para procedimientos como la reparación del manguito rotador elimina las complicaciones a largo plazo que pueden derivarse de cuerpos extraños, como las suturas permanentes. Estas suturas pueden utilizarse, por ejemplo, en procedimientos de aproximación de tejidos blandos, anastomosis, suspensión y elevación, y para otras aplicaciones en cirugía plástica.
Las suturas aquí divulgadas y cualquier dispositivo que las necesite, por ejemplo, tejidos circulares, también pueden recubrirse para mejorar la lubricidad. Los recubrimientos que pueden aplicarse para aumentar la lubricidad de las suturas trenzadas incluyen cera, polímeros naturales y sintéticos, como alcohol polivinílico, y acabados de centrifugado, incluido Tween® 20, y polímeros u oligómeros de óxido de etileno, óxido de propileno, PEG400, estearato de PEG40, Dacospin y Filapan. Estos recubrimientos se aplican preferiblemente de modo que la sutura trenzada tenga un peso de recubrimiento inferior al 6% en peso, más preferiblemente inferior al 3% en peso, y aún más preferiblemente inferior al 2% en peso. Se prefiere que los recubrimientos abandonen fácilmente la superficie de la sutura trenzada in vivo, por ejemplo, por degradación o disolución (por ejemplo, si el recubrimiento es soluble en agua)
En otra realización, puede aplicarse un revestimiento a la superficie de la sutura para ralentizar la degradación y aumentar la retención de la resistencia in vivo. Por ejemplo, la sutura puede recubrirse con otro polímero, preferiblemente un polímero o composición de degradación lenta, o recubrirse con cera. Por ejemplo, la sutura puede recubrirse con policaprolactona para ralentizar la degradación y prolongar la retención de la resistencia. Los monofilamentos se utilizan para preparar suturas de monofilamento de alta resistencia y suturas híbridas de monofilamento que tienen una excelente flexibilidad, alta resistencia al nudo y pueden anudarse de forma segura con haces de nudos de bajo perfil (es decir, se aseguran con menos lanzamientos que los típicos de las suturas comerciales de monofilamento reabsorbible). En una realización, las fibras monofilamento pueden transformarse en suturas reabsorbibles de alta resistencia y anclajes de sutura que pueden utilizarse, por ejemplo, en procedimientos de reparación del manguito rotador. Estas suturas y anclajes son especialmente útiles para reparaciones de hombro, codo, muñeca, mano, cadera, rodilla, tobillo y pie, incluidas reparaciones de tendones y ligamentos, así como en aproximación de tejidos blandos, ligadura de tejidos blandos, cierre abdominal y procedimientos de cirugía plástica como procedimientos de elevación y suspensión, incluidos procedimientos de elevación facial y mamaria y reconstrucción mamaria. Las suturas monofilamento y los anclajes de sutura (incluidos los anclajes de sutura blandos) pueden incorporar una o más agujas, ser transparentes o teñidos y, si se desea, trenzados como parte de una sutura o anclaje de sutura, o trenzados en cintas planas.
B. Productos de malla, incluida la sutura de malla
Los productos de malla pueden fabricarse a partir de los monofilamentos de alta resistencia a la tracción del P4HB,
por ejemplo, mediante procesos de tejido de punto por urdimbre o trama y trenzado. La malla puede combinarse con una lámina de P4HB en una cara para hacer un implante. Las mallas no tejidas pueden prepararse a partir de los hilos de alta tenacidad enredando las fibras mediante procedimientos mecánicos. Las propiedades de los no tejidos pueden adaptarse mediante la selección de parámetros como el diámetro de las fibras, la orientación de las fibras y la longitud de las fibras (en el caso de los no tejidos discontinuos). En una realización preferente, las mallas no tejidas preparadas a partir de los hilos de alta tenacidad tienen una o varias de las propiedades siguientes i) un grosor de 0,1-5 mm, ii) una densidad de área de 5 a 800 g/m2, iii) una resistencia a la tracción de la sutura superior a 10 N, y iv) una resistencia al estallido capaz de soportar una presión de al menos 0,1 kPa.
En una realización especialmente preferente, las fibras monofilamento de alta resistencia pueden tejerse para fabricar productos de malla. En una realización, la malla tejida monofilamento puede prepararse utilizando el siguiente procedimiento. Cuarenta y nueve (49) carretes de malla de monofilamento P4HB de alta resistencia se montan en una fileta, se alinean uno al lado del otro y se tiran bajo tensión uniforme a la superficie superior de un rodillo "kiss". El rodillo "kiss" gira mientras está semi sumergido en un baño lleno de una solución al 10% de lubricante Tween® 20. El lubricante Tween® 20 se deposita sobre la superficie de la hoja de fibra. Tras la aplicación de Tween® 20, la hoja de fibra pasa a una guía de peine y, a continuación, se enrolla en un plegador de urdimbre. Una urdimbre es un gran cilindro ancho en el que se enrollan fibras individuales en paralelo para obtener una hoja de fibras. A continuación, los plegadores de urdimbre se convierten en un tejido de malla acabado mediante bucles de punto entrelazados. Ocho plegadores de urdimbre se montan en paralelo en los escapes de la máquina de tricotar y se introducen en los elementos de tricotaje a una velocidad constante determinada por la "longitud de la guía". Cada fibra monofilamento individual de cada haz se introduce a través de una serie de elementos de tensión dinámica hasta las "guías" de tricotado. Cada fibra pasa por una sola guía, que está fijada a una barra guía. La barra guía dirige las fibras alrededor de las agujas formando la estructura del tejido de malla. A continuación, el tejido de malla es arrancado de las agujas por los rodillos de recogida a una velocidad constante determinada por la "calidad" del tejido. A continuación, se recoge el tejido de malla y se enrolla en un rollo listo para el marcado. A continuación, la malla de monofilamento P4HB se marca por ultrasonidos con agua, y puede ser (i) termofijada en agua caliente, y luego (ii) lavada con una solución acuosa de etanol al 70%.
En una realización, las mallas hechas de monofilamentos P4HB tienen una o más de las siguientes propiedades: (i) una resistencia a la tracción de la sutura de al menos 1 Kgf, (ii) una resistencia al estallido de 0,1 a 100 Kg, (iii) un espesor de 0,05 a 5 mm, (iv) una densidad de área de 5 a 800 g/m2, y (v) un diámetro de poro de 5 μm a 5 mm. En una realización preferente, las mallas monofilamento tienen una o varias de las propiedades siguientes: (i) una resistencia a la tracción de la sutura de 1 Kgf a 20 Kgf, (ii) una resistencia al estallido de 1 a 50 Kg, más preferiblemente de 10 a 50 Kg, (iii) un espesor de 0,1 a 1 mm, (iv) una densidad de área de 100 a 300 g/m2, y (v) un diámetro de poro de 100 μm a 1 mm. En otra realización preferente, la malla de monofilamento P4HB tiene sustancialmente una o más de las siguientes propiedades: un diámetro de poro de 500±100 pm, un espesor de 0,5±0,2 mm, una densidad de área de aproximadamente 182±50 g/m2, una resistencia a la tracción de la sutura de 5,6±2 kgf, y una resistencia al estallido de al menos 15 Kg, y más preferiblemente de al menos 24,5 Kg.
En otra realización preferente, las fibras descritas en el presente documento pueden utilizarse para preparar suturas de malla que puedan repartir la carga sobre los tejidos reposicionados y, de este modo, reducir la tracción de la sutura (efecto de alambrado de queso) y la dehiscencia de la herida. Las suturas de la malla pueden enhebrarse a través del tejido, la malla se ancla en el tejido bajo tensión para reposicionar el tejido blando y se retira la aguja. El uso de malla en lugar de fibra de sutura para reposicionar los tejidos aumenta la resistencia de la reparación. La porosidad de la malla está diseñada para permitir el crecimiento de tejido en la malla.
Las suturas de malla comprenden una aguja de sutura y un componente de malla. El componente de malla comprende fibras monofilamento P4HB. El componente de malla es una estructura entrelazada de fibras monofilamento de P4HB. Preferiblemente, la estructura de malla está formada por tricotado, trenzado y tejido de fibras monofilamento P4HB. La sección transversal del componente de malla puede ser una elipse, una semielipse, un círculo, una semicircunferencia, una gibosa, un rectángulo, un cuadrado, una media luna, un pentágono, un hexágono, una cinta cóncava, una cinta convexa, una viga en H, una viga en I o una mancuerna. Alternativamente, el componente de malla puede adoptar estas formas al atravesar el tejido. Preferiblemente, el componente de malla se aplana al atravesar el tejido. El componente de malla también puede tener un perfil transversal que varía a lo largo de la longitud de la malla. Por ejemplo, parte de la sección transversal de la malla puede ser tubular y otra parte no tubular. Sin embargo, en una realización preferente, la malla tiene la misma sección transversal que la aguja de sutura, y más preferiblemente una sección transversal con dimensiones que no son más de ±25% de la sección transversal de la aguja de sutura. La malla tiene preferentemente poros con diámetros medios comprendidos entre 5 μm y 5 mm, y más preferentemente entre 50 μm y 1 mm. La anchura de la malla es preferiblemente de 1 mm a 20 mm, más preferiblemente de 1 mm a 10 mm, y aún más preferiblemente de 1 mm a 7,8 mm. La anchura puede variar a lo largo de la malla. En una realización, la malla puede tener una elasticidad similar a la del tejido en el lugar de implantación. Por ejemplo, en el caso de la reparación del tejido abdominal, la sutura de malla tiene preferiblemente la misma elasticidad, o una elasticidad similar a la del tejido abdominal. En otra realización, la elasticidad de la malla está diseñada para permitir que se aplique una tensión aún mayor a los tejidos repuestos con el fin de mantener los tejidos repuestos aproximados entre sí. Preferiblemente, la sutura de malla se estirará menos del 30%, y más preferiblemente inferior al 20%. También es deseable que la malla tenga suficiente flexibilidad para permitir su paso a través de tejidos con curvaturas cerradas. En una realización preferente, la sutura de malla tiene
una rigidez inferior a 5 Unidades Taber (UT), más preferiblemente inferior a 1 UT, e incluso más preferiblemente inferior a 0,8 UT. En otra realización, la sutura de malla tiene una retención de resistencia de al menos 50% a las 2 semanas, más preferiblemente 50% a las 4 semanas, y aún más preferiblemente al menos 50% a los 90 días.
El componente de malla puede fijarse a la sutura por cualquier medio adecuado, incluidos el estampado, la soldadura sónica, el uso de adhesivo y el atado. El componente de malla puede fijarse directamente a la aguja de sutura, o puede utilizarse otro componente para conectar la malla a la aguja de sutura, como una fibra o una trenza. En una realización preferente, la aguja de sutura es una aguja de canal o perforada.
En una realización, la sutura de malla puede comprender un bucle, preferiblemente un bucle en el extremo opuesto de la sutura de malla de la aguja de sutura. En una realización, el bucle es un bucle ondulado, un bucle aplanado o un bucle formado. Alternativamente, el bucle puede integrarse en la sutura de malla. Opcionalmente, el bucle puede comprender una o más características que ayuden a anclar la malla en el tejido, como púas y ganchos.
En una realización preferente, la sutura de malla comprende una malla que es una estructura reticular tridimensional, más preferiblemente una trenza, y aún más preferiblemente la malla es una trenza hueca. Las trenzas huecas adecuadas para hacer las suturas de malla pueden prepararse utilizando trenzadoras axiales. En una realización alternativa, la trenza hueca puede hacerse preparando una hoja plana de malla, enrollándola en un tubo y fijándola en esa forma para formar una trenza hueca. En esta realización, el borde abierto del rollo se sella preferiblemente para formar la trenza tubular hueca.
En una realización particularmente preferente, las suturas de malla se producen mediante un proceso de trenzado triaxial. Una trenza triaxial es la estructura preferente para una sutura de malla porque se aplana cuando se tira de ella a través de los tejidos. El proceso de trenzado triaxial implica movimientos simultáneos de varias piezas de la máquina. Dos conjuntos de portadores accionados por resorte -cada uno con bobinas de fibra para trenzar- se hacen pasar en direcciones opuestas entre engranajes de bocina y se desplazan alrededor de una placa de pista. A medida que los portadores siguen sus trayectorias sinusoidales, liberan fibra de bobinas enrolladas con una tensión casi uniforme. Estas fibras se entrelazan entre sí y son arrastradas hacia el punto de caída, donde se unen y se convierten en un tejido trenzado preformado. Normalmente, las fibras se forman contra un mandril, que se aleja de la máquina a una velocidad conocida para controlar el ángulo de hélice de la trenza. El trenzado también permite la inclusión de un tercer eje de fibra, conocido como incrustación de pilares, que se dispone axialmente a lo largo del recorrido del trenzado. Al cruzarse los soportes de la trenzadora, el pilar queda sujeto por las fibras que se mueven en sentido diagonal. La utilización de engranajes de bocina con ejes huecos permite insertar las fibras en la dirección del trenzado. La Fig. 2 muestra una estructura preferente de una trenza triaxial adecuada para su uso como sutura de malla. La estructura puede compararse con una trenza biaxial, hecha con sólo dos fibras, mostrada en la Fig. 3. En la Fig. 3, la trenza biaxial está formada por dos fibras entrelazadas. Las dos fibras están orientadas en diagonal. La trenza triaxial mostrada en la Fig. 2, por el contrario, incorpora la estructura de la trenza biaxial mostrada en la Fig. 3, pero también incorpora incrustaciones de pilares que discurren en dirección axial. Las direcciones de las diferentes fibras en la trenza triaxial se muestran en la parte derecha de la Fig. 2, y pueden compararse con las direcciones de las fibras en la trenza biaxial mostrada en la Fig. 3. Las direcciones de las fibras en la trenza triaxial también están resaltadas con flechas en la Fig. 2. La incrustación de pilares también puede denominarse axial, estática, de extremo medio e incrustación de fibras o hilos. Las estructuras trenzadas, incluidas las trenzas triaxiales, de las suturas de malla se preparan con fibras monofilamento. El número de picos por pulgada puede aumentarse para mejorar la finura de la trenza, según se desee. El número de picos por pulgada puede oscilar entre 0,25 y 100, y preferiblemente entre 1 y 2. La incrustación del pilar es de fibra monofilamento. El propósito de los hilos de la incrustación de pilares es estabilizar la trenza, mantener la estructura redonda de la trenza, aumentar la resistencia y reducir el alargamiento o estiramiento de la trenza. Por el contrario, una trenza biaxial que carezca de los trenzados de pilares de la trenza triaxial se aplastará fácilmente y podrá estirarse con facilidad. En una realización particularmente preferente, la incrustación de pilares de la trenza triaxial se fusiona en uno o más puntos de cruce con las fibras diagonales. En otras palabras, la trenza triaxial se prepara insertando adicionalmente la incrustación de pilares en una estructura de la trenza biaxial, y la incrustación de pilares se fusiona preferentemente a la estructura de la trenza biaxial donde las fibras entran en contacto. En una realización, la incrustación de pilares puede fusionarse con otras fibras de la trenza calentando las fibras, por ejemplo con agua caliente, o aplicando una pequeña cantidad de disolvente a las superficies de las fibras donde están en contacto entre sí.
En una realización, los diámetros exteriores de las trenzas huecas, incluidas las trenzas triaxiales, son de 0,5 mm a 20 mm, preferentemente de 0,5 mm a 10 mm, y aún más preferentemente de 0,8 a 5 mm. En otra realización, los diámetros interiores de las trenzas huecas, incluidas las trenzas triaxiales, son de 0,1 a 19,5 mm, preferentemente de 0,1 a 10 mm, y aún más preferentemente de 0,4 a 5 mm. En una realización particularmente preferente, la trenza hueca, incluida la trenza triaxial, se puede comprimir o aplastar de modo que la sección transversal sea plana o elíptica. Preferiblemente, la trenza hueca, incluida la trrenza triaxial, se comprime y aplasta en una sección transversal plana o elíptica a medida que se arrastra a través del tejido, se aplica tensión a la malla y ésta se ancla en el tejido. En una realización, la anchura de la trenza hueca aplastada, incluida la trenza triaxial, es de 0,6 mm a 25 mm, más preferiblemente de 1 mm a 10 mm, y aún más preferiblemente de 1,2 mm a 7,8 mm. En otra realización, el grosor de la trenza hueca aplastada, incluida la trenza triaxial, es de 0,2 mm a 5 mm, y más preferiblemente de 0,4 mm a 0,8 mm. Las trenzas huecas, incluidas las trenzas triaxiales, comprenden preferiblemente fibra monofilamento P4HB con un diámetro de 0,02 a 0,699 mm, y más preferiblemente de 0,080 a
0,300 mm. Preferiblemente, la fibra de monofilamento P4HB tiene una resistencia a la tracción de 900 MPa a 1.500 MPa, y aún más preferiblemente una resistencia a la tracción de 900 MPa a 1.500 MPa y una resistencia media mínima a la tracción por nudo superior a 0,25 kgf, preferiblemente superior a 0,5 kgf, y aún más preferiblemente superior a 1,0 kgf. En otra realización preferente, la trenza hueca, incluida la trenza triaxial, tiene poros con diámetros medios comprendidos entre 5 μm y 5 mm, y más preferiblemente entre 50 μm y 1 mm. En una realización, la resistencia a la tracción de las trenzas huecas, incluidas las trenzas triaxiales, puede ser de 10 N a 8.000 N, y más preferiblemente de 50 N a 1.000 N. En otra realización, las trenzas huecas, incluidas las trenzas triaxiales, de las suturas de malla tienen una retención de la resistencia del 50% después de 2 semanas, más preferiblemente del 50% después de 4 semanas, y aún más preferiblemente del 50% después de 90 días in vivo.
Las suturas de la malla se preparan fijando los componentes de la malla a las agujas quirúrgicas. Las mallas pueden tener puntas para facilitar su fijación a las agujas. En la Fig. 4 se muestra una sutura de malla con un extremo en punta preparada con adhesivo. El diámetro más pequeño del extremo de la punta de la sutura de malla se muestra en el lado izquierdo de la sutura de malla en la Fig. 4.
En una realización, la punta de la malla se somete a un tratamiento térmico para ablandar el extremo de la malla antes de su inserción en el orificio de la aguja de sutura. La punta de la malla puede calentarse para ablandarla y comprimirse para reducir el diámetro de la punta de la malla, de modo que pueda insertarse en el orificio de la aguja. Tras la inserción de la malla en el orificio de la aguja, la malla se fija a la aguja de sutura. En una realización preferente, una trenza hueca, incluida una trenza triaxial, se vuelca calentando y comprimiendo un extremo de la trenza, insertando ese extremo en el orificio de una aguja de sutura y asegurando la trenza a la aguja de sutura. La trenza hueca comprende fibra monofilamento P4HB.
En una realización alternativa, puede prepararse una sutura de malla utilizando una trenza hueca, incluida una trenza triaxial, en la que el diámetro de la trenza hueca o de la trenza triaxial se reduce en un extremo para permitir la inserción en el orificio de una aguja de sutura. El diámetro puede reducirse retorciendo el extremo de la sutura y aplicando adhesivo, o aplicando una fuerza de compresión. Así, las trenzas huecas, incluidas las trenzas triaxiales, pueden ser apuntadas mediante tratamiento térmico, tratamiento de compresión, torsión de fibras, estiramiento de fibras y aplicación de adhesivo.
En otra realización, las agujas de sutura pueden fijarse a cualquiera de los extremos del componente de malla para formar la sutura de malla.
En otra realización, las suturas de malla pueden comprender cintas porosas.
Por ejemplo, las suturas de malla pueden prepararse uniendo una malla plana que comprende fibras de monofilamento P4HB, a una aguja de sutura como se muestra en la Fig. 1. El componente de malla plana de la sutura de malla tiene preferentemente una anchura de 1 a 20 mm, más preferentemente de 1 mm a 10 mm, y aún más preferentemente de 1 a 7,8 mm. La porosidad de estas mallas planas es preferiblemente de 5 μm a 5 mm, y más preferiblemente de 50 μm a 1 mm. En otra realización, las cintas porosas de las suturas de malla tienen una retención de resistencia del 50% después de 2 semanas, más preferiblemente del 50% después de 4 semanas, y aún más preferiblemente del 50% después de 90 días in vivo. Como se muestra en la Fig. 1, en una realización preferente, la malla no está conectada directamente a la aguja de sutura. En su lugar, la malla se conecta a la aguja de sutura utilizando una malla de menor anchura o un único hilo o trenza de fibra. En una realización, la malla plana puede tener un extremo cónico que está conectado directamente a la aguja de sutura o conectado utilizando un solo hilo o trenza como se muestra en la Fig. 1.
En otra realización, el componente de malla de la sutura de malla no está unido a una aguja permanente, sino más bien a una aguja temporal que se puede unir y separar del extremo de la malla. Es decir, la aguja temporal puede fijarse a la malla con el fin de implantar la malla, y luego puede retirarse. En una realización, la aguja temporal comprende un cierre que puede fijarse a un extremo de la malla. En una realización preferente, el cierre puede entrelazarse con el extremo de la malla, preferiblemente con una serie de pasadores en el cierre que pasan a través de bucles en el extremo de la malla sin dañar la fibra de la malla. Preferiblemente, el cierre es de metal y puede esterilizarse.
En una realización preferente, la fijación de la aguja a la sutura de malla debe cumplir la resistencia a la extracción de la aguja especificada por la USP 871 para el tamaño de la sutura. Los valores mínimos de extracción de la aguja para las suturas de malla de diferentes diámetros medios se indican en la Tabla 4. (Estos valores corresponden a la fijación estándar de las agujas y no a las agujas diseñadas para ser extraíbles). Con referencia a la Tabla 4, será evidente que una sutura de malla de tamaño 2-0 debe tener una resistencia media mínima a la tracción de la aguja de 1,10 kgf y una resistencia media mínima individual a la tracción de la aguja de 0,45 kgf para una aguja de fijación estándar.
Tabla 4. Fuerza mínima de extracción de la aguja para suturas de malla
La sutura de malla puede recubrirse con un agente bioactivo, preferiblemente agentes para prevenir la infección y favorecer el crecimiento de tejido. En una realización preferente, la sutura de malla puede estar recubierta con un antibiótico. La malla de sutura también puede sembrarse con células, incluidas células madre.
En otra realización, las mallas de P4HB pueden comprender fibras de tamaño diferente u otras fibras que no sean de P4HB, incluidos multifilamentos, y fibras hechas de otros polímeros biocompatibles absorbibles o no absorbibles y mallas híbridas.
Los dispositivos fabricados con las fibras monofilamento de alta tenacidad de P4HB pueden esterilizarse utilizando gas de óxido de etileno, y aún más preferiblemente utilizando un ciclo en frío de óxido de etileno. En otra realización preferente, los dispositivos pueden esterilizarse con irradiación de haz de electrones o irradiación gamma. En otra realización, los dispositivos pueden esterilizarse con alcohol. La esterilidad de los dispositivos puede mantenerse envasándolos en embalajes diseñados para protegerlos de la contaminación y mantener la esterilidad.
V. Procedimientos de implantación de dispositivos fabricados con monofilamentos de p4hb de alta resistencia a la tracción
Las suturas de malla aquí descritas son especialmente adecuadas para su uso en el cierre de laparotomías, el cierre abdominal, la reparación de hernias, el cierre esternal tras una esternotomía media y otros cierres de tejidos de alta tensión. Sin embargo, las suturas de malla también pueden utilizarse para reparaciones y reconstrucciones de otros tejidos conjuntivos, músculo y fascia, así como en la reparación y reconstrucción de ligamentos, tejido dérmico, cartílago, tendón, incluidas las reparaciones del manguito rotador, Aquiles, cuádriceps y tendón del bíceps, y otros tejidos blandos. Las suturas de malla pueden utilizarse en procedimientos de reimplantación, plicatura, suspensiones y en procedimientos de cabestrillo, así como en el cerclaje cervical. Las suturas de malla pueden utilizarse en anclajes óseos, también denominados anclajes de sutura, en los que el componente de sutura del anclaje se sustituye por malla. En una realización preferente, las suturas de malla pueden utilizarse en cirugía plástica y, en particular, en procedimientos de lifting, incluidos los de mamas y cara.
El componente de malla de la sutura de malla se implanta normalmente perforando una porción de tejido blando con la aguja quirúrgica, enhebrando la malla a través del tejido blando para formar uno o más puntos, por ejemplo para reposicionar tejidos o formar una suspensión, anclando la malla en el tejido blando y retirando la aguja quirúrgica de
la malla. Las suturas de la malla pueden implantarse como suturas interrumpidas o, más preferiblemente, implantarse como suturas corridas. En otra realización, el procedimiento comprende además anclar una sutura de malla con un bucle en un extremo en el tejido blando enhebrando la aguja a través del bucle de la sutura de malla para anclar la malla en el tejido blando.
La presente invención se comprenderá mejor haciendo referencia a los siguientes ejemplos no limitativos.
Ejemplos (Los ejemplos 1-10 son ejemplos comparativos)
Ejemplo 1 (Comparativo): Producción de hilos P4HB de 60 filamentos
La resina P4HB a granel en forma de gránulos con un peso molecular de 200-500 kDa se secó a menos de 300 ppm de agua utilizando un sistema de bomba de vacío de paletas rotativas. La resina seca se transfirió a una tolva de alimentación de la extrusora con purga de nitrógeno para mantener secos los gránulos. La extrusora utilizada tenía un barril de 3/4" de diámetro y un husillo de extrusión con una relación L/D de 30:1. El barril de extrusión contenía 4 zonas de calentamiento, una bomba dosificadora y un conjunto de centrifugado. Los gránulos se alimentaron por gravedad en una sección de alimentación refrigerada y se introdujeron en el barril calentado de la extrusora (véase la Tabla 5). La resina fundida calentada y homogeneizada procedente de la extrusora se introducía en una bomba dosificadora calentada (bomba de fusión), y desde la bomba de fusión la resina extruida se introducía en el bloque calentado y en el conjunto de hileras. La hilera tenía 60 orificios con un diámetro capilar de 0,200 milímetros y una relación L/D de 2:1. (La hilera también puede configurarse de otras maneras alternativas. Por ejemplo, la hilera puede configurarse con diámetros capilares de 0,150 a 0,300 milímetros (6 mil a 12 mil) y 15, 120 y 240 orificios, así como con diámetros y números de orificios superiores e inferiores). Se utilizaron rangos de perfil de temperatura de procesado de 35°C a 290°C con presiones de 200 a 5.000 psi en el barril y de 200 a 5.000 psi en el paquete de centrifugado. A medida que los filamentos fundidos salían del paquete de centrifugado, pasaban a través de un cuello de chimenea calentado que tenía una longitud de 6 a 12 pulgadas y una temperatura que oscilaba entre 50 °C y 170 °C, y luego a través de una caja de enfriamiento por aire. El paquete de hilatura se suspendió verticalmente por encima de un rodillo de recogida del hilo a una distancia suficiente para permitir la cristalización de los filamentos fundidos y la aplicación de lubricante de acabado de hilatura. Se utilizó una solución de acabado por centrifugación de 25% de polietilenglicol 400 (PEG400) en agua para mantener los filamentos unidos y formar un haz de hilos. La velocidad de los rodillos de recogida del hilo (normalmente de 3 a 18 metros por minuto) se ajustaba en proporción al caudal del filamento fundido para controlar el denier y transportar el haz de hilo hilado a una bobinadora Leesona.
Tabla 5: Perfil de temperatura de la extrusora para el hilo P4HB
Ejemplo 2 (Comparativo): Extrusión de hilo P4HB utilizando una corriente dividida
El hilo fundido se extruyó como se describe en el Ejemplo 1, salvo que los orificios de la hilera se dividieron en dos grupos de 30 orificios cada uno con una separación clara entre los dos grupos para formar corrientes de hilatura dobles. Por ejemplo, el hilo de P4HB extruido de una hilera de 60 agujeros se dividió en dos corrientes de 30 filamentos. Cada corriente de hilatura se dirigía a un aplicador de acabado de hilatura independiente y se enrollaba por separado en una bobina. El hilo de P4HB se orientó utilizando las condiciones mostradas en la Tabla 8, y tuvo las propiedades mostradas en la Tabla 9.
Ejemplo 3 (Comparativo): Extrusión de hilo P4HB con una corriente cuádruple dividida
El hilo fundido se extruye como se describe en el Ejemplo 1, salvo que los orificios de la hilera se dividieron en cuatro grupos con una separación clara entre los cuatro grupos para formar corrientes de hilatura cuádruples. Por ejemplo, el hilo P4HB extruido de una hilera de 60 agujeros puede dividirse en cuatro corrientes de 15 filamentos.
Cada corriente de hilatura se conduce a un aplicador de acabado de hilatura independiente y se enrolla por separado en una bobina.
Ejemplo 4 (Comparativo): Orientación para producir hilo P4HB de alta tenacidad
Los hilos multifilamento hilados a partir de los Ejemplos 1 y 2 se orientaron en una serie de pares de poleas frías y calientes y de rodillos separadores. El acabado por centrifugación se reactivó volviendo a humedecer el haz de hilos con agua pura y, a continuación, trefilando a las proporciones y temperaturas indicadas en la tabla 8. A continuación, los hilos se enrollan en núcleos con una enrolladora de hilos. En este ejemplo, la fibra multifilamento se sometió a una relación de tracción máxima de 7,36 a 8,50, y luego se dejó relajar a una relación de 0,801 a 0,927.
Tabla 6: Ajustes de orientación para obtener hilo P4HB de alta tenacidad
La tenacidad del hilo P4HB de 30 filamentos y 150 deniers producido según este procedimiento fue de 9,395 ± 0,45 gramos por denier, y el hilo tenía un alargamiento a la rotura de aproximadamente el 20%, como se muestra en la Tabla 9. La tenacidad del hilo P4HB de 60 filamentos producido según este procedimiento fue de 9,626 ± 0,45 gramos por denier, y el hilo tenía un alargamiento a la rotura de aproximadamente el 24%, como se muestra en la Tabla 9. La tenacidad del hilo P4HB de 15 filamentos producido según este procedimiento fue de 9,2 ± 0,45 gramos por denier, y el hilo tuvo un alargamiento a la rotura de aproximadamente el 16%, como se muestra en la Tabla 7.
Tabla 7: Datos de los ensayos mecánicos del hilo P4HB de alta resistencia
Ejemplo 5 (Comparativo): Orientación en línea del hilo P4HB
El hilo hilado de 30 filamentos del Ejemplo 2 (con o sin reactivación del acabado de hilatura por rehumectación) no se enrolla después de la extrusión, sino que se guía directamente en línea hasta las poleas de orientación y luego se enrolla. Los ajustes de orientación y los datos de las pruebas mecánicas son los mismos que figuran en las tablas 6 y 7. La relación entre la velocidad de salida del hilo y la velocidad de recogida puede variarse, si se desea, para controlar el denier del hilo. Por ejemplo, se podría aumentar la velocidad de recogida del hilo a 15 metros por minuto y utilizar condiciones de orientación ligeramente diferentes a las indicadas en la tabla 5.
Ejemplo 6 (Comparativo): Orientación del hilo P4HB con agua caliente
El hilo hilado de 30 filamentos del Ejemplo 2 se orienta exactamente igual que en el Ejemplo 2, excepto que se aplica calor al hilo entre los soportes de bobina utilizando un baño de agua caliente, y pueden ajustarse las proporciones de orientación.
Ejemplo 7 (Comparativo): Orientación del hilo P4HB con aire caliente
El hilo hilado de 30 filamentos del Ejemplo 2 se orienta exactamente como en el Ejemplo 2, excepto que se aplica
calor al hilo entre los portabobinas utilizando aire caliente, y se ajustan las proporciones de orientación.
Ejemplo 8 (Comparativo): Preparación de suturas trenzadas multifilamento P4HB
El hilo P4HB orientado de 30 filamentos y 66 deniers, y el hilo P4HB orientado de 15 filamentos y 60 deniers, producidos según el Ejemplo 4 y con las propiedades que se muestran en la Tabla 9, se trenzaron para formar las construcciones de trenzas que se muestran en la Tabla 10. Las propiedades mecánicas de las suturas trenzadas de alta resistencia, determinadas según la USP 24, se muestran también en la tabla 8.
Tabla 8: Construcción de la trenza y propiedades de suturas P4HB de alta resistencia
Ejemplo 9 (Comparativo): Suturas Trenzadas Axiales Multifilamento P4HB
El hilo orientado de 30 filamentos producido en el Ejemplo 4, con las propiedades mostradas en la Tabla 7, se trenzó con una construcción en la que los portadores de la vaina se aumentaron con miembros rectos de hilo. Los elementos rectos (sin ángulo de trenzado) se trenzaron con los portadores de vaina (con ángulo de trenzado) para formar una construcción de vaina compuesta.
Ejemplo 10 (Comparativo): Cinta de sutura plana trenzada multifilamento P4HB
El hilo orientado de 30 filamentos producido en el Ejemplo 4, con las propiedades indicadas en la Tabla 7, se trenzó sin alma utilizando una trenzadora de 13 portadores. Cada portador se cargó con varios hilos atados juntos para variar el denier de la vaina y aumentar la anchura y el grosor de la sutura plana trenzada. Las construcciones de las suturas trenzadas planas y sus propiedades se muestran en la Tabla 9. Las suturas trenzadas planas tenían anchuras comprendidas entre 2,258 mm y 3,743 mm, y grosores entre 0,357 mm y 0,510 mm.
Tabla 9: Construcciones del trenzado y propiedades mecánicas de las suturas planas trenzadas P4HB
Ejemplo 11: Preparación de monofilamento P4HB de alta resistencia por extrusión de masa fundida
La resina P4HB a granel en forma de gránulos se secó a menos de 300 ppm de agua utilizando un sistema de bomba de vacío de paletas rotativas. La resina seca se transfirió a una tolva de alimentación de la extrusora con purga de nitrógeno para mantener secos los gránulos. Los gránulos se alimentaron por gravedad en una sección de alimentación refrigerada y se introdujeron en el barril extrusor, de 1,50 pulgadas de diámetro y equipado con un husillo de extrusión con una relación L/D de 30:1. El tambor de la extrusora contenía 5 zonas de calentamiento (o zonas de extrusión): las zonas 1, 2, 3, 4 y 5, y fue fabricado por American Kuhne. La resina fundida calentada y homogeneizada procedente de la extrusora se introdujo en una bomba dosificadora calentada (bomba de fusión) y desde la bomba de fusión la resina extruida se introdujo en el bloque calentado y en un conjunto de hilera de ocho orificios con orificios de hilera de tamaño adecuado (por ejemplo, de 254 μm a 2.540 μm ). Se utilizaron rangos de perfil de procesado de 40°C a 260°C para las temperaturas, y de 400psi a 2000 psi para las presiones. Los filamentos fundidos se templaron con agua (a una temperatura de entre 5 °C y 30 °C), se dejó que cristalizaran y, a continuación, se orientaron en tres etapas, con relajación en línea, antes de enrollar los monofilamentos en bobinas. Los ajustes de orientación para cada etapa de orientación se muestran en la Tabla 10. En la primera etapa de orientación, los filamentos se orientaron a temperatura ambiente (14-30°C) con un ajuste de orientación de 3,5-3,7 (véase la Tabla 10). En la segunda y tercera etapas, los filamentos se orientaron utilizando un baño de agua caliente colocado entre los rodillos de cada etapa con una temperatura establecida de 93 °C y ajustes de la relación de orientación entre 1,5 y 2,27 para la segunda etapa, y 1,02 y 1,1 para la tercera etapa (véase la Tabla 10). Después de la orientación, la fibra de monofilamento P4HB se relajó pasando la fibra por un baño de agua caliente a 73°C utilizando relaciones de orientación de 1 a 1,03, como se muestra en la Tabla 10.
Tabla 10: Ajustes de orientación para preparar la fibra monofilamento P4HB
Ajustes de relación de orientación
Para cada tamaño de fibra monofilamento se determinaron el coeficiente de estirado total real (medido a partir de las velocidades de la línea), el diámetro de la fibra, el alargamiento hasta la rotura y la resistencia a la tracción (tensión), que se muestran en la Tabla 11. Los resultados mostrados en la Tabla 11 demuestran que la fibra monofilamento de P4HB con una resistencia a la tracción que oscila entre 1.090 y 1.282 MPa puede producirse estirando inicialmente en frío el extruido de fibra de P4HB al que se le ha dado tiempo para cristalizar, seguido de estirado en caliente a una temperatura por encima de la temperatura de fusión de la fibra P4HB.
Tabla 11: Propiedades de la fibra monofilamento P4HB producida en por estirado en frío seguido de estirado en caliente
Ejemplo 12: Preparación de una malla tejida a partir de monofilamento P4HB de alta resistencia
Las bobinas con fibra monofilamento P4HB (tamaño 5/0) preparadas mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 11 se convirtieron en malla monofilamento P4HB de la siguiente manera: Las fibras monofilamento de 49 bobinas se montaron en una fileta, se alinearon una al lado de la otra y se arrastraron bajo tensión uniforme hasta la superficie superior de un rodillo "kiss". El rodillo "kiss" se hizo girar mientras estaba semi sumergido en un baño lleno de una solución al 10% de lubricante Tween® 20. El lubricante Tween® 20 se depositó sobre la superficie de la hoja de fibra. Tras la aplicación de Tween® 20, la hoja de fibra se pasó a una guía de peine y luego se enrolló en un plegador de urdimbre. Una urdimbre es un gran cilindro ancho en el que se enrollan fibras individuales en paralelo para obtener una hoja de fibras. A continuación, los plegadores de urdimbre se convirtieron en un tejido de malla acabado mediante bucles de punto entrelazados. Se montaron ocho plegadores de urdimbre en paralelo en las salidas de la máquina de tricotar y se introdujeron en los elementos de tricotado a una velocidad constante determinada por la "longitud de la guía". Cada fibra monofilamento individual de cada haz se introducía a través de una serie de elementos de tensión dinámica hasta las "guías" de tejido. Cada fibra se hizo pasar por una sola guía, que estaba fijada a una barra guía. La barra guía dirigía las fibras alrededor de las agujas formando la estructura del tejido de malla. A continuación, el tejido de malla era arrancado de las agujas por los rodillos de recogida a una velocidad constante determinada por la "calidad" del tejido. A continuación, se recogió el tejido de malla, se enrolló en un rollo y se marcó ultrasónicamente con agua, se termofijó en agua caliente y se lavó con una solución acuosa de etanol al 70%. La malla tenía las siguientes propiedades: un diámetro de poro de 500±100 μm , un espesor de 0,5±0,2 mm, una densidad de área de aproximadamente 182±50 g/m2, y una resistencia a la rotura superior a 24,5 Kg.
Ejemplo 13: Preparación de una sutura de malla a partir de monofilamento P4HB de alta resistencia mediante trenzado triaxial
Las fibras monofilamento de P4HB extruidas y orientadas como se describe en el Ejemplo 11 se desenrollaron y enrollaron en bobinas trenzadoras. A continuación, las bobinas se cargaron en las trenzadoras Herzog de 4, 8, 16 y 24 soportes. Se utilizó una bobina adicional de fibra monofilamento P4HB para proporcionar fibra axial. Las fibras P4HB se desenrollaron y enhebraron a través de los ejes huecos de los engranajes de bocina, y todos los extremos de la bobina y de la fibra axial se pasaron por el anillo de trenzado hasta desde el punto de caída. Se pusieron en marcha las trenzadoras, se dejó que las bobinas se movieran a lo largo de la pista de trenzado y se ajustó el ángulo de hélice de la trenza a 15 grados a 1 ó 2 Picks Per Inch (PPI) (1 pulgada = 2,54 cm). Las construcciones (número de fibras portadoras y axiales utilizadas para preparar las trenzas huecas) y las propiedades de las suturas de malla trenzada triaxial preparadas con fibra monofilamento P4HB de 100 μm , 150 μm y 200 μm se muestran en las tablas 12, 13 y 14. Las tablas muestran los diámetros exterior (DE) e interior (DI) de las trenzas huecas. La anchura y el grosor de las suturas de malla trenzada hueca se midieron después de aplastar las trenzas huecas.
Tabla 12: Propiedades de trenzas huecas triaxiales preparadas con monofilamento P4HB de 100 μm
Tabla 13: Propiedades de las trenzas huecas triaxiales preparadas con Monofilamento P4HB de 150 gm
Tabla 14: Propiedades de trenzas huecas triaxiales preparadas con monofilamento P4HB de 200 gm
Ejemplo 14: Tejido circular de sutura de malla a partir de monofilamento P4HB de alta resistencia
Las fibras de monofilamento P4HB extruidas y orientadas según el Ejemplo 11 se desenrollaron y alimentaron a las platinas de una tejedora circular Lamb modelo ST3A/ZA. Los monofilamentos axiales se introdujeron verticalmente dentro de la vaina tubular que se estaba formando, se tiró de ellos a través de la recogida y la sutura de malla se enrolló en bobinas.
Ejemplo 15: Tejido por urdimbre de sutura de malla a partir de monofilamento P4HB de alta resistencia Las fibras de monofilamento P4HB extruidas y orientadas según el Ejemplo 11 se desenrollaron, se enrollaron en plegadores de urdimbre y se tejieron en cintas de ganchillo de 5 a 10 mm de ancho. El extremo de cada cinta se redujo a tiras de 5 mm de ancho, se enrolló sobre sí mismo para formar una sección transversal redonda y se recubrió con adhesivo para mantener su forma y permitir su inserción en una aguja quirúrgica.
Ejemplo 16: Fijación de la aguja quirúrgica a la sutura de malla P4HB, incluida la sutura de malla trenzada triaxial P4HB
Las agujas de canal y perforadas pueden fijarse a las suturas de malla P4HB utilizando máquinas de fijación de suturas/agujas. Una máquina adecuada para fijar agujas de 0,99-1,57 mm (0,039-0,062 pulg.) de diámetro a suturas de malla es el modelo de sobremesa 5-A de RK. Antes de la fijación a las agujas, las construcciones de sutura de malla deben ser apuntadas. Entre los procedimientos adecuados que pueden utilizarse para el apuntado se incluyen la fusión térmica, el acuñado, el tubo termorretráctil y el uso de adhesivos, como los adhesivos de cianoacrilato. El procedimiento utilizado debe dar como resultado una sutura de malla con una resistencia mínima a la tracción de la aguja definida por la USP 871.
Ejemplo 17: Apuntado de la sutura de malla P4HB por fusión térmica
El extremo distal de las suturas de malla P4HB descritas en los Ejemplos 13 a 15 se agarró a una pulgada de distancia del extremo cortado de la sutura. Se aplicó calor al extremo de la sutura utilizando una pistola de aire caliente a 100 °C durante cinco segundos para ablandar la sutura de malla, y se estiró el extremo distal de la sutura de malla para reducir su sección transversal a un diámetro de 0,5 mm. Una vez estirada hasta alcanzar el diámetro deseado, el extremo distal de la sutura de malla se templó para reducir la temperatura a la temperatura ambiente (21 °C), y la sutura de malla se cortó a la longitud deseada. Se fijó una aguja a la sutura de malla como se describe en el Ejemplo 16, y se comprobó la resistencia a la tracción de la aguja según el procedimiento de la USP 871. La fuerza requerida para la extracción de la aguja cumplió el requisito USP de resistencia a la extracción de la aguja.
Ejemplo 18: Apuntado de la sutura de malla P4HB mediante formación por compresión (Acuñación) El extremo distal de las suturas de malla P4HB descritas en los Ejemplos 13 a 15 se sujetó a una pulgada de distancia del extremo cortado de la sutura, y el extremo distal se introdujo en un troquel de compresión dividido con un diámetro interior de 0,5 mm. Se aplicó una presión de 10.000 psi (68,9 MPa) para cerrar la matriz dividida y aplicar presión al extremo distal de la sutura de malla. Transcurridos 20 segundos, se alivió la presión, lo que permitió que el troquel dividido se abriera y la punta recién formada de 0,5 mm de la sutura de malla fuera expulsada del molde. Se colocó una aguja en el extremo de la sutura de malla y se determinó la fuerza necesaria para la extracción de la aguja según el procedimiento USP 871. La fuerza requerida para la extracción de la aguja cumplió el requisito USP de resistencia a la extracción de la aguja.
Ejemplo 19: Apuntado de la sutura de malla P4HB mediante adhesivos
El extremo distal de las suturas de malla descritas en los Ejemplos 13-15 se agarró a una pulgada de distancia del extremo cortado, se retorció hasta que se formó una sección transversal redonda apretada, se estiró hasta un diámetro de 0,5 mm y se recubrió con adhesivo de cianoacrilato. Se colocó una aguja en el extremo de la sutura de malla y se determinó la fuerza necesaria para la extracción de la aguja según el procedimiento USP 871. La fuerza requerida para la extracción de la aguja cumplió el requisito USP de resistencia a la extracción de la aguja.
Salvo que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto en la materia a la que pertenece la invención divulgada.
Claims (15)
1. Una sutura de malla que comprende una aguja de sutura y una malla, en la que la malla comprende fibra de monofilamento de poli-4-hidroxibutirato, en la que la fibra de monofilamento tiene una resistencia a la tracción superior a 800 MPa.
2. La sutura de malla de la reivindicación 1, en la que el monofilamento se ha preparado mediante un proceso que comprende estirado en frío seguido de estirado en caliente a una temperatura superior a la temperatura de fusión del poli-4-hidroxibutirato, en la que la malla tiene un primer extremo y un segundo extremo, y (i) el primer extremo está unido directa o indirectamente a la aguja de sutura, o (ii) ambos extremos están unidos directa o indirectamente a la misma aguja de sutura y el primer extremo de la malla y la aguja de sutura están conectados por uno o más filamentos.
3. La sutura de malla de la reivindicación 2, en la que el primer extremo de la malla y la aguja de sutura están conectados por uno o más filamentos.
4. La sutura de malla de la reivindicación 3, en la que el uno o más filamentos comprenden poli-4-hidroxibutirato.
5. La sutura de malla de la reivindicación 1, en la que el diámetro de las fibras monofilamento está comprendido entre 0,02 mm y 0,699 mm.
6. La sutura de malla de la reivindicación 1, en la que la malla tiene una o más de las siguientes propiedades: (i) un diámetro de poro de 5 μm a 5 mm, y (ii) una anchura de 1 a 20 mm.
7. La sutura de malla de la reivindicación 1, en la que:
(a) la malla es una trenza hueca;
(b) la malla es una trenza hueca y la trenza hueca tiene una o más de las siguientes propiedades: (i) un diámetro exterior de 0,5 a 20 mm, (ii) un diámetro interior de 0,1 mm a 19,5 mm, (iii) tamaño medio de los poros de 5 μm a 5 mm, y (iv) resistencia a la tracción de 50 a 1.000 N;
(c) la malla es una trenza hueca y la trenza hueca se puede comprimir o aplastar para que la sección transversal de la malla sea plana o elíptica;
(d) la malla es una trenza hueca, la trenza hueca se puede comprimir o aplastar de modo que la sección transversal de la malla sea plana o elíptica, y la sección transversal tiene una anchura plana medida tras la compresión de la malla de 0,6 mm a 25 mm, o el grosor de la malla tras la compresión es de 0,2 mm a 5 mm;
(e) la malla es una trenza hueca y un primer extremo de la trenza hueca ha sido apuntado y está unido a la aguja de sutura;
(f) la malla es una trenza hueca, un primer extremo de la trenza hueca ha sido apuntado y fijado a la aguja de sutura, y la aguja de sutura tiene un orificio para la fijación de la trenza hueca, y en la que la trenza hueca ha sido apuntada por conformación térmica en el primer extremo, comprimida en el primer extremo hasta un diámetro ligeramente inferior al diámetro del orificio de la aguja de sutura, insertada y fijada en el orificio de la aguja de sutura para formar la sutura de malla;
(g) la malla es una trenza hueca, y la trenza hueca es una trenza triaxial;
(h) la malla es una trenza hueca, la trenza hueca es una trenza triaxial, y la trenza triaxial comprende una incrustación de pilares, y la incrustación de pilares está orientada en la dirección axial de la trenza; (i) la malla es una trenza hueca, la trenza hueca es una trenza triaxial, y la trenza triaxial comprende una incrustación de pilares, la incrustación de pilares está orientada en la dirección axial de la trenza, y la incrustación de pilares es fibra monofilamento de poli-4-hidroxibutirato; o bien
(j) la malla es una trenza hueca tal como se define en la parte (i) de esta reivindicación, y la trenza está hecha de fibras monofilamento de poli-4-hidroxibutirato.
8. La sutura de malla de la reivindicación 1, en la que la sutura de malla comprende además uno o más del grupo que comprende: nucleante, plastificante, sustancia radiactiva, agente de formación de imágenes, marcador radiopaco, agente de contraste, tinte, agente bioactivo, polímero absorbible y polímero absorbible natural.
9. La sutura de malla de la reivindicación 8, en la que el agente bioactivo se selecciona del grupo que comprende: fármacos de moléculas pequeñas, agentes antiinflamatorios, agentes inmunomoduladores, moléculas
que promueven la migración celular, moléculas que promueven o retardan la división celular, moléculas que promueven o retardan la proliferación y diferenciación celular, moléculas que estimulan la modificación fenotípica de las células, moléculas que promueven o retardan la angiogénesis, moléculas que promueven o retardan la vascularización, moléculas que promueven o retardan la disposición de la matriz extracelular, ligandos de señalización, plasma rico en plaquetas, péptidos, proteínas, glicoproteínas, anestésicos, hormonas, anticuerpos, factores de crecimiento, fibronectina, laminina, vitronectina, integrinas, antibióticos, antimicrobianos, esteroides, hidroxiapatita, partículas de plata, vitaminas, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, quitosano y sus derivados, alginato y sus derivados, colágeno, azúcares, polisacáridos, nucleótidos, oligonucleótidos, lípidos, lipoproteínas, ácido hialurónico y sus derivados, material de aloinjerto, material de xenoinjerto, cerámica, moléculas de ácido nucleico, moléculas antisentido, aptámeros, ARNsi, ácidos nucleicos y combinaciones de los mismos.
10. La sutura de malla de la reivindicación 1, en la que la sutura de malla ha sido envasada y esterilizada con gas de óxido de etileno, irradiación por haz de electrones, o irradiación gamma o alcohol.
11. La sutura de malla de la reivindicación 1, en la que la sutura de malla se utiliza para reposicionar tejidos blandos, cerclaje cervical, reparación de hernias, reparación ortopédica, cierre de la pared abdominal, cierre de laparotomía, cierre esternal tras esternotomía media, reparación del manguito rotador, reparaciones del tendón de Aquiles, cuádriceps y bíceps, o cirugía plástica.
12. La sutura de malla de la reivindicación 11, en la que la sutura de malla se utiliza para plicatura, reimplantación de tejido, suspensiones, cabestrillos, levantamientos, o como un anclaje óseo o anclaje de sutura.
13. La malla de sutura de la reivindicación 1 para su uso en un procedimiento de reposicionamiento de tejido blando, comprendiendo el procedimiento: perforar el tejido blando con la aguja de sutura y enhebrar la malla a través del tejido blando.
14. La sutura de malla para su uso en un procedimiento según la reivindicación 13, en el que:
(a) la sutura de la malla se aplica bajo tensión al tejido blando para reposicionar el tejido blando, o bien
(b) la sutura de malla se aplica bajo tensión al tejido blando para reposicionar el tejido blando, y la malla de la sutura de malla se ancla en su lugar en el tejido blando después de enhebrar la sutura de malla a través del tejido blando.
15. La sutura de malla para su uso en un procedimiento según la parte (b) de la reivindicación 14, en el que la sutura de malla comprende además un bucle, y el bucle se utiliza para anclar la malla en el tejido blando.
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