ES2834498T3 - Implantes médicos que incluyen laminados de poli-4-hidroxibutirato y copolímeros del mismo - Google Patents

Implantes médicos que incluyen laminados de poli-4-hidroxibutirato y copolímeros del mismo Download PDF

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Abstract

Un implante que comprende una estructura laminada de poli-4-hidroxibutirato (P4HB) orientado que comprende P4HB, un copolímero de P4HB o una mezcla del mismo, en donde la estructura laminada comprende dos o más capas de construcciones de P4HB, copolímero de P4HB o una mezcla del mismo, orientadas en una o más direcciones, y se forma usando una temperatura igual o superior a la temperatura de reblandecimiento del P4HB, copolímero o mezcla del mismo, e inferior a la temperatura de desorientación del P4HB orientado, copolímero o mezcla del mismo, en el que una o más capas se han recocido bajo tensión antes de la laminación.

Description

DESCRIPCIÓN
Implantes médicos que incluyen laminados de poli-4-hidroxibutirato y copolímeros del mismo
Campo de la invención
La presente invención se refiere generalmente a estructuras laminadas de poli-4-hidroxibutirato y copolímeros del mismo, las composiciones y estructuras utilizadas para producir estos laminados, y los procesos utilizados para producir estos laminados.
Antecedentes de la invención
Muchas aplicaciones requieren estructuras relativamente delgadas con mucha resistencia y menos flexibilidad. Los laminados se desarrollaron como un medio para fabricar un material más resistente a partir de láminas delgadas o capas de materiales. Los laminados se forman normalmente superponiendo dos o más láminas entre sí, después uniéndolas con calor, adhesivo, presión o una combinación de los mismos.
El documento WO 2012/048105 se publicó el 12 de abril de 2012 y se titula "Implants with absorbable and nonabsorbable features for the treatment of female pelvic conditions".
Existe la necesidad de laminados de P4HB y copolímeros, y métodos para preparar capas de P4HB y copolímeros del mismo de manera que se unan en un proceso de laminación. Los laminados están formados por múltiples capas de material que a continuación se adhieren o se unen entre sí para formar un material más resistente y menos flexible.
Por lo tanto, es un objetivo de la presente invención proporcionar capas de construcciones que incluyen P4HB y copolímeros del mismo que se pueden laminar.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un medio para laminar capas de construcciones que incluyen P4HB y copolímeros del mismo.
Otro objetivo más de la presente invención es proporcionar laminados de capas de P4HB y copolímeros del mismo con propiedades mecánicas mejoradas y perfiles de degradación controlada que se puedan usar en aplicaciones médicas.
Sumario de la invención
La invención se refiere a implantes que comprenden una estructura laminada de poli-4-hidroxibutirato (P4HB) orientado que comprende P4HB o una mezcla del mismo, como se define en las reivindicaciones. La invención también se refiere a procesos para formar implantes como se define en las reivindicaciones.
Se han desarrollado laminados y composiciones de capas de P4HB y copolímeros del mismo que pueden laminarse. También se han desarrollado capas laminadas de construcciones que incluyen P4HB o copolímeros del mismo. Las capas laminadas pueden formar construcciones tales como películas, productos textiles, incluyendo productos textiles tejidos, de punto, trenzados y no tejidos, espumas, termoconformados y fibras. Estas construcciones están orientadas en una o más direcciones. En una realización preferida, el laminado incluye una o más películas de P4HB orientado, y en una realización particularmente preferida, la película está perforada para fabricar un implante. Los laminados hacen posible formar películas gruesas orientadas biaxialmente de P4HB, a pesar de que el polímero se estira muchos múltiplos de su propia longitud. Por ejemplo, formar una película orientada biaxialmente de 200 pm comenzando con una lámina no orientada de 8-10 mm de grosor y estirarla siete veces su longitud original es técnicamente mucho más difícil que usar un equipo de procesamiento para fabricar una película orientada biaxialmente de 20 pm, apilando diez capas de película de P4HB, y laminando para producir una película orientada biaxialmente de 200 pm.
Se han desarrollado métodos para producir laminados de capas de construcciones que incluyen P4HB y copolímeros del mismo. Los laminados se producen a una temperatura igual o superior a los puntos de reblandecimiento de P4HB y copolímeros del mismo, normalmente entre 52 y 85 °C para P4HB. Para los copolímeros, el intervalo es más amplio porque los puntos de fusión varían de aproximadamente 40 °C a casi 180 °C, normalmente entre 35 y 200 °C para los copolímeros de P4HB. En una realización, las capas incluyen formas orientadas de P4HB o copolímeros del mismo, y los laminados se forman a temperaturas menores que las temperaturas de desorientación de las capas, es decir, menos de 85 °C.
Los laminados de P4HB tienen propiedades mecánicas mejoradas y perfiles de degradación controlada y se pueden usar en aplicaciones médicas. Los laminados se pueden usar en muchos tipos de aplicaciones de implantes incluyendo el tratamiento de heridas, reparación de hernias, dispositivos de antiadhesión, armazones para ingeniería tisular, cirugía plástica y reconstructiva incluyendo mastopexia y estiramientos faciales, administración de fármacos, reconstrucción del suelo pélvico y la vejiga, reparación de nervios, cirugía ortopédica, endoprótesis, cirugía periodontal, cirugía oral, y cirugía vascular y cardiovascular. En algunas realizaciones, el implante tiene una o más de las siguientes propiedades: resistencia a la tracción superior a 45 MPa, módulo de tracción superior a 55 MPa, resistencia al estallido superior a 1 N, y alargamiento a la rotura entre el 10 % y el 500 %.
Descripción detallada de la invención
Se han desarrollado métodos para preparar laminados a partir de capas de construcciones que incluyen P4HB y copolímeros del mismo, a temperaturas iguales o superiores al punto de reblandecimiento de P4HB. Estos métodos no dan como resultado la compresión de las capas durante la laminación. Ventajosamente, las capas de P4HB y copolímeros del mismo se pueden laminar sin el uso de capas de sellado. A menudo se usa un sellador (pegamento) para asegurarse de que las superficies de las películas se adhieran entre sí. Los selladores hacen que la película sea pegajosa. Parece que calentar las películas de P4HB por encima del punto de reblandecimiento es suficiente para proporcionar una buena unión entre las superficies sin la necesidad de utilizar un sellador. Es de suponer que el calentamiento hace que las superficies de la película de P4HB se vuelvan ligeramente pegajosas, lo que les permite adherirse entre sí.
Los métodos divulgados en el presente documento se basan en el descubrimiento de que las capas orientadas de P4HB y copolímeros del mismo pueden laminarse sin una pérdida significativa de orientación a temperaturas entre sus temperaturas de reblandecimiento y desorientación, incluso aunque haya una banda estrecha entre estas dos temperaturas. Además, si las capas orientadas se han recocido, las capas se pueden laminar a una temperatura entre la temperatura de reblandecimiento del polímero o copolímero y una temperatura que es 5 °C menor que la temperatura de recocido del polímero o copolímero.
Los métodos descritos en el presente documento describen cómo se pueden laminar P4HB y copolímeros del mismo, incluyendo cómo se pueden sellar capas de construcciones que incluyen P4HB y materiales de copolímero entre sí o con otras capas hechas de materiales diferentes; las propiedades de las construcciones que se pueden laminar; las condiciones del proceso necesarias para laminar capas de las construcciones, incluidas las condiciones que evitan la desorientación de las capas orientadas de P4HB y copolímeros del mismo y que evitan que las capas se compriman; la estabilidad de las capas durante la laminación, y las condiciones de procesamiento que evitan la pérdida de viscosidad intrínseca. Los laminados formados a partir de capas de construcciones hechas de P4HB y copolímeros del mismo se pueden usar como implantes biocompatibles, o se pueden convertir en implantes biocompatibles a través de un procesamiento adicional.
I. Definiciones
"Agente bioactivo" se usa en el presente documento para hacer referencia a agentes terapéuticos, profilácticos y/o de diagnóstico. Incluye, sin limitación, sustancias fisiológica o farmacológicamente activas que actúan local o sistémicamente en el cuerpo. Un agente biológicamente activo es una sustancia usada para, por ejemplo, el tratamiento, prevención, diagnóstico, cura o mitigación de una enfermedad o trastorno, una sustancia que afecta a la estructura o función del cuerpo, o profármacos, que se vuelven biológicamente activos o más activos después de que se hayan colocado en un entorno fisiológico predeterminado. Los agentes bioactivos incluyen sustancias biológica, fisiológica o farmacológicamente activas que actúan local o sistémicamente en el cuerpo humano o animal. Los ejemplos pueden incluir fármacos de molécula pequeña, péptidos, proteínas, anticuerpos, azúcares, polisacáridos, nucleótidos, oligonucleótidos, ácido hialurónico y derivados del mismo, aptámeros, ARNip, ácidos nucleicos y combinaciones de los mismos. "Agente bioactivo" incluye uno de dichos agentes individuales y también pretende incluir una pluralidad.
"Biocerámica" significa una cerámica adecuada para su uso o reemplazo en el cuerpo humano.
"Biocompatible", como se usa generalmente en el presente documento, significa la respuesta biológica al material o dispositivo que es apropiada para la aplicación prevista del dispositivo in vivo. Cualquier metabolito de estos materiales también debe ser biocompatible.
"Mezcla", como se usa generalmente en el presente documento, significa una combinación física de diferentes polímeros, en oposición a un copolímero que incluye dos o más monómeros diferentes.
La "resistencia al estallido", como se usa en el presente documento, se determina, a menos que se especifique de otro modo, de acuerdo con la Norma ASTM D6797-02 (Método de prueba estándar para la resistencia al estallido de la Prueba de estallido de bola con tasa de extensión constante (CRE) en telas) en condiciones ambientales utilizando un dispositivo de estallido de bola con una bola de 0,95 cm (3/8 pulgadas) o una bola de 2,54 cm (1 pulgada), como se describe en los ejemplos.
"Cerámica" significa un sólido inorgánico, no metálico preparado por la acción del calor y enfriamiento posterior.
"Copolímeros de poli-4-hidroxibutirato", como se usa generalmente en el presente documento, significa cualquier polímero de 4-hidroxibutirato con una o más unidades de hidroxi ácido diferentes. Los ejemplos incluyen copolímeros de 4-hidroxibutirato con 3-hidroxibutirato, 2-hidroxibutirato, ácido láctico, y ácido glicólico. Los copolímeros de poli-4hidroxibutirato incluyen copolímeros que contienen relaciones de origen natural de isótopos de carbono, hidrógeno y oxígeno, así como copolímeros que se han enriquecido isotópicamente en un isótopo de carbono, hidrógeno u oxígeno. Por ejemplo, los copolímeros incluyen uno o más monómeros de 4-hidroxibutirato total o parcialmente deuterados.
La "película", como se usa generalmente en el presente documento, tiene un grosor de menos de 10 mm.
"Implante", como se usa generalmente en el presente documento, incluye dispositivos médicos que se usan in vivo, así como aquellos que entran en contacto con la superficie del cuerpo o se insertan en cualquier orificio del cuerpo.
"Laminación", como se usa en el presente documento, se refiere a un método para unir dos o más capas hechas del mismo o de diferentes materiales. Los materiales también pueden tener estructuras físicas iguales o diferentes. Durante la laminación no debería haber una compresión significativa de las capas individuales.
Un "laminado" se refiere normalmente a dispositivos o estructuras que incluyen múltiples capas fijadas juntas para formar un material duro, plano o flexible. Estas pueden estar unidas a presión o unidos por adhesivo, o una combinación de los mismos. El simple hecho de pegar dos o más capas de materiales juntas no forma un laminado.
"Peso molecular", como se usa en el presente documento, a menos que se especifique de otro modo, se refiere al peso molecular promedio en peso (Mw), no al peso molecular promedio en número (Mn) y se mide mediante GPC con respecto a poliestireno.
"Poli-4-hidroxibutirato", como se usa generalmente en el presente documento, significa un homopolímero de unidades de 4-hidroxibutirato. Puede hacerse referencia en el presente documento a P4HB o un biomaterial TephaFLEX® (fabricado por Tepha, Inc., Lexington, MA). El poli-4-hidroxibutirato incluye las unidades monoméricas con relaciones de origen natural de isótopos de carbono, hidrógeno y oxígeno, así como unidades monoméricas con cantidades específicas de estos isótopos, es decir, que se han enriquecido isotópicamente. Por ejemplo, los homopolímeros pueden incluir uno o más monómeros que se han deuterado total o parcialmente en cualquier posición del monómero.
"Reabsorbible", como se usa generalmente en el presente documento, significa que el material se descompone en el cuerpo y finalmente se elimina del cuerpo. Los términos "reabsorbible", "degradable", "erosionable" y "absorbible" se usan de manera indistinta en la bibliografía del campo, con o sin el prefijo "bio". En el presente documento, estos términos se usarán indistintamente para describir el material descompuesto y gradualmente absorbido o eliminado por el cuerpo, tanto si la degradación se debe principalmente a la hidrólisis o está mediada por procesos metabólicos.
La "lámina", como se usa generalmente en el presente documento, tiene un grosor de 10 mm o más.
"Punto de reblandecimiento", como se usa en el presente documento, significa el punto de reblandecimiento Vicat determinado de acuerdo con el método de prueba ASTM D1525-09. El punto de reblandecimiento se mide como la temperatura a la que un polímero penetra a una profundidad de 1 mm mediante una aguja de punta plana con una sección transversal circular o cuadrada de 1 mm2 bajo una carga de 9,81 N.
II. Composiciones
Los procesos descritos en el presente documento se pueden usar para fabricar laminados que incluyen polímeros de P4HB, copolímeros y mezclas del mismo, o mezclas de polímeros/copolímeros de P4HB con otros polímeros absorbibles.
El homopolímero de P4HB y los copolímeros pueden enriquecerse isotópicamente de cualquier manera. Los ejemplos de copolímeros de P4HB incluyen copolímeros de 4-hidroxibutirato con 3-hidroxibutirato y con 2-hidroxiácidos tales como monómeros de ácido glicólico y ácido láctico. En una realización particularmente preferida, el P4HB y copolímeros del mismo tienen viscosidades intrínsecas de 0,8 a 3,2 dl/g. La viscosidad intrínseca del P4HB y copolímeros del mismo se puede determinar usando un HPLC Agilent Serie 1100 equipado con un sistema de triple detector Agilent (Agilent 390-LC Multi Detector Suite). El detector triple está equipado con un detector de dispersión de luz láser (LS), un detector de índice de refracción (RI) y un detector de viscosidad (Vis). Se pueden preparar muestras de polímero a 1 mg/ml en cloroformo, y 100 pl de estas soluciones se pueden inyectar en una columna PLgel Polymer Labs (5 micrómetros, C mixta, 300 x 7,5 mm), y se pueden eluir a 1 ml/min. Los valores de viscosidad intrínseca se pueden determinar utilizando el software Cirrus™ GPC/Multi Detector.
En algunas realizaciones, los laminados pueden incorporar elementos de refuerzo, por ejemplo, fibras biocompatibles reabsorbibles y otros aditivos, incluidos agentes nucleantes y/o plastificantes.
A. Polímeros y copolímeros de P4HB para laminación
P4HB y copolímeros del mismo pertenecen a una gran clase de materiales denominados polihidroxialcanoatos (PHA) que se producen por medio de numerosos microorganismos (véase, por ejemplo, Steinbüchel A., et al. Diversity of Bacterial Polyhidroxialkanoic Acids, FEMS Microbial. Lett., 128:219-228 (1995)). En la naturaleza estos poliésteres se producen como microesferas de almacenamiento dentro de las células y sirven para regular la energía el metabolismo energético. También son de interés comercial por sus propiedades termoplásticas, de biodegradabilidad y relativa facilidad de producción.
Se pueden producir poli-4-hidroxibutirato (P4HB) y copolímeros del mismo usando métodos de fermentación transgénicos, véase, por ejemplo, la Patente de EE.UU. N.° 6.548.569 de Williams et al., y se producen comercialmente, por ejemplo, por Tepha, Inc. (Lexington, MA). El homopolímero de P4HB se puede obtener de Tepha, Inc. de Lexington, MA, e E.u U. Los copolímeros de P4HB incluyen 4-hidroxibutirato con uno o más monómeros de hidroxiácido. Poli-4-hidroxibutirato (P4HB, TephaFLEX® biomaterial) es un poliéster fuerte, plegable y termoplástico que, a pesar de su ruta biosintética, tiene una estructura relativamente sencilla.
Se ha intentado la síntesis química de P4HB, pero ha sido imposible producir el polímero con un peso molecular suficientemente alto que es necesario para la mayoría de aplicaciones, incluyendo el procesamiento de fusión (véanse Hori, et al., Polymer 36:4703-4705 (1995); Houk, et al., J. Org. Chem., 73 (7):2674-2678 (2008); y Moore, et al., Biomaterials, 26:3771-3782 (2005)). De hecho, se ha calculado que es termodinámicamente imposible sintetizar químicamente un homopolímero de alto peso molecular en condiciones normales (Moore, et al., Biomaterials 26:3771-3782 (2005)). La síntesis química de P4HB produce en su lugar oligómeros oleaginosos de cadena corta que carecen de las propiedades termoplásticas deseables de los polímeros de P4HB de alto peso molecular producidos por métodos biosintéticos.
Nótese que la bibliografía comúnmente se refiere a otro polihidroxialcanoato, poli-3-hidroxibutirato (P3HB), simplemente como polihidroxibutirato (PHB) (véase la Sección 2 de Moore, et al., Biomaterials 26:3771-3782 (2005)). PHB tiene propiedades completamente diferentes a P4HB. Por ejemplo, el PHB tiene un punto de fusión de 180 °C frente a un punto de fusión de aproximadamente 61 °C para el P4HB. Los polímeros también tienen temperaturas de transición vítrea y propiedades mecánicas sustancialmente diferentes. El p Hb es un polímero frágil relativamente duro con una extensión a la rotura de solo un pequeño porcentaje, mientras que el P4HB es un polímero extensible fuerte con una extensión a la rotura de aproximadamente el 1000%. Se requieren condiciones sustancialmente diferentes para procesar estos dos polímeros y los productos resultantes tienen propiedades sustancialmente diferentes.
Las patentes de EE.UU. N.° 6.245.537, 6.623.748, 7.244.442 y 8.231.889 describen métodos para fabricar PHA con poca o ninguna endotoxina, que son adecuados para aplicaciones médicas. Las patentes de Ee .UU. N.° 6.548.569, 6.838.493, 6.867.247, 7.268.205, 7.179.883, 7.268.205, 7.553.923, 7.618.448 y 7.641.825 y el documento WO 2012/064526 describen el uso de PHA para fabricar dispositivos médicos. Los copolímeros de P4HB incluyen 4-hidroxibutirato copolimerizado con 3-hidroxibutirato o ácido glicólico (patente de EE.UU. 8.039.237 de Martin y Skraly, la Patente de EE.UU. N.° 6.316.262 de Huisman et al. y la Patente de EE.UU. N.° 6.323.010 de Skraly et al.). Se han divulgado métodos para controlar el peso molecular de los polímeros de PHA por la Patente de EE.u U. N.° 5.811.272 de Snell et al.
En algunas realizaciones, los laminados en prensa descritos en el presente documento tienen tasas de degradación controlada. Se divulgan PHA con degradación controlada y degradación in vivo de menos de un año por las patentes de EE.UU. N.° 6.548.569, 6.610.764, 6.828.357, 6.867.248 y 6.878.758 de Williams et al. y el documento WO 99/32536 de Martin et al. En estas realizaciones, se selecciona un p Ha con tasas de degradación controlada para hacer que la construcción se lamine.
(i) Polímeros distintos de 4HB adicionales
Las composiciones para laminación pueden incluir el homopolímero o copolímero de P4HB mezclado con otros polímeros absorbibles. Otros polímeros absorbibles incluyen poli(lactidas); poli(glicolidas); poli(lactida-co-glicolidas); poli(ácido láctico); poli(ácido glicólico); poli(ácido láctico-co-ácidos glicólicos); policaprolactonas; poli(ortoésteres); polianhídridos; poli(fosfacenos); polihidroxoalcanoatos [incluyendo PHB, poli-3-hidroxibutirato-co-3-hidroxivalerato (PHBV)]; poliésteres preparados sintéticamente o biológicamente (incluidos los poliésteres con una o más de las siguientes unidades monoméricas: glicólico, láctico; carbonato de trimetileno, p-dioxanona, o £-caprolactona); poli(lactida-co-caprolactonas); policarbonatos; policarbonatos de tirosina; poliamidas (incluidas las poliamidas sintéticas y naturales, polipéptidos y poli(aminoácidos)); poliesteramidas; poli(dioxanonas); poli(alquilatos de alquileno); poliéteres (tales como polietilenglicol, PEG y poli(óxido de etileno), PEO); polivinilpirrolidonas o PVP; poliuretanos; polieterésteres; poliacetales; policianoacrilatos; copolímeros de poli(oxietileno)/poli(oxipropileno); poliacetales, policetales; polifosfatos; polímeros que contienen fósforo; polifosfoésteres; oxalatos de polialquileno; poli(succinato de alquileno); poli(ácidos maleicos); quitina; quitosano; colágeno; seda; polisacáridos biocompatibles; copolímeros biocompatibles (incluidos los copolímeros de bloque o los copolímeros aleatorios); polímeros hidrófilos o solubles en agua, tales como polietilenglicol, (PEG) o polivinilpirrolidona (PVP), con bloques de otros polímeros biocompatibles o biodegradables, por ejemplo, poli(lactida), poli(lactida-co-glicolida, o policaprolactona o combinaciones de los mismos.
(ii) Elementos de refuerzo
Si se desea, las composiciones para laminación también pueden incorporar elementos de refuerzo para mejorar las propiedades de los laminados. Dichos elementos de refuerzo pueden usarse para mejorar propiedades tales como la resistencia a la tracción, la resistencia al estallido y el módulo de Young. En una realización preferida, los elementos de refuerzo son fibras biocompatibles reabsorbibles. En una realización particularmente preferida, los elementos de refuerzo son fibras de polímeros con monómeros seleccionados de ácido glicólico, ácido láctico, carbonato de trimetileno, p-dioxanona, 4-hidroxibutirato y £-caprolactona.
B. Incorporación de aditivos en composiciones de P4HB y copolím eros del mismo
Se pueden incorporar ciertos aditivos en P4HB, copolímeros y mezclas del mismo antes de convertir estas composiciones en capas para laminación. Preferentemente, estos aditivos se incorporan durante el proceso de composición para producir microesferas que pueden procesarse posteriormente en capas para laminación. Por ejemplo, las microesferas pueden extruirse en capas de película o soplarse en estado fundido para proporcionar capas no tejidas. En otra realización, estos aditivos pueden incorporarse usando un proceso basado en solución, por ejemplo, se pueden moldear capas de película a partir de soluciones que contienen P4HB y aditivos, o productos textiles no tejidos electrohilados a partir de las soluciones. Los aditivos preferentemente son biocompatibles y reabsorbibles.
Los aditivos que se pueden añadir a los laminados incluyen agentes nucleantes, agentes de contraste, marcadores radiopacos y sustancias radiactivas, cerámicas y/o plastificantes. Los aditivos se añaden en una cantidad suficiente para producir el resultado deseado. En general, los aditivos se añaden en cantidades de hasta el 20 % en peso.
Pueden incorporarse agentes nucleantes para aumentar la velocidad de cristalización del homopolímero, copolímero o mezcla de P4HB. Dichos agentes pueden usarse para mejorar las propiedades mecánicas de las capas, los laminados resultantes, y para reducir los tiempos de ciclo. Los agentes nucleantes preferidos incluyen sales de ácidos orgánicos tales como citrato de calcio, polímeros u oligómeros de polímeros y copolímeros de PHA, polímeros de alto punto de fusión tales como PGA, talco, mica micronizada, carbonato de calcio, cloruro de amonio y aminoácidos aromáticos tales como tirosina y fenilalanina.
Los plastificantes que se pueden incorporar a las composiciones para preparar capas para la laminación incluyen maleato de di-n-butilo, laureato de metilo, fumarato de dibutilo, maleato de di(2-etilhexil) (dioctilo), parafina, dodecanol, aceite de oliva, aceite de soja, politetrametilenglicol, oleato de metilo, oleato de n-propilo, oleato de tetrahidrofurfurilo, aceite de linaza epoxidado, epoxitalato de 2-etilhexilo, triacetato de glicerol, linoleato de metilo, fumarato de dibutilo, ricinoleato de metilacetilo, citrato de acetil tri(n-butilo), citrato de trietilacetilo, citrato de tri(n-butilo), citrato de trietilo, dimerato de bis(2-hidroxietilo), ricinoleato de butilo, gliceril tri-(ricinoleato de acetilo), ricinoleato de metilo, rincinoleato de n-butil acetilo, ricinoleato de propilenglicol, succinato de dietilo, adipato de diisobutilo, azelato de dimetilo, azelato de di(n-hexilo), fosfato de tri-butilo y mezclas de los mismos. Los plastificantes particularmente preferidos son ésteres de citrato.
Las cerámicas útiles incluyen biocerámicas, preferentemente biocerámicas reabsorbibles. Los ejemplos de biocerámicas reabsorbibles que se pueden incorporar en las construcciones (a laminar) que contienen homopolímero de P4HB, copolímero y mezclas del mismo incluyen fosfato de tricalcio (formas a y p de fosfato de tricalcio (TCP) -con una composición nominal de Ca3(PO4)2), fosfato de calcio bifásico (BCP), hidroxilapatita, sulfato de calcio, carbonato de calcio, y otras biocerámicas a base de sal de fosfato cálcico. También se pueden utilizar vidrios bioactivos. Los vidrios bioactivos incluyen vidrios bioactivos compuestos por SiO2, Na2O, CaO y P2O5 en proporciones específicas. Las biocerámicas reabsorbibles pueden incluirse en una distribución de tamaño que va desde nanopartículas a micropartículas, preferentemente a tamaños de partícula de menos de 100 micrómetros. En algunas realizaciones particularmente preferidas de la invención, las mezclas de P4HB incluyen p-TCP, a-TCP o una combinación de los mismos.
C. Incorporación de agentes terapéuticos, profilácticos, neutracéuticos o de diagnóstico en las composiciones de polímero de P4HB y copolím eros del mismo
Si se desea, el homopolímero de P4HB y copolímeros del mismo usados para fabricar los laminados pueden incorporar agentes activos tales como agentes terapéuticos, profilácticos, neutracéuticos o de diagnóstico. Estos agentes pueden añadirse durante el proceso de formulación, durante la granulación, o pueden añadirse más tarde a las capas o laminados.
Los ejemplos de agentes bioactivos útiles incluyen fármacos de molécula pequeña, proteínas, péptidos, azúcares, hidratos de carbono, lípidos, ácidos nucleicos, biomateriales orgánicos o inorgánicos tales como hidroxiapatita, calcio, quitosano o alginato, y combinaciones de los mismos. Las terapias representativas incluyen agentes antiinflamatorios, agentes inmunomoduladores, moléculas que promueven la migración celular, moléculas que promueven o retardan la división celular, moléculas que promueven o retardan la proliferación y diferenciación celular, moléculas que estimulan la modificación fenotípica de las células, moléculas que promueven o retardan la angiogénesis, moléculas que promueven o retardan la vascularización, moléculas que promueven o retardan la deposición de la matriz extracelular, ligandos de señalización, plasma rico en plaquetas, anestésicos, hormonas, anticuerpos, factores de crecimiento, fibronectina, laminina, vitronectina, integrinas, antibióticos, esteroides, hidroxiapatita, partículas de plata, vitaminas, quitosanos y derivados de los mismos, alginatos y derivados de los mismos, colágeno, ácido hialurónico y derivados del mismo. Las moléculas de ácido nucleico representativas incluyen moléculas antisentido, aptámeros, ARNip, ácidos nucleicos y combinaciones de los mismos.
II. Métodos de preparación de capas de construcciones que incluyen P4HB y copolímeros del mismo para laminación
El homopolímero, copolímero o mezcla de P4HB se pueden convertir en construcciones, que se laminan como capas, mediante cualquier método adecuado. Las construcciones adecuadas para laminación incluyen una película, lámina, productos textiles tejidos, productos textiles no tejidos, productos textiles de punto, capas fibrosas, trenzas, termoconformados, capas reforzadas con fibra, espumas, capas moldeadas, tubos, capas en relieve, capas adhesivas, capas teñidas y formas pultrusionadas. Las capas pueden ser no porosas o porosas (con poros del mismo tamaño o diferentes tamaños y colocados en un patrón regular o no regular).
Las capas pueden variar en sus formas, por ejemplo, las capas pueden ser rectangulares, cuadradas, romboidales, circulares, ovaladas o de naturaleza irregular. Las capas pueden ser de grosor uniforme o pueden variar de grosor, por ejemplo, de un lado de una capa a otro.
Las películas y láminas pueden estar orientadas parcial o totalmente en una o más direcciones. En un método preferido, la película o lámina se extruye directamente a partir de un polvo o forma granular de la composición de polímero o copolímero, o incluso más preferentemente se extruye a partir de microesferas. Las películas y láminas se pueden producir mediante métodos tales como extrusión por fusión, moldeo por compresión, moldeo por inyección y moldeo en disolvente. Las capas textiles se pueden producir mediante métodos de procesamiento de fusión o disolvente, incluyendo, por ejemplo, soplado por fusión como se divulga en la Patente de EE.UU. N.° 8.287.909 de Martin et al., hilado en seco como se divulga en el documento WO 2011159784 de Cahil et al., electrohilado, hilado directo, y por cardado de fibras discontinuas. Las fibras en las estructuras textiles pueden estar parcial o totalmente orientadas, y pueden estar recocidas.
El polvo, los gránulos o microesferas que incluyen el homopolímero de P4HB, copolímero o mezclas del mismo se secan preferentemente antes de la extrusión por fusión para limitar la pérdida de viscosidad intrínseca del polímero durante la formación de la película y la lámina. El grado específico de secado necesario depende de la pérdida de viscosidad intrínseca que se puede tolerar para una aplicación particular. En una realización, el polímero o mezcla a extruir en estado fundido se seca de manera que el contenido de humedad del polímero o mezcla no sea superior al 0,5 % en peso según se mide gravimétricamente, y más preferentemente no superior al 0,05 % en peso. El polímero o la mezcla se puede secar al vacío. Por ejemplo, el polímero o mezcla se seca en una cámara de vacío a un vacío de al menos 10 mbar, más preferentemente de al menos 80 Pa (0,8 mbar), hasta un contenido de humedad de menos del 0,03% en peso. También se pueden usar temperaturas elevadas por debajo del punto de fusión de las microesferas de polímero en el proceso de secado. Como alternativa, el polímero se puede secar mediante extracción en un disolvente y reprecipitación, o con el uso de desecantes.
El contenido de humedad de las muestras del homopolímero de P4HB, copolímero o mezclas del mismo puede determinarse usando un analizador de humedad VaporPro de Arizona Instruments, o un instrumento similar, como se expone a continuación. Las muestras deben transferirse a los viales de prueba en un ambiente de baja humedad (<5 % de HR) para minimizar la absorción de humedad ambiental. A continuación, las muestras (1 g) se pueden calentar a 120 °C bajo una purga de nitrógeno seco. El VaporPro determina el contenido de humedad del gas de purga y se informa como un % del peso de la muestra.
Extrusión por fusión
Se puede usar extrusión por fusión para preparar películas o láminas de homopolímero de P4HB, copolímero o mezclas del mismo, adecuadas para laminación, usando temperaturas de cilindro y troquel en T de 80 a 250 °C, y más preferentemente de 100 a 220 °C. En una realización preferida, las películas o láminas de homopolímero, copolímero o mezclas de P4HB fundidas que salen del troquel en T se enfrían mediante colada sobre uno o más rodillos de fundición cilíndricos giratorios con una temperatura superficial de 5 a 100 °C, y más preferentemente de 5 a 20 °C. A continuación, la película o lámina solidificada puede enrollarse en una etapa de recogida para recoger la película o lámina. Se pueden producir películas y láminas de P4HB con diferentes grosores utilizando este proceso ajustando el espacio de la ranura del troquel en T y alterando el caudal del polímero y la velocidad del rodillo de fundición.
Las películas y láminas de homopolímero de P4HB, copolímero o mezclas del mismo adecuadas para la laminación también pueden prepararse mediante extrusión usando un método de inflado en el que se usa un troquel circular de moldeo por inflado en lugar de un troquel en T para extruir una película o lámina cilíndrica. Después de salir del troquel circular, la película o lámina cilíndrica fundida se enfría mediante soplado utilizando aire frío soplado desde la parte central del troquel circular. Una vez que el polímero se ha solidificado, la película o lámina se puede recoger usando una máquina de recogida. Se pueden producir películas y láminas de homopolímero de P4HB, copolímero o mezclas del mismo con diferentes grosores cambiando el espacio de la ranura del troquel de inflado, así como alterando el caudal del polímero, la presión del aire de enfriamiento, la temperatura del aire y la velocidad de recogida.
Moldeo por compresión
Además de la extrusión por fusión y el soplado de películas y láminas de homopolímero de P4HB, copolímero o mezclas del mismo, también se pueden fabricar películas y láminas adecuadas para laminación mediante moldeo por compresión. En una realización, las composiciones incluyen un homopolímero de P4HB, copolímero o mezclas del mismo que se pueden prensar en películas y láminas usando una prensa hidráulica Carver. En una realización preferida, las composiciones que incluyen polvo, gránulos o microesferas de P4HB se pueden prensar en películas y láminas calentando las pletinas de la prensa a 115 °C y presionando la composición de P4HB entre dos láminas de mylar usando espaciadores metálicos. Después del prensado, la película o lámina se retira de la prensa, se deja enfriar y solidificar, y se retira del material de soporte de Mylar. El grosor de los espacios metálicos se puede ajustar para producir películas y láminas del grosor deseado.
Moldeo en disolvente
Las películas y láminas de un homopolímero de P4HB, copolímero o mezclas del mismo, adecuadas para laminación, también se pueden preparar mediante moldeo en disolvente. En una realización preferida, se puede preparar una solución de P4HB disolviendo el polímero de P4HB en un disolvente a una concentración del 10-15 % p/vol, o a una concentración tal que la solución de P4HB tenga una viscosidad de 400 a 7400 cP. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetona, cloroformo y cloruro de metileno. La solución polimérica se bombea a través de un troquel ranurado sobre una banda en movimiento tal como, por ejemplo, una lámina de aluminio. La distancia recorrida por la banda en movimiento antes de recogerse en un rodillo de recogida se ajusta para asegurar la evaporación del disolvente, y se pueden usar una o más zonas de secado al aire, preferentemente con temperaturas elevadas, para acelerar la evaporación del disolvente. En una realización, el troquel ranurado tiene un ancho de 150 mm y un espacio de troquel de 400 pm, y la velocidad de la banda es de 0,5 m/min recorriendo la banda 5 m antes de que la película se recoja en un rollo final. La velocidad de la bomba, el espacio y el ancho del troquel, la concentración de polímero y la velocidad de la banda pueden variarse para producir películas y láminas de homopolímero de P4HB, copolímero o mezclas del mismo del grosor y ancho deseados.
Orientación de las películas/láminas
Las películas y láminas de homopolímero de P4HB, copolímero o mezclas del mismo, a usar como capas para laminación, están orientadas. Los métodos adecuados para orientar películas y láminas de homopolímero de P4HB, copolímero o mezclas del mismo incluyen estiramiento con rodillo y/o estiramiento con un bastidor tensor. En una realización preferida, las películas y láminas se estiran a una temperatura entre la temperatura ambiente y 150 °C, más preferentemente de 40 a 80 °C, y con una relación de estiramiento de 0,25 a 15. Las películas y láminas se pueden estirar monoaxialmente para formar películas y láminas orientadas monoaxialmente, estirarse consecutivamente en direcciones biaxiales para formar películas y láminas orientadas biaxialmente, o estirarse de forma simultánea biaxialmente para formar láminas y películas orientadas en plano. El equipo adecuado para orientar las películas y láminas incluye la estiradora Brückner Karo IV.
En una realización preferida, las películas y láminas orientadas se pueden termoendurecer o recocer para minimizar o eliminar la contracción durante la laminación. Las películas y láminas pueden termoendurecerse reteniendo las películas y láminas a las dimensiones estiradas deseadas y con calentamiento a una temperatura de menos de 60 °C, y más preferentemente de 35 a 55 °C. En una realización preferida, las capas se calientan en un baño de agua mientras se mantiene la capa en una condición estirada. Las películas o láminas pueden ser porosas o fibriladas. Estas películas o láminas pueden hacerse porosas mediante perforación mecánica o láser, punzonado o cualquier método similar para crear poros en la película o lámina.
Además de los métodos descritos anteriormente, las capas de construcciones que contienen P4HB o copolímeros del mismo pueden derivarse de la coextrusión de un homopolímero de P4HB, copolímero o mezclas del mismo.
111. Laminación de capas de P4HB y copolímeros del mismo
Las capas de construcciones que incluyen P4HB, copolímeros y mezclas del mismo se pueden laminar a temperaturas iguales o superiores a sus temperaturas de reblandecimiento sin ninguna pérdida significativa de peso molecular y sin ninguna compresión significativa de las capas. La temperatura de reblandecimiento para P4HB es 51,9 °C. El intervalo de reblandecimiento del copolímero es de 35 a 175 °C. En contraste con la técnica anterior que enseña el uso de selladores en la fabricación de laminados para lograr una buena unión entre las superficies de la película, no se requiere sellador para laminar las películas de P4HB juntas y obtener una buena unión entre las superficies. Después de la laminación, no es posible despegar las películas que se usaron para hacer el laminado.
Los métodos divulgados en el presente documento permiten la laminación de capas de P4HB, copolímeros y mezclas del mismo en formas orientadas, tales como películas y láminas orientadas uniaxial y biaxialmente, sin pérdida de orientación a temperaturas entre sus puntos de reblandecimiento y sus temperaturas de desorientación. Dado que no hay pérdida de orientación durante la laminación y el peso molecular se mantiene sustancialmente, se puede lograr una buena retención de las propiedades mecánicas dando como resultado laminados de alta resistencia a la tracción.
Además, debido a que no hay pérdida de orientación durante la laminación, los laminados orientados biaxialmente hechos de capas transparentes o esencialmente transparentes conservan sustancialmente estas propiedades ópticas. Los laminados orientados son esencialmente transparentes mientras que los laminados no orientados son opacos. Los laminados orientados tienen temperaturas de fusión ligeramente más altas que los laminados no orientados. Los laminados orientados tienen una resistencia a la tracción sustancialmente más alta y un alargamiento a la rotura sustancialmente menor.
Se pueden laminar juntas una o más películas o láminas. Los laminados también pueden derivarse de capas de una o más productos textiles, por ejemplo, laminados que incluyen solo productos textiles, o laminados hechos tanto de capas textiles como de otras capas no textiles tales como láminas o películas. En una realización, se laminan una o más películas o láminas con una capa textil. En otra realización, se laminan una o más películas o láminas con una malla de monofilamento preferentemente hecha de P4HB, copolímero o mezcla del mismo.
Los laminados también pueden derivarse de capas de una o más espumas que contienen P4HB, copolímeros y mezclas del mismo, incluidos laminados fabricados solo a partir de capas de espuma, y laminados fabricados tanto a partir de capas de espuma como de otras capas diferentes de espuma, incluyendo, por ejemplo, una o más capas de lámina o película. Las espumas pueden ser espumas de celdas abiertas o cerradas, y pueden producirse mediante métodos tales como formación de espuma por fusión, separación térmica de fases o técnicas de lixiviación de partículas.
Los laminados se pueden fabricar usando diversas técnicas de laminación. Las construcciones a laminar se pueden laminar mediante laminación en prensa, por ejemplo, apilando las capas de la manera deseada, colocándolas en una prensa y aplicando presión y calor a la pila de capas para formar el laminado. Las capas se colocan preferentemente entre láminas de material no adherente, tales como láminas de politetrafluoroetileno ("PTFE"), para evitar que las capas laminadas se adhieran a las pletinas de la prensa.
Las capas a laminar se calientan al menos a la temperatura de reblandecimiento del polímero o de las mezclas durante la laminación en prensa. Si las capas no están orientadas, las capas se pueden calentar a una temperatura entre la temperatura de reblandecimiento del polímero o copolímero y hasta 20 °C más alta que la temperatura de fusión del polímero o copolímero. Sin embargo, si las capas están orientadas, las capas solo se pueden calentar a una temperatura entre la temperatura de reblandecimiento del polímero o copolímero y la temperatura de desorientación del polímero o copolímero, pero no superior a la temperatura de fusión del polímero o copolímero. A pesar de este requisito, se ha descubierto que si las capas se han recocido antes de la laminación, las capas se pueden calentar a una temperatura entre la temperatura de reblandecimiento del polímero o copolímero y una temperatura 5 °C menor que la temperatura de recocido del polímero o copolímero. La temperatura de recocido para P4HB puede ser de hasta 85 °C y de hasta 200 °C para los copolímeros de P4HB. La última temperatura puede exceder el punto de fusión del polímero o copolímero. Es sorprendente que se pueda recocer a una temperatura por encima del punto de fusión del polímero sin que el polímero se funda, lo que se consiguió recociendo una película orientada bajo tensión. Siempre que la película esté bajo tensión cuando se calienta por encima de su temperatura de fusión para recocerla, la película no se fundirá. Es importante, sin embargo, que ninguna capa orientada se someta a una temperatura que sea más de 15 °C por debajo de su temperatura de fusión antes de aplicar presión a la capa. En una realización preferida, las pletinas de prensado están a temperatura ambiente y las capas se calientan después de aplicar presión y no antes.
En un ejemplo alternativo de laminación en prensa, las capas no orientadas pueden precalentarse (desde la parte superior, inferior o ambos lados) y a continuación laminarse mientras aún están calientes en una prensa. Si las capas están orientadas, entonces las capas deben restringirse preferentemente antes del calentamiento, y la temperatura no debe exceder la temperatura de desorientación de la capa. Las capas se pueden calentar mediante calentamiento por radiación, por ejemplo, con un calentador cerámico. Las pletinas de prensado pueden estar a temperatura ambiente, pero más preferentemente están a la temperatura de reblandecimiento del polímero o por encima de esta. Este proceso puede automatizarse y realizarse de forma continua.
La presión aplicada durante el laminado en prensa debería ser suficiente para asegurar una buena unión entre las capas, pero no debería ser tan alta que provoque la compresión de las capas. La presión aplicada a las capas es de al menos 5 kPa, más preferentemente al menos 50 kPa y más preferentemente al menos 500 kPa.
Se puede aplicar vacío durante la laminación para evitar la formación de arrugas en las capas y el atrapamiento de burbujas de aire durante la laminación. Esto es particularmente deseable si las capas son muy delgadas, tales como las películas orientadas de P4HB.
El tiempo de calentamiento requerido y el tiempo de laminación en prensa dependerán, entre otros factores, del método de calentamiento seleccionado, la configuración del equipo, la presión aplicada y el número y grosor de las capas. Sin embargo, un periodo de tiempo necesario para calentar las capas al menos a la temperatura de reblandecimiento de los polímeros, y preferentemente más alta, es la cantidad mínima de tiempo requerida. La cantidad de tiempo requerida para unir entre sí las capas durante la laminación en prensa puede estar entre 1 segundo y 60 minutos, y más preferentemente entre 1 minuto y 30 minutos.
Los laminados también se pueden producir directamente por extrusión, coextrusión o coinyección. Por ejemplo, una capa de película de P4HB puede laminarse a otra película de P4HB, sin aplicar presión, poniendo las dos películas en contacto mientras ambas películas están todavía por encima del punto de reblandecimiento de P4HB. Este proceso puede realizarse de forma continua, por ejemplo, mediante coextrusión o extruyendo una película directamente sobre otra antes de que se haya enfriado por debajo de su punto de reblandecimiento.
El tiempo de enfriamiento después de la laminación es preferentemente lo más corto posible, sin embargo, debe ser de una duración suficiente para permitir que las capas del laminado se unan adecuadamente de modo que el producto pueda retirarse de la prensa sin comprometer su integridad. El tiempo de enfriamiento después de la laminación puede ser menor de 15 minutos, más preferentemente menor de 10 minutos.
Los laminados se pueden preparar adicionalmente usando adhesivos sensibles a la presión (PSA) y agentes de pegajosidad. Estos adhesivos se pueden usar para reducir la presión de contacto requerida para unir las capas entre sí y/o aumentar la adhesión entre las capas. Los PSA incluyen copolímeros de acrilato, siliconas, caucho natural, caucho sintético, copolímeros de bloques de estireno y poliuretanos, y pueden incluir agentes de pegajosidad. Los ejemplos de agentes de pegajosidad incluyen resinas alifáticas, cicloalifáticas y aromáticas, resinas de terpeno-fenol, colofonias y sus derivados, terpenos y derivados de los mismos, y resinas de hidrocarburos hidrogenados. Los laminados pueden incluir PSA degradables y/o agentes de pegajosidad. El documento EP 2647682 de Schümann et al. divulga PSA biodegradables que incluyen composiciones amorfas de ácido poliláctico y copolímeros del mismo. Estas composiciones pueden incluir agentes de pegajosidad y plastificantes, tales como citratos, y también pueden reticularse. Otros PSA degradables adecuados pueden incluir composiciones basadas en aceite de soja epoxidado, aceite de soja epoxidado en combinación con aceite de soja dihidroxílico, poli(citrato de etileno), gluten, aceite de colza y polímeros de PHA de cadena media. La cantidad de PSA necesaria para unir las capas de las construcciones dependerá de la fuerza de la unión requerida. Pueden usarse PSA para laminar capas de las construcciones con un grosor de revestimiento de 10-200 g/m2.
En un procedimiento típico para laminar capas de P4HB, copolímeros y mezclas del mismo, las capas se apilan una encima de la otra y se intercalan entre capas externas de un material no adherente, tal como láminas de PTFE. A continuación, esta construcción se coloca en una prensa neumática, tal como una prensa Carver, y se aplica presión antes de calentar las pletinas. La presión utilizada para laminar las capas debe ser de al menos 5 kPa, más preferentemente superior a 50 kPa, y más preferentemente superior a 500 kPa, durante un periodo de 2-15 minutos. Una vez que se ha aplicado presión a las capas, la temperatura de las pletinas se puede elevar al menos a la temperatura de reblandecimiento del polímero. Si las capas están orientadas, la temperatura de las pletinas no debe exceder la temperatura de desorientación del polímero. Si las capas no están orientadas, la temperatura de las pletinas no debe exceder 80 °C. Una temperatura preferida para la laminación de capas de P4HB orientadas, por ejemplo, es de 52-85 °C. Una vez que la temperatura se ha mantenido durante el tiempo deseado, se deja que el laminado se enfríe y se adhiera antes de retirarlo de la prensa.
Se pueden laminar capas adicionales con otro laminado para hacer un producto multicapa o reforzado.
Estos métodos de laminación permiten la preparación de películas gruesas altamente orientadas de P4HB y copolímeros del mismo que, por lo demás, son muy difíciles de fabricar mediante, por ejemplo, extrusión por fusión y orientación. Esto se debe a que el P4HB y copolímeros del mismo deben estirarse muchos múltiplos de su longitud original para lograr una orientación significativa. Por ejemplo, para hacer solo una película de P4HB orientada biaxialmente de 200 pm, se necesitaría una película de P4HB no orientada de 8-10 mm de grosor, y sería necesario estirarla siete veces su longitud original.
IV. Implantes médicos fabricados con laminados de P4HB, copolím ero o mezclas del mismo
Se han revisado las aplicaciones de P4HB en Williams, et al., Polyesters, III, 4:91-127 (2002), Martin, et al., Biochem. Eng. J. 16:97-105 (2003). En el documento WO 00/56376 de Williams et al. se han divulgado dispositivos médicos y aplicaciones de P4HB. En varias patentes, incluidas las patentes de EE.UU. N.° 6.555.123, 6,585,994 y 7.025.980 de Williams y Martin se describe el uso de PHA en la reparación e ingeniería de tejidos. Las Patentes de EE.UU. N.° 8.034.270 de Martin et al., 8.016.883 de Coleman et al., 8.287.909 de Martin et al., los documentos WO 2011/119742 de Martin et al. y WO 2011/159784 de Cahil et al. divulgan fibras, productos textiles no tejidos, y productos textiles preparados mediante extrusión por fusión de P4HB. El documento WO 2007/092417 de Rizk et al. divulga composiciones de PLA (ácido poliláctico) endurecido con P4HB adecuado para aplicaciones médicas.
La Patente de EE.UU. N.° 6.610.764 de Martin et al., y la Patente de EE.UU. N.° 6.548.569 de Williams et al. divulgan armazones de conductos vasculares y armazones para válvulas cardíacas. Estos dispositivos pueden formarse a partir de una malla no tejida de PGA porosa revestida con P4HB usando una tira para crear un conducto exterior y plegando una segunda tira dentro del conducto para formar una estructura de válvula cardíaca de tres valvas. El conducto se sella y las tiras se laminan juntas (es decir, unidas) aplicando calor a 75 °C con una plancha calefactora. Aunque se denomina laminación, este proceso se describe con mayor precisión como soldadura. No se utiliza presión en este proceso para unir las capas, ya que la estructura debe permanecer porosa para que el tejido crezca. Más bien, el proceso consiste simplemente en utilizar calor a una temperatura superior al punto de fusión de P4HB para fundir el polímero y permitir la unión entre dos superficies. Sin embargo, se pueden usar laminados en lugar de los materiales soldados.
El documento WO 2012/142100 de Krishnaswamy divulga la coextrusión de película de PHA y alcohol polivinílico, y la unión de capas extruidas usando un adhesivo, tal como resina de copolímero de etileno-acetato de vinilo injertada con anhídrido maleico para formar películas de múltiples capas. La patente europea N.° 1539044 de Gingras divulga implantes de tejidos blandos no tejidos, incluidos implantes hechos de polihidroxialcanoatos que contienen patrones celulares específicos. La descripción y los ejemplos divulgan métodos para laminar capas en los que ya se han desarrollado uno o dos lados de una o más de las capas para su uso como capas de sellado. Los ejemplos incluyen polipropileno recubierto con una capa selladora (es decir, AET Films AQS90) y un copolímero aleatorio de polipropileno que contiene un alto porcentaje de etileno (es decir, Eltex® P KS409) que está diseñado para usarse como capa selladora. Estos pueden sustituirse por los laminados descritos en el presente documento.
Los implantes fabricados a partir de P4HB, copolímero y mezclas del mismo, por laminación, tienen propiedades sustancialmente mejoradas para muchas aplicaciones médicas con respecto a las mismas composiciones fabricadas a partir de termoplásticos degradables quebradizos. En particular, estos implantes tienen una tenacidad mejorada que evita la rotura del implante durante la implantación o antes de la conclusión de la cicatrización. Los implantes pueden realizarse, por ejemplo, con un perfil reducido disminuyendo la cantidad de material implantado, así como facilitando el uso de técnicas de implantación mínimamente invasivas. La laminación de capas de construcciones hechas de P4HB, copolímeros y mezclas del mismo, también permite que se preparen implantes altamente orientados de P4HB, lo cual es particularmente ventajoso cuando la orientación es necesaria en más de una dirección del implante. Los métodos de laminación también son particularmente ventajosos en la formación de implantes que incluyen diferentes construcciones de capas. Por ejemplo, estos métodos se pueden utilizar para laminar una película a una malla. Esta última se puede usar, por ejemplo, en la reparación de hernias proporcionando la malla fuerza y una matriz para el crecimiento del tejido, mientras que el lado de la película del implante proporciona una barrera al crecimiento del tejido y previene la formación de adherencias. Los procesos también se pueden utilizar para preparar laminados que sean parcial o totalmente transparentes. Estos implantes son particularmente deseables cuando es necesario poder ver a través del implante (por ejemplo, durante el despliegue).
Los implantes fabricados a partir de laminados que incluyen P4HB, copolímeros y mezclas del mismo, pueden usarse para la reparación, regeneración y reemplazo de tejidos duros y blandos. Los implantes hechos de laminados de P4HB, copolímeros y mezclas del mismo, pueden usarse en los siguientes dispositivos médicos, incluyendo un dispositivo de curación de heridas, vendaje, parche, apósito para heridas, apósito para quemaduras, apósito para úlceras, sustitutivo cutáneo, hemostático, dispositivo de reconstrucción traqueal, dispositivo de rescate de órganos, compresas, sustitutivo de la duramadre, parche de la duramadre, guía para nervios, dispositivo de reparación o regeneración nerviosa, dispositivos de reparación de hernias, malla de hernia, tapón de hernia, dispositivo para soporte temporal para heridas o tejidos, armazón para ingeniería tisular, dispositivo de regeneración/reparación guiada de tejidos, mallas laminadas de punto, tejidas y no tejidas, dispositivos de fijación para mallas, membranas antiadhesión, barrera de adhesión, membrana de separación de tejidos, membrana de retención, cabestrillo, dispositivo para la reconstrucción del suelo pélvico, dispositivo de suspensión uretral, dispositivo para el tratamiento de la incontinencia urinaria, dispositivo de reparación de vejiga, dispositivo de carga o llenado, armazón para médula ósea, abrazadera, pinza, tornillo, perno, pasador de sujeción, clavo, tubo, clavo de cavidad medular, placa ósea, tornillo de interferencia, tachuela, arpón de sutura, sujetador, remache, grapa, dispositivo de fijación para un implante, sustitutivo de injerto óseo, relleno de huecos óseos, anclaje para sutura, anclaje óseo, dispositivo de reparación de ligamentos, dispositivo de aumento de ligamentos, injerto de ligamento, dispositivo de reparación del ligamento cruzado anterior, dispositivo de reparación de tendones, injerto tendinoso, dispositivo de aumento de tendones, dispositivo de reparación del manguito rotador, dispositivo de reparación de menisco, dispositivo de regeneración de menisco, dispositivo de reparación de cartílago articular, dispositivo de reparación osteocondral, dispositivo de fusión espinal, disco vertebral, dispositivo para el tratamiento de la artrosis, endoprótesis vasculares, incluidas endoprótesis coronarias, cardiovasculares, periféricas, uretéricas, uretrales, urológicas, gastroenterológicas, nasales, oculares, o neurológicas y revestimientos de endoprótesis, injerto de endoprótesis, parche cardiovascular, globo para catéter, dispositivo de cierre vascular, dispositivo de reparación de defectos en el tabique intracardíaco, incluidos dispositivos de reparación del tabique auricular y dispositivos de cierre de PFO (orificio oval patente), dispositivo de cierre de apéndice auricular izquierdo (LAA), parche pericárdico, válvula para venas, válvula cardíaca, injerto vascular, dispositivo de regeneración miocárdica, malla periodontal, membrana de regeneración de tejido guiada para tejido periodontal, implante de células oculares, dispositivo de formación de imágenes, implante coclear, dispositivo de anastomosis, dispositivo de sembrado de células, dispositivo de encapsulación celular, dispositivo de liberación controlada, dispositivo de administración de fármaco, dispositivo de cirugía plástica, dispositivo de levantamiento de senos, dispositivo de mastopexia, dispositivo de reconstrucción mamaria, dispositivo de aumento mamario (incluyendo dispositivos para su uso con implantes mamarios), dispositivo de reducción mamaria (incluyendo dispositivos para extraer, remodelar y reorientar el tejido mamario), dispositivos para la reconstrucción mamaria después de una mastectomía con o sin implantes mamarios, dispositivo reconstructivo facial, dispositivo de levantamiento de la frente, dispositivo de levantamiento de las cejas, dispositivo de levantamiento de los párpados, dispositivo de levantamiento facial, dispositivo de ritidectomía, dispositivo de levantamiento de sutura (para levantar y soportar zonas flácidas de la cara, de las cejas y del cuello), dispositivo de rinoplastia, dispositivo para aumento malar, dispositivo de otoplastia, dispositivo de elevación del cuello, dispositivo de mentoplastia, dispositivo de reparación cosmética y dispositivo para revisión de cicatrices faciales.
Los implantes se pueden fabricar directamente en el proceso de laminación, o se puede producir un laminado que se puede procesar adicionalmente en un implante. Por ejemplo, se pueden utilizar mecanizado, corte, perforación, moldeo o termoconformado para formar el implante. Los laminados pueden procesarse adicionalmente usando un láser para cortar o perforar los laminados. Los laminados no porosos se pueden procesar adicionalmente en laminados porosos. Preferentemente, se fabrican laminados altamente orientados y se usan directamente como implantes o después del mecanizado en implantes. Por ejemplo, los implantes que se pueden mecanizar, cortar, perforar, moldear o termoconformar a partir de los laminados incluyen dispositivos de curación de heridas, dispositivos para reparación de hernias, dispositivos de ingeniería de tejidos, reparación guiada de tejidos/dispositivos de regeneración, cabestrillos, dispositivos para la reconstrucción del suelo pélvico, placas óseas, vendas para ligamentos, tendones o nervios, dispositivos de levantamiento de senos, dispositivos de mastopexia y dispositivos para elevación del cuello, cara, párpados y cejas.
Se pueden laminar películas orientadas de P4HB y hacer orificios en el laminado con un láser o un taladro. El diámetro de los orificios dependerá de la aplicación. Los orificios pueden tener un diámetro de entre 1 pm y 5 mm. Estos laminados perforados se pueden utilizar para la reparación de hernias, mastopexia y otros procedimientos de elevación, incluidos los de mama, cara, cuello, cejas y párpados. Estos laminados perforados también son deseables en cirugía plástica y para administración laparoscópica, ya que a diferencia de, por ejemplo, las mallas de punto, estos laminados perforados tienen superficies lisas. Dado que las superficies de estos laminados son lisas, no son visibles debajo de la superficie del cuerpo y pueden administrarse fácilmente de una manera mínimamente invasiva. También se ha encontrado que los laminados perforados se despliegan (desenrollan) más fácilmente después de la administración in vivo que las mallas de punto.
En algunas realizaciones, los implantes laminados están hechos de capas de una o más películas con una o más capas de fibras, mallas, productos textiles no tejidos, productos textiles tejidos, trenzas, o formas moldeadas. Las películas que incluyen P4HB, copolímeros y mezclas del mismo, se pueden laminar con fibras, mallas, productos textiles no tejidos, productos textiles tejidos, trenzas, películas o formas moldeadas, por ejemplo, extruyendo películas directamente sobre estas formas, o apilando estas capas de la manera deseada y utilizando una prensa con pletinas calientes.
En otras realizaciones, se prepara un laminado de una película de P4HB con una malla de P4HB de monofilamento de punto. El laminado puede estar hecho de una malla P4HB de monofilamento de punto y una película de P4HB en el que uno o ambos componentes están orientados y su orientación no se pierde durante la laminación. Se puede lograr una adhesión sorprendentemente buena entre los componentes del laminado cuando la temperatura de laminación es igual o ligeramente superior a la temperatura de reblandecimiento del polímero, pero por debajo de la temperatura de desorientación del polímero. Es sorprendente porque suele ser necesario añadir un sellador (pegamento) para que las capas se peguen durante la laminación. Además, estos laminados se pueden preparar sin ninguna pérdida significativa en la resistencia mecánica de la película o las fibras orientadas de P4HB en la malla, lo cual es inesperado ya que la exposición del polímero orientado a temperaturas elevadas provoca la relajación y pérdida de las propiedades de tracción.
Los implantes fabricados a partir de laminados de P4HB, copolímeros y mezclas del mismo, pueden incorporar agentes bioactivos. Estos agentes pueden añadirse después de la laminación o durante el procesamiento posterior de los laminados en implantes. Los agentes bioactivos se pueden añadir a los laminados e implantes por cualquier medio adecuado, incluido el revestimiento con solución de disolvente, revestimiento por pulverización, recubrimiento en polvo, extrusión, revestimiento de látex, mezcla, tratamiento de plasma, reticulación, unión covalente, y revestimiento por inmersión. Los agentes bioactivos también pueden combinarse con otros polímeros y aditivos y a continuación añadirse a los implantes. Si es necesario, se pueden añadir primero revestimientos de imprimación a los implantes para mejorar la adhesión de los agentes bioactivos. También se puede aplicar una capa de acabado, por ejemplo, de un polímero, al implante para modificar el perfil de liberación de un agente bioactivo. En una realización preferida, los agentes bioactivos se añaden al implante usando soluciones poliméricas de P4HB y copolímeros del mismo.
Los implantes se pueden esterilizar mediante cualquier método adecuado, incluyendo óxido de etileno, irradiación gamma e irradiación con haz de electrones. Un método de esterilización particularmente preferido es el uso de óxido de etileno frío.
La presente invención se entenderá en más detalle con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplo 1 : Determinación del punto de reblandecimiento Vicat de P4HB
El punto de reblandecimiento Vicat de una muestra de poli-4-hidroxibutirato se determinó de acuerdo con el método de prueba ASTM D1525-09 y se encontró que era 51,9 °C.
Ejemplo 2: Preparación de películas de P4HB no orientadas mediante extrusión por fusión
Se suministraron microesferas secas de P4HB, con un contenido de humedad inferior al 0,03 % en peso, en una extrusora de un solo husillo de 3,18 cm (1,25 pulgadas) equipada con un troquel de tipo "coat-hangef de 35,56 cm (14 pulgadas) de ancho con bordes de troquel ajustables inicialmente fijados en un espacio de 60 |jm. Las zonas de calentamiento se ajustaron inicialmente a temperaturas entre 100 °C y 220 °C, y la temperatura del troquel se ajustó entre 220 °C y 250 °C. La velocidad de alimentación del polímero fue de 200 gramos/hora, la velocidad de la extrusora fue de 1,5 rpm, y la presión de fusión fue de 9,65 MPa (1400 psi). Para la fundición se utilizó una pila de 3 rodillos con un diámetro de rodillo de 30,5 cm (12 pulgadas), y la temperatura de la superficie del rodillo se ajustó a 18 °C. La película de P4HB fundida que salió del troquel se enfrió fundiéndola en una configuración en S sobre los rodillos de fundición giratorios y se enrolló con un rodillo de recogida para recoger la película no orientada. El grosor de la película no orientada fue de 60 jm .
Ejemplo 3: Orientación biaxial de la película de P4HB no orientada
Una película de P4HB preparada usando el método del Ejemplo 2 se orientó biaxialmente usando una máquina Brückner Karo IV para estiramiento monoaxial o biaxial. La película no orientada de 60 jm de grosor se estiró 4 veces en la máquina y en direcciones transversales para producir una película orientada biaxialmente con un espesor promedio de 17 jm . La orientación dio como resultado un aumento del 88% en la resistencia a la tracción de la película en la dirección de la máquina (a 166 MPa) y del 58 % en la dirección transversal (a 131 MPa). El alargamiento a la rotura disminuyó aproximadamente un 84 % tanto en la dirección de la máquina como transversal durante la orientación. No hubo cambio en el peso molecular durante la orientación, pero un análisis por DSC reveló que la película orientada biaxialmente tenía un punto de fusión más alto de aproximadamente 64 °C en comparación con un punto de fusión de aproximadamente 62 °C para la película no orientada.
Ejemplo 4: Laminación de películas orientadas biaxialmente de homopolímero de P4HB
Una película biaxialmente orientada de poli-4-hidroxibutirato (P4HB) con un grosor de aproximadamente 60 micrómetros se cortó en trozos que medían 5,08 cm x 5,08 cm (2 pulgadas x 2 pulgadas) usando una prensa neumática. Se colocaron juntos dos trozos de la película de P4HB con una película encima de la otra. A continuación, los trozos de película se colocaron entre láminas de PTFE y se laminaron usando una prensa Carver a una presión de 1650 psi (11,4 MPa). Después de aplicar presión a las capas de película, la temperatura se elevó a 55 °C y se mantuvo durante 15 minutos.
Se midió el grosor de la película utilizada en la laminación y se encontró que era de 59 micrómetros. Se encontró que el espesor del laminado hecho a partir de dos de estas películas era de 122 micrómetros. La resistencia al estallido de la película se midió usando una bola de 0,95 cm (3/8 pulgadas) y se encontró que era 144,1 N (14,7 kgf). Se encontró que la resistencia al estallido del laminado medida de la misma manera era 262,8 N (26,8 kgf). Si una película tiene una resistencia al estallido de 144,1 N (14,7 kgf), se puede esperar que dos películas tengan un estallido de 2 x 144,1 N = 288,3 N (2 x 14,7 kgf = 29,4 kgf). El hecho de que se midan 262,8 N (26,8 kgf) es muy bueno porque significa que el proceso de laminación no dio como resultado una desorientación significativa de las películas. Si se hubiera producido la desorientación de las películas, se habría medido un estallido sustancialmente menor para el laminado en comparación con el estallido a través de dos películas. Así pues, este ejemplo demuestra que es posible apilar y laminar, por ejemplo, diez películas de 20 micrómetros de grosor y producir una película laminada con aproximadamente la misma resistencia al estallido que una película orientada biaxialmente de 200 micrómetros de grosor producida a partir de una película no orientada de aproximadamente 8-10 mm de grosor. (Producir una película orientada biaxialmente de 200 micrómetros de grosor a partir de una película de 8-10 mm de grosor de P4HB sería técnicamente muy difícil, ya que se necesitaría alargar la película aproximadamente 7 veces).
Ejemplo 5: Laminación de películas no orientadas y orientadas monoaxialmente de homopolímero de P4HB
Los laminados se pueden preparar a partir de películas de P4HB no orientadas u orientadas monoaxialmente usando sustancialmente las mismas condiciones que se describen en el Ejemplo 4.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un implante que comprende una estructura laminada de poli-4-hidroxibutirato (P4HB) orientado que comprende P4HB, un copolímero de P4HB o una mezcla del mismo, en donde la estructura laminada comprende dos o más capas de construcciones de P4HB, copolímero de P4HB o una mezcla del mismo, orientadas en una o más direcciones, y se forma usando una temperatura igual o superior a la temperatura de reblandecimiento del P4HB, copolímero o mezcla del mismo, e inferior a la temperatura de desorientación del P4HB orientado, copolímero o mezcla del mismo, en el que una o más capas se han recocido bajo tensión antes de la laminación.
2. El implante según la reivindicación 1, en el que las capas se seleccionan del grupo que consiste en una película, una lámina, una malla y telas tejidas y no tejidas.
3. El implante según la reivindicación 2, en el que la película está orientada mono o biaxialmente, o una combinación de las mismas.
4. El implante según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 3, en donde el implante tiene una o más propiedades seleccionadas del grupo que consiste en resistencia a la tracción superior a 45 MPa, módulo de tracción superior a 55 MPa, resistencia al estallido superior a 1 N, y alargamiento a la rotura entre el 10 % y el 500 %.
5. El implante según la reivindicación 1, en el que:
(i) las condiciones comprenden opcionalmente además una presión superior a 5 kPa, o un vacío; o
(ii) en el que se usa un agente de pegajosidad para preparar la estructura laminada.
6. El implante según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que la estructura laminada está perforada; opcionalmente en donde:
(i) las perforaciones están ubicadas al azar en todo el laminado; o
(ii) el laminado se perfora mediante mecanizado o perforación con láser.
7. El implante según la reivindicación 1, en el que la estructura laminada no es porosa.
8. El implante según la reivindicación 2, en el que la estructura comprende un producto textil de punto, tejido o no tejido hecho de P4HB o copolímero del mismo, laminado a una película hecha de P4HB o copolímero del mismo.
9. El implante según la reivindicación 2, en el que la estructura comprende una malla de monofilamento de punto hecha de P4HB laminada formando una película hecha de P4HB.
10. El implante según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que la estructura laminada se ha cortado, conformado, formado dando un tubo o un tapón, moldeado, termoconformado, estirado, o formado dando una forma anatómica, una forma tridimensional o una forma asimétrica; opcionalmente, en donde el implante comprende además:
(i) uno o más polímeros seleccionados del grupo que consiste en poli(lactida); poli(glicolida); poli(lactida-coglicolida); poli(ácido láctico); poli(ácido glicólico); poli(ácido láctico-co-ácido glicólico); policaprolactona; poli(ortoéster); polianhídrido; poli(fosfaceno); polihidroxialcanoato (incluyendo poli-3-hidroxibutirato (p Hb ), poli-3-hidroxibutirato-co-3-hidroxivalerato (PHBV) y copolímeros de P4HB); poliésteres preparados sintética o biológicamente (incluidos poliésteres con una o más unidades monoméricas seleccionadas del grupo que consiste en: glicólico, láctico; carbonato de trimetileno, p-dioxanona y beta-caprolactona); poli(lactida-co-caprolactona); policarbonato; policarbonato de tirosina; poliamidas (incluidas las poliamidas sintéticas y naturales, polipéptidos y poli(aminoácidos)); poliesteramida; poli(dioxanona); poli(alquilato de alquileno); poliéter; polietilenglicol (PEG); polivinilpirrolidona (PVP); poliuretano; polieteréster; poliacetal; policianoacrilato; copolímero de poli(oxietileno)/poli(oxipropileno); policetal; polifosfato; polímero que contiene fósforo; polifosfoéster; oxalato de polialquileno; succinato de polialquileno; poli(ácido maleico); quitina; quitosano; colágeno; seda; polisacárido biocompatible; copolímeros biocompatibles de bloque o aleatorios; polímeros hidrófilos o solubles en agua; polímeros de bloque de PEG con uno o más polímeros seleccionados del grupo que consiste en poli(lactida), poli(lactida-co-glicolida, y policaprolactona; y polímeros de bloque de PVP con uno o más polímeros seleccionados del grupo que consiste en poli(lactida), poli(lactida-co-glicolida y policaprolactona; y/o
(ii) uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en un agente terapéutico, de diagnóstico, profiláctico o neutracéutico, carga, plastificante, nucleante, porógeno, agente de contraste, marcador radiopaco y sustancia radioactiva.
11. El implante según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el implante se usa para la reparación, regeneración o reemplazo de tejidos blandos o duros, opcionalmente en donde el implante se selecciona del grupo que consiste en un parche, dispositivo de curación de heridas, vendaje, apósito para heridas, apósito para quemaduras, apósito para úlceras, sustitutivo cutáneo, hemostático, dispositivo de reconstrucción traqueal, dispositivo de rescate de órganos, parche dural o sustituto, dispositivo de reparación o regeneración nerviosa, dispositivos de reparación de hernias, malla de hernia, tapón de hernia, dispositivo para soporte temporal para heridas o tejidos, armazón para ingeniería tisular, dispositivo de regeneración/reparación guiada de tejidos, membrana o barrera antiadhesión, membrana de separación de tejidos, membrana de retención, cabestrillo, dispositivo para la reconstrucción del suelo pélvico, dispositivo de suspensión uretral, dispositivo para el tratamiento de la incontinencia urinaria, dispositivo de reparación de vejiga, dispositivo de carga o llenado, armazón para médula ósea, placa ósea, dispositivo de fijación para un implante, dispositivo de reparación de ligamentos o dispositivo de aumento, dispositivo de reparación del ligamento cruzado anterior, dispositivo de reparación de tendones o dispositivo de aumento, dispositivo de reparación del manguito rotador, dispositivo de reparación o regeneración de meniscos, dispositivo de reparación de cartílago articular, dispositivo de reparación osteocondral, dispositivo de fusión espinal, endoprótesis vasculares, incluidas endoprótesis coronarias, cardiovasculares, periféricas, uretéricas, uretrales, urológicas, gastroenterológicas, nasales, oculares o neurológicas, y revestimientos de endoprótesis, injerto de endoprótesis, parche cardiovascular, globo para catéter, dispositivo de cierre vascular, dispositivo de reparación de defectos en el tabique intracardíaco, dispositivos de reparación de defectos del tabique auricular, dispositivos de cierre de PFO (orificio oval patente), dispositivo de cierre de apéndice auricular izquierdo (LAA), parche pericárdico, válvula para venas, válvula cardíaca, injerto vascular, dispositivo de regeneración miocárdica, malla periodontal, membrana de regeneración de tejido guiada para tejido periodontal, implante de células oculares, dispositivo de formación de imágenes, implante coclear, dispositivo de anastomosis, dispositivo de sembrado de células, dispositivo de encapsulación celular, dispositivo de liberación controlada, dispositivo de administración de fármaco, dispositivo de cirugía plástica, dispositivo de levantamiento de senos, dispositivo de mastopexia, dispositivo de reconstrucción mamaria, dispositivo de aumento de senos, dispositivo de reducción de senos, dispositivos para la reconstrucción mamaria después de una mastectomía con o sin implantes mamarios, dispositivo reconstructivo facial, dispositivo de levantamiento de la frente, dispositivo de levantamiento de las cejas, dispositivo de levantamiento de los párpados, dispositivo de levantamiento facial, dispositivo de ritidectomía, dispositivo de levantamiento de sutura, dispositivo de rinoplastia, dispositivo para aumento malar, dispositivo de otoplastia, dispositivo de elevación del cuello, dispositivo de mentoplastia, dispositivo de reparación cosmética y dispositivo para revisión de cicatrices faciales.
12. El implante según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde el implante se ha esterilizado mediante óxido de etileno, irradiación con haz de electrones, o irradiación gamma.
13. Un proceso para formar el implante según la reivindicación 1, en el que las dos o más capas se unen entre sí bajo calor y presión para formar la estructura laminada, en donde al menos una capa comprende P4HB o un copolímero de P4HB, y las capas se calientan a una temperatura igual o superior a la temperatura de reblandecimiento de P4HB o del copolímero de P4HB, pero inferior a la temperatura de desorientación de P4HB orientado o el copolímero de P4HB orientado, y en donde una o más de dichas capas se han recocido bajo tensión antes de la laminación.
14. El proceso según la reivindicación 13, en el que:
(i) se utiliza una presión superior a 5 kPa para unir las capas entre sí;
(ii) se aplica vacío durante el proceso de laminación;
(iii) las capas se laminan usando laminado en prensa, coextrusión o coinyección; o
(iv) se usa adhesivo sensible a la presión para unir dos o más capas entre sí.
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