ES2638689T3

ES2638689T3 - Fibras ultrafinas electrohiladas de poli-4-hidroxibutirato y copolímeros del mismo

Info

Publication number: ES2638689T3
Application number: ES14723153.4T
Authority: ES
Inventors: David P. Martin; Kai Guo; Said Rizk; Simon F. Williams
Original assignee: Tepha Inc
Current assignee: Tepha Inc
Priority date: 2013-03-13
Filing date: 2014-03-11
Publication date: 2017-10-23
Anticipated expiration: 2034-03-11
Also published as: US20140277572A1; EP2968669A1; WO2014164735A1; US10201640B2; EP2968669B1

Abstract

Fibras ultrafinas de poli-4-hidroxibutirato o de un copolímero del mismo, producidas por electrohilado y que tienen un diámetro medio de 10 nm a 10 μm, en las que el peso molecular medio en peso del poli-4-hidroxibutirato o de un copolímero del mismo disminuye menos del 10 % durante el procesamiento del polímero o del copolímero en las fibras ultrafinas electrohiladas.

Description

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DESCRIPCION

Fibras ultrafinas electrohiladas de poli-4-hidroxibutirato y copollmeros del mismo Campo de la invencion

La presente invencion se refiere, en general, a fibras ultrafinas que se han formado por electrohilado de poli-4- hidroxibutirato (P4HB) y copollmeros del mismo. Las fibras ultrafinas producidas por electrohilado tienen diametros medios en el intervalo de nanometros, mientras que las fibras producidas por extrusion en fusion e hilado en seco tienen diametros en el intervalo de micrometros. Las fibras ultrafinas tienen puntos de fusion superiores a los de las fibras derivadas del hilado en seco. Las estructuras que contienen fibras ultrafinas incluyen dispositivos medicos que se pueden usar en ingenierla de tejidos, regeneration de tejidos, separation de tejidos, reparation de tejidos, reemplazo de tejidos y suministro de farmacos. Estos dispositivos medicos tienen altas proporciones del area superficial con respecto al volumen que ayudan a potenciar la union celular y la increscencia tisular.

Antecedentes de la invencion

El poli-4-hidroxibutirato (P4HB) y copollmeros del mismo, pueden producirse usando metodos de fermentation transgenica, vease, por ejemplo, la patente de EE.UU. n.° 6.548.569 de Williams et al., y se producen a nivel comercial, por ejemplo, por Tepha, Inc. (Lexington, MA). El poli-4-hidroxibutirato (P4HB, biomaterial TephaFLEX®) es un poliester termoplastico fuerte, flexible, que, a pesar de su via biosintetica, tiene una estructura relativamente simple. Tras la implantation, el P4HB se hidroliza en su monomero, y el monomero se metaboliza a traves del ciclo de Krebs en dioxido de carbono y agua.

El pollmero pertenece a una clase mayor de materiales denominados polihidroxialcanoatos (PHA) que son producidos por numerosos microorganismos (Steinbuchel, et al., FEMS Microbial. Lett. 128: 219-228 (1995)). En la naturaleza, estos poliesteres se producen como granulos de almacenamiento dentro de las celulas, y sirven para regular el metabolismo energetico. Tambien son de interes comercial debido a sus propiedades termoplasticas, y a su relativa facilidad de production usando bacterias o plantas recombinantes. Se ha intentado la slntesis qulmica del P4HB, pero ha sido imposible producir el pollmero con el peso molecular suficientemente alto que es necesario para la mayorla de las aplicaciones (vease Hori, et al., Polymer 36:4703-4705 (1995) y Houk, et al., J. Org. Chem., 2008, 73 (7), 2674-2678).

Las patentes de EE.UU. n.° 6.245.537; 6.623.748; 7.244.442 y 8.231.889 describen metodos de fabrication de PHA con poca o ninguna endotoxina, que son adecuados para las aplicaciones medicas. Las patentes de EE.UU. n.° 6.548.569; 6.838.493; 6.867.247; 7.268.205; 7.179.883; 7.268.205; 7.553.923; 7.618.448 y 7.641.825 y el documento WO 2012/064526 describen el uso de PHA para fabricar dispositivos medicos. Los copollmeros de P4HB incluyen 4-hidroxibutirato copolimerizado con 3-hidroxibutirato o acido glicolico (patente de EE.UU. n.° 8.039.237 de Martin y Skraly, patente de Ee.UU. n.° 6.316.262 de Huisman et al., y patente de EE.UU. n.° 6.323.010 de Skraly et al.). Se han descrito metodos de control del peso molecular de los pollmeros de PHA en la patente de EE.UU. n.° 5.81.1272 de Snell et al.

Los PHA con degradation controlada y degradation in vivo de menos de un ano se desvelan en las patentes de EE.UU. n.° 6.548.569, 6.610.764, 6.828.357, 6.867.248 y 6.878.758 concedidas a Williams et al. y el documento WO 99/32536 de Martin et al. Se han revisado aplicaciones de P4HB en Williams, S. F. et al., “Polyesters, III”,91-127 (2002), y en Martin, D. et al. “Medical Applications of Poly-4-20 hydroxybutyrate: A Strong Flexible Absorbable Biomaterial”, Biochem. Eng. J. 16:97-105 (2003). Los dispositivos medicos y las aplicaciones de P4HB tambien han sido descritos por el documento WO 00/56376 de Williams et al. Varias patentes, incluyendo las patentes de EE.UU. n.° 6.555.123, 6.585.994 y 7.025.980, describen el uso del PHA en la reparacion e ingenierla de tejidos.

La patente de EE.UU. n.° 8.034.270, de Martin et al. desvela mallas tricotadas monofilamento y multifilamento de P4Hb producidas mediante el tricotado de fibras monofilamento y multifilamento de P4HB. El documento WO 2011/119742 de Martin et al. desvela fibras monofilamento y multifilamento de P4HB, recubrimientos y acabados de hilatura para estas fibras, y dispositivos medicos fabricados a partir de fibras monofilamento y multifilamento de P4HB. La patente de EE.uU. n.° 8.016.883 de Coleman et al. desvela metodos y dispositivos para la reparacion del manguito rotador, incluyendo dispositivos medicos que contienen mallas tricotadas de P4HB y productos no tejidos hechos de fibras multifilamento de P4HB.

La patente de EE.UU. n.° 8.287.909 de Martin et al. desvela dispositivos medicos que contienen productos textiles no tejidos soplados por fusion de poli-4-hidroxibutirato y copollmeros de los mismos con diametros medios de fibra de 1 pm a 50 pm. En particular, el proceso de soplado por fusion produce una calda significativa del peso molecular de P4HB, que puede ser una desventaja si se desea conservar las propiedades mecanicas, tales como la resistencia al estallido, in vivo, durante un perlodo de tiempo prolongado.

El documento WO 2011/159784 de Cahil et al. desvela dispositivos medicos que contienen productos textiles no tejidos hilados en seco de P4HB y copollmeros de los mismos, y metodos de procesamiento continuo para su

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preparacion. Las fibras de los productos no tejidos tienen diametros medios en el intervalo de los micrometros.

Vaz, C. M. et al., “Novel Electrospun P4HB:PCL Scaffold for Aortic Valve Tissue Engineering”, Poster Presentation (2004), Eindhoven University of Technology, desvelaron un armazon electrohilado de bajo punto de fusion y alto modulo fabricado con una mezcla de P4HB y poli(s-caprolactona) (80:20), e hilado en una solucion de THF al 7,5 % p/v. En concreto, al mezclar la poli(s-caprolactona) con el P4HB se reducen significativamente las temperaturas de fusion tanto de la poli(s-caprolactona) como del P4HB. El armazon mezclado tiene un punto de fusion de 40 °C, que es significativamente inferior al punto de fusion de 58-60 °C para el P4HB y, como tal, tiene un uso comercial muy limitado debido a su inestabilidad termica a temperaturas relativamente bajas. Dado que ambos pollmeros son termoplasticos, se producen cambios flsicos significativos tras la implantacion de esta mezcla en el organismo, puesto que la temperatura de fusion de la mezcla esta solo 3 °C por encima de la temperatura corporal, y la mezcla probablemente se fundira en un paciente con una temperatura elevada.

El documento WO 95/23249, de Noda et al., desvela productos textiles preparados a partir de otros polihidroxialcanoatos, en concreto, poli-3-hidroxibutirato (PHB) y poli-3-hidroxibutirato-co-3-hidroxivalerato (PHBV) mediante hilado en seco para su uso en aplicaciones no medicas tales como artlculos absorbentes desechables, incluyendo panales, artlculos para la incontinencia y compresas higienicas. Sin embargo, estos materiales tienen propiedades termicas y flsicas esencialmente diferentes a las del poli-4-hidroxibutirato y copollmeros del mismo. Por ejemplo, el PHB tiene un punto de fusion y una temperatura de transicion vltrea de aproximadamente 180 °C y 1 °C, respectivamente, y un alargamiento a la rotura del aproximadamente 3 %, mientras que el P4HB tiene un punto de fusion de 60 °C, una temperatura de transicion vltrea de aproximadamente -51 °C, y un alargamiento a la rotura del aproximadamente 1.000 %. Como tal, el PHB es un pollmero quebradizo que tiene propiedades parecidas al poliestireno, mientras que el P4HB es un pollmero fuerte pero extensible similar al polipropileno de baja densidad. Ademas, tambien se ha informado que el PHB y el PHBV se degradan muy lentamente in vivo con un material todavla presente despues de 24 meses (Duvernoy, et al. Thorac. Cardiovasc. Sturgeon, 43:271-274 (1995)) y, por lo tanto, no son adecuados para muchas aplicaciones quirurgicas in vivo.

En la practica de la cirugla, existe actualmente una necesidad de estructuras que contienen fibras degradables ultrafinas con un rendimiento mejorado. Estas estructuras se pueden usar, por ejemplo, en la reparacion de tejidos blandos y duros, para reforzar estructuras de tejido, separar tejidos, regenerar tejidos y reemplazar tejidos. Las fibras ultrafinas tambien se pueden usar como componentes de las estructuras de otros dispositivos.

El documento US 2011/236974 se titula "Compositions and methods for making and using laminin nanofibers", y se publico el 29 de septiembre de 2011.

El documento EP 2 505 213 se titula "System and method for formation of biodegradable ultra-porous hollow fibers and use thereof", y se publico el 3 de octubre de 2012.

El documento WO 2011/106205 se titula "Dimensionally stable nonwoven fibrous webs and methods of making and using the same", y se publico el 1 de septiembre de 2011.

Las fibras ultrafinas se pueden fabricar por electrohilado. Este proceso produce fibras de diametro inusualmente pequeno con diametros medios en el intervalo de los nanometres, normalmente de aproximadamente 10 nm a 10 pm o mas limitadamente de aproximadamente 50 nm a aproximadamente 5 pm. Por el contrario, la extrusion en estado fundido y el hilado en seco normalmente producen fibras con diametros en el intervalo de los micrometres.

El equipo de electrohilado normalmente comprende una hilera conectada a una corriente continua de alta tension, y una placa colectora conectada a tierra. En el laboratorio, se usa frecuentemente una aguja de jeringa hipodermica como hilera, pero tambien se puede usar una pluralidad de boquillas. Para fabricar fibras ultrafinas, se disuelve el material polimerico que se va a electrohilar en un disolvente, y se bombea a traves de la hilera bajo una presion o un caudal constante. A medida que la solucion de material polimerico emerge de la hilera, la superficie del llquido de la solucion se carga a medida que se somete al campo electrico. A medida que la fuerza del campo aumenta y supera la tension superficial, la superficie hemisferica de la solucion de material polimerico en la hilera comienza a alargarse y forma una forma conica conocida como cono Taylor. En un punto crltico, cuando la fuerza del campo electrico supera la tension superficial en la hilera, un chorro cargado de la solucion de material polimerico es expulsado del cono Taylor y se desplaza hacia la placa colectora, siempre que la cohesion molecular de la solucion sea suficientemente fuerte. Durante el transito, el disolvente se evapora del chorro para formar una fibra ultrafina cargada que se deposita en la placa colectora. Si se desea, se puede inyectar aire comprimido u otro gas adyacente a la hilera para ayudar a formar las nanofibras deseadas.

Las propiedades de las fibras electrohiladas se pueden adaptar variando ciertos parametros del proceso de electrohilado. Estos incluyen (i) propiedades del disolvente o de la solucion tales como viscosidad, conductividad, velocidad de evaporacion, concentracion y tension superficial; (ii) las condiciones de montaje del equipo, tales como la distancia entre la hilera y la placa colectora, el potencial electrico aplicado y la presion o el caudal de la solucion de material polimerico; (iii) las condiciones atmosfericas tales como temperatura, humedad y cualquier velocidad del aire aplicada entre la hilera y la placa colectora; e (iv) propiedades polimericas tales como PMp, composicion,

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propiedades de fusion, propiedades termicas y velocidad de cristalizacion. Tambien es posible configurar el equipo de electrohilado de manera que la hilera y/o la placa colectora se muevan una con respecto a la otra con el fin de producir diferentes estructuras y formas de electrohilado.

Se ha usado una serie de materiales absorbibles para producir fibras ultrafinas para su uso en cirugla. Por ejemplo, se han fabricado fibras ultrafinas de acido poliglicolico (PGA) o copollmeros que contienen acido lactico. Sin embargo, estos materiales no tienen propiedades ideales para muchos procedimientos y aplicaciones. Por ejemplo, las fibras ultrafinas hechas de pollmeros que contienen acido glicolico se degradan rapidamente, son sensibles a la humedad y liberan productos de degradacion acidos que pueden causar reacciones inflamatorias.

Por lo tanto, un objetivo de la invencion es proporcionar procesos continuos para la produccion de fibras ultrafinas de P4HB y copollmeros del mismo, que se puedan incorporar o conformar en dispositivos medicos con excelentes propiedades flsicas y mecanicas para aplicaciones medicas.

Es un objetivo de la presente invencion proporcionar metodos de produccion de fibras ultrafinas electrohiladas de P4HB absorbible y copollmeros del mismo que tengan diametros medios de 10 nm a 10 pm, y mas preferentemente de 50 nm a 5 pm, y proporciones altas de las areas superficiales con respecto al volumen.

Es un objetivo adicional de la presente invencion proporcionar metodos de produccion de fibras ultrafinas electrohiladas de P4HB absorbible y copollmeros del mismo sin la perdida sustancial del peso molecular del pollmero durante el procesamiento.

Es un objetivo adicional mas de la presente invencion proporcionar metodos de produccion de fibras ultrafinas electrohiladas de P4HB absorbible y copollmeros del mismo con un alto grado de orientacion molecular en las fibras.

Es un objetivo adicional mas de la presente invencion proporcionar metodos de produccion de fibras ultrafinas electrohiladas de P4HB absorbible en las que el pollmero tenga un punto de fusion que sea superior al punto de fusion de las fibras de P4HB formadas mediante hilado en seco.

Es otro objetivo de la presente invencion proporcionar procesos continuos de produccion de dispositivos medicos que contengan fibras ultrafinas de P4HB y copollmeros del mismo por electrohilado, incluyendo procesos de formacion de dispositivos medicos mediante el recubrimiento de otros materiales y armazones con fibras ultrafinas electrohiladas, y procesos de electrohilado de P4HB y copollmeros del mismo en fibras ultrafinas sin perdida sustancial del peso molecular durante el proceso de hilado.

Sumario de la invencion

Se han desarrollado metodos de produccion de estructuras que contienen fibras ultrafinas con diametros medios de 10 nm a 10 pm, mas preferentemente de 50 nm a 5 pm. Estos metodos permiten que las fibras ultrafinas se produzcan sin la perdida sustancial del peso molecular medio en peso del pollmero. En la realizacion preferida, el pollmero comprende 4-hidroxibutirato. En una realizacion, el pollmero se disuelve en un disolvente, la solucion de pollmero se bombea a traves de una hilera, se somete a un campo electrico y se recogen fibras ultrafinas con un alto grado de orientacion molecular. Estas estructuras de fibras ultrafinas se pueden usar para varios propositos incluyendo la fabricacion de dispositivos medicos.

Tambien se proporcionan fibras ultrafinas de poli-4-hidroxibutirato o de un copollmero del mismo, en el que las fibras ultrafinas se obtienen por electrohilado. Las fibras ultrafinas tienen diametros medios que varlan de 10 nm a 10 pm, mas preferentemente de 50 nm a 5 pm. Las fibras ultrafinas electrohiladas tienen una temperatura de fusion superior a la de las fibras producidas mediante hilado en seco.

Tambien se proporcionan metodos de fabricacion de estructuras que incluyen las fibras ultrafinas, y pueden incluir cualquier estructura tridimensional formada tejiendo, tricotando o estratificando las fibras ultrafinas o incluyendo las fibras ultrafinas. Una realizacion preferida es un producto textil no tejido. En una realizacion preferida, la estructura que contiene/que incluye fibras ultrafinas de P4HB y copollmeros del mismo tiene un espesor de 0,05 mm a 5 mm.

Breve descripcion de los dibujos

La Figura 1 es un diagrama del proceso de fabricacion de fibras ultrafinas a partir de poli-4-hidroxibutirato y copollmeros del mismo mediante electrohilado.

Las Figuras 2A-2C muestran los diametros de fibra para las fibras fabricadas mediante hilado en seco (2A), soplado por fusion (2B) y electrohilado (2C).

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Descripcion detallada de la invencion

I. Definiciones

"Absorbible", como se usa, en general, en el presente documento, significa que el material se descompone en el organismo y, finalmente, se elimina del organismo en un plazo de cinco anos.

"Agente bioactivo" se usa en el presente documento para referirse a agentes terapeuticos, profilacticos y/o de diagnostico. Incluye, sin limitacion, sustancias fisiologica o farmacologicamente activas que actuan local o sistemicamente en el organismo. Un agente biologicamente activo es una sustancia usada para, por ejemplo, el tratamiento, la prevencion, el diagnostico, la curacion o la mitigacion de una enfermedad o de un trastorno, una sustancia que afecta a la estructura o funcion del organismo, o profarmacos que se vuelven biologicamente activos o mas activos tras colocarse en un entorno fisiologico predeterminado.

"Compuesto bicomponente", como se usa, en general, en el presente documento, significa un producto textil no tejido hecho de dos o mas materiales.

"Biocompatible", como se usa, en general, en el presente documento, significa que la respuesta biologica al material o al dispositivo es apropiada para la aplicacion pretendida del dispositivo in vivo. Cualquier metabolito de estos materiales tambien debe ser biocompatible.

"Mezcla", como se usa, en general, en el presente documento, significa una combinacion flsica de diferentes pollmeros, en oposicion a un copollmero compuesto de dos o mas monomeros diferentes.

"Copollmeros de poli-4-hidroxibutirato", como se usa, en general, en el presente documento, significa cualquier pollmero de 4-hidroxibutirato con una o mas unidades de acido hidroxllico diferentes.

"Malla de P4HB de peso ligero" significa una malla tricotada hecha de fibra monofilamento de P4HB con un diametro de fibra de aproximadamente 100 pm.

"Peso molecular", como se usa en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, se refiere al peso molecular medio en peso (PMp), no al peso molecular medio en numero (PMn), y se mide mediante GPC con respecto al poliestireno.

"Poli-4-hidroxibutirato", como se usa, en general, en el presente documento, significa un homopollmero de unidades de 4-hidroxibutirato. Puede denominarse en el presente documento biomaterial de P4HB o TephaFLEX® (fabricado por Tepha, Inc., Lexington, MA).

"Malla de P4HB de peso normal" significa una malla tricotada hecha de fibra monofilamento de P4HB con un diametro de fibra de aproximadamente 165 pm.

"Reabsorbible" como se usa, en general, en el presente documento significa que el material se descompone en el organismo y, finalmente, se elimina del organismo. Los terminos "reabsorbible", "degradable", "erosionable" y "absorbible" se usan de forma algo indistinta en la literatura del campo, con o sin el prefijo "bio". En el presente documento, estos terminos se usaran indistintamente para describir el material descompuesto y gradualmente absorbido o eliminado por el organismo, ya sea que la degradacion se deba principalmente a la hidrolisis o este mediada por procesos metabolicos.

"Fibras ultrafinas" como se usa, en general, en el presente documento significa fibras que tienen diametros medios que varlan de 10 nm a 10 pm.

II. COMPOSICIONES

Las composiciones descritas en el presente documento se basan en metodos desarrollados para producir dispositivos medicos que contienen fibras ultrafinas de P4HB y copollmeros del mismo con proporciones altas del area superficial con respecto al volumen. Estos metodos se pueden usar para preparar fibras ultrafinas con un diametro medio que varla de 10 nm a 10 pm. Los metodos pueden ejecutarse de manera continua, lo que es particularmente ventajoso en la fabricacion. Las fibras ultrafinas se preparan por electrohilado.

Una ventaja importante del metodo frente a los metodos de procesamiento termico, tal como el soplado por fusion, es que el peso molecular medio en peso del pollmero puede disminuir menos del 20 % de su valor original durante el procesamiento de electrohilado, mas preferentemente menos del 15 % y aun mas preferentemente menos del 10 %. En algunas realizaciones, el peso molecular medio en peso del pollmero puede disminuir menos del 5 % de su valor original durante el electrohilado, mas preferentemente, menos del 2 % o su valor original durante el electrohilado.

Una ventaja principal del metodo frente al hilado en seco convencional es que el diametro medio de las fibras electrohiladas es menor, el diametro maximo de fibra de las fibras electrohiladas es sustancialmente inferior, los

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diametros mlnimos de fibra de las fibras electrohiladas estan en el intervalo nanometrico en oposicion con el intervalo micrometrico, es decir, aunque el hilado en seco produce fibras en el intervalo nanometrico, para una muestra dada, las fibras estan predominantemente en el intervalo de los micrometros. Por el contrario, el tamano de las fibras electrohiladas esta predominantemente en el intervalo de los nanometros. La proporcion del area superficial/volumen (determinada usando las formulas mostradas a continuacion) de las fibras electrohiladas es superior a la de las fibras hiladas en seco o sopladas en estado fundido.

Volumen de la fibra = nr2h Area superficial de la fibra = (2nrh) + (2nr2)

h = altura o longitud de la fibra; r = radio de la fibra.

La reduction de la perdida de peso molecular es una ventaja particular cuando se desea conservar la masa y/o las propiedades mecanicas, tales como la resistencia al estallido, in vivo, durante un perlodo de tiempo prolongado, ya que los productos textiles no tejidos de P4HB de menor peso molecular se degradan mas rapidamente in vivo que los productos textiles no tejidos de P4HB de mayor peso molecular.

Las fibras electrohiladas tienen una temperatura de fusion mas alta (en comparacion con las fibras hiladas en seco), lo que indica un mayor grado de orientation molecular. Ademas, tambien hay menor perdida de peso molecular del pollmero cuando se usa el electrohilado, en comparacion con el hilado en seco.

Las fibras ultrafinas electrohiladas de P4HB y copollmeros del mismo que se proporcionan en el presente documento son biocompatibles y se pueden usar en aplicaciones medicas, por ejemplo, como implantes tales como dispositivos para la reparation, el reemplazo y la regeneration de tejido blando y duro, el soporte de tejido temporal, la separation de tejido, as! como dispositivos o componentes de dispositivos la increscencia de tejidos (o regeneracion guiada de los tejidos) y la ingenierla tisular.

A. Polfmeros

Las fibras ultrafinas estan formadas de poli-4-hidroxibutirato (P4HB) o un copollmero del mismo. Los copollmeros incluyen P4HB con otro hidroxiacido, tal como 3-hidroxibutirato, y P4HB con monomero de acido glicolico o acido lactico. El P4HB y copollmeros del mismo pueden obtenerse en Tepha, Inc. de Lexington, MA.

En una realization preferida, el homopollmero de P4HB y copollmeros del mismo tienen un peso molecular medio en peso, PMp, en el intervalo de 50 kDa a 1.200 kDa (mediante GPC con respecto al poliestireno) y mas preferentemente de 100 kDa a 600 kDa. Se prefiere un peso molecular medio en peso del pollmero de 50 kDa o superior para mejorar la resistencia de la fibra. La viscosidad de la solution de pollmero tambien puede ajustarse variando el peso molecular del homopollmero de P4HB y copollmeros del mismo (as! como variando el sistema disolvente).

Si se desea, los pollmeros de PHA pueden combinarse o mezclarse con otros materiales antes del electrohilado, siempre que el punto de fusion de la mezcla sea superior a la temperatura corporal. En una realizacion particularmente preferida, el P4HB y copollmeros del mismo pueden mezclarse con otros pollmeros absorbibles. Los ejemplos de otros pollmeros absorbibles incluyen, pero sin limitation, pollmeros que contienen acido glicolico, acido lactico, 1,4-dioxanona, carbonato de trimetileno, acido 3-hidroxibutfrico, caprolactona, incluyendo acido poliglicolico, acido polilactico, polidioxanona, policaprolactona, copollmeros de acidos glicolicos y lacticos tales como el pollmero VICRYL®, y los pollmeros MAXON® y MONOCRYL®. La proporcion del pollmero de PHA en la mezcla con respecto al/a los componente/s polimerico/s distinto/s del PHA puede variarse para seleccionar las propiedades deseadas de las fibras ultrafinas y para garantizar que el punto de fusion de las fibras ultrafinas electrohiladas sea superior a la temperatura corporal.

El homopollmero de P4HB y copollmeros del mismo tambien puede mezclarse con otros pollmeros, tales como oxido de polietileno, oxido de polipropileno, copollmeros de bloques de polioxietileno-oxido de polipropileno ("PLURONICS®", BASF), as! como otros componentes antes del electrohilado. Otros componentes que se pueden anadir al pollmero electrohilado incluyen, pero sin limitacion, tensioactivos, pollmeros hidrosolubles, polvos organicos o inorganicos, incluyendo cargas y bioceramicas. Las bioceramicas particularmente preferidas son degradables e incluyen fosfato tricalcico (formas a y p de TCP - con una composition nominal de Ca3(PO4)2), fosfato de calcio bifasico (BCP), sulfato de calcio, carbonato de calcio, hidroxiapatita y otras bioceramicas a base de sales de fosfato de calcio. Tambien se pueden incorporar vidrios bioactivos antes del electrohilado. Si se desea, tambien se pueden anadir plastificantes, nucleantes, colorantes, compatibilizadores y otros aditivos al P4HB y copollmeros del mismo. La patente de EE.UU. n.° 6.905.987, de Noda et al., desvela ejemplos de plastificantes.

Tambien puede ser ventajoso incorporar agentes de contraste, marcadores radiopacos o sustancias radiactivas a las composiciones polimericas. Como alternativa, estos se pueden incorporar a estructuras que contengan o esten

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hechas de las fibras ultrafinas.

B. Fibras ultrafinas

Se ha descubierto que las estructuras de fibras ultrafinas pueden prepararse mediante electrohilado con altas proporciones del area superficial con respecto al volumen. Estas fibras ultrafinas tienen puntos de fusion mas altos que las fibras derivadas por la hilatura en seco. En una realizacion preferida, las fibras ultrafinas de P4HB y copollmeros del mismo pueden prepararse mediante electrohilado con un diametro medio de 10 nm a 10 pm, y mas preferentemente de 50 nm a 5 pm. Por el contrario, las estructuras fibrosas de P4HB y copollmeros del mismo producidas por soplado por fusion y por hilado en seco (vease, por ejemplo, el documento WO 2011/159784, de Cahil et al.) llevan incorporadas fibras de diametro mayor con diametros medios de hasta, por ejemplo, 50 pm y, por tanto, tienen proporciones del area superficial con respecto al volumen inferiores a las de las estructuras producidas por electrohilado. El diametro medio inferior de las fibras ultrafinas producidas por electrohilado es una ventaja importante en las aplicaciones medicas en las que se desea una proportion del area superficial con respecto al volumen mas alta. Por ejemplo, es deseable un area superficial mas alta en las aplicaciones de ingenierla de tejidos donde la union celular aumenta con el area superficial. La capacidad para variar la proporcion del area superficial con respecto al volumen es tambien una ventaja importante en el control de la velocidad de degradation in vivo de un implante hecho con las fibras ultrafinas, ya que se sabe que el P4HB y copollmeros del mismo se degradan por erosion superficial, as! como por hidrolisis en masa (vease Martin, D. et al. “Medical Applications of Poly-4- hydroxybutyrate: A Strong Flexible Absorbable Biomaterial”, Biochem. Eng. J.16:97-105 (2003)).

Las fibras ultrafinas con diametros medios que varlan de 10 nm a 10 pm se pueden preparar mediante la election apropiada de (i) propiedades del disolvente o de la solution tales como viscosidad, conductividad, velocidad de evaporation, concentration y tension superficial (incluyendo la selection del peso molecular del pollmero); (ii) las condiciones de montaje del equipo, tales como la distancia entre la hilera y la placa colectora, el potencial electrico aplicado y la presion o el caudal de la solucion de material polimerico; (iii) las condiciones atmosfericas tales como temperatura, humedad y cualquier velocidad del aire aplicada entre la hilera y la placa colectora; e (iv) propiedades polimericas tales como el PMp, la composition, propiedades de fusion, propiedades termicas y velocidad de cristalizacion.

Las fibras ultrafinas de P4HB y copollmeros del mismo pueden prepararse por electrohilado con una retention inesperadamente alta del peso molecular medio en peso del pollmero. En particular, el peso molecular medio en peso del pollmero disminuye menos del 20 % durante la electrohilado, mas preferentemente menos del 15 %, e incluso mas preferentemente menos del 10 %. Por el contrario, las fibras sopladas en estado fundido de P4HB y copollmeros del mismo normalmente pierden una cantidad significativa del peso molecular inicial del pollmero durante el procesamiento en estado fundido. El documento WO 09/085823, de Ho et al., describe, por ejemplo, metodos de production de fibras sopladas en estado fundido de P4HB y copollmeros de las mismas mediante el procesamiento de la masa fundida en el que el pollmero pierde del 47 al 52 % del peso molecular inicial del pollmero.

Ademas de proporcionar fibras con mayor area superficial, otra ventaja principal del metodo de electrohilado sobre el hilado en seco es que las fibras electrohiladas tienen puntos de fusion superiores. Se cree que esto se debe a la mayor orientation de las fibras que se puede lograr durante el electrohilado frente al hilado en seco. Dado que se sabe que el aumento de la orientacion molecular da lugar a un aumento de la resistencia a la traction de las fibras de P4HB y copollmeros del mismo (vease Martin, D. et al., “Medical Applications of Poly-4-hydroxybutyrate: A Strong Flexible Absorbable Biomaterial”, Biochem. Eng. J. 16:97-105 (2003)), el electrohilado produce fibras con mayor resistencia a la traccion que el hilado en seco. La resistencia a la traccion superior de las fibras ultrafinas de P4HB y copollmeros del mismo es importante en las aplicaciones medicas en las que no solo se requiere una resistencia inicial elevada en el momento de la implantation, sino tambien cuando se requiere una conservation prolongada de la resistencia, ya que un mayor grado de orientacion disminuye la degradacion polimerica in vivo y mejora la conservacion de la resistencia. Por ejemplo, la conservacion prolongada de la resistencia es importante en el refuerzo de los tejidos reparados.

Las mayores temperaturas de fusion de las fibras ultrafinas tambien son una ventaja, porque hacen que los productos derivados de las mismas, tales como los dispositivos medicos, sean menos sensibles a los aumentos de temperatura. La exposition de los materiales termoplasticos, tales como el P4HB, a los aumentos de temperatura puede dar lugar a cambios significativos no deseables en las propiedades flsicas, tales como la deformation o el encogimiento, sin ningun cambio de fase asociado. El aumento de la temperatura de fusion reduce consecuentemente el inicio o la extension de estos cambios flsicos. Por ejemplo, una temperatura de fusion superior de las fibras ultrafinas puede eliminar la necesidad de refrigeration durante el envlo del producto, y tambien la necesidad de incluir indicadores de temperatura con los productos. Por lo tanto, los productos derivados de fibras ultrafinas se pueden transportar a traves de climas calidos sin riesgo de que el producto se derrita, se deforme o se dane de otro modo en ausencia de la costosa refrigeracion. Ademas, dado que la transition vltrea del P4HB es de aproximadamente -51 °C y la temperatura de fusion del P4HB en masa es de aproximadamente 58-60 °C, el aumento de la temperatura de fusion de las fibras de P4HB disminuye la sensibilidad del pollmero a cambios flsicos tras su implantacion en el cuerpo, donde la temperatura es de 37 °C.

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En algunas realizaciones, las fibras ultrafinas pueden estar reticuladas. El pollmero puede derivatizarse usando agentes qulmicos o plasma de gas para introducir nuevos grupos funcionales antes de la reticulacion. Los agentes reticulantes adecuados incluyen, pero sin limitacion: agentes reticulantes bifuncionales reactivos frente a grupos hidroxilo y/o acido carboxllico. Los agentes reticulantes covalentes representativos incluyen carbodiimidas y diisocianatos. En ciertas realizaciones, el agente reticulante covalente se selecciona de epiclorhidrina, gluteraldehldo, diisocianato de hexametileno, hidrazida de acido adlpico y clorhidrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida. La reticulacion del pollmero tambien puede conseguirse mediante la exposition a radiation tal como irradiation gamma o luz ultravioleta o generation de radicales libres.

C. Estructuras que contienen fibras ultrafinas

Las estructuras incluyen al menos las fibras ultrafinas anteriormente mencionadas, pero una estructura tambien puede incluir cualquier estructura tridimensional formada tejiendo, tricotando o estratificando las fibras ultrafinas o incluyendo las fibras ultrafinas. Una realization preferida es un producto textil no tejido.

En una realizacion preferida, la estructura que contiene fibras ultrafinas de P4HB y copollmeros del mismo tiene un espesor de 0,05 mm a 5 mm.

El porcentaje de fibras ultrafinas de P4HB y copollmeros del mismo en la estructura, no se limita a uno en particular, pero es preferentemente del 20 % en peso o superior. Una estructura particularmente preferida se compone esencialmente solo de fibras ultrafinas de P4HB y copollmeros del mismo.

La estructura resultante del proceso de electrohilado se puede usar sola o en combination con otros componentes estructurales. Por ejemplo, la estructura de fibras ultrafinas se puede combinar o laminar con un producto textil no tejido, un producto textil tejido, una malla tricotada o una pellcula. Como alternativa, las fibras ultrafinas pueden depositarse directamente sobre otro material usandolo como placa colectora. Por ejemplo, se puede formar un material laminado o de bicomponentes directamente mediante la electropulverizacion de fibras ultrafinas de P4HB y copollmeros del mismo sobre estructuras de soporte tales como un producto textil no tejido, un producto textil tejido, una malla tricotada, una espuma o una pellcula.

En una realizacion particularmente preferida, las fibras ultrafinas se electrohilan sobre: una malla monofilamento de P4HB, una malla multifilamento de P4HB, un producto textil no tejido de P4HB, un producto textil tejido de P4HB, una espuma de P4HB o una pellcula de P4HB, y cualquier combinacion de los mismos. En una realizacion aun mas preferida, las fibras ultrafinas electrohiladas cubren mas del 10 % del area superficial de la malla monofilamento de P4HB, una malla multifilamento de P4HB, un producto textil no tejido de P4HB, un producto textil tejido de P4HB, una espuma de P4HB o una pellcula de P4HB, y cualquier combinacion de los mismos.

En otra realizacion, pueden prepararse estructuras de bicomponentes por electrohilado de dos o mas materiales diferentes simultaneamente de la misma solution o de diferentes hileras.

Las estructuras tridimensionales que contienen fibras ultrafinas electrohiladas tambien pueden formarse usando hileras o boquillas moviles y usando placas colectoras moviles, incluyendo otras formas estructurales moviles usadas como placas colectoras.

Las estructuras que contienen fibras ultrafinas de P4HB y copollmeros del mismo pueden someterse a otra modification. Estas incluyen tratamientos termicos, tratamientos qulmicos, tratamientos superficiales y tratamientos con plasma de gas.

Una ventaja significativa de usar electrohilado en lugar de soplado por fusion para producir bandas de fibras ultrafinas de P4HB y copollmeros del mismo es que el proceso se puede controlar para permitir la formation de bandas con una cohesion inesperadamente alta de las fibras. Esto se consigue controlando la velocidad de evaporation del disolvente para recoger fibras que permanecen brevemente pegajosas, mejorando as! la fusion de las fibras ultrafinas en sus puntos de cruce. La mayor cohesion de las fibras, preferentemente combinada con fibras ultrafinas que tienen mayores grados de orientation, produce bandas con mejores propiedades mecanicas, tales como la resistencia al estallido.

D. Otros componentes

Las estructuras pueden comprender otros componentes. Estos otros componentes se pueden incorporar en el momento del electrohilado o despues del proceso electrohilado.

Agentes terapeuticos. de diaanostico y profilacticos

Los agentes bioactivos incluyen sustancias biologica, fisiologica o farmacologicamente activas que actuan local o sistemicamente en el cuerpo humano o animal. Los ejemplos pueden incluir, pero sin limitacion, farmacos de moleculas pequenas, agentes antiinflamatorios, agentes inmunomoduladores, moleculas que potencian la migration

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celular, moleculas que potencian o retardan la division celular, moleculas que potencian o retardan la proliferacion y diferenciacion celular, moleculas que estimulan la modificacion fenotipica de las celulas, moleculas que potencian o retardan la angiogenesis, moleculas que potencian o retardan la vascularizacion, moleculas que potencian o retardan la disposicion de la matriz extracelular, los ligandos de serialization, el plasma rico en plaquetas, los peptidos, las proteinas, los anticuerpos, los factores de crecimiento, la fibronectina, laminina, vitronectina, integrinas, antibioticos, esteroides, hidroxiapatita, particulas de plata, vitaminas, farmacos antiinflamatorios no esteroideos, quitosano y sus derivados, alginato y sus derivados, colageno, azucares, polisacaridos, nucleotidos, oligonucleotidos, Kpidos, acido hialuronico y sus derivados, moleculas antisentido, aptameros, ARNip, acidos nucleicos y combinaciones de los mismos.

En una realization, las estructuras de fibras ultrafinas pueden comprender proteinas, peptidos, azucares, polisacaridos, glicoproteinas, Kpidos, lipoproteinas, moleculas de acido nucleico, moleculas sinteticas inorganicas u organicas, o combinaciones de las mismas. En una realizacion preferida, las estructuras comprenden factores de crecimiento, fibronectina, laminina, vitronectina, integrinas, acido hialuronico y sus derivados, quitosano, moleculas de acido nucleico, moleculas antisentido, esteroides, anestesicos, hormonas, agentes antiinflamatorios, agentes inmunomoduladores, moleculas que potencian la migration celular, moleculas que potencian la division celular, moleculas que potencian la proliferacion y diferenciacion celular, moleculas que estimulan la modificacion fenotipica de las celulas, moleculas que potencian la angiogenesis, moleculas que potencian la vascularizacion, moleculas que potencian la disposicion de la matriz extracelular, material de aloinjerto, material de xenoinjerto y acido hialuronico, y sus derivados. Las estructuras tambien se pueden sembrar con celulas para mejorar la increscencia y la cicatrization tisular. En una realizacion particularmente preferida, las estructuras comprenden ligandos de senalizacion, incluyendo miembros de la familia TGF-beta, proteinas morfogenicas oseas, factores de crecimiento 1 y 2 de fibroblastos, factor de crecimiento derivado de plaquetas AA y BB, y plasma rico en plaquetas y factor de crecimiento derivado de celulas endoteliales vasculares.

En otra realizacion preferida mas, las estructuras pueden usarse para la liberation controlada de farmacos o la incorporation de sistemas para la liberacion controlada de farmacos.

Agentes humectantes

Tambien se pueden incorporar agentes humectantes disenados para mejorar la humectabilidad de las superficies de las estructuras que contienen las fibras ultrafinas para permitir que los fluidos se adsorban facilmente sobre las superficies del implante y para potenciar la fijacion celular. Los ejemplos de agentes humectantes incluyen polimeros de oxido de etileno y oxido de propileno, tales como oxido de polietileno, oxido de polipropileno, o copolimeros de estos, tales como pluronicos. Otros agentes humectantes pueden ser tensioactivos o emulsionantes.

Recubrimientos superficiales

Si se desea, las estructuras pueden recubrirse con una ceramica, preferentemente una ceramica reabsorbible. Las bioceramicas reabsorbibles que se pueden usar deben: (i) ser biocompatibles, (ii) finalmente ser reabsorbidas por el organismo; e (iii) permitir la sustitucion o reparation de tejidos danados en el organismo. Los ejemplos de bioceramicas reabsorbibles incluyen fosfato tricalcico (formas a y p de TCP - con una composition nominal de Ca3(PO4)2), fosfato de calcio bifasico (BCP), sulfato de calcio, hidroxilapatita, carbonato de calcio y otras bioceramicas a base de sal de fosfato calcico. Tambien se pueden incorporar vidrios bioactivos a las estructuras. Los vidrios bioactivos se componen de SiO2, Na2O, CaO y P2O5 en proporciones especificas.

E. Formacion de dispositivos

Las estructuras hechas de polimeros de P4HB y copolimeros de los mismos mediante procesos de electrohilado se caracterizan por su formacion a partir de fibras ultrafinas con diametros medios que varian de 10 nm a 10 pm. En concreto, las estructuras derivadas del electrohilado pueden producirse con fibras de diametro medio inferiores a las estructuras producidas ya sea por soplado por fusion o hilado en seco. Las estructuras producidas por electrohilado preparadas a partir de fibras ultrafinas se caracterizan por su proportion alta del area superficial con respecto al volumen. Las estructuras tambien pueden comprender fibras ultrafinas con temperaturas de fusion superiores a las derivadas por hilado en seco. Las estructuras fabricadas por electrohilado tambien comprenden fibras ultrafinas donde el peso molecular medio en peso del polimero ha disminuido menos del 20 %, mas preferentemente menos del 15 %, e incluso mas preferentemente menos del 10 % de su valor original durante el electrohilado.

Las estructuras de electrohilado tienen propiedades que se mejoran sustancialmente para muchas aplicaciones medicas relativas a las estructuras de electrohilado derivadas de acido glicolico y lactico. Mientras que las estructuras derivadas de polimeros de monomeros acidos de liberacion de acidos glicolico y lactico, las estructuras de electrohilado derivadas de P4HB y copolimeros del mismo liberan productos de degradation mucho menos acidos, puesto que el monomero de acido 4-hidroxibutmco es menos acido (es decir, tiene una pKa superior) que la de los acidos glicolico y lactico. Las estructuras de electrohilado derivadas de P4HB y copolimeros del mismo tambien mantendran una resistencia mas larga in vivo debido a la degradacion mas lenta de estos polimeros in vivo y, por lo tanto, las estructuras conservaran su integridad durante mas tiempo. Esto es importante cuando la

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cicatrizacion requiere un perlodo prolongado y es particularmente importante cuando la estructura de electrohilado esta en forma de un armazon para la ingenierla tisular que necesita estar presente durante un perlodo prolongado para dar tiempo para la increscencia tisular y la maduracion del tejido.

Las fibras ultrafinas de electrohilado se pueden usar para preparar estructuras que sean adecuadas para su uso como dispositivos medicos. En particular, se pueden formar estructuras para su uso como dispositivos medicos implantables. Por ejemplo, las estructuras que contienen fibra ultrafina hecha de P4HB y copollmeros del mismo se pueden usar para fabricar dispositivos medicos biocompatibles parcial o totalmente absorbibles, o componentes de los mismos. Dichos dispositivos incluyen, pero sin limitacion: endoprotesis vascular, injerto de endoprotesis vascular, dispositivo de administracion de farmacos, dispositivo para el soporte de heridas o tejidos temporal, dispositivo para la reparation o regeneration de tejidos blandos o duros, parche de reparation, armazones de ingenierla de tejidos, membranas de retention (por ejemplo, injerto oseo de retention), membrana antiadherente, membrana de separation de tejido, malla quirurgica (incluyendo malla para la elevation facial, elevation del cuello, elevation de las cejas, elevacion de los senos o reconstruction mamaria), dispositivo de reparacion de hernias, parche cardiovascular, dispositivo de cierre vascular, cabestrillo, dispositivo de reparacion del manguito rotador, dispositivo de reparacion del menisco, dispositivo de reparacion/regeneracion de tejido guiado, dispositivo de reparacion de cartllago articular, dispositivo de reparacion osteocondral, relleno de hueco oseo, conducto nervioso gula, dispositivo de reparacion de tendones, dispositivo de reparacion de defectos del septo intracardiaco, incluyendo, pero sin limitacion, dispositivos de reparacion de defectos del septo auricular y dispositivos de cierre de la fosa oval permeable (FOP), dispositivo de cierre del apendice auricular izquierdo (LAA), parche pericardico, agente de carga y llenado, valvula de vena, valvula cardiaca, armazon de medula osea, dispositivo de regeneracion del menisco, injerto de ligamento y tendon, dispositivo de fusion espinal, sustituto cutaneo, dispositivo de cicatrizacion de heridas, sustituto dural, sustituto de injerto oseo, aposito para heridas, dispositivo de reparacion de ulceras y un hemostato.

III. Metodos de fabricacion de fibras ultrafinas de P4HB y copollmeros del mismo y estructuras tridimensionales

Se proporcionan metodos de fabricacion de fibras ultrafinas de P4HB y copollmeros, as! como estructuras tridimensionales que contienen las fibras ultrafinas, mediante electrohilado.

A. Metodo de fabricacion de fibras ultrafinas de polfmero o copolfmero de P4HB por electrohilado

En un metodo preferido, las fibras ultrafinas de pollmero de P4HB o de un copollmero del mismo se pueden preparar de la siguiente manera. Se disuelve el pollmero o copollmero de P4HB en un disolvente para formar una solution de pollmero. En la Figura 1, se muestra un aparato de electrohilado adecuado, y consiste en una fuente de energla de alta tension con un cable positivo conectado a un alambre de cobre. El alambre de cobre se inserta en una boquilla, tal como un capilar de vidrio, a partir del cual la solucion de pollmero es electrohilada. El capilar de vidrio bien se llena con la solucion de pollmero o, como alternativa, se puede bombear la solucion de pollmero a traves del capilar (con, por ejemplo, una bomba de precision). Hay un colector situado a una distancia deseada de la boquilla o del capilar, y el colector esta conectado al cable negativo (es decir, masa) de la fuente de energla. Se tiran chorros cargados de pollmero constantemente hacia el colector debido al potencial electrico aplicado. El disolvente se evapora durante el tiempo que el chorro de pollmero golpea el colector debido a la alta proportion del area superficial con respecto al volumen de los hilos acoplados con la humedad y la temperatura.

Se puede variar una serie de parametros para controlar los tamanos de las fibras ultrafinas. Estos incluyen, pero sin limitacion, el caudal de solucion (ml/min), la distancia entre la boquilla y el colector, la configuration de la aguja (incluyendo el diametro de la aguja y la distancia de extrusion de la aguja), la temperatura, la humedad, la election del disolvente, el peso molecular del pollmero, el tiempo de recoleccion, el potencial electrico y el uso de gas comprimido para atenuar las fibras.

En una realization preferida, las fibras ultrafinas de P4HB y copollmeros del mismo se preparan a partir de soluciones con concentraciones de pollmero preferentemente del 1 al 30 % en peso, y mas preferentemente del 2 al 25 % en peso. No hay restricciones particulares sobre el disolvente que se puede usar, a exception de que debe ser capaz de disolver el P4HB y copollmeros del mismo, y evaporarse durante la etapa de hilado para permitir la formation de las fibras ultrafinas de electrohilado. Si es necesario, se pueden usar condiciones de presion reducida durante la etapa de estiramiento de la fibra si la evaporation del disolvente es insuficiente, as! como temperaturas que varlan de 0 a 100 °C que se seleccionan de acuerdo con el comportamiento de evaporacion del disolvente y la estabilidad del pollmero. Se prefieren, en particular, los disolventes volatiles que son llquidos a temperatura ambiente y que tienen puntos de ebullition no superiores a 200 °C. Los ejemplos de disolventes volatiles incluyen cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano, tetracloroetano, tricloroetarilo, dibromometano, bromoformo, acetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol, tolueno, xileno, dimetilformamida (DMF) y dimetilsulfoxido. Estos disolventes se pueden usar solos, o pueden combinarse dos o mas disolventes para su uso como un sistema disolvente mixto. Los disolventes particularmente preferidos incluyen cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano, tetracloroetano, tricloroetano, dibromometano, bromoformo, tetrahidrofurano, acetona, dimetilformamida y 1,4-dioxano.

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En una realizacion preferida, el potencial electrostatico aplicado requerido para formar las fibras ultrafinas sera normalmente de 3 a 100 kV, preferentemente de 5 a 50 kV y mas preferentemente de 5 a 30 kV. La distancia entre la hilera y la placa colectora para formar las fibras ultrafinas dependera de la carga, de las dimensiones de la hilera, del volumen de expulsion y de la concentracion del pollmero. Una distancia de 5 a 30 cm es normalmente adecuada cuando el potencial electrostatico se aproxima a los 5-30 kV. En general, se prefiere una humedad relativa del 20 al 80 % con el fin de alcanzar condiciones de hilado estables. Mas preferentemente, la humedad relativa debe ser del 30 al 70 %.

B. Metodo de fabricacion estructuras tridimensionales de polfmero o copolfmero de P4HB por electrohilado

Una ventaja particular del metodo de electrohilado frente a los metodos de soplado por fusion es que las fibras ultrafinas pueden ser hiladas directamente sobre estructuras de armazon. El metodo tambien se puede usar para crear estructuras tridimensionales. Esto se consigue bien colocando el armazon en la placa colectora de fibras y haciendo girar la estructura de armazon durante la recoleccion de las fibras o, como alternativa, haciendo girar la boquilla alrededor del armazon. Como alternativa, el campo electrico puede cambiarse para alterar la deposicion de las fibras hiladas.

En una realizacion preferida, las fibras ultrafinas se electrohilan sobre un colector que se ha pulverizado o recubierto con un agente antiestatico, tal como un protector estatico. El uso de un recubrimiento antiestatico (o conductor) puede alterar la deposicion de las fibras ultrafinas en la placa colectora y mejorar el recubrimiento del material colector con las fibras ultrafinas. En una realizacion particularmente preferida, las fibras ultrafinas se electrohilan sobre los siguientes colectores que han sido pulverizados o recubiertos con un recubrimiento antiestatico (o conductor): malla monofilamento de P4HB, malla multifilamento de P4HB, producto textil no tejido de P4HB, producto textil tejido de P4HB, una espuma de P4HB o una pellcula de P4HB, o cualquier combinacion de los mismos. Una ventaja particular de usar un agente antiestatico para recubrir estos materiales colectores es que permite que las fibras ultrafinas entren en contacto Intimo con estos materiales colectores, por ejemplo, invadiendo los poros de las mallas, productos textiles y espumas. Esto da lugar a una mayor proporcion del sustrato que se esta recubriendo con las fibras ultrafinas, y es particularmente util en la preparacion de armazones para la reparation y regeneration de tejidos. En una realizacion particularmente preferida, las fibras ultrafinas cubren mas del 25 % del area superficial del material colector (tal como una malla monofilamento de P4HB, una malla multifilamento de P4HB, un producto textil no tejido de P4HB, un producto textil tejido de P4HB, una espuma de P4HB o una pellcula de P4HB) que se ha tratado con un agente antiestatico.

La presente invention se entendera mejor haciendo referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.

Ejemplos

Ejemplo 1: Preparacion de fibras ultrafinas de P4HB mediante electrohilado con polfmero de bajo peso molecular

Se disolvio P4HB (Tepha, Inc., Lexington, MA) (PMp de 109 kDa) en un disolvente o una mezcla de disolventes como se muestra en la Tabla 1. Las fibras ultrafinas de P4HB se produjeron como se ha descrito anteriormente, usando las condiciones mostradas en la Tabla 1 para los disolventes, la concentracion de la solution polimerica, la tension, la distancia entre la aguja capilar y la placa colectora, el tiempo de recoleccion y el tipo de colector. Las fibras ultrafinas electrohiladas se recogieron en condiciones ambientales de temperatura y humedad. La temperatura era de 27 °C (81 °F) y la humedad relativa (HR) era del 57 %.

TABLA 1

Muestra: Disolvente Conc. de pollmero (% p/v) Tension (kV) Distancia entre la aguja y el colector Tiempo de recoleccion (min) Naturaleza del colector

A1: CHCla 20 11 7,62 cm (3 in) 5 Recipiente de Al

A2: CHCla 20 11 11,43 cm (4,5 in) 5 Recipiente de Al

A3: CHCla 20 11 15,24 cm (6 in) 5 Recipiente de Al

A4: CHCla 20 11 25,4 cm (10 in) 15 Recipiente de Al

A5: CHCl3 20 11 15,24 cm (6 in) 5 Tamiz de acero

A6: CHCl3 20 11 15,24 cm (6 in) 5 Malla de P4HB de peso ligero

A7: CHCh/DMF (50:50) 10 22 10,16 cm (4 in) 5 Tamiz de acero

A8: CHCh/DMF (50:50) 10 22 15,24 cm (6 in) 5 Tamiz de acero

A9: CHCh/DMF (50:50) 10 11 15,24 cm (6 in) 5 Tamiz de acero

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Ejemplo 2: Preparacion de fibras ultrafinas de P4HB mediante electrohilado con polfmero de alto peso molecular

Se disolvio P4HB (Tepha, Inc., Lexington, MA) (PMp de 401 kDa) en un disolvente o una mezcla de disolventes como se muestra en la Tabla 2. Las fibras ultrafinas de P4HB se produjeron como se ha descrito en los metodos anteriores, usando las condiciones mostradas en la Tabla 2 para los disolventes, la concentracion de la solucion polimerica, la tension, la distancia entre la aguja capilar y la placa colectora, el tiempo de recoleccion y el tipo de colector. Las fibras ultrafinas electrohiladas se recogieron en condiciones ambientales de temperatura y humedad. La temperatura era de 27 °C (81 °F) y la humedad relativa (HR) era del 57 %.

En los casos de las muestras B8-B13, las fibras ultrafinas se recogieron directamente sobre una malla de P4HB. En los casos de las muestras B12 y B16, donde los colectores eran una malla de P4HB de peso normal y un tamiz de acero, los colectores se pulverizaron con protector estatico antes de la recoleccion de las fibras ultrafinas.

TABLA 2

B1: CHCl3 5 17 16,51 cm (6,5 in) 5 Tamiz de acero

B2: CHCl3 5 5 16,51 cm (6,5 in) 5 Tamiz de acero

B3: CHCb/DMF (50:50) 10 11 12,7 cm (5 in) 5 Tamiz de acero

B4: CHCh/DMF (50:50) 10 11 12,7 cm (5 in) 10 Tamiz de acero

B5: CHCh/DMF (50:50) 10 11 13,97 cm (5,5 in) 5 Tamiz de acero

B6: CHCb/DMF (50:50) 10 11 11,43 cm (4,5 in) 5 Recipiente de Al

B7: CHCb/DMF (50:50) 10 11 11,43 cm (4,5 in) 5 Tamiz de acero

B8: CHCh/DMF (50:50) 10 11 11,43 cm (4,5 in) 5 Malla de P4HB de peso ligero

B9: CHCh/DMF (50:50) 10 11 11,43 cm (4,5 in) 2 Malla de P4HB de peso ligero

B10: CHCh/DMF (50:50) 10 11 11,43 cm (4,5 in) 5 Malla de P4HB de peso normal

B11: CHCh/DMF (50:50) 10 11 11,43 cm (4,5 in) 2 Malla de P4HB de peso normal

B12: CHCl3/DMF (50:50) 10 11 11,43 cm (4,5 in) 5 Malla de P4HB de peso normal con protector estatico

B13: CHCh/DMF (50:50) 10 11 11,43 cm (4,5 in) 5 Malla de P4HB de peso normal

B14: CHCh/DMF (50:50) 50 11 12,7 cm (5 in) 5 Tamiz de acero

B15: CHCh/DMF (50:50) 50 11 12,7 cm (5 in) 2 Tamiz de acero

B16: CHCh/DMF (50:50) 50 11 12,7 cm (5 in) 5 Tamiz de acero con protector estatico

B17: CHCh/DMF (50:50) 50 11 12,7 cm (5 in) 5 Recipiente de Al

Se recogieron fibras ultrafinas de P4HB de alto peso molecular (B8 de la Tabla 2) en una malla monofilamento de P4HB de peso ligero como se describe en el presente documento. En particular, las fibras ultrafinas laminaron la superficie de la malla sin ninguna penetracion significativa en los poros de la malla.

Se recogieron fibras ultrafinas de P4HB de alto peso molecular (Muestra B12 de la Tabla 2) en una malla monofilamento de P4HB de peso regular que habla sido tratada con un pulverizado de protector estatico. En particular, los resultados obtenidos resultaron contrastar con la Muestra b8. En el caso de la Muestra B12, el tratamiento de la malla de P4HB con un pulverizado antiestatico produjo un contacto Intimo de las fibras ultrafinas con la malla de P4HB y la penetracion en los poros de la malla por las fibras ultrafinas. Por consiguiente, el uso del pulverizado antiestatico produce una mayor proporcion de la malla de P4HB cubierta por las fibras ultrafinas, y una mejor cohesion de las fibras con el sustrato recubierto.

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Ejemplo 3: Comparacion del peso molecular de las fibras obtenidas por electrohilado frente al soplado por fusion

Se determino el peso molecular PMp de una muestra de las fibras ultrafinas electrohiladas de la Tabla 1 (P4HB de bajo peso molecular - Muestra A7) mediante GPC con respecto al poliestireno, y se encontro que era de 107 kDa. Por lo tanto, el pollmero de P4HB de bajo peso molecular perdio un PMp de solo 2 kDa (o aprox. 1,8 %) durante el procesamiento en las fibras ultrafinas de la Muestra A7.

Se determino el peso molecular PMp de una muestra de las fibras ultrafinas electrohiladas de la Tabla 2 (P4HB de alto peso molecular - Muestra B6) mediante GPC con respecto al poliestireno, y se encontro que era de 383 kDa. Por lo tanto, el pollmero de P4HB de alto peso molecular perdio un PMp de solo 18 kDa (o aprox. 4,5 %) durante el procesamiento en las fibras ultrafinas de la Muestra B6. Tambien se determino el peso molecular PMp de la Muestra B14 mostrada en la Tabla 2 mediante GPC con respecto al poliestireno, y se encontro que era de 364 kDa, representando una perdida de PMp del P4HB de 37 kDa (o aprox. 9,2 %) en el electrohilado.

Para la comparacion, se determino la calda del peso molecular de varias muestras de fibras no tejidas sopladas por fusion de P4HB preparadas de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 del documento WO 09/085823, de Ho et al., usando P4HB con un peso molecular inicial (PMp) de 328 kDa. Se encontro que el peso molecular (PMp) de las fibras no tejidas sopladas por fusion de P4HB resultantes era de 207 a 157 kDa, lo que representaba una disminucion del 47 al 52 % en el peso molecular (PMp) del pollmero durante el procesamiento.

Ejemplo 4: Comparacion de la temperatura de fusion de las fibras electrohiladas frente a fibras hiladas en seco

Se determinaron los puntos de fusion de las fibras electrohiladas e hiladas en seco para su comparacion con un calorlmetro diferencial de barrido (DSC, Perkin Elmer Pyris 1), y se determinaron los puntos de fusion a partir de los maximos isotermicos. La temperatura de fusion (Tm) de las fibras ultrafinas electrohiladas de la Tabla 2 (P4HB de alto peso molecular - Muestra B14) se determino por calorimetrla diferencial de barrido, y resulto ser de 60,78 °C.

Para la comparacion, se determino la temperatura de fusion (Tm) de una muestra de P4HB no tejido hilado en seco preparada de acuerdo con el Ejemplo 1 del procedimiento del documento WO 2011/159784, de Cahil et al. La temperatura de fusion (Tm) de las fibras del hilado en seco resulto ser de 59,18 °C, que era 1,6 °C inferior a la temperatura de fusion (Tm) de las fibras ultrafinas electrohiladas.

Ejemplo 5: Comparacion del diametro medio de las fibras electrohiladas, fibras sopladas por fusion y fibras hiladas en seco

Se prepararon varias muestras de fibras hiladas en seco de P4HB (PMp = 490 kDa) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 del documento WO 2011/159784, de Cahil et al. Se midio el diametro medio de fibra de estas fibras hiladas en seco seleccionando 108 puntos aleatorios de una fotografla tomada de la superficie de la estructura de fibra a un gran aumento, usando un microscopio electronico de barrido, y se determino el valor medio de los diametros de fibra (n = 108) y se registro como el diametro medio de fibra. El diametro medio de fibra resulto ser de 4,0 pm con una desviacion tlpica de 4,3 pm. El diametro mlnimo de fibra medido fue de 0,92 pm, y el diametro maximo de fibra medido fue de 36,8 pm. La distribution del diametro de fibra se muestra en la Figura 2A.

Se preparo una muestra de fibras sopladas por fusion de P4HB (PMp = 328 kDa) de acuerdo con el procedimiento de la patente de EE.UU. n.° 8.287.909, de Martin et al. Se uso el mismo procedimiento que el descrito anteriormente (es decir, selection de 108 puntos aleatorios de una imagen de SEM de las fibras sopladas por fusion) para determinar el diametro medio de fibra de las fibras sopladas por fusion. El diametro medio de fibra de las fibras sopladas por fusion resulto ser de 28,9 pm con una desviacion tlpica de 16,6 pm. El diametro mlnimo de fibra medido fue de 5,6 pm, y el diametro maximo de fibra medido fue 141 pm. La distribucion del diametro de la fibra se muestra en la Figura 2B.

Se uso el mismo procedimiento para determinar el diametro medio de fibra de las fibras electrohiladas (P4HB, PMp = 401 kDa) preparadas en el Ejemplo 1. El diametro medio de fibra resulto ser de 1,64 pm con una desviacion tlpica de 0,97 pm. El diametro mlnimo de fibra medido fue de 620 nm, y el diametro maximo de fibra medido fue de 5,3 pm.

Las dimensiones de las fibras de P4HB obtenidas por electrohilado, soplado por fusion e hilado en seco se resumen en la Tabla 3 para su comparacion.


: TABLA 3

Muestra: Diametro medio de fibra (pm) Desviacion tlpica (pm) Diametro mlnimo de fibra (pm) Diametro maximo de partlcula (pm)

Fibras electrohiladas: 1,64 0,97 0,62 5,3

Fibras hiladas en seco: 4,00 4,30 0,92 36,8

Fibras sopladas por fusion: 28,9 16,6 5,60 141,0

Este ejemplo demuestra que las fibras electrohiladas fabricadas con P4HB de alto peso molecular tienen un diametro medio de fibra significativamente inferior al de las fibras sopladas por fusion y las fibras hiladas en seco. Las fibras electrohiladas tambien tienen valores de diametro mlnimo y maximo inferiores a los de las fibras fundidas por fusion e hiladas en seco. Ademas, aunque la tecnica de hilado en seco puede producir fibras con diametros tan 5 bajos como de aproximadamente 1 pm (diametro mlnimo de fibra), los diametros maximos de las fibras hiladas en seco son aproximadamente 7 veces superiores a los de las fibras electrohiladas. Este ejemplo tambien demuestra que la desviacion tlpica del diametro medio de fibra de las fibras electrohiladas es muy inferior a la desviacion tlpica del diametro medio de fibra para las fibras hiladas en seco. Como tal, la proporcion del area superficial con respecto al volumen de las fibras electrohiladas es muy superior al de las fibras hiladas en seco y las fibras sopladas por 10 fusion. La distribution del diametro para las fibras fabricadas usando el hilado en seco se muestra en la Fig. 2C. El P4HB de peso molecular inferior (PMp = 109 kDa) produjo fibras electrohiladas con un diametro medio de 5,19 micrometros con una desviacion tlpica de 2,16 micrometros.

Ejemplo 6: Preparacion de fibras ultrafinas de copolfmero de poli-4-hidroxibutirato-co-3-hidroxibutirato 15 (PHA3444) por electrohilado

Se pueden preparar fibras ultrafinas de PHA3444 disolviendo el copollmero de P4HBco-3HB (PHA3444) en un disolvente o mezcla de disolventes como se muestra en la Tabla 2. Las fibras ultrafinas de PHA3444 se pueden electrohilar como se describe en los metodos anteriores usando las condiciones mostradas en la Tabla 2 para 20 disolventes, concentration de la solution polimerica, tension, distancia entre la aguja capilar y la placa colectora, tiempo de recoleccion y tipo de colector. Las fibras ultrafinas electrohiladas se pueden recoger en condiciones ambientales de temperatura y humedad.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Fibras ultrafinas de poli-4-hidroxibutirato o de un copollmero del mismo, producidas por electrohilado y que tienen un diametro medio de 10 nm a 10 pm, en las que el peso molecular medio en peso del poli-4-hidroxibutirato o de un copollmero del mismo disminuye menos del 10 % durante el procesamiento del pollmero o del copollmero en las fibras ultrafinas electrohiladas.
2. Las fibras ultrafinas de la reivindicacion 1, en donde las fibras tienen un diametro de fibra inferior a 900 nm o no superior a 25 pm.
3. Las fibras ultrafinas de la reivindicacion 1, en las que el peso molecular medio en peso del poli-4-hidroxibutirato o de un copollmero del mismo disminuye menos del 20 % durante el procesamiento del pollmero o del copollmero en las fibras ultrafinas electrohiladas.
4. Fibras ultrafinas de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde las fibras ultrafinas forman un dispositivo medico o son un componente de un dispositivo medico.
5. Las fibras ultrafinas de la reivindicacion 1, en las que: el poli-4-hidroxibutirato o el copollmero del mismo, tiene un peso molecular medio en peso superior a 50 kDa, medido mediante cromatografla de permeacion en gel (GPC) con respecto al poliestireno; o las fibras tienen una temperatura de fusion de al menos 60 °C.
6. Las fibras ultrafinas de la reivindicacion 1, en donde las fibras estan depositadas sobre una malla monofilamento de P4HB, una malla multifilamento de P4HB, un producto textil no tejido de P4HB, un producto textil tejido de P4HB, una espuma de P4HB o una pellcula de P4HB.
7. Un metodo de preparacion de fibras ultrafinas de la reivindicacion 1 que comprende:

(a) la preparacion de una solucion de hilado que comprende poli-4-hidroxibutirato o un copollmero del mismo, mediante la disolucion del pollmero o del copollmero en un disolvente organico;

(b) opcionalmente, la adicion de un tensioactivo a la solucion de hilado; y

(c) el hilado de la solucion usando un dispositivo de electrohilado.
8. El metodo de la reivindicacion 7, en el que las fibras electrohiladas tienen una temperatura de fusion de al menos 60 °C.
9. El metodo de la reivindicacion 8, en el que la humedad relativa (HR) esta en el intervalo del 20 al 80 % de HR entre la boquilla y la placa colectora del dispositivo de electrohilado cuando se forman las fibras ultrafinas.
10. El metodo de la reivindicacion 8, en el que la solucion de electrohilado se expulsa en un potencial electrostatico aplicado de entre 3 y 100 kV.
11. El metodo de la reivindicacion 8, en el que la distancia entre la boquilla y la placa colectora del dispositivo de electrohilado es de 5 a 30 cm.
12. El metodo de la reivindicacion 8, en el que el disolvente se selecciona del grupo que consiste en cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano, tetracloroetano, tricloroetano, dibromometano, bromoformo, tetrahidrofurano, acetona, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfoxido y 1,4-dioxano, solos o combinados en un disolvente mixto.
13. El metodo de la reivindicacion 8, en el que la solucion de hilado se expulsa a traves de una sola boquilla, una pluralidad de boquillas o boquillas coaxiales, en el que la boquilla o las boquillas pueden ser estacionarias o moviles.
14. El metodo de la reivindicacion 8, en el que la solucion de hilado se descarga desde una o mas boquillas de un dispositivo de electrohilado a una velocidad de entre 0,1 y 5,0 cm3/min.
15. El metodo de la reivindicacion 8, en el que la concentracion del poli-4-hidroxibutirato o de un copollmero del mismo en la solucion de hilado es de hasta el 60 % en peso.
16. El metodo de la reivindicacion 8, en el que la solucion de pollmero es electrohilada sobre un colector recubierto o pulverizado con un agente antiestatico.
17. El dispositivo de la reivindicacion 4, en donde el dispositivo se usa para la reparacion, la regeneration o el reemplazo de tejido blando o duro y se selecciona del grupo que consiste en endoprotesis, injerto de endoprotesis, dispositivo de administration de farmacos, dispositivo para el soporte temporal de heridas o tejidos, dispositivo para la reparacion o la regeneracion de tejidos blandos o duros, parche de reparacion, armazones de ingenierla de tejidos, membranas de retention, membrana antiadherente, membrana de separation de tejido, dispositivo de reparacion de hernias, parche cardiovascular, dispositivo de cierre vascular, cabestrillo, dispositivo de reparacion del

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manguito rotador, dispositivo de reparacion del menisco, dispositivo de reparacion/regeneracion de tejido guiado, dispositivo de reparacion de cartllago articular, dispositivo de reparacion osteocondral, relleno de hueco oseo, conducto nervioso gula, dispositivo de reparacion de tendones, dispositivo de reparacion de defectos del septo intracardiaco, dispositivos de reparacion de defectos del septo auricular, dispositivos de cierre de la fosa oval permeable (FOP), dispositivo de cierre del apendice auricular izquierdo (LAA), parche pericardico, agente de carga y llenado, valvula de vena, valvula cardiaca, armazon de medula osea, dispositivo de regeneracion del menisco, injerto de ligamento y tendon, dispositivo de fusion espinal, sustituto cutaneo, dispositivo de cicatrizacion de heridas, sustituto dural, sustituto de injerto oseo, aposito para heridas, dispositivo de reparacion de ulceras, un hemostato y una malla quirurgica seleccionada del grupo que consiste en una malla para elevacion facial, elevacion del cuello, elevacion de las cejas, elevacion de los senos y reconstruccion mamaria.
18. Las fibras ultrafinas de la reivindicacion 1, que comprenden una mezcla de poli-4-hidroxibutirato, o de un copollmero del mismo, con otro material seleccionado del grupo que consiste en pollmeros derivados de acido glicolico, acido lactico, 1,4-dioxanona, carbonato de trimetileno, oxido de etileno, oxido de propileno y caprolactona, siendo las temperatura de fusion de las fibras ultrafinas superior a la temperatura corporal, o en donde las fibras ultrafinas se han reticulado de manera covalente o no covalente.
19. Las fibras ultrafinas de la reivindicacion 1, que comprenden ademas un agente bioactivo.
20. Las fibras ultrafinas de la reivindicacion 1, que comprenden ademas un aditivo, en las que los aditivos son plastificantes, nucleantes, compatibilizadores, porogenos, sustancias radiomarcadas, agentes de formacion de imagenes, marcadores radiopacos, agentes de contraste, antioxidantes y colorantes.
21. El dispositivo de la reivindicacion 4, en el que las fibras ultrafinas se electrohilan directamente sobre un armazon u otro sustrato para formar el dispositivo.
22. El dispositivo de la reivindicacion 21, en donde el dispositivo se selecciona del grupo que consiste en endoprotesis, injerto de endoprotesis, dispositivo de administracion de farmacos, dispositivo para el soporte temporal de heridas o tejidos, dispositivo para la reparacion o la regeneracion de tejidos blandos o duros, parche de reparacion, armazones de ingenierla de tejidos, membranas de retencion, membrana antiadherente, membrana de separacion de tejido, dispositivo de reparacion de hernias, parche cardiovascular, dispositivo de cierre vascular, cabestrillo, dispositivo de reparacion del manguito rotador, dispositivo de reparacion del menisco, dispositivo de reparacion/regeneracion de tejido guiado, dispositivo de reparacion de cartllago articular, dispositivo de reparacion osteocondral, relleno de hueco oseo, conducto nervioso gula, dispositivo de reparacion de tendones, dispositivo de reparacion de defectos del septo intracardiaco, dispositivos de reparacion de defectos del septo auricular, dispositivos de cierre de la fosa oval permeable (FOP), dispositivo de cierre del apendice auricular izquierdo (LAA), parche pericardico, agente de carga y llenado, valvula de vena, valvula cardiaca, armazon de medula osea, dispositivo de regeneracion del menisco, injerto de ligamento y tendon, dispositivo de fusion espinal, sustituto cutaneo, dispositivo de cicatrizacion de heridas, sustituto dural, sustituto de injerto oseo, aposito para heridas, dispositivo de reparacion de ulceras, un hemostato y una malla quirurgica seleccionada del grupo que consiste en una malla para elevacion facial, elevacion del cuello, elevacion de las cejas, elevacion de los senos y reconstruccion mamaria.
23. Un dispositivo medico que comprende fibras ultrafinas electrohiladas de la reivindicacion 1, en el que las fibras ultrafinas se obtienen mediante la preparacion de una solucion de hilado que comprende poli-4-hidroxibutirato o un copollmero del mismo, mediante la disolucion del pollmero o del copollmero en un disolvente organico y el hilado de la solucion usando un dispositivo de electrohilado.