CN113117150B - 引导组织再生膜及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种引导组织再生膜及其制备方法和应用。所述引导组织再生膜包括纤维聚集体和塑形体;所述纤维聚集体由第一纤维交织而成,所述塑形体包含至少一根第二纤维,第一纤维与第二纤维相互穿插,和/或,第一纤维的一部分粘附在第二纤维表面;其中,所述第二纤维的直径大于所述第一纤维的直径,所述第一纤维的直径为10nm‑50μm;所述第二纤维的直径为50μm‑500μm。本发明的引导组织再生膜能够根据患者骨缺损部位塑形,并且在骨组织愈合过程中能够起到屏障和引导组织再生的作用;进一步地,本发明的引导组织再生膜可以被人体完全吸收、不需要二次手术取出。
Description
技术领域
本发明涉及一种引导组织再生膜及其制备方法和应用,属于医用材料领域。
背景技术
引导组织再生技术(Guided Tissue Regeneration,GTR)是80年代末90年代初发展起来的一项新技术。其原理是利用膜的物理屏障功能将病损区与周围组织隔离,创造一个相对封闭的组织环境,从而使特定组织的再生功能得到最大程度的发挥。该技术最初用于牙周病治疗的动物实验及临床研究,随后又被用于促进骨组织的修复、再生,即诱导骨再生技术(Guided Bone Regeneration,GBR)。因此,引导组织再生技术的应用为牙周病的治疗、牙种植区骨量不足及其它骨缺损的修复、骨折的愈合提供了一个新的有效途径。
引导组织再生膜作为屏障膜,其功能是创造一个有利于组织愈合的空间,更大程度地发挥组织的自身重建功能。引导组织再生膜可以阻止结缔组织细胞、上皮细胞进入骨缺损区,使骨缺损区的成骨细胞免受外界因素的干扰,从而有效增加种植患者牙槽嵴宽度和高度,提高种植成功率。该技术的关键在于屏障膜的选取,目前临床上常用可吸收性或不可吸收性膜与骨替代材料联合应用,并取得了一定临床效果。并且如何提高引导组织再生膜的性能亦成为口腔科及骨科生物医学材料研究的热点。然而,由于引导组织再生膜的可塑性较差,易发生塌陷,加之软组织的挤压力,从而造成骨再生失败。因此,具有空间支撑作用的或可塑形的屏障膜的应用,可避免组织塌陷情况的发生。
目前,临床上用的具有空间支撑作用或可塑形功能的屏障膜,包括钛加强的PTFE膜、钛膜、同种异体骨片等。PTFE膜是e-PTFE树脂经拉伸等工艺处理而成的一种多孔型聚合材料,呈白色,理化性质稳定、耐热、耐生物老化和富有弹性等诸多优点,是最早使用的一种屏障膜。引用文献[1]的研究发现,e-PTFE膜用钛加强,其物理机械性能优良,临床试验表明其能显著地增加牙槽嵴的垂直高度。钛膜具有良好的物理机械性能和生物相容性,能够稳定地维持骨缺损区的形状,且价格低廉,是一类常用的口腔屏障膜。引用文献[2]的研究表明,钛膜在使用时,能满足口腔修复膜所需基本要求,是一类较为理想的口腔修复膜材料。同种异体骨片,是由人板层状皮质骨脱矿冻干而得。同种异体骨片具有一定的亲和性,口腔黏膜上皮细胞可在其表面爬行生长,具有良好的引导骨再生能力,还能避免周围软组织崩裂,不用二次手术取出。
然而,上述的钛加强的PTFE膜和钛膜都属于不可吸收性膜,不能自行降解,需二次手术去除;且细胞亲和性差,易导致伤口裂开,膜早期暴露,影响伤口的愈合。另外,钛膜在临床应用时需特定的钛钉来固定,这也限制了其广泛应用。同种异体骨片形状是固定的,不能根据缺损部位特征重新塑形,在应用时受到一定限制。
参考文献[3]提供了一种引导牙周硬软组织再生梯度材料及其制备方法。其所述梯度材料通过静电纺丝技术与生物3D打印技术结合构建而得,其中,所使用梯度材料可为静电纺丝纤维膜与生物3D打印支架复合而得,具体复合方式可为纤维膜-3D打印支架形成的ABAB结构,该结构在三维方向上重复交替,孔结构及孔隙率呈重复交替式。或者静电纺丝纤维膜包裹在生物3D打印支架表面,形成硬-软梯度结构,促进支架材料与宿主组织的界面结合。或者静电纺丝纤维膜剪切成碎片后填充于3D打印支架孔结构中形成的复合支架材料等。但是,该种方法制备得到的牙周硬软组织再生梯度材料容易分层,并且3D打印纤维占比高,对软组织的刺激性比较大。
参考文献:
参考文献[1]:Carbonell JM,Martín IS,Santos A,et al.High-densitypolytetrafluoroethylene membranes in guided bone and tissue regenerationprocedures:a literature review[J].Int J Oral Maxillofacial Surg,2014,43(1):75-84.
参考文献[2]:Rakhmatia YD,Ayukawa Y,Furuhashi A,et al.Current barriermembranes:Titanium mesh and other membranes for guided bone regeneration indental applications[J].J Prosthodont Res,2013,57(1):3-1.
参考文献[3]:CN110141687A
发明内容
发明要解决的问题
鉴于现有技术中存在的技术问题,例如:临床常用的可降解膜可塑形功能较差,组织易发生塌陷的问题;临床现有的具有空间支撑作用的或可塑形功能的引导组织再生膜不可降解的问题等。本发明首先提供了一种引导组织再生膜。
本发明的引导组织再生膜,具有可塑形功能和生物屏障功能。在骨组织愈合过程初期,可起到生物屏障作用。且膜材在体内逐渐降解,不用二次手术取出。
进一步地,本发明还提供了一种引导组织再生膜的制备方法,通过使3D打印和静电纺丝两种工艺的同步进行,从而制备得到性能优异的引导组织再生膜。
用于解决问题的方案
[1]、一种一体式引导组织再生膜,
所述引导组织再生膜包括纤维聚集体和塑形体;
所述纤维聚集体由第一纤维交织而成,所述塑形体包含至少一根第二纤维,所述第一纤维与所述第二纤维相互穿插,和/或,所述第一纤维的一部分粘附在所述第二纤维表面;
其中,所述第二纤维的直径大于所述第一纤维的直径,所述塑形体包含至少一根第二纤维,所述第二纤维的直径大于所述第一纤维的直径;
所述第一纤维的直径为10nm-50μm;所述第二纤维的直径为50μm-500μm。
[2]、根据[1]所述的引导组织再生膜,其中,所述纤维聚集体的孔径为0.1μm-50μm,孔隙率为30%-80%,厚度为50μm-600μm;和/或
所述引导组织再生膜的平均湿态拉伸强度为1MPa-20MPa,厚度为50μm-600μm,优选地,所述引导组织再生膜的平均湿态拉伸强度为10MPa-20MPa,厚度为100μm-300μm。
[3]、根据[1]或[2]所述的引导组织再生膜,其中,所述第一纤维和所述第二纤维的质量比为(1:0.1)-(1:10),优选(1:0.5)-(1:1)。
[4]、根据[1]-[3]任一项所述的引导组织再生膜,其中,所述第二纤维源自于高分子材料;优选地,所述高分子材料掺杂有成骨诱导粉体,所述高分子材料与所述成骨诱导粉体的质量比为(1:0.01)-(1:10);所述成骨诱导粉体的粒度为1nm-500μm。
[5]、根据[1]-[4]任一项所述的引导组织再生膜,其中,所述第一纤维包括合成高分子纤维和/或生物玻璃纤维。
[6]、根据[5]所述的引导组织再生膜,其中,所述第一纤维包括合成高分子纤维和生物玻璃纤维,其中,所述合成高分子纤维和所述生物玻璃纤维相互交织形成交错结构;优选地,所述合成高分子纤维与所述生物玻璃纤维的重量比为(1:0.05)-(1:1)。
[7]、根据[5]或[6]所述的引导组织再生膜,其中,所述生物玻璃纤维源自于生物玻璃溶液,优选地,所述生物玻璃溶液包括钙、硅和磷,
更优选地,所述钙的含量为30摩尔份-50摩尔份,
所述硅的含量为50摩尔份-70摩尔份,
所述磷的含量为8摩尔份-12摩尔份。
[8]、根据[5]-[7]任一项所述的引导组织再生膜,其中,所述合成高分子纤维的原料中含有亲水性因子;优选地,所述亲水性因子包括明胶、胶原、透明质酸、硫酸软骨素、改性纤维素、改性壳聚糖、海藻酸、丝素蛋白、纤维蛋白、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚氧化乙烯、卡波姆中的一种或两种以上的组合。
[9]、一种引导组织再生膜的制备方法,其中,
所述引导组织再生膜包括纤维聚集体和塑形体;
所述纤维聚集体由第一纤维交织而成,所述塑形体包含至少一根第二纤维,第一纤维与第二纤维相互穿插,和/或,第一纤维的一部分粘附在第二纤维表面;所述引导组织再生膜的制备方法包括将所述纤维聚集体和所述塑形体复合的步骤,其中
所述塑形体包含至少一根第二纤维,所述第二纤维的直径大于所述第一纤维的直径;
所述第二纤维源自于高分子材料,优选地,所述高分子材料掺杂有成骨诱导粉体。
[10]、根据[9]所述的制备方法,其中,所述制备方法包括以下步骤:
3D打印过程:制备高分子材料打印浆料,利用3D打印技术制备所述塑形体;优选地,将所述高分子材料与所述成骨诱导粉体混合形成打印浆料;
静电纺丝过程:在所述第二纤维之间和/或所述第二纤维的表面,利用静电纺丝技术制备所述纤维聚集体;
3D打印过程与静电纺丝过程同步进行。
[11]、根据[10]所述的制备方法,其中,所述3D打印的温度为50℃-300℃,所述3D打印的速度为0.5mm/s-3mm/s。
[12]、根据[10]或[11]所述的制备方法,其中,利用模型进行3D打印,以形成所述塑形体;优选地,所述模型的形状包括格栅状、条纹状或波浪线状。
[13]、根据[10]-[12]任一项所述的制备方法,其中,所述静电纺丝包括:将合成高分子材料溶于第一溶剂中进行静电纺丝,和/或,将生物玻璃溶液溶于第二溶剂中进行静电纺丝。
[14]、一种根据[1]-[8]任一项所述的引导组织再生膜,或者[9]-[13]任一项所述的引导组织再生膜的制备方法制备得到的引导组织再生膜在制备口腔种植材料中的应用。
发明的效果
本发明的一体式引导组织再生膜能够根据患者骨缺损部位塑形,具有空间支撑作用,临床植入后不会导致缺损部位软组织的坍塌,并且在骨组织愈合过程中能够起到屏障和引导组织再生的作用,辅助骨生长愈合。
进一步地,比现有技术中3D打印层和静电纺丝层的简单结合,本发明的一体式引导组织再生膜由第一纤维和第二纤维相互穿插形成紧密的整体,和/或,第二纤维在固化过程中与第一纤维的部分粘附在一起,一体式引导组织再生膜中纤维聚集体和塑形体整体结构的不发生分层问题,整体具有较高的力学强度。
进一步地,本发明的一体式引导组织再生膜中第二纤维的含量较少,一体式引导组织再生膜尽可能轻薄,有利于减少临床植入后对软组织的刺激。
进一步地,本发明的引导组织再生膜可以被人体完全吸收、不需要二次手术取出。
进一步地,本发明的引导组织再生膜的制备方法简单易行,适合大批量生产。
附图说明
图1示出了本发明引导组织再生膜制备过程中的电镜图。
图2示出了本发明引导组织再生膜的结构示意图。
图3示出了本发明实施例1的引导组织再生膜在犬牙槽骨缺损模型实验中术后3个月的HE染色分析图。
图4示出了本发明实施例4的引导组织再生膜在犬牙槽骨缺损模型实验中术后3个月的HE染色分析图。
具体实施方式
以下将详细说明本发明的各种示例性实施例、特征和方面。在这里专用的词“示例性”意为“用作例子、实施例或说明性”。这里作为“示例性”所说明的任何实施例不必解释为优于或好于其它实施例。
另外,为了更好地说明本发明,在下文的具体实施方式中给出了众多的具体细节。本领域技术人员应当理解,没有某些具体细节,本发明同样可以实施。在另外一些实例中,对于本领域技术人员熟知的方法、手段、器材和步骤未作详细描述,以便于凸显本发明的主旨。
如无特殊声明,本发明所使用的单位均为国际标准单位,并且本发明中出现的数值,数值范围,均应当理解为包含了工业生产中所允许的误差。
本文中所使用的“水”包括自来水、去离子水、蒸馏水、双蒸水、纯净水、离子交换水等任何可行的水。
本文中所述的“室温”的含义可以是10~30℃。
本文中如有使用的“约”、“基本”、“大致”等表示,则其误差范围可以为5%,优选3%,更优选1%。
第一方面
本发明的第一方面提供了一种一体式引导组织再生膜,
所述引导组织再生膜包括纤维聚集体和塑形体;
所述纤维聚集体由第一纤维交织而成,所述塑形体包含至少一根第二纤维,第一纤维与第二纤维相互穿插,和/或,第一纤维的一部分粘附在第二纤维表面;
其中,所述第二纤维的直径大于所述第一纤维的直径,所述塑形体包含至少一根第二纤维,所述第二纤维的直径大于所述第一纤维的直径;
所述第一纤维的直径为10nm-50μm;所述第二纤维的直径为50μm-500μm。
作为优选,所述引导组织再生膜的平均湿态拉伸强度为1MPa-20MPa,厚度为50μm-600μm;更优选地,所述引导组织再生膜的平均湿态拉伸强度为10MPa-20MPa,厚度为100μm-300μm。
本发明的引导组织再生膜的纤维聚集体和塑形体均匀紧密结合为一体,能够根据患者骨缺损部位塑形,并且在骨组织愈合过程中能够起到屏障和引导组织再生的作用。具体而言:
<第一纤维>
本发明的纤维聚集体可以由第一纤维交织形成。本发明中的第一纤维的纤维原料可以是本领域中各种常用的纤维原料。如可以选自合成高分子纤维、生物玻璃纤维等中的一种纤维或两种以上的混合纤维。
在一些具体的实施方案中,所述第一纤维包括合成高分子纤维和生物玻璃纤维,且合成高分子纤维和生物玻璃纤维均匀分布,也就是说,合成高分子纤维和生物玻璃纤维相互交织形成交错结构。本发明通过使用合成高分子纤维和生物玻璃纤维该两种不同的纤维的组合,具有类细胞外基质的三维网络结构。引导组织再生膜植入后生物玻璃纤维与骨缺损处直接接触,可直接起到诱导成骨的作用;三维网络结构可使得营养成分顺利渗透,以及新生血管的长入,促进缺损部位新血运的形成;降解速率与缺损修复相匹配,不需要二次手术取出;优异的力学性能和可操作性。
具体地,为了充分发挥合成高分子纤维与生物玻璃纤维的功能,在本发明中,合成高分子纤维与生物玻璃纤维的重量比为(1:0.05)-(1:1)。
合成高分子纤维
本发明的合成高分子纤维可以选自人工合成的可降解且生物相容性良好的纤维。如可以是源自于可降解的合成高分子材料的纤维。举例而言:可降解的合成高分子材料可以是聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚对二氧环己酮、聚三亚甲基碳酸酯、聚乙二醇、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚丁二酸丁二醇酯、可降解聚氨酯中的一种或两种以上的组合。在一些具体的实施方式中,所述合成高分子纤维的原料中可以含有亲水性因子,例如:可以是可降解的合成高分子材料中添加有亲水性因子,增加亲水性因子后,引导膜的接触角会减低,亲水性增强。具体地,所述亲水性因子包括明胶、胶原、透明质酸、硫酸软骨素、改性纤维素、改性壳聚糖、海藻酸、丝素蛋白、纤维蛋白、聚丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚氧化乙烯、卡波姆中的一种或两种以上的组合。
作为优选,所述可降解的合成高分子材料与所述亲水性因子的质量比为(1:0.01)-(1:9)。
生物玻璃纤维
所述生物玻璃纤维源自于生物玻璃溶液,优选地,所述生物玻璃溶液包括钙、硅和磷,
更优选地,所述钙的含量为30摩尔份-50摩尔份,
所述硅的含量为50摩尔份-70摩尔份,
所述磷的含量为8摩尔份-12摩尔份。
本发明对含有钙、硅和磷的混合物的来源不作特别限定,可以是本领域常用一些来源,举例而言,硅可以来源于有机硅,钙可以来源于无机钙,磷可以来源于有机磷等。具体地,有机硅优选正硅酸乙酯、有机磷优选磷酸三乙酯、钙盐优选乙酸钙、氯化钙等。
进一步,所述生物玻璃溶液还包括其它成分,所述其它成分包括Na、K、Mg、Sr、Zn、Cu、Fe中的至少一种。作为优选,所述其它成分的含量为0-5wt.%。
进一步,所述生物玻璃也可以是以阳离子计,具体地,所述生物玻璃溶液包括Ca2+、Si4+和P5+;
优选地,Ca2+的含量为30摩尔份-50摩尔份,
Si4+的含量为50摩尔份-70摩尔份,
P5+的含量为8摩尔份-12摩尔份。进一步,所述生物玻璃溶液还包括其它成分,所述其它成分包括Na、K+、Mg2+、Sr2+、Zn2+、Cu2+、Fe3+中的至少一种。作为优选,所述其它成分的含量为0-5wt.%。
另外,在本发明中,所述生物玻璃溶液的主要成分是以氧化物表示的,即其含有CaO、SiO2和P2O5,另外,还可以含有Na2O、K2O、MgO、SrO、ZnO、CuO、Fe2O3、B2O3中的至少一种。
本发明使用生物玻璃纤维,可以使得引导组织再生膜植入后具有很好的诱导成骨的作用,其纤维结构可促进细胞的横向生长爬行、辅助软组织部位修复,达到美学效果。
<纤维聚集体>
本发明可以通过将上述第一纤维的原料经静电纺丝以得到连续的第一纤维。需要说明的是,本发明的合成高分子纤维和生物玻璃纤维是分别获取得到的。具体而言,使用合成高分子纤维的原料利用静电纺丝获得合成高分子纤维;使用生物玻璃纤维的原料利用静电纺丝获得生物玻璃纤维,从而使两者相互交织形成交错结构。
静电纺丝的原理是在静电纺丝过程中,对聚合物液体施加高电压,使电荷引入液体。当液体中的电荷聚集到一定量的时候,液体会在喷头形成泰勒锥,在外加电场力的作用下克服表面张力形成液体射流,然后射流在静电斥力、库伦力(Coulomb)和表面张力的共同作用下,聚合物射流沿不规则螺旋状轨迹运动。射流在极短时间内被牵伸,随着溶剂挥发或者热量散失,聚合物射流固化形成微米/纳米纤维。静电纺丝过程中,很多参数会对最终静电纺丝纤维产生影响,通过控制过程参数,可以制备获得不同尺寸、形态和不同结构的微米/纳米纤维。
本发明中,只要能够满足制成纤维直径的要求,就对于静电纺丝的方式没有特别的要求,可以是本领域中常用的静电纺丝方式,具体而言,本发明中将反应原料或高分子材料溶于合适的溶剂中,制备成一定浓度的溶液。采用静电纺丝技术将原料溶液纺制成为直径10nm-50μm的纤维,纤维的形态可以为丝状、絮状或膜片状纤维聚集体,优选为膜片状纤维聚集体。
本发明的纤维聚集体的孔径为0.1μm-50μm,孔隙率为30%-80%,厚度可以为50μm-600μm。本发明的纤维聚集体为微纳米纤维聚集体。因此,这里的微纳米可以理解为纤维聚集体在粒径(长度或粒度)方向上具有微米级别的尺寸,在纤维的(截面)直径上具有纳米至微米的尺寸。
本发明纤维聚集体具有生物屏障功能,在骨组织愈合过程初期,可起到生物屏障作用,辅助骨愈合,且纤维聚集体在体内逐渐降解,不用二次手术取出。
<第二纤维>
本发明的塑形体包含有第二纤维。本发明的第二纤维的原料可以是本领域中各种常用的纤维原料。纤维原料可以选自高分子纤维(例如:合成高分子纤维和/或天然高分子纤维)等中的一种纤维或两种以上的混合纤维。
在一些具体的实施方案中,所述纤维原料源自于高分子材料。举例而言:高分子材料可以是聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚对二氧环己酮、聚三亚甲基碳酸酯、聚乙二醇、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚丁二酸丁二醇酯、可降解聚氨酯中的一种或两种以上的组合。
在一些具体的实施方式中,所述高分子材料掺杂有成骨诱导粉体。所述的成骨诱导粉体即具有成骨诱导能力的粉体。举例而言,成骨诱导粉体可以包括羟基磷灰石、磷酸三钙、磷酸四钙、磷酸八钙、氧化钙、硅酸钙、硫酸钙、碳酸钙、碳酸锶、磷酸锶、磷酸钠、磷酸镁、氧化镁、氧化硅、磷酸锌、氧化锌、生物玻璃、金属镁粉中的一种或一种以上的混合物。通过添加成骨诱导粉体,可以促进新骨再生。
在本发明中,成骨诱导粉体的粒度为1nm-500μm。
在一些具体的实施方式中,所述高分子材料与所述成骨诱导粉体的质量比为(1:0.01)-(1:10)。
本发明中可以通过将上述第二纤维的原料经3D打印以得到的第二纤维。3D打印技术属于快速成形技术的一种,它是以一种数字模型文件为基础,运用粉末状金属或塑料等可粘合材料,通过逐层堆叠累积的方式来构造物体的技术。举例而言,可以先通过计算机辅助设计(CAD)或计算机动画建模软件建模,再将建成的三维模型“分区”成逐层的截面,从而指导打印机逐层打印。经3D打印得到的所述第二纤维的直径为50μm-500μm,优选50μm-200μm。
<塑形体>
本发明的塑形体包括至少一根第二纤维。典型地,本发明的塑形体包括两根以上的第二纤维。本发明对多根第二纤维的排列组合不作特定限定,可以根据需要进行排列。作为优选,所述塑形体中至少包含两根平行设置的第二纤维。所述平行设置的相邻两根纤维之间的距离为300μm-3mm,优选1mm-2mm。多根第二纤维可以形成薄片状,该薄片的整体厚度可以为50μm-600μm,优选100μm-300μm。
另外,对于本发明的塑形体中的第二纤维的数量,可以根据需要进行设置,例如可以是3根、4根、5根、8根、10根、20根、30根、50根、100根、200根等。
另外,在本发明中,第二纤维的直径大于第一纤维的直径,从而可以进一步提高本发明的引导组织再生膜的可塑形的作用,不会使组织发生塌陷的问题,且塑形体在体内也可以逐渐降解,不用二次手术取出。
第一纤维和第二纤维的质量比为(1:0.1)-(1:10),优选(1:0.5)-(1:1),当第一纤维和第二纤维的质量比为(1:0.1)-(1:10)时,更有利于引导组织再生膜的功能的发挥。
本发明的孔隙率通过压汞法检测。
另外,本发明的引导组织再生膜具有优异的力学性能,将膜在去离子水、血液、生理盐水等液体环境中润湿后,采用力学试验机检测其平均湿态拉伸强度,即平均湿态拉伸强度为1MPa-20MPa,优选为10MPa-20MPa。
本发明的引导组织再生膜中,塑形体的第二纤维与纤维聚集体的第一纤维可以相互穿插、均匀分布,连接成致密的整体,不会导致整体结构的分层,另外,本发明的引导组织再生膜也可以根据需要制备一到多层结构,但每层结构中均含有纤维聚集体和塑形体。
第二方面
本发明的第二方面提供了一种第一方面的引导组织再生膜的制备方法,包括将所述纤维聚集体和所述塑形体复合的步骤。
典型地,所述制备方法包括以下步骤:
3D打印过程:制备高分子材料浆料,利用3D打印技术制备所述塑形体;在另一些具体实施方式中,将高分子材料与成骨诱导粉体混合形成打印浆料后,利用3D打印技术制备所述塑形体。
静电纺丝过程:在所述第二纤维之间和/或所述第二纤维的表面,利用静电纺丝技术制备所述纤维聚集体。
值得注意的是,3D打印过程与静电纺丝过程同步进行。
本发明通过同时使用3D打印和静电纺丝两种工艺从而制备得到本发明的引导组织再生膜,该引导组织再生膜能够根据患者骨缺损部位塑形,并且在骨组织愈合过程中能够起到屏障和引导组织再生的作用。具体而言:
<3D打印>
取高分子材料置于3D打印装置的料筒中进行3D打印,一般地,进行3D打印的原料为固体块状、颗粒状或粉末状。为了获得所需要的形状,可以利用模型进行3D打印,以形成所述塑形体,优选地,所述模型包括格栅状(规格的格栅状或不规则的格栅状)、条纹状(平行排列或不平行排列)或波浪线状(规则排列或不规则排列)。
对于3D打印的条件,一般采用熔融挤出式打印,熔融温度为所选择的适合用于3D打印的高分子材料的打印的温度,一般而言,打印的温度可以为50℃-300℃。对于打印的速度,在本发明中,为了获得合适的引导组织再生膜,可以较慢的进行打印。具体地,所述3D打印的速度为0.5mm/s-3mm/s。随着打印的进行,可以形成薄片状的结构,该薄片状的结构可以是一层的,也可以是多层的。
在一些具体的实施方式中,所述高分子材料掺杂有成骨诱导粉体。典型地,成骨诱导粉体与高分子材料的混合方式有以下几种:一是将高分子材料A的粉体与成骨诱导粉体均匀混合后,装入3D打印机的料筒中;二是将高分子材料溶解于溶剂中形成溶液,然后将成骨诱导粉体加入到溶液中并均匀分散,随后通过干燥的方法形成高分子材料与成骨诱导粉体混合后的块状,将块状物装入3D打印机的料筒中。
<静电纺丝>
预先准备用于形成纤维的原料,如将反应原料或高分子材料溶于合适的溶剂中,制备成一定浓度的溶液。所述溶液优选的在剪切力的作用下形成,如可以使用常规的搅拌设备,更典型地如使用磁力搅拌设备。
具体地,对于形成溶液的溶剂种类的具体浓度没有特别的限定,只要是能够满足后续静电纺丝工艺的要求即可。典型地,在制备合成高分子纤维时,溶剂(即第一溶剂)可以使用水、烃系溶剂、卤代烃溶剂、醇类溶剂、酰胺类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂或含氟溶剂等。优选使用六氟异丙醇、乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、三氟乙醇、三氟乙酸、1,4-二氧六环、二甲基亚砜中的一种或两种以上的组合。在制备合成高分子纤维时,所形成的电纺溶液中,反应原料的浓度为2-30%(质量体积比),所使用的合成高分子材料中可以含有亲水性因子,即反应原料中含有亲水性因子。
在制备生物玻璃纤维时,生物玻璃溶液可以是通过原材料溶于酸性溶液中经反应后得到。制备酸性溶液所使用溶剂一般是水。其中,所述硅与水的摩尔比为(1:8)-(1:10)。
所述酸性溶液可以是盐酸溶液和/或硝酸溶液。
另外,需要说明的是,为了不影响本发明的引导组织再生膜的性能,本发明制备生物玻璃溶液的原材料除了普通酸性溶液以外,不额外采用其它有机物或有机聚合物。本发明的生物玻璃溶液是呈均一且透明的溶液,并非是呈胶状物的生物玻璃溶胶。一般而言,本发明对生物玻璃溶液的制备方法不作特定限定,可以是本领域常用的一些制备方法。
本发明的生物玻璃溶液可以按照下述方法进行制备得到。将有机硅置于酸性溶液中水解。水解完成后加入有机磷继续水解,水解完成后加入无机钙盐溶解,最终得到的澄清溶液,静置后得到生物玻璃溶液。
具体地,将有机硅置于pH值为1-2的酸性溶液中水解,其中硅与去离子水的摩尔比为(1:8)-(1:10)。水解完成后加入有机磷继续水解,水解完成后加入无机钙盐溶解。最终得到的澄清溶液,静置6-12h后,得到生物玻璃溶液,进而进行静电纺丝。
采用静电纺丝技术将原料溶液纺制成为纤维直径10nm-50μm的丝状、絮状或膜片状纤维聚集体。静电纺丝过程中可以通过调节纺丝参数制备所需的纳米纤维材料。例如电压、挤出流量和电场接收距离、纺丝环境等。优选地,本发明中所述静电纺丝工艺参数可以为:电压为1~40kV,溶液挤出流量为0.5-25mL/h,电场接收距离为10~100cm,转辊转速50-500转/分。
当第一纤维包括合成高分子纤维和生物玻璃纤维时,可以使用不同的注射器进行静电纺丝,从而使合成高分子纤维和所述生物玻璃纤维相互交织形成交错结构。
<3D打印与静电纺丝同步进行>
将用作3D打印的高分子材料置于打印机的料筒中,该高分子材料可以掺杂有成骨诱导粉体;合成高分子材料溶于有机溶剂中,制备成一定浓度的溶液,并置于用于静电纺丝的注射器中,和/或将生物玻璃溶液置于用于静电纺丝的注射器中。然后启动静电纺丝装置进行静电纺丝以形成纤维聚集体,同时进行3D打印,以形成塑形体。控制打印的速度使其以较慢的速度打印,第一纤维和第二纤维相互穿插,从而使纤维聚集体和塑形体形成致密的整体。在一些实施方式中,第二纤维落到接受装置上尚未完全固化,与其同时接收的第一纤维可以粘附在第二纤维表面,使得第一纤维和第二纤维之间具有一定的粘附力。
进一步,当同时制备合成高分子纤维和生物玻璃纤维时,将用作3D打印的高分子材料置于打印机的料筒中,该高分子材料可以掺杂有成骨诱导粉体;将合成高分子材料溶于有机溶剂中,制备成一定浓度的溶液,并置于用于静电纺丝的注射器中;将生物玻璃溶液置于用于静电纺丝的其他注射器中。分别进行合成高分子纤维和生物玻璃纤维进行静电纺丝,同时进行塑形体的打印,打印成薄片状。打印与静电纺丝同时进行,控制打印的速度使其以较慢的速度打印,使得静电纺丝出的合成高分子纤维和生物玻璃纤维均匀分散于打印出的塑形体的间隙中,并且相互交织形成交错结构。
在3D打印和静电纺丝同时进行时,打印喷头和电纺喷头可以呈一定夹角,例如呈30-150度,两个喷头互不干扰进行3D打印和静电纺丝,收集基板为滚筒式。
<后处理>
本发明中对于上述制备得到的膜片产物进行后处理以得到最终的引导组织再生膜产品。对于后处理的方式,没有特别的限定,可以使用本领域通常的后处理方法,包括清洗、干燥、剪切、分级以及包装等。
具体地,将制备好的膜片产物用乙醇或去离子水润洗,去除残留的有机溶剂后进行干燥,干燥可以是在25-40℃条件下进行通风干燥或真空干燥。然后裁剪成适合临床应用的小片状的引导组织再生膜产品。
在使用前可以对引导组织再生膜进行受热处理,对于受热,可以使用对引导组织再生膜进行加热升温的装置,例如可以选用水浴、加热板等,使引导组织再生膜中的塑形体受热软化、但又不会使纤维聚集体受热熔融。优选在温度为40℃-70℃时进行加热软化。
本发明的引导组织再生膜中的塑形体中,由于高分子材料的存在,因此可在受热的情况下发生软化、根据缺损部位塑形,冷却后可维持塑形后的形状。使用时,将引导组织再生膜覆盖到骨缺损区位置。
第三方面
本发明的第三方面提供了一种根据本发明第一方面所述的引导组织再生膜,或者本发明第二方面所述的引导组织再生膜的制备方法制备得到的引导组织再生膜在制备口腔种植材料中的应用。
本发明中的引导组织再生膜所制备得到的口腔种植材料的作用包括但不限于:①术前增加拟种植区的成骨量;②修复术中出现的骨裂开;③修复即刻种植中的骨缺损;④治疗术后炎症所引发的病理性骨吸收。
实施例
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述,但是本领域技术人员将会理解,下列实施例仅用于说明本发明,而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
将可降解高分子材料聚乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA;LA/GA=50:50)颗粒置于打印机的料筒中。
将可降解高分子材料聚乳酸溶于有机溶剂三氯甲烷中,制备成浓度(质量体积比)为6%的溶液。生物玻璃溶液中,钙的含量为36摩尔份数,硅(正硅酸乙酯)的含量为60摩尔份数,磷(磷酸三乙酯)的含量为8摩尔份数,将正硅酸乙酯置于pH值为1.5的盐酸中水解,水解时,硅与去离子水的摩尔比为1:8;水解完成后加入磷酸三乙酯继续水解,水解完成后溶解乙酸钙并静置6h后,得到生物玻璃溶液,准备静电纺丝。
打印模型设置为正方形格栅状,料筒温度和打印头温度设置为120℃,进行聚乳酸羟基乙酸共聚物的打印,横竖交叉打印两层,最终打印成薄片状。格栅纤维的直径为50μm、格栅中两根平行纤维之间的距离为1mm,打印速度为1mm/s,形成塑形体。
电纺过程中,电纺溶液推进速度为5mL/h;高压发生器的电压为30kV;接收距离为50cm;收集基板为滚筒式,打印喷头和电纺喷头呈一定夹角,夹角为90度,两个喷头互不干扰进行打印和电纺,转辊转速为100转/分。
在打印塑形体的同时,分别进行聚乳酸和生物玻璃的静电纺丝。静电纺丝出的纤维聚集体(聚乳酸纤维和生物玻璃纤维)均匀分散于打印出的塑形体之间的间隙中,形成致密的薄片状的整体,即膜片。膜片整体厚度为200μm,电纺丝直径在10nm-10μm之间、孔径为0.5μm-20μm之间、孔隙率为40%-70%。
将制备好的膜片先用乙醇浸洗两次、再用去离子水浸洗三次,去除残留的有机溶剂,干燥后裁剪成适合临床应用的小片状,即引导组织再生膜。该引导组织再生膜第一纤维和第二纤维的质量比为1:0.5;用生理盐水润湿后的平均湿态拉伸强度为13MPa。
采用动物实验验证该引导组织再生膜的屏障效果。采用犬牙槽骨缺损模型,将无菌的引导组织再生膜在无菌的50℃的热水中受热,按照缺损部位的形状需求,引导组织再生膜中的塑形体软化后对其进行弯曲处理,使其与缺损处的形状相匹配。从热水中取出后冷却塑形。在牙槽骨缺损位置填充骨修复颗粒,将塑形后的引导组织再生膜覆盖到骨缺损的位置。术后3个月解剖取出手术部位的牙槽骨,纵切进行切片取材后进行HE染色分析,该引导组织再生膜具有有效的屏障作用,且骨修复颗粒没有出现移位、坍塌的情况。结果如图3所示,植入3个月后,新生牙槽骨高度与周边牙槽骨保持一致,缺损内部已完成骨重建,且重建后牙槽骨整齐并未出现凹陷或凸起的情况。
实施例2
将可降解高分子材料聚己内酯(PCL)采用冷冻研磨的方法制备成粉末状,将粒度为500nm-10μm的磷酸三钙粉体与聚己内酯粉体均匀混合后,置于打印机的料筒中,其中聚己内酯与磷酸三钙粉体的质量比为1:5。
将可降解高分子材料聚乙醇酸(PGA)和亲水因子明胶,按照质量比为3:1的比例,溶于有机溶剂三氟乙醇中,制备成浓度(质量体积比)为20%的溶液。生物活性玻璃溶液中,钙的含量为50摩尔份数,硅的含量为50摩尔份数,磷的含量为12摩尔份数。水解时,将正硅酸乙酯置于pH值为1.5的盐酸中水解,水解时,硅与去离子水的摩尔比为1:10;水解完成后加入磷酸三乙酯继续水解,水解完成后溶解乙酸钙并静置10h后,得到生物玻璃溶液,准备静电纺丝。
打印模型设置为平行的波浪形,料筒温度和打印头温度设置为170℃,进行磷酸三钙粉体与聚己内酯粉体的混合物的打印,最终打印成单层薄片状。波浪纤维的直径为100μm、切线平行的同一位置的相邻波浪纤维之间的距离为2mm,打印速度为2mm/s,形成塑形体。
电纺溶液推进速度为3mL/h;高压发生器的电压为20kV;接收距离为80cm;收集基板为滚筒式,打印喷头和电纺喷头呈一定夹角,夹角为120度。两个喷头互不干扰进行打印和静电纺丝,转辊转速为50转/分。
在打印磷酸三钙粉体与聚己内酯粉体的混合物的同时,进行聚乙醇酸和明胶的电纺溶液、生物玻璃溶液的静电纺丝,静电纺丝出的纤维聚集体(合成高分子纤维和生物玻璃纤维)均匀分散于打印出的塑形体的间隙中,形成致密的薄片状的整体,得到膜片。膜片整体厚度为300μm,电纺丝直径在10μm-30μm之间、孔径范围在0.1μm-10μm之间、孔隙率为30%-50%。
将制备好的膜片先用乙醇浸洗一次、再用去离子水浸洗两次,去除残留的有机溶剂,干燥后裁剪成适合临床应用的小片状,即引导组织再生膜。该引导组织再生膜第一纤维和第二纤维的质量比为:1:1,用去离子水润湿后的平均湿态拉伸强度为18MPa。
采用动物实验验证该引导组织再生膜的屏障效果。采用犬牙槽骨缺损模型,将无菌的该膜片在无菌的50℃的热水中受热,按照缺损部位的形状需求,引导组织再生膜中的塑形体软化后对其进行弯曲处理,使其与缺损处的形状相匹配。从热水中取出后冷却塑形。在牙槽骨缺损位置填充骨修复颗粒,将塑形后的引导组织再生膜覆盖到骨缺损的位置。术后3个月解剖取出手术部位的牙槽骨,纵切进行切片取材后进行HE染色分析,该引导组织再生膜具有有效的屏障作用,骨修复颗粒没有出现移位、坍塌的情况,且磷酸三钙的加入有效的促进了缺损位置的新骨再生,染色结果与实施例1类似。
实施例3
将可降解高分子材料聚乳酸(PLA)溶解于一定量的六氟异丙醇中,制备成PLA溶液,将粒度为50nm-5μm的氧化镁粉体加入到PLA溶液中并均匀分散形成浆体,随后将浆体进行干燥后去除溶剂,形成块状,将PLA和氧化镁混合后的块状物置于打印机的料筒中,其中聚乳酸与氧化镁粉体的质量比为1:0.1。
将可降解高分子材料聚己内酯(PCL)和亲水因子丝素蛋白,按照质量比为1:0.05的比例,溶于有机溶剂1,4-二氧六环中,制备成浓度(质量体积比)为10%的溶液。生物活性玻璃溶液中,钙的含量为30摩尔份数,硅(正硅酸乙酯)的含量为50摩尔份数,磷(磷酸三乙酯)的含量为10摩尔份数。将正硅酸乙酯置于pH值为1.5的硝酸中水解,水解时,硅与去离子水的摩尔比为1:9;水解完成后加入磷酸三乙酯继续水解,水解完成后溶解乙酸钙并静置12h后,得到生物玻璃溶液,准备静电纺丝。
打印模型设置为菱形栅格状,料筒温度和打印头温度设置为250℃,进行聚乳酸和氧化镁的混合物的打印,最终打印成双层薄片状。菱形栅格纤维的直径为70μm、菱形栅格中平行的纤维之间的距离为1.5mm,打印速度为3mm/s,形成塑形体。
电纺液推进速度为20mL/h;高压发生器的电压为35kV;接收距离为100cm;收集基板为滚筒式,打印喷头和电纺喷头呈一定夹角,夹角为90度,两个喷头互不干扰进行打印和电纺,转辊转速为200转/分。
在打印聚乳酸和氧化镁的混合物的同时,进行聚己内酯他丝素蛋白的电纺溶液和生物玻璃溶液的静电纺丝,电纺出的纤维聚集体(合成高分子纤维和生物玻璃纤维)均匀分散于打印出的塑形体的间隙中,形成致密的薄片状的整体,得到膜片。膜片整体的厚度为150μm,电纺丝直径在10nm-1μm之间、孔径范围在0.1μm-20μm之间、孔隙率为50%-80%。
将制备好的膜片先用乙醇浸洗两次、再用去离子水浸洗两次,去除残留的有机溶剂,干燥后裁剪成适合临床应用的小片状,该引导组织再生膜第一纤维和第二纤维的质量比为1:0.8,用去离子水润湿后的平均湿态拉伸强度为15MPa。
采用动物实验验证该引导组织再生膜的屏障效果。采用犬牙槽骨缺损模型,将无菌的该引导组织再生膜在无菌的50℃的热水中受热,按照缺损部位的形状需求,引导组织再生膜的塑形体软化后对其进行弯曲处理,使其与缺损处的形状相匹配。从热水中取出后冷却塑形。在牙槽骨缺损位置填充骨修复颗粒,将塑形后的引导组织再生膜覆盖到骨缺损的位置。术后3个月解剖取出手术部位的牙槽骨,纵切进行切片取材后进行HE染色分析,该引导组织再生膜具有有效的屏障作用,骨修复颗粒没有出现移位、坍塌的情况,且氧化镁的加入有效的促进了缺损位置的新骨再生,染色结果与实施例1类似。
实施例4
将可降解高分子材料聚氨酯颗粒置于打印机的料筒中。
将可降解高分子材料聚乳酸溶于有机溶剂三氯甲烷中,制备成浓度(质量体积比)为6%的溶液,准备静电纺丝。
打印模型设置为平行直线,料筒温度和打印头温度设置为160℃,进行可降解聚氨酯的打印,最终打印成同平面内的数根平行直线。平行直线纤维的直径为150μm、格栅中两根平行纤维之间的距离为1.5mm,打印速度为1mm/s,形成塑形体。
电纺过程中,电纺溶液推进速度为5mL/h;高压发生器的电压为30kV;接收距离为50cm;收集基板为滚筒式,打印喷头和电纺喷头呈一定夹角,夹角为90度,两个喷头互不干扰进行打印和电纺,转辊转速为100转/分。
在打印塑形体的同时,进行聚乳酸的静电纺丝。静电纺丝出的纤维聚集体均匀分散于打印出的塑形体之间的间隙中,形成致密的薄片状的整体,即膜片。膜片整体厚度为300μm,电纺丝直径在10nm-10μm之间、孔径为0.5μm-20μm之间、孔隙率为50%-60%。
将制备好的膜片先用乙醇浸洗两次、再用去离子水浸洗三次,去除残留的有机溶剂,干燥后裁剪成适合临床应用的小片状,即引导组织再生膜。该引导组织再生膜第一纤维和第二纤维的质量比为1:1.5,用生理盐水润湿后的平均湿态拉伸强度为17MPa。
采用动物实验验证该引导组织再生膜的屏障效果。采用犬牙槽骨缺损模型,将无菌的引导组织再生膜在无菌的50℃的热水中受热,按照缺损部位的形状需求,引导组织再生膜中的塑形体软化后对其进行弯曲处理,使其与缺损处的形状相匹配。从热水中取出后冷却塑形。在牙槽骨缺损位置填充骨修复颗粒,将塑形后的引导组织再生膜覆盖到骨缺损的位置。术后3个月解剖取出手术部位的牙槽骨,纵切进行切片取材后进行HE染色分析,该引导组织再生膜具有有效的屏障作用,且骨修复颗粒没有出现移位、坍塌的情况。结果如图4所示,植入3M后,新生牙槽骨高度与周边牙槽骨保持一致,缺损内部已完成骨重建,且重建后牙槽骨整齐并未出现凹陷或凸起的情况。
实施例4与实施例1的HE染色图相比,原缺损部位范围内的空白较多,深色面积更少,显示出新生骨量水平较低,说明了因生物玻璃纤维与骨缺损处直接接触,可直接起到诱导成骨的作用,添加了生物玻璃纤维的引导组织再生膜诱导新骨生成的功能更强。
本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例,而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说,在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (25)
1.一种一体式引导组织再生膜,其特征在于,
所述引导组织再生膜包括纤维聚集体和塑形体,所述塑形体可在受热的情况下发生软化、根据缺损部位塑形,冷却后可维持塑形后的形状;
所述纤维聚集体由第一纤维交织而成,所述塑形体包含至少一根第二纤维,所述第一纤维与所述第二纤维相互穿插,所述第一纤维的一部分粘附在所述第二纤维表面;
其中,所述第二纤维的直径大于所述第一纤维的直径,
所述第一纤维的直径为10nm-50μm;所述第二纤维的直径为50μm-500μm。
2.根据权利要求1所述的引导组织再生膜,其特征在于,所述纤维聚集体的孔径为0.1μm-50μm,孔隙率为30%-80%,厚度为50μm-600μm;和/或
所述引导组织再生膜的平均湿态拉伸强度为1MPa-20MPa,厚度为50μm -600μm。
3.根据权利要求2所述的引导组织再生膜,其特征在于,所述引导组织再生膜的平均湿态拉伸强度为10MPa-20MPa,厚度为100μm-300μm。
4.根据权利要求1-3任一项所述的引导组织再生膜,其特征在于,所述第一纤维和所述第二纤维的质量比为(1:0.1)-(1:10)。
5.根据权利要求4所述的引导组织再生膜,其特征在于,所述第一纤维和所述第二纤维的质量比为(1:0.5)-(1:1)。
6.根据权利要求1-3任一项所述的引导组织再生膜,其特征在于,所述第二纤维源自于高分子材料。
7.根据权利要求6所述的引导组织再生膜,其特征在于,所述高分子材料掺杂有成骨诱导粉体,所述高分子材料与所述成骨诱导粉体的质量比为(1:0.01)-(1:10);所述成骨诱导粉体的粒度为1nm-500μm。
8.根据权利要求1-3任一项所述的引导组织再生膜,其特征在于,所述第一纤维包括合成高分子纤维和/或生物玻璃纤维。
9.根据权利要求8所述的引导组织再生膜,其特征在于,所述第一纤维包括合成高分子纤维和生物玻璃纤维,其中,所述合成高分子纤维和所述生物玻璃纤维相互交织形成交错结构。
10.根据权利要求9所述的引导组织再生膜,其特征在于,所述合成高分子纤维与所述生物玻璃纤维的重量比为(1:0.05)-(1:1)。
11.根据权利要求8所述的引导组织再生膜,其特征在于,所述生物玻璃纤维源自于生物玻璃溶液。
12.根据权利要求11所述的引导组织再生膜,其特征在于,所述生物玻璃溶液包括钙、硅和磷。
13.根据权利要求12所述的引导组织再生膜,其特征在于,
所述钙的含量为30摩尔份-50摩尔份,
所述硅的含量为50摩尔份-70摩尔份,
所述磷的含量为8摩尔份-12摩尔份。
14.根据权利要求8所述的引导组织再生膜,其特征在于,所述合成高分子纤维的原料中含有亲水性因子。
15.根据权利要求14所述的引导组织再生膜,其特征在于,所述亲水性因子包括明胶、胶原、透明质酸、硫酸软骨素、改性纤维素、改性壳聚糖、海藻酸、丝素蛋白、纤维蛋白、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚氧化乙烯、卡波姆中的一种或两种以上的组合。
16.一种引导组织再生膜的制备方法,其特征在于,
所述引导组织再生膜包括纤维聚集体和塑形体,所述塑形体可在受热的情况下发生软化、根据缺损部位塑形,冷却后可维持塑形后的形状;
所述纤维聚集体由第一纤维交织而成,所述塑形体包含至少一根第二纤维,第一纤维与第二纤维相互穿插,第一纤维的一部分粘附在第二纤维表面;所述引导组织再生膜的制备方法包括将所述纤维聚集体和所述塑形体复合的步骤,其中
所述塑形体包含至少一根第二纤维,所述第二纤维的直径大于所述第一纤维的直径;
所述第二纤维源自于高分子材料。
17.根据权利要求16所述的制备方法,其特征在于,所述高分子材料掺杂有成骨诱导粉体。
18.根据权利要求17所述的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括以下步骤:
3D打印过程:制备高分子材料打印浆料,利用3D打印技术制备所述塑形体;
静电纺丝过程:在所述第二纤维之间和/或所述第二纤维的表面,利用静电纺丝技术制备所述纤维聚集体;
3D打印过程与静电纺丝过程同步进行。
19.根据权利要求18所述的制备方法,其特征在于,将所述高分子材料与所述成骨诱导粉体混合形成打印浆料。
20.根据权利要求18或19所述的制备方法,其特征在于,所述3D打印的温度为50℃-300℃,所述3D打印的速度为0.5mm/s-3mm/s。
21.根据权利要求18或19所述的制备方法,其特征在于,利用模型进行3D打印,以形成所述塑形体。
22.根据权利要求21所述的制备方法,其特征在于,所述模型的形状包括格栅状或条纹状。
23.根据权利要求21所述的制备方法,其特征在于,所述模型的形状包括波浪线状。
24.根据权利要求18或19所述的制备方法,其特征在于,所述静电纺丝包括:将合成高分子材料溶于第一溶剂中进行静电纺丝,和/或,将生物玻璃溶液溶于第二溶剂中进行静电纺丝。
25.一种根据权利要求1-15任一项所述的引导组织再生膜,或者权利要求16-24任一项所述的引导组织再生膜的制备方法制备得到的引导组织再生膜在制备口腔种植材料中的应用。
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