JP2010525113A - 分解促進剤含有形状記憶ポリマー - Google Patents

Abstract

本発明は乳酸ベースのポリマー物質と脂肪酸とを含むポリマー組成物に関し、前記ポリマー物質は形状記憶特性を有する。

Description

この出願は、その開示が参照によって完全に組み込まれる、２００７年４月１９日に出願された米国特許出願第６０／９１２，８２１号のＰＣＴ国際出願である。

本発明は概して形状記憶材料に関し、特に分解促進剤を有する形状記憶ポリマーに関する。

再吸収可能な形状記憶ポリマーは、ステント、骨折固定デバイス、組織固定具を含む医療機器において様々な用途を有している。形状記憶ポリマーの分解速度の制御は、一般的にはポリマーの製造に用いられるモノマー種のタイプ及び／又は比率を変更することによって実現される。しかしながら、機械的性質と分解速度とが相互依存し、一方の仕様を満たすための処方の変化が他方に対して不利益となる場合があるため、特定の用途に対して形状記憶ポリマーの性質を調整することは難しい。

形状記憶ポリマーの初期の役割が必要ではなくなった時点で調整された分解速度を提供する一方で、良好な機械的性質と形状記憶特性とを維持する形状記憶ポリマー複合材料に対する技術面の要求が依然として存在する。

国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０８／５６８２８ 国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５６８３６

一つの局面では、本発明は乳酸ベースのポリマー物質と脂肪酸とを含むポリマー組成物に関し、該ポリマー物質は形状記憶性を有する。ある実施形態では、脂肪酸はポリマー組成物の約０．５重量％から約１０重量％を占める。他の実施形態では、脂肪酸はポリマー組成物の約２重量％から約５重量％を占める。他の実施形態では、ポリマー物質がポリＬ，Ｄ乳酸を含む。さらに他の実施形態では、脂肪酸はラウリン酸を含む。

本発明の更なる特徴、局面及び有利な点、並びに本発明の様々な実施形態の構成及び実施が、添付図面と関連して以下に詳細に記述される。

明細書に組み込まれ、及び明細書の一部を形成する添付図面は、本発明の実施形態を説明し、かつ記載された内容と共に本発明の原理を説明する。

インビトロ（ｉｎ−ｖｉｔｒｏ）分解の間の形状記憶ポリマーの分子量の変化を示す。

以下の好ましい実施形態の記述は完全に単なる例示であって、本発明、その適用範囲、又は用法を制限することを全く意図していない。

本発明は脂肪酸又は誘導体を含む形状記憶ポリマー物質に関し、該形状記憶ポリマー物質は、その形状記憶特性、特にその緩和流動特性、又はその機械的強度を損なうことなく、形状記憶ポリマーに所定の強度保持プロファイルを生じさせることを可能にする。

本発明の目的のため、前記ポリマーはポリ乳酸をベースとするポリマーである。しかしながら、以下に限定されることはないが、ポリ−アルファ−ヒドロキシ酸、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、ポリエステル、ポリグリコール酸、ポリグリコール、ポリ乳酸、ポリオルトエステル、ポリリン酸、ポリオキサエステル、ポリリン酸エステル、ポリホスホン酸塩、多糖類、ポリチロシンカーボネート、ポリウレタン、及びそれらのコポリマー又はポリマーブレンドを含む、生体適合性を有する、再吸収可能な、任意の高分子物質が使用されてよい。

その酸又は誘導体は、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、クロトン酸、４−ペンタン酸、２−ヘキサン酸、ウンデシレン酸、ペトロセレン酸、オレイン酸、エルカ酸、２，４−ヘキサジエン酸、リノール酸、リノレン酸、安息香酸、ヒドロ桂皮酸、４−イソプロピル安息香酸、イブプロフェン、リシノール酸、アジピン酸、スベリン酸、フタル酸、２−ブロモラウリン酸、２，４−ヒドロキシドデカン酸、モノブトリリン、２−ヘキシルデカン酸、２−ブチルオクタン酸、２−エチルヘキサン酸、２−メチル吉草酸、トランス ベータ−ヒドロムコン酸、無水イソ吉草酸、無水ヘキサン酸、無水デカン酸、無水ラウリン酸、無水ミリスチン酸、無水４−ペンタン酸、無水オレイン酸、無水リノール酸、無水安息香酸、ポリ（無水アゼライン酸）、２−オクテン−１−イル コハク酸無水物、及び無水フタル酸が含まれる群から選択してよい。

脂肪酸またはその誘導体は、以下に記述されるようにポリマー物質の転移温度を下げる。高濃度の脂肪酸は物質の転移温度を低下させ、形状記憶特性が損なわれる程度にそれを弱めるであろう。本発明の目的に関して、高濃度の脂肪酸とはポリマー組成物の１０重量％を超えるものであろう。それ故、脂肪酸濃度はポリマー組成物の約０．５重量％から約１０重量％の間であるのが好ましく、場合によっては、該組成物の約２重量％から約５重量％の間である。脂肪酸濃度は使用したポリマーと脂肪酸との組成物に依存する。

一般的に、形状記憶特性を示すポリマーは、ガラス転移温度（Ｔｇ）において弾性率の大きな変化を示す。形状記憶機能はこの性質を利用することによって実現することができる。すなわち、ポリマーと脂肪酸の混合物は、当業者に知られるプロセスを経て、ポリマー物質のマクロスコピックな主要部を作るために加工処理される。その後主要部は、非制限的に、ゾーン延伸、静水圧押出、ダイ延伸、圧縮流動成形、熱成形、ローリング、及びロール延伸を含む工程を経て、形状記憶特性を持たせるため加工処理される。この加工処理の間に、限定された形状（元々の形状）がマクロスコピックな主要部に与えられる。その後主要部は、ポリマーのＴ_ｇよりも高いが、融点（Ｔ_ｍ）よりも低い温度（Ｔ_ｆ）にその温度を上昇させるエネルギーをそれに与えることによって軟化されてよい。この温度において、物質は様々なマクロスコピックな形状（変形された形状）を形成するために変形されてよい。それから、重合体物質はＴ_ｇよりも低い温度に冷却され、一方で変形された状態が維持される。重合体物質が、Ｔ_ｍよりも低いが第二成形温度（Ｔ_ｆ）よりも高い温度に再び加熱されると、その変形状態は解消され、重合体物質は緩和してその元々の形状を回復する。ポリマー物質のガラス転移温度は様々な要因、例えば分子量、組成、ポリマーの構造、そして当業者に一般に知られるその他の要因、に基づいて変化する。

ポリマー物質のマクロスコピックな主要部の例として、これらに限定されないが、骨や柔らかい組織の修復に使うロッド、ピン、びょう、ねじ、プレート、アンカー、及びくさび等の固定装置が挙げられる。加えて、骨への固定装置の固定においてその後に使用するため、ポリマー物質の主要部はポリマー物質のスリーブを含んでよく、該スリーブはスリーブが、例えば上述の固定装置等の、固定装置上に配置されることを可能にする中央チャンネルを含んでよい。それについては、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０８／５６８２８（‘８２８出願）に記述されており、その開示はその全体が参照によってここに組み込まれる。

ポリマー物質に加えられるエネルギーの例としては、電気的および熱的エネルギー源、力の利用、又は機械的なエネルギー、及び／又は溶媒が含まれる。熱エネルギー源は、例えば水又は塩水等の加熱した液体であってよい。ひとたびそのマクロスコピックな主要部が骨の中に置かれると、形状記憶ポリマー物質を変形させるのに必要なエネルギーを供給するため、体熱が血液や組織から熱伝導を介して伝達されるであろうこともまた本発明の範囲である。この例において、体温は熱エネルギー源として利用されるだろう。電気的エネルギー源の例としては、‘８２８出願にさらに完全に記述されるような、例えば、焼灼装置又は絶縁導体等の熱発生装置、又は、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５６８３６（この開示はその全体が参照によってここに組み込まれる）にさらに完全に記述されるような加熱プローブを含む。

手術前又は手術中どちらにも適用できる適当な力を使うことが出来る。一つの例としては、最小限の熱発生でポリマー物質を緩和することができる超音波装置の利用が挙げられる。使用可能な溶媒としては有機ベースの溶媒、及び、体液を含む、水溶液が挙げられる。選択した溶媒が患者に対して望ましくないものではないことに、特にその溶媒が手術中に使用されるとき、注意すべきである。また、溶媒の選択は緩和される物質に基づいて選ばれるだろう。ポリマー物質を緩和するために使用することのできる溶媒の例としては、アルコール、グリコール、グリコールエーテル、オイル、脂肪酸、アセテート、アセチレン、ケトン、芳香族炭化水素溶媒、及び塩素化溶媒が挙げられる。

重合体物質は複合材料、又は、強化物質若しくは相を有するマトリックス、例えばガラス繊維、炭素繊維、高分子繊維、セラミックス繊維、セラミックス粒子、ロッド、プレート、及びフィラー等、を含んでよい。当業者に知られている他の強化物質又は相が使用されてもよい。さらに、重合体物質が多孔質であってもよい。多孔を有することによって周りの組織からの細胞による浸透を可能にし、それによって組織への物質の一体化を強めることができる。また、一つ又は複数の活性剤をその物質に混合してもよい。適切な活性剤としては、骨形態形成タンパク質、抗生物質、抗炎症性物質、血管新生因子、骨形成因子、モノブチリン、トロンビン、変性タンパク質、多血小板血漿／溶液、乏血小板血漿／溶液、骨髄穿刺液、及び動植物に由来するあらゆる細胞、例えば生体細胞、保存された細胞、休眠細胞、及び死細胞が挙げられる。また、当業者に知られる他の生物活性剤を使用してもよいことも理解されるであろう。好ましくは、活性剤はポリマー物質の緩和又は分解の間に放出されるべく、重合体形状記憶物質に混合される。有利には、活性剤を混合することによって、移植部位における感染を予防するために、及び／又は新しい組織の成長を促進するために作用させることができる。

ポリ（Ｌ−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＤＬＡ）７０：３０ ７０ｇとラウリン酸１．４３ｇの二つの混合物が、二つの５００ｍＬ広口ビンに、各々の広口ビンに一つの混合物が入るように配置された。その後ジクロロメタン溶媒４００ｍＬがそれぞれの広口ビンに加えられ、その広口ビンはそれらが完全に溶解するまで内容物を攪拌するローラー上に置かれた。得られた溶液はトレイの中に注がれ溶媒を一晩蒸発させることによって単一のシートにキャストされた。ポリマーシートは２日間最大約４０℃で真空乾燥され、その後３ｍｍ開口格子を取り付けた造粒機を用いて細粒に砕かれた。その後得られた細粒は残余溶媒を完全に取り除くため３０℃でさらに１０日間真空乾燥された。

上記細粒約１４０ｇと、ラウリン酸を含まないＰＬＤＬＡ細粒１４０ｇとが、ダイ延伸に適する直径３０ｍｍの二つのロッドを作るためにそれぞれ成形された。ラウリン酸を含有しないＰＬＤＬＡロッドは対照試料として使われた。これらのロッドは、直径約１５ｍｍのロッドを作製するために、速度３０ｍｍ／分、７５℃で１５ｍｍのダイを通して延伸された。その後、これらのロッドの形状回復特性が、熱水（約９０℃）中に５分間そのロッド試料を置くことによって明らかにされた。回復による直径の変化は表１に示される。両方の試料がそれらの元の直径である３０ｍｍに戻ったため、ラウリン酸の添加がロッドの形状記憶特性に影響しなかったことがわかる。

対照ロッド及びラウリン酸ロッド双方の試料は、３７℃で最大４２週間、リン酸緩衝塩水（ＰＢＳ）中においてインビトロで分解された。具体的には、各試料０．３５ｇ〜０．５０ｇは２０ｍＬのＰＢＳ中に置かれ、３７℃の定温器に入れられた。２週間間隔で各々のタイプの一つの試料が定温器から取り出され、分解を停止するために冷凍庫内に置かれた。

４２週がたった時点で、サンプルは冷凍庫から取り出され、それらの分子量分布が以下の工程によって決定された。試料はクロロホルム＋０．１％トルエン中でおよそ１ｍｇ／ｍＬの濃度に調製された。試料は一晩時折緩やかに攪拌して溶解された。得られた溶液は分析の前に０．４５μｍのＰＴＦＥシリンジフィルターを通して濾過された。分子量はＰｏｌｙｍｅｒ ｌａｂｓ Ｍｉｘｅｄ−Ｂ ｃｏｌｕｍｎを使用してクロロホルム溶媒を使ったゲルパーミッションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって決定された。キャリブレーションは狭い分散のポリスチレンスタンダードによって行われた。

双方のポリマーロッドについて得られた数平均分子量（Ｍｎ）を図１に示した。対照ロッドのＭｎにおいては僅かな傾きのみが４３週の分解期間にわたって観測された。しかしながら、ラウリン酸ロッドのＭｎは実質的な低下をみせ、２８日後に開始時の値の１０％未満に減少していた。

したがって、ラウリン酸の添加が、形状記憶特性を損なうことなく、ポリマー物質の分解速度を実質的に増加し得ることが結論づけられる。また脂肪酸の添加は、特に低い割合で脂肪酸が使用されるとき、ポリマー物質の初期の機械的な安定性を損なうことはないと考えられる。

前述の内容を鑑みれば、本発明の幾つかの有利な点が実現され、及び達成されることがわかる。

本発明の原理及びその実際の用途を最もよく説明し、それによって他の当業者が様々な実施形態において及び意図される特定の用途に適するように様々に変更して本発明を最良のかたちで利用することを可能するために、実施形態は選択され、及び記述された。

本発明の範囲を逸脱することなくここに記載され及び説明された構造及び方法において様々な変更が実施されてよく、前述の記載に含まれた、又は添付図面に示された全ての事柄は制限ではなく説明として解釈されるべきであることが意図される。したがって、本発明の幅及び範囲は上述のどの例示的実施形態によっても制限されるべきではなく、ここに添付される以下のクレーム及びそれらの等価物に従ってのみ規定されるべきである。

Claims (5)

1. 乳酸ベースのポリマー物質と脂肪酸とを含むポリマー組成物であって、前記ポリマー物質が形状記憶特性を有する、ポリマー組成物。
2. 前記脂肪酸がポリマー組成物の約０．５重量％から約１０重量％の間を占める、請求項１に記載のポリマー組成物。
3. 前記脂肪酸がポリマー組成物の約２重量％から約５重量％の間を占める、請求項２に記載のポリマー組成物。
4. 前記ポリマー物質がポリＬ，Ｄ乳酸を含む、請求項１に記載のポリマー組成物。
5. 前記脂肪酸がラウリン酸を含む、請求項１に記載のポリマー組成物。

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