BR102012010542A2

BR102012010542A2 - Material injetável biorreabsorvível bioativo e processos de preparação de material injetável biorreabsorvível bioativo

Info

Publication number: BR102012010542A2
Application number: BRBR102012010542-0A
Authority: BR
Inventors: Walter Israel Rojas Cabrera; Karina Nakajima; Luana Bendo
Original assignee: Bioactive Biomateriais Ltda
Priority date: 2012-05-04
Filing date: 2012-05-04
Publication date: 2014-04-15
Also published as: WO2013163705A1; BR102012010542B1

Abstract

MATERIAL INJETÁVEL BIORREABSORVÍVEL BIOATIVO E PROCESSOS DE PREPARAÇÃO DE MATERIAL INJETÁVEL BIORREABSORVÍVEL BIOATIVO. A presente invenção descreve uma composição de material injetável biorreabsorvível e bioativo, denominado osso injetável biorreabsorvível bioativo ou pasta moldável, para engenharia de tecidos. Tal composição contém polímeros biorreabsorvíveis, de origem natural ou sintética, sendo preferencialmente de origem sintética, que conferem à estrutura física, as características mecânicas apropriadas e a hidrofilicidade necessária para a interação fluídica biológica. A referida composição contém também constituintes inorgânicos bioativos (cerâmicas bioativas) que servem de sinalização celular e consequente estímulo para a formação, crescimento e regeneração tecidual óssea. Tal composição pode adicionalmente conter: agentes osteocondutivos; agentes quimioterápicos ou farmacológicos; compostos adesivos; e/ou aditivos minerais.

Description

I MATERIAL INJETÁVEL BIORREABSORVÍVEL BIOATIVO E PROCESSOS DE PREPARAÇÃO DE MATERIAL INJETÁVEL BIORREABSORVÍVEL BIOATIVO Campo da invenção

A presente invenção refere-se à obtenção de um 5 biomaterial injetável com características de biorreabsorção e bioatividade, que possibilita a regeneração e formação de tecidos ósseos em mamíferos, para aplicação em engenharia de tecidos. Este material (doravante, denominado osso injetável biorreabsorvível bioativo, pasta moldável, 10 material injetável biorreabsorvível bioativo) pode ser utilizado para ancoragem total de próteses, aumento do

corpo vertebral, preenchimento de cavidades ósseas-©u-

substituição óssea. O biomaterial desenvolvido na presente invenção pode ser aplicado também em muitas doenças 15 relativas ao esqueleto, que necessite de substituição ou suplementação óssea, desde disfunções mais comuns, relacionadas à idade, como osteoporose, artrose e artrite, até as mais graves, como sarcomas e cistos de osso. Fundamentos da invenção 20 O osso é um tecido o qual é submetido a adaptações

contínuas ao longo da vida do vertebrado, a fim de obter e preservar o tamanho, a forma e a integridade estrutural do esqueleto, além de regular a homeostase mineral.

Os processos de remodelamento e formação constituem a 25 base do desenvolvimento e manutenção do sistema esquelético. Quando ocorre uma lesão no tecido ósseo, a reparação requerida consiste em quatro estágios principais: formação do hematoma de fratura; formação do calo cartilaginoso; formação do calo ósseo; e remodelamento do osso. O processo 30 de reparação óssea dura pelo menos quatro meses e depende da intensidade da lesão tecidual. No entanto, se os segmentos ósseos são perdidos ou injuriados seriamente, resultando na remoção destes tecidos, a soldadura do osso deixa de ser possível e não haverá a formação do calo ósseo 5 Neste caso, será necessário o uso de um enxerto ou material capaz de restabelecer o tecido ósseo lesado ou perdido.

0 crescimento ou a substituição óssea pode ser alcançado por meio do uso de materiais injetáveis. A grande maioria dos materiais existentes em pesquisas e já no mercado é baseada em cimentos ósseos injetáveis, ou seja, materiais de preenchimento capazes de se autoendurecer, com

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conformar ao sitio de implante, podendo apresentar reatividade e potencialidade para liberação controlada de 15 drogas. Geralmente, as misturas injetáveis para regeneração e/ou substituição óssea compreendem três componentes principais que estão descritos no documento US 20060041033: (i) cimento ósseo contendo dois constituintes que quando misturados formam uma pasta de cimento endurecida; (ii) 20 outro constituinte não miscível com a pasta de cimento capaz de gerar poros no material; e (iii) um agente de contraste para análise de raios-X.

O documento W02004071543A1 também é baseado neste princípio, sendo uma mistura de cimento de osso que, in situ, resulta em um material substituto poroso ósseo.

O documento PI 0317809A também se refere a uma mistura injetável para substituição de tecido ósseo baseada em cimento ósseo (similar aos pedidos citados anteriormente) a partir de um sistema pó/líquido podendo conter o polímero poli(metilmetacrilato) (PMMA), o monômero metilmetacrilato (MMA), catalisador e acelerador de polimerização, uma pasta de cimento de fosfato de cálcio, um agente de contraste, entre outros. De forma geral, estes pedidos de patente abordam um cimento de polimetacrilato ou um cimento de 5 fosfato de cálcio, contendo como outros componentes a água e compostos solúveis nesta, além de contar também com agentes hidrofóbicos, a fim de se obter uma mistura essencialmente dividida em um componente na forma de pó e um componente líquido.

Conforme observado nos pedidos de patentes brevemente

descritos acima, são constituintes comuns o polímero PMMA e

—a—presença—de—um—agente—radiopaco—ou—de—contraste ._No.

entanto, existem algumas limitações e cuidados a serem tomados com relação ao uso destes componentes. A adição de agentes de contraste, os quais são utilizados para análise de imagens em técnicas à base de raios-X, é necessária para acompanhar a formação de osso pós-operatório. Estes agentes absorvem radiação e não deveriam interagir com o organismo. Porém, na prática clínica tem se observado que os agentes de contraste não são completamente inertes apresentando certo grau de interação e, apesar de serem comumente seguros, o seu uso não é livre de efeitos colaterais, como reações de hipersensibilidade sistêmica, reações adversas cardíacas (hipertensão, taquicardia, arritmia), efeitos vasculares (agregação plaquetária, vasoconstrição, trombose) e efeitos adversos renais. 0 grau de interação e conseqüente severidade destes efeitos dependem essencialmente de três fatores: (i) quantidade utilizada do agente de contraste; (ii) natureza do composto e (iii) pré- existência de fatores de riscos. Alguns cuidados devem ser tomados com o uso de cimentos ósseos. Os cimentos encontrados na literatura geralmente são compostos por duas fases que são misturadas no momento da aplicação. A pasta ou cimento obtido, quando 5 aplicado prematuramente, oferece risco de desintegração quando em contato com os fluidos biológicos. Em contrapartida, quando aplicado tardiamente, endurece e adquire consistência não manipulável.

Existem alguns pedidos de patente contendo fibrina em sua composição quimica. 0 documento PI 0711900-3 descreve uma composição à base de fibrina biodegradável para injeção nos deleilos—ou vazios—ósseos que podem ser o resultado de osteoporose, cirurgia, cistos ósseos, remoção de tumor ou dano ósseo traumático. O documento aborda práticas de preenchimento ósseo baseadas em enxerto de osso (autógeno ou alógeno), substitutos de enxerto ósseo, cimentos ósseos (como PMMA, por exemplo) ou sais de cálcio injetáveis. 0 documento menciona ainda que enxertos autógenos são muito usados, mas sua aplicação com o tecido doador apresenta limitações como trauma, infecção ou morbidade, enquanto que os enxertos alógenos podem oferecer risco de transmissão de doenças e imunogenicidade. Ambos os enxertos mostram perda de propriedades biológicas e mecânicas devido ao remodelamento secundário. Também de acordo com este pedido de patente, é mencionada a limitação do uso de PMMA: material polimérico não reabsorvível. Durante a sua polimerização, monômeros que não reagiram, catalisador e oligômeros de baixo peso molecular podem ficar presos na estrutura do polímero e podem ser liberados do material, resultando em respostas citotóxicas e imunológicas localizadas. Além disso, a reação de polimerização do PMMA é exotérmica, podendo causar necrose pelo calor. 0 fato de a reação ser exotérmica também limita a incorporação de agentes farmacológicos ou quimioterápicos. A dispersão de 5 PMMA também pode resultar em complicações muito sérias incluindo a compressão de estruturas adjacentes (o que requer uma cirurgia posterior) e/ou embolismo. Mesmo assim este material é ainda bastante usado como material inj etável.

Outro documento, depositado no Brasil como PI 0712910-

6, também contém fibrina em seu princípio de ação. O uso de fibrina,—selante—de—fibrina—ou—soluções—de—f i bri nogêni nf está associado a sua função aglutinante, no qual há a formação de uma rede firme e mecanicamente estável, de boas propriedades mecânicas, evitando que o biomaterial seja deslocado do seu sítio de implantação. A estratégia destas composições é atraente, porém o uso de proteínas está restrito a cuidados de temperatura e do meio no qual estas moléculas são inseridas, para que não haja a perda da atividade biológica. Estas restrições também são encontradas em outros tipos de material injetável, como em um cimento à base de osso particulado (documento US 7371409), no documento US20040101960, à base de células e também em materiais que contenham biomoléculas, tais como proteínas morfogenéticas ósseas.

Já existem no mercado, produtos com a finalidade de promover osteointegração a partir do contato adjacente do produto com uma superfície óssea. Podem ser chamados de substitutos ósseos sintéticos e injetáveis. No entanto, utilizam apenas composição cerâmica, na forma de pasta, podendo oferecer alguns dos riscos à saúde previamente citados para o uso de cimentos ósseos. Neste produto, a mistura que resulta na forma pastosa deve ser feita no momento da aplicação, pois os componentes vêm separadamente 5 e o controle da consistência ou viscosidade é ajustado manualmente.

Frente às opções existentes, a presente invenção está baseada na obtenção de uma composição capaz de estimular e alcançar o crescimento e a regeneração óssea necessária para diferentes regiões de aplicação, a partir do uso de materiais completamente biodegradáveis e biocompatíveis e

com—redução—do—tempo—destes—eventos—biológicos-,_Eie_acordo_

com o documento US2007 0276505, para que um material possa ser utilizado de maneira injetável para preenchimento, o 15 material deve ser esterilizável, não tóxico in vitro, com reologia tal que permita a injeção, de fácil manipulação ao uso e ter uma frente eficaz de mineralização. Todos estes requisitos são alcançados no presente pedido de patente, uma vez que são utilizados polímeros biorreabsorvíveis e 20 sais de cálcio que conferem a bioatividade e osteoindução à composição.

Os polímeros biorreabsorvíveis utilizados,

preferencialmente sintéticos, constituem uma matriz polimérica com características de biocompatibilidade, 25 biodegradabilidade e hidrofilicidade. Assim, o material interage fortemente com o fluido biológico e o microambiente do implante na forma de enxerto temporário, uma vez que os produtos de degradação dos polímeros são completamente eliminados do organismo por rotas metabólicas. 30 Os sais de cálcio (cerâmica) utilizados na presente invenção são os fosfatos de cálcio, constituintes inorgânicos naturais do tecido ósseo. Estes constituintes cerâmicos são de grande interesse em aplicações que envolvem a formação de tecidos duramente mineralizados, 5 pois não apresentam toxicidade e não são imunogênicos, atribuindo capacidade de osteoindução ao material. A introdução de partículas de cerâmica junto aos polímeros biorreabsorvíveis proporciona vantagens como a otimização das propriedades mecânicas, aumento da osteoindutividade, 10 controle das taxas de degradação do implante e radiopacidade intrínseca.

A composição -do- -material injctávol -biorreabsorvível apresentado na presente invenção, baseada em biopolímeros e fosfatos de cálcio, gera um biomaterial de comportamento 15 mecânico similar ao osso natural, além de apresentar ótima injetabilidade. A composição já está pronta para a aplicação e não requer preparo prévio; é ausente de agentes de contraste uma vez que os sais de fosfato de cálcio apresentam radiopacidade intrínseca ou agentes 20 endurecedores; e também é ausente de constituintes biológicos, os quais necessitariam de cuidados especiais.

A composição desenvolvida e descrita no presente pedido de patente oferece ainda a possibilidade de controle de viscosidade, dependendo da região a ser aplicada. Por 25 exemplo, a composição injetável deve apresentar maior viscosidade, se aplicada para preenchimento de um cisto. No entanto, para reposição de porções não mineralizadas é necessário uma viscosidade menor. As características inerentes ao material sintético injetável biorreabsorvível 30 e bioativo desenvolvido na presente invenção possibilitam a sua aplicação por processos minimamente invasivos, reduzindo a dor do paciente e fortalecendo a estrutura necessária.

A sinergia entre os constituintes da presente invenção 5 (polímeros biorreabsorvíveis e hidrofílicos e também a cerâmica bioativa) resulta em regeneração óssea guiada (ROG) e, sobretudo, rápida. Enquanto que o tempo mínimo necessário para a regeneração natural de um tecido ósseo é de quatro meses, com a composição aqui desenvolvida, o 10 tempo necessário é de apenas 30 dias. Componentes adicionais podem ser também incluídos na composição do osso

~±rrj etável—biorreabsorvível,-a—£±m—de—promover—aumento,

fortalecimento, suporte, reparação, reconstrução, cicatrização ou preenchimento do osso. São opções: agentes osteocondutivos, agentes quimioterapêuticos ou

farmacológicos, compostos adesivos e aditivos minerais. Estes compostos e/ou agentes podem ser quimicamente ligados à matriz, adsorvidos nos constituintes particulados, presos à matriz polimérica ou contidos em uma partícula/molécula (como se encapsulado, por exemplo).

Desta forma, o objetivo principal da presente invenção é a obtenção de um material injetável biorreabsorvível bioativo para preenchimento de cavidades ou defeitos ósseos, pronto para uso, resultando em regeneração e formação de tecido ósseo.

Breve descrição das figuras

A Figura 1 mostra um estudo realizado em crânio de ratos, durante 30 dias, utilizando a formulação da presente invenção.

A Figura 2A é uma micrografia eletrônica de varredura. A Figura 2B é uma micrografia eletrônica de varredura. Sumário da invenção

A presente invenção refere-se à um material injetável biorreabsorvível e bioativo. Este material contém 5 propriedade viscoelástica, propriedades mecânicas típicas de elastômeros e estabilidade térmica, podendo ser injetado em defeitos ou cavidades ósseas de muitas aplicações, em procedimentos minimamente invasivos, inclusive. A composição deste material compreende polímeros 10 biocompatíveis e biodegradáveis, preferencialmente de origem sintética, o que confere completa reabsorção do

~ ma ter ial---inj ctávcl---pe-lo--nrga.n i smn . Ά1 ém_disso, na

composição também estão presentes constituintes inorgânicos bioativos á base de fosfatos de cálcio, capazes de estimular a regeneração e a formação óssea. À formulação deste material podem ser combinados agentes osteocondutivos como biovidros e fosfatos de cálcio e suas combinações; além de agentes quimioterapêuticos ou farmacológicos, tais como: cisplatina, doxorrubicina, ifosfamida, metotrexano, ciclofosfamida, etoposido, irinotecano; antibióticos das seguintes classes: macrolídeos, em especial, eritromicina e azitromicina; tetraciclinas, em especial, tretraciclina, doxiciclina e minociclina; β-lactâmicos, em especial, penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos e clavunatos; glicopeptídeos, em especial, vancomicina; aminoglicosídeos, em especial, estreptomicina, gentamicina e tobramicina; e as licosamidas, em especial, clindamicina; anti- inflamatórios como a classe das estatinas, em especial, sinvastatina, atorvastatina, lovastatina, fluvastatina, pravastatina, anti-inflamatórios esteroidais, em especial os glicocorticoides, dos quais podem ser citados, de forma não limitante, dexametasona, betametasona, prednisolona, metilprednisolona, hidrocortisona, cortisona,

corticosterona, anti-inflamatórios não-esteroidais, em 5 especial os inibidores da COX, dos quais podem ser citados, de forma não limitante, fármacos das classes dos salicilatos (ácido acetilsalicilico, salicilatos); dos ácidos indol e indol acéticos (indometacina, sulindaco, etodolac); dos ácidos hetero aril-acéticos (diclofenaco, 10 cetorolaco, aceclofenaco, tolmetina); dos ácidos arilpropiônicos (ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno,

^xretoprr OfenO7----IoxoprofeiKxr___ox a p ro_z iaa )_l_ dos ácido s

antranílicos (ácido mefanâmico, ácido meclofenâmico); dos ácidos enólicos (piroxicam, tenoxicam, meloxicam); dos alcanones (nabumetona); dos coxibes (rofecoxib, celecoxib, etoricoxib); do para-aminofenol (paracetamol); dos sulfonanilidas (nimesulida); e agentes fitoter.

Pode conter ainda compostos adesivos como gomas ou gelatinas, amido, celulose modificada, quitosana, quitina, carboximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, poloxamer, carbômeros, alginatos, polímeros hidrofílicos

(polietilenoglicol); e aditivos minerais como os biodisponíveis a base de zinco, ferro, manganês, magnésio e selênio, podendo ser combinados com cálcio e fósforo (como glicerofosfato e carbonatos), assim como zinco, cobre e ferro nas formas de sais sulfato.

Descrição detalhada da invenção

A presente invenção descreve uma composição de material injetável biorreabsorvível e bioativo, denominado osso injetável biorreabsorvível bioativo ou pasta moldável, para engenharia de tecidos.

Tal composição contém polímeros biorreabsorvíveis, de origem natural ou sintética, sendo preferencialmente de origem sintética, que conferem à estrutura física, as 5 características mecânicas apropriadas e a hidrofilicidade necessária para a interação fluídica biológica. A referida composição contém também constituintes inorgânicos bioativos (cerâmicas bioativas) que servem de sinalização celular e conseqüente estímulo para a formação, crescimento 10 e regeneração tecidual óssea.

A presente invenção refere-se à um material injetável

"bdtxrreabso-afvível--e---bxoai^Lvo^_ Este mat^eriaj.__contém

propriedade viscoelástica, propriedades mecânicas típicas de elastômeros e estabilidade térmica, podendo ser injetado em defeitos ou cavidades ósseas de muitas aplicações, em procedimentos minimamente invasivos, inclusive.

A composição deste material compreende polímeros biocompatíveis e biodegradáveis, preferencialmente de origem sintética, o que confere completa reabsorção do material injetável pelo organismo.

Além disso, na composição também estão presentes constituintes inorgânicos bioativos à base de fosfatos de cálcio, capazes de estimular a regeneração e a formação óssea.

A composição é baseada em três constituintes

principais, isto é, a composição apresenta obrigatoriamente:

(i) de combinações de polímeros biorreabsorvíveis e biocompatíveis, como combinações de polímeros de origem natural ou sintética, os quais são capazes de sofrerem degradação por meio de processos hidroliticos e/ou enzimáticos a hidroácidos não-tóxicos. Monômeros e/ou homopolímeros a base de lactídeo em todas as variações isoméricas possíveis, tais como D-lactídeo, L-lactídeo, DL- 5 lactídeo; monômero e/ou homopolímero ε-caprolactona; monômeros e/ou homopolímeros glicolídeo;

poli(hidroxialcanoato); poli(ésteres) e poli(amidas) derivados de ácidos dicarboxílicos alifáticos e de hidroxiácidos alifáticos ou aminoácidos alifáticos; poli(caprolactama); poli(dioxanona); poli(carbonato de trimetileno); poli(uretanos); bem como copoliésteres,

-copoIi (amidars-)--e—copo], i (éster-ami daj__destes derivados__e_

misturas destes. Podem ser também considerados poli(lactídeos) , poli(glicolídeos) , polia(nidridos) ,

poli(aminas), poli(esteramidas), poli(ortoésteres),

poli(dioxanonas), poli(acetais), poli(cetais),

poli(carbonatos), poli(ortocarbonatos), poli(fosfazenos), succinatos, ácido poli(málico), poli(aminoácidos), polivinilpirrolidona, poli(etilenoglicol),

poli(hidroxicelulose), poli(fosfoésteres), quitina,

quitosana, ácido hialurônico e copolímeros, terpolímeros e misturas dos mesmos.

Este constituinte polimérico, juntamente com o(s) polímero(s) hidrofílico(s), determinam a matriz polimérica 25 da formulação da presente invenção. Assim, como consituinte, o(s) polímero(s) biorreabsorvível e biocompatível e/ou combinações destes, estará presente como 5 a 85 % da formulação de osso injetável biorreabsorvível bioativo, de forma preferida, entre 15 e 80 % em massa da composição 30 total. Na presente invenção, os polímeros e copolímeros utilizados apresentam uma variação na proporção entre os seus constituintes de 0,1% a 99,9% de monômeros ou homopolímeros.

5 Preferencialmente, tais polímeros biorreabsorvíveis

podem ser homopolímeros e/ou copolímeros das variações isoméricas D, L e DL de lactídeo, glicolídeo e/ou de ε- caprolactona, bem como misturas destes sendo a biocompatibilidade e biodegradabilidade as principais 10 vantagens destes poli(ésteres) alifáticos. Pode ser utilizado copolímero dibloco ou triblocoformado por

“rrtorrômeifo-s--ou---homopolímeros__das f amí lias___lactídeo,

glicolídeo ou caprolactona.

Em uma composição preferencial, tem-se de 30% a 80% de lactídeo (monômero ou homopolímero) em relação à quantidade dos demais constituintes (monômeros ou homopolímeros de glicolídeo e/ou ε-caprolactona).

(ii) adição de polímeros hidrofílicos, responsáveis por conferir a afinidade da composição pela água requerida. 20 Os polímeros hidrofílicos utilizados são selecionados do grupo que consiste de poli(óxido de etileno)s, poli(etilenoglicol)s, poli(álcool vinílico), poli(vinil pirrolidona), poli(estireno-maleato de sódio), gelatina, amido, celulose modificada, quitina, dentre outros.

Preferencialmente, os polímeros hidrofílicos

utilizados são à base de poli(etilenoglicol)(PEG) em proporções de massa que variam de 0,1% a 99,9%, em relação à matriz polimérica (i) e (ii) . O polímero PEG pode ser usado em massas molares compreendidas entre 200 e 10.000.000 g.mol”1, sendo preferível entre 400 e 6.000 g . mol'1;

0 PEG pode ser ·funcionalizado com outras moléculas orgânicas nas terminações ou ramificações da cadeia polimérica.

Pode ser utilizado copolímero dibloco ou

triblocoformado por monômeros ou homopolímeros das famílias lactídeo, glicolídeo ou caprolactona, bem como a molécula de PEG.

(iii) cerâmica bioativa, presente em uma quantidade compreendida entre 0,5% e 50%, preferivelmente entre 1,0% e 40,0%, e mais preferivelmente entre 1,0% e 20,0%, em relação à matriz polimérica

Este constituinte cerâmico é composto por sais de cálcio (carbonato de cálcio, sulfato de cálcio e 15 combinações destes), mais especificamente, fosfatos de cálcio, tais como: fosfato tricálcico, alfa-fosfato tricálcico, beta-fosfato tricálcico, polimorfos de fosfato de cálcio, hidroxiapatita. De forma mais detalhada: fosfato tetracálcico [TeCP, Ca4O(PO4) 2], hidroxiapatita [HA, 20 Cai0(PO4)6(OH)2] e sua variação de tamanho na escala manométrica (nanoHA), fosfato de cálcio amorfo [ACP, Ca3(PO4)2--HH2), fosfato tricálcico (α, a' , β, γ) [TCP, Ca3(PO4)2], fosfato octacálcico [OCP, Ca9H2(PO4)6-SH2O], mono-hidrogênio fosfato de cálcio di-hidratado [DCPD, 25 CaHPO4. 2H20] , mono-hidrogênio fosfato de cálcio [DCP, Ca2P2O7. 2H20] , fosfato heptacálcico [HCP, Ca7(P5Oi6)2], di- hidrogênio fosfato tetracálcico [TDHP, Ca4H2P6O2O] , fosfato monocálcico mono-hidratado [MCPM, Ca (H2PO4) 2 . H2O ] e metafosfato de cálcio (α, β, γ) [CMP, Ca(PO3)2] ·

As propriedades mecânicas do osso injetável biorreabsorvível bioativo são controladas por meio da variação da viscosidade que deve ficar na faixa de 1 mPa. s e 14kPa.s.

As características principais da presente invenção são 5 delimitadas pela viscosidade, a qual pode ser modulada pela composição da matriz polimérica, variando-se as percentagens em peso, e pela fase inorgânica, ou seja, a quantidade de cerâmica presente na formulação. A viscosidade do osso injetável biorreabsorvível bioativo é 10 dependente da aplicação, isto é, da disfunção óssea a ser tratada. Além disso, outras propriedades são também

-essenciais -e- -igualmente—dependentes da composição do__osso

injetável, como a estabilidade mecânica e o tempo de biorreabsorção.

À formulação deste material podem ser combinados

agentes osteocondutivos como biovidros e fosfatos de cálcio e suas combinações; além de agentes quimioterapêuticos ou farmacológicos, tais como: cisplatina, doxorrubicina, ifosfamida, metotrexano, ciclofosfamida, etoposido, irinotecano; antibióticos das seguintes classes: macrolídeos, em especial, eritromicina e azitromicina; tetraciclinas, em especial, tretraciclina, doxiciclina e minociclina; β-lactâmicos, em especial, penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos e clavunatos; glicopeptídeos, em especial, vancomicina; aminoglicosídeos, em especial, estreptomicina, gentamicina e tobramicina; e as licosamidas, em especial, clindamicina; anti-inflamatórios como a classe das estatinas, em especial, sinvastatina, atorvastatina, lovastatina, fluvastatina, pravastatina, anti-inflamatórios esteroidais, em especial os glicocorticoides, dos quais podem ser citados, de forma não limitante, dexametasona, betametasona, prednisolona, metilprednisolona,

hidrocortisona, cortisona, corticosterona, anti-

inf lamatórios não-esteroidais, em especial os inibidores da COX, dos quais podem ser citados, de forma não limitante, fármacos das classes dos salicilatos (ácido

acetilsalicilico, salicilatos); dos ácidos indol e indol acéticos (indometacina, sulindaco, etodolac); dos ácidos hetero aril-acéticos (diclofenaco, cetorolaco, aceclofenaco, tolmetina); dos ácidos arilpropiônicos (ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, loxoprofeno,

oxaprozina) ;—dos—ácidos—antraní 1 ico_s__(,ácido mefanâmico,

ácido meclofenâmico) ; dos ácidos enólicos (piroxicam, tenoxicam, meloxicam); dos alcanones (nabumetona); dos coxibes (rofecoxib, celecoxib, etoricoxib); do para- aminofenol (paracetamol); dos sulfonanilidas (nimesulida); e agentes fitoterápicos.

A composição contendo os referidos agentes quimioterápicos e/ou farmacológicos conferem a vantagem de um tratamento local do tecido lesionado com liberação controlada do fármaco.

A composição do material injetável biorreabsorvível pode conter ainda compostos adesivos como gomas ou gelatinas, amido, celulose modificada, quitosana, quitina, carboximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, poloxamer, carbômeros, alginatos, polímeros hidrofílicos

(polietilenoglicol).

A composição do material injetável biorreabsorvível pode conter ainda aditivos minerais como os biodisponíveis a base de zinco, ferro, manganês, magnésio e selênio, podendo ser combinados com cálcio e fósforo (como glicerofosfato e carbonatos), assim como zinco, cobre e ferro nas formas de sais sulfato.

À formulação deste material podem ser combinados adicionalmente agentes osteocondutivos como biovidros e fosfatos de cálcio e suas combinações.

Processo_de preparação_do_material injetável

biorreabsorvível e bioativo por dissolução via agitador magnético com placa de aquecimento O processo de obtenção do osso injetável

biorreabsorvível bioativo é baseada na dissolução dos

o processo de dissolução ocorre via temperatura e agitação da mistura.

biorreabsorvível bioativo por dissolução via agitador magnético compreende as seguintes etapas:

a)Pesagem dos polímeros e cerâmicas e elementos adicionais ;

subetapas concomitantes em placa de aquecimento com agitador magnético:

b.l - dissolução do (s) PEG (s) de menor massa molecular e do (s) poliéster alifático (s);

7—na ausência -de solvente ■_Para isso,

15

O processo de obtenção do osso injetável

20

b)Dissolução dos componentes da etapa "a", conforme as

25

b.2- dissolução do (s) PEG (s) de maior massa

molecular;

b.3- adição da cerâmica;

b.4- adição de elementos adicionais,

c)Agitação;

30

d)Adição dos elementos adicionais termosensíveis; e e)Verificação da homogeneidade da matriz polimérica.

Na etapa "c", a agitação é requerida até completa homogeneização dos constituintes. A temperatura do meio deve atingir, no minimo, a temperatura de fusão do PEG de 5 maior massa molecular, para que ocorra dissolução completa dos constituintes da mistura e facilidade de homogeneização da mesma.

Opcionalmente, assim que a matriz polimérica estiver homogênea, esta é levada à agitação com conseqüente adição do (s) constituinte (s) cerâmico (s).

A placa de aquecimento pode ser substituída por banho —termostático,—banho-maria,—manta de aquecimento,, ultrassom, chapa de aquecimento, plataforma de aquecimento, equipamento de micro-ondas.

Da mesma forma que o método de dissolução anterior,

quando a homogeneidade da mistura estiver completa, tem-se a composição final do osso injetável biorreabsorvível bioativo da presente invenção.

A completa homogeneidade da mistura resulta na composição final do osso injetável biorreabsorvível bioativo desenvolvido na presente invenção.

0 aquecimento da mistura pode ser alcançado por diversos métodos, preferencialmente aquecimento em um agitador magnético (com placa de aquecimento) ou aquecimento em um equipamento de micro-ondas.

Processo_de_preparação_do_material_injetável

biorreabsorvível e bioativo por dissolução via forno de microondas

0 processo de obtenção do osso injetável biorreabsorvível bioativo é baseada na dissolução dos polímeros e da cerâmica, na ausência de solvente. Para isso, o processo de dissolução ocorre via forno de micro-ondas.

0 processo de obtenção do osso injetável biorreabsorvível bioativo por dissolução via microondas compreende as seguintes etapas:

a)Pesagem dos polímeros, elementos cerâmicos e elementos adicionais;

b)Mistura dos componentes pesados na etapa "A";

c)Aquecimento dos componentes misturados na etapa "B" em micro-ondas até homogeinização;

d)Agitação;

ο) ΑΗίπ,ϊη Hnn ρ.Ί r.mr.ntns adicionais fprmnsftns í veis ; e

f)Verificação da homogeneidade da matriz polimérica.

Este método possui tempo de preparo bastante reduzido 15 em relação ao primeiro. Os constituintes podem ser misturados concomitantemente e conduzidos à radiação de micro-ondas, por meio do uso de um equipamento de micro- ondas, podendo ser utilizado um forno de micro-ondas convencional. A intensidade da radiação, no caso do forno 20 de micro-ondas convencional, pode ser modulada, preferencialmente, para a de maior potência.

A dissolução dos constituintes pode ser realizada segundo o método citado na dissolução via agitador magnético com placa de aquecimento, ou, preferencialmente, 25 por meio de micro-ondas em um tempo suficiente para a completa dissolução dos constituintes poliméricos (matriz polimérica).

O tempo pode ser ajustado conforme a natureza dos polímeros da composição, sendo de no máximo, 60 (sessenta) segundos. Assim que a matriz polimérica estiver homogênea, esta é levada à agitação com conseqüente adição do (s) constituinte (s) cerâmico (s).

Da mesma forma que o método de dissolução anterior, quando a homogeneidade da mistura estiver completa, tem-se 5 a composição final do osso injetável biorreabsorvível bioativo da presente invenção.

EXEMPLOS

Exemplo 1: Em uma composição preferida, a matriz polimérica do osso injetável biorreabsorvível bioativo da presente invenção é constituída de 80% de PEG, nas massas molares 400, 600, 1.000 e 1.500 g.mol-1. Combinados ao PEG

—estão o copolímero contendo L-lactídco c~ ε-caproXactona,_na

proporção LLrCL 2:3 m/m e o β-TCP como cerâmica bioativa. O β-TCP é introduzido à matriz polimérica em uma quantidade 15 compreendida entre 1,0% e 20,0%. O processo para a obtenção desta composição é baseada na dissolução inicial dos PEGs de massa molar 400 e 600 g.mol-1, à temperatura ambiente, juntamente com o copolímero, sob agitação. Posteriormente são adicionados os PEGs 1.000 e 1.500 g.mol-1, com ajuste 20 da temperatura até a fusão do PEG 1.500 g.mol-1, ainda sob agitação até completa homogeneização da dispersão. O β-TCP é adicionado na seqüência, mantendo-se a agitação, até que a dispersão esteja homogênea.

Exemplo 2: A composição da matriz polimérica foi 25 mantida constante e igual a do exemplo 1, enquanto que a cerâmica bioativa foi substituída por HA, na mesma proporção. 0 processo para a obtenção desta composição é baseada na dissolução inicial dos PEGs de massa molar 400 e 600 g.mol-1, à temperatura ambiente, juntamente com o 30 copolímero, sob agitação. Posteriormente são adicionados os PEGs 1.000 e 1.500 g.mol’1, com ajuste da temperatura até a fusão do PEG 1.500 g.mol"1, ainda sob agitação até completa homogeneização da dispersão. A HA é adicionada na seqüência, mantendo-se a agitação, até que a dispersão esteja homogênea.

Exemplo 3: A composição da matriz polimérica foi mantida constante e igual a do exemplo 1, enquanto que a cerâmica bioativa foi substituída por nanoHA, na mesma proporção. O processo para a obtenção desta composição é 10 baseada na dissolução inicial dos PEGs de massa molar 400 e 600 g.mol-1, à temperatura ambiente, juntamente com o

PEGs 1.000 e 1.500 g.mol"1, com ajuste da temperatura até a fusão do PEG 1.500 g.mol”1, ainda sob agitação até completa homogeneização da dispersão. A nanoHA é adicionada na seqüência, mantendo-se a agitação, até que a dispersão esteja homogênea.

Exemplo 4: A composição da matriz polimérica foi mantida constante e igual a do exemplo 1, enquanto que a 20 cerâmica bioativa foi substituída por uma combinação binária de cerâmicas β-TCP e HA ou β-TCP e nanoHA, numa razão que varia de 1:5 m/m, preferencialmente de 1:1. O processo para a obtenção desta composição é baseada na dissolução inicial dos PEGs de massa molar 400 e 600 g.mol" 25 1, à temperatura ambiente, juntamente com o copolímero, sob agitação. Posteriormente são adicionados os PEGs 1.000 e

1.500 g.mol"1, com ajuste da temperatura até a fusão do PEG

1.500 g.mol"1, ainda sob agitação até completa homogeneização da dispersão. A combinação β-TCP:HA ou β-

TCP:nanoHA 1:1 é adicionada na seqüência, mantendo-se a agitação, até que a dispersão esteja homogênea.

Exemplo 5: Nesta composição, a matriz polimérica do osso injetável biorreabsorvível bioativo da presente invenção é constituída de 80% de PEG, nas massas molares 5 400, 600, 1.000 e 4.000 g.mol-1. Combinados ao PEG estão o copolímero contendo L-lactídeo e ε-caprolactona, na proporção LL:CL 2:3 m/m e o β-TCP como cerâmica bioativa. O β-TCP é introduzido à matriz polimérica em uma quantidade compreendida entre 1,0% e 20,0%.

A composição da matriz polimérica foi mantida

constante e igual a do exemplo I. No entanto, a composição

das_combinações_de_PEG_foi_substituído do_PEG_1.500 g.mol-1

pelo PEG 4.000 g.mol-1, mantendo a combinação das demais massas molares apresentadas no primeiro exemplo.

O processo para a obtenção desta composição é baseada

na dissolução inicial dos PEGs de massa molar 400 e 600 g.mol-1, à temperatura ambiente, juntamente com o copolímero, sob agitação. Posteriormente são adicionados os PEGs 1.500 e 4.000 g.mol-1, com ajuste da temperatura até a 20 fusão do PEG 4.000 g.mol-1, ainda sob agitação até completa homogeneização da dispersão. O β-TCP é adicionado na seqüência, mantendo-se a agitação, até que a dispersão esteja homogênea.

Exemplos do material resultante de formulações possíveis estão ilustrados nas Figuras 2A e 2B, mostrados dois aumentos diferentes, obtidos pela técnica de microscopia eletrônica de varredura.

Estudos realizados e resultados obtidos Em um estudo in vivo, realizado em crânio de ratos, foi avaliada a resposta do tecido ósseo em relação à aplicação de uma formulação desenvolvida na presente invenção. 0 resultado do estudo em 30 dias está ilustrado na Figura I. Nesta fotografia já é possível constatar a formação óssea.

5 Na Figura 2A e 2B estão apresentadas duas micrografias

eletrônicas de varredura de duas formulações distintas, em diferentes tamanhos. Na micrografia de 25 X (vinte e cinco vezes) de aumento, figura 2A tem-se uma formulação menos viscosa, mais consistente. Estas imagens ilustram as 10 diferentes viscosidades que o material pode adquirir ante a mudança de proporções e natureza dos constituintes. Ambas

as_imagens_foram_obtidas_à_temperatura ambiente, cerc a de

25°C. Na figura com o aumento de 1.500 X (um mil e quinhentas vezes), figura 2B tem-se uma outra formulação. Nesta micrografia é nítida a presença de partículas cerâmicas dispersas ao longo da matriz polimérica.

Embora a versão preferida da invenção tenha sido ilustrada e descrita, deve ser compreendido que a mesma não é limitada. Diversas modificações, mudanças, variações, substituições e equivalentes poderão ocorrer, sem desviar do escopo da presente invenção.

Claims

1. Material injetável biorreabsorvível bioativo caracterizado pelo fato de conter obrigatoriamente combinação de polímeros biorreabsorvíveis; polímeros hidrofílicos; e cerâmica bioativa.

2. Material, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ainda conter agentes osteocondutivos; agentes quimioterápicos ou farmacológicos; compostos adesivos; e/ou aditivos minerais.

3. Material, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato da combinações de polímeros - Ixiorreabsorvivels__e_bio c omp a t i vels_ser. realizada com polímeros de origem natural ou sintética capazes de sofrer degradação por meio de processos hidrolíticos e/ou enzimáticos a hidroácidos não-tóxicos.

4. Material, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato da combinações dos polímeros biorreabsorvíveis e biocompatíveis serem monômeros e/ou homopolímeros a base de lactídeo em todas as variações isoméricas, tais como D-lactídeo, L-lactídeo, DL-lactídeo; monômero e/ou homopolímero ε-caprolactona; monômeros e/ou homopolímeros glicolídeo; poli(hidroxialcanoato); poli(ésteres) e poli(amidas) derivados de ácidos dicarboxílicos alifáticos e de hidroxiácidos alifáticos ou aminoácidos alifáticos; poli(caprolactama); poli(dioxanona); poli(carbonato de trimetileno); poli(uretanos); bem como copoliésteres, copoli(amidas) e copoli(éster-amida) destes derivados e misturas destes; poli(lactídeos); poli(glicolídeos); polia(nidridos); poli(aminas); poli(esteramidas); poli(ortoésteres); poli(dioxanonas); poli(acetais); poli(cetais) ; poli(carbonatos); poli(ortocarbonatos); poli(fosfazenos); succinatos; ácido poli(málico); poli(aminoácidos); polivinilpirrolidona; poli(etilenoglicol); poli(hidroxicelulose); poli(fosfoésteres); quitina; quitosana; ácido hialurônico e copolímeros; terpolímeros e misturas dos mesmos.

5. Material, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato do(s) polímero(s) biorreabsorvível 10 e biocompatível serem homopolímeros e/ou copolímeros das variações isoméricas D, L e DL de lactídeo, glicolídeo e/ou -de—e—eaprHslactona, —bem—cora^biocoTTipat i bi 1 i dada e biodegradabilidade.

6. Material, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato uma composição terde 30% a 80% de lactídeo monômero ou homopolímero em relação à quantidade dos monômeros ou homopolímeros de glicolídeo e/ou ε- caprolactona.

7. Material, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato do(s) polímero(s) biorreabsorvível e biocompatível e/ou combinações destes, estarem presente como 5 a 85 % da formulação de material injetável biorreabsorvível e bioativo.

8. Material, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato do(s) polímero(s) biorreabsorvível e biocompatível e/ou combinações destes, estarem presente como 15 a 80 % da formulação de material injetável biorreabsorvível e bioativo.

9. Material, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato do(s) polímero(s) biorreabsorvível e biocompatível apresenta uma variação na proporção entre os seus constituintes de 0,1% a 99,9% de monômeros ou homopolímeros.

10. Material, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato dos polímeros hidrofílicos serem selecionados do grupo que consiste de poli(óxido de etileno)s, poli (etilenoglicol) s, poli(álcool vinílico) , poli(vinil pirrolidona), poli(estireno-maleato de sódio), gelatina, amido, celulose modificada, quitina.

11. Material, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato dos polímeros hidrofílicos serem à variam de 0,1% a 99,9%, em relação à matriz polimérica.

12. Material, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato do polímero PEG ser usado em massas molares compreendidas entre 200 e 10.000.000 g.mol-1·

13. Material, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato do polímero PEG ser usado em massas molares compreendidas entre 400 e 6.000 g.mol-1.

14. Material, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato da cerâmica bioativa ser composta por sais de cálcio carbonato de cálcio, sulfato de cálcio e combinações destes. caracterizado pelo fato da cerâmica bioativa ser composta por fosfatos de cálcio: fosfato tricálcico, alfa-fosfato tricálcico, beta-fosfato tricálcico, polimorfos de fosfato de cálcio, hidroxiapatita. De forma mais detalhada: fosfato tetracálcico [TeCP, Ca4O(PO4)2], hidroxiapatita [HA, Caio(PO4)6(OH)2] e sua variação de tamanho na escala irfetüenoglicol) (PEG-)—em proporções de massa

15. Material, de acordo com a reivindicação 14, manométrica (nanoHA), fosfato de cálcio amorfo [ACP, Ca3 (PO4) 2 · nti2) r fosfato tricálcico (α, a', β, γ) [TCP, Ca3 (PO4) 2] t fosfato octacálcico [OCP, Ca8H2(PO4)6-SH2O], mono-hidrogênio fosfato de cálcio di-hidratado [DCPD, CaHPO4. 2H20] , mono-hidrogênio fosfato de cálcio [DCP, Ca2P2O7 . 2H20] , fosfato heptacálcico [HCP, Ca7 (PsOi6) 2] , di- hidrogênio fosfato tetracálcico [TDHP, Ca4H2P602o] , fosfato monocálcico mono-hidratado [MCPM, Ca(H2PO4)2 . H2O ] e metafosfato de cálcio (α, β, γ) [CMP, Ca(PO3)2].

16. Material, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato da cerâmica bioativa estar presente em uma quantidade -compreendida entre—Q-,Sk—e—5-CL%—em- relação à matriz polimérica.

17. Material, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato da cerâmica bioativa estar presente em uma quantidade compreendida entre 1,0% e 4 0,0% em relação à matriz polimérica.

18. Material, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato da cerâmica bioativa estar presente em uma quantidade compreendida entre 1,0% e 20,0% em relação à matriz polimérica.

19. Material, de acordo com as reivindicações 16, 17 e 18, caracterizado pelo fato da variação da viscosidade do material definida pela quantidade de cerâmica bioativa variar faixa de 1 mPa.s e 14kPa.s.

20. Material, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato dos agentes osteocondutivos serem biovidros e fosfatos de cálcio e suas combinações.

21. Material, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato dos agentes quimioterapêuticos ou farmacológicos serem escolhidos do grupo que consiste em: cisplatina; doxorrubicina; ifosfamida; metotrexano; ciclofosfamida; etoposido; irinotecano; antibióticos macrolideos: eritromicina e azitromicina, tetraciclinas tretraciclina e doxiciclina e minociclina, β-lactâmicos: penicilinas e cefalosporinas e carbapenêmicos, e clavunatos; glicopeptideos: vancomicina; aminoglicosideos: estreptomicina, gentamicina e tobramicina; licosamidas clindamicina; anti-inflamatórios da classe das estatinas: sinvastatina, atorvastatina, lovastatina, fluvastatina, pravastatina; anti-inflamatórios esteroidais metilprednisolona, hidrocortisona, cortisona, corticosterona; anti-inflamatórios não-esteroidais inibidores da COX: das classes dos salicilatos ácido acetilsalicílico, salicilatos; dos ácidos indol e indol acéticos: indometacina, sulindaco, etodolac; dos ácidos hetero aril-acéticos: diclofenaco, cetorolaco, aceclofenaco, tolmetina; dos ácidos arilpropiônicos: ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, loxoprofeno, oxaprozina; dos ácidos antranilicos: ácido mefanâmico, ácido meclofenâmico; dos ácidos enólicos: piroxicam, tenoxicam, meloxicam; dos alcanones: nabumetona; dos coxibes: rofecoxib, celecoxib, etoricoxib; do para- aminofenol: paracetamol; dos sulfonanilidas: nimesulida; e agentes fitoterápicos.

22. Material, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato dos agentes quimioterapêuticos ou farmacológicos serem permitirem tratamento local do tecido lesionado com liberação controlada do fármaco.

23. Material, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato dos agentes compostos adesivos serem gomas ou gelatinas, amido, celulose modificada, quitosana, quitina, carboximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, poloxamer, carbômeros, alginatos ou polímeros hidrofílicos polietilenoglicol.

24. Material, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato dos aditivos minerais biodisponíveis serem à base de zinco, ferro, manganês, magnésio e selênio, combinados ou não com cálcio e fósforo como glicerofosfato e carbonatos, assim como zinco, cobre e

25. Processo de preparação de material injetável biorreabsorvível bioativo caracterizado pelo fato de compreender as seguintes etapas: a)Pesagem dos polímeros e elementos cerâmicos e elementos adicionais; b)Dissolução dos componentes da etapa "a", conforme as subetapas concomitantes em agitador magnético com placa de aquecimento: b.l - dissolução do (s) PEG (s) de menor massa molecular e do (s) poliéster alifático (s); b.2- dissolução do (s) PEG (s) de maior massa molecular; b.3- adição da cerâmica; b.4- adição de elementos adicionais. c)Agitação; d)Adição de elementos adicionais termosensíveis; e e)Verificação da homogeneidade da matriz polimérica.

26. Processo, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de na etapa "b" a temperatura do meio deve atingir, no mínimo, a temperatura de fusão do PEG de maior massa molecular.

27.Processo, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de na etapa "d", a agitação ocorrer até completa homogeneização dos constituintes.

28.Processo, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de placa de aquecimento pode ser substituída por banho termostático, banho-maria, manta de aquecimento, ultrassom, chapa de aquecimento, plataforma de aquecimento, equipamento de micro-ondas.

29. processo de prepaeacao de material injetavel biorreabsorvível bioativo caracterizado pelo fato de compreender as seguintes etapas: a)Pesagem dos polímeros, elementos cerêmicos e elementos adicionais; b) Mistura dos componentes pesados na etapa ''A"; c)Aquecimento dos componentes misturados na etapa "B" em micro-ondas até homogeinização; d)Agitação; e)Adição dos elementos adicionais termosensíveis; e f)Verificação da homogeneidade da matriz polimérica.

30.Processo de acordo com a reivindicação 29, caracter i zado pelo fato de na etapa "c" o tempo ser ajustado conforme a natureza dos polímeros da composição, sendo de no máximo, 60 (sessenta) segundos.