WO2013163704A1 - Membrana biorreabsorvível bioativa porosa e seu processo de obtenção - Google Patents

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WO2013163704A1
WO2013163704A1 PCT/BR2012/000372 BR2012000372W WO2013163704A1 WO 2013163704 A1 WO2013163704 A1 WO 2013163704A1 BR 2012000372 W BR2012000372 W BR 2012000372W WO 2013163704 A1 WO2013163704 A1 WO 2013163704A1
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WO
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membrane
fact
poly
mass
lactide
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PCT/BR2012/000372
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English (en)
French (fr)
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Walter Israel Rojas CABRERA
Karina NAKAJIMA
Luana BENDO
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Bioactive Tecnologia Em Polímeros Ltda - Me
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Publication date
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    • A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body

Definitions

  • the present invention is in the field of tissue engineering and relates to a porous bioactive resorbable membrane composed of bioresorbable polymers combined with bioactive ceramics and hydrophilic polymers, which enables the regeneration and formation of bone tissues in mammals.
  • this invention relates to the process of obtaining said membrane.
  • Bone is a tissue which undergoes continuous adaptations throughout the life of the vertebrate in order to obtain and preserve the size, shape and structural integrity of the skeleton, and to regulate mineral homeostasis.
  • the remodeling and formation processes form the basis of the development and maintenance of the skeletal system.
  • the repair required consists of four main stages: fracture hematoma formation, cartilaginous callus formation, bone callus formation, and bone remodeling.
  • the process lasts at least four months and depends on the intensity of the tissue injury.
  • bone growth or replacement can be achieved through the use of materials that promote the neoformation of injured tissue in a short time compared to natural development.
  • Human tissue engineering is a science that is based on the development of biotechnological methods related to cell growth to enable the optimization and maintenance of human tissues and organs.
  • RMG guided tissue regeneration
  • ROG guided bone regeneration
  • tissue neoformation allows the isolated growth of cells with different proliferation rates within a specific anatomical space for regeneration.
  • periodontal ligament cells would be able to promote the regeneration of connective fibers and even the neoformation of alveolar bone, root cement and periodontal ligament.
  • bovine collagen type I made of bovine collagen type I or synthetic materials such as expanded poly (tetrafluoroethylene) (PTFE), polymethyl methacrylate (PMMA) or cellulose acetate.
  • PTFE expanded poly (tetrafluoroethylene)
  • PMMA polymethyl methacrylate
  • cellulose acetate made of bovine collagen type I or synthetic materials such as expanded poly (tetrafluoroethylene) (PTFE), polymethyl methacrylate (PMMA) or cellulose acetate.
  • Collagen stimulates bone growth as it is the main constituent of the extracellular matrix. However, it is extracted directly from biological tissues (which may present a risk of contamination) or prepared with a recombinant protein (making it expensive and thermally unstable). In addition, collagen is not bioactive and its degradation is rapid from 30 to 40 days, while natural bone growth ranges from 120 to 180 days.
  • polymers should have some peculiarities and specific characteristics, such as resorption and
  • Some polymers are biocompatible, but only absorbable, and can generate some degradation product and cause long term problems.
  • Resorbability is an advantage over many materials which require a second surgical intervention to remove them after treatment of tissue trauma.
  • bioresorbable material is degraded and excreted by natural metabolic pathways.
  • bioresorption time is a relevant factor in the tissue repair process: when very fast, it may not provide the support and stimulation required for complete bone tissue repair; When delayed or even partially absorbed, it can lead to future problems, such as embolism.
  • bioactive membrane Other desired characteristics for a material to be used as a bioactive membrane are bioactivity, predictability of degradation and ease of clinical application.
  • Biomaterials are classified as osteogenic, osteoinductive and osteoconductive, according to the interaction between the biomaterial and the host tissue.
  • Osteogenic biomaterials are able to stimulate bone formation directly from osteoblasts.
  • Osteoinductive biomaterials are capable of inducing differentiation of undifferentiated mesenchymal cells into osteoblasts or chondroblasts, increasing bone formation at the site or stimulating bone formation at a heterotopic site.
  • Osteoconductive materials usually inorganic such as bioglass, hydroxyapatite (HA) and tricalcium phosphate (TCP), facilitate the growth of new bone tissue, requiring the presence of pre-existing bone tissue as a source of osteoprogenitor cells.
  • inorganic such as bioglass, hydroxyapatite (HA) and tricalcium phosphate (TCP)
  • HA hydroxyapatite
  • TCP tricalcium phosphate
  • Priority documents PI 9609157-6 and 9400241-0 deal with a cover membrane and a cover film, respectively, which are directed to the application of pre-filled bone cavity overlays with bone reconstruction material, especially containing granular hydroxyapatite. .
  • Membranes with similar physical characteristics based on collagen-absorbable polymers and copolymers are also used in other applications, such as preventing or delaying scar marks in surgical procedures, as discussed in prior document WO 0167987.
  • the membranes are composed of poly (lactide) and copolymers, whose thickness can vary from 10 to 300 ⁇ , and decompose from 3 to 7 weeks.
  • US 09616526 uses porosity-containing collagen-based membranes used as artificial skin.
  • PI 0902480-8 describes the production of a membrane containing a polymer formed by isocyanate and polyol, more precisely a poly (urethane) (PU) containing poly (caprolactone) as polyol.
  • PI 77009363 the composition of which comprises a castor oil derived PU.
  • PU resorption occurs slowly over a period of more than six months and may be incompatible with natural bone regeneration.
  • the main form of degradation of a PU is oxidative, which often requires the presence of cells from local inflammatory processes.
  • this invention describes a porous bioactive resorbable membrane comprising bioresorbable polymers, bioactive ceramics and hydrophilic polymers, as well as the method for obtaining the same.
  • pharmacological agents such as antibiotics and anti-inflammatory drugs, or chemotherapeutic agents, as well as osteoconductive agents, adhesive compounds and mineral additives, giving them the advantage of local treatment of injured tissue with controlled release of these additives.
  • the present invention relates to a porous bioactive resorbable membrane comprising bioresorbable polymers, bioactive ceramics and further hydrophilic polymers, as well as the process for obtaining them.
  • Figure 1 is a scanning electron microscopy image.
  • porous bioactive bioresorbable resin of the present invention is porous bioactive bioresorbable resin of the present invention.
  • Figure 2 is a scanning electron microscopy image.
  • porous bioactive bioresorbable resin of the present invention is porous bioactive bioresorbable resin of the present invention.
  • Figure 3 is a scanning electron microscopy image.
  • the present invention consists of a porous bioactive bioresorbable membrane which is capable of acting as a biological barrier and thus stimulating neoformation of mineral tissue and acceleration of tissue repair.
  • the membrane has biomimicry, osteoconduction and osteoinduction, as well as complete resorption and thermal stability.
  • a membrane comprises bioresorbable polymers, which offer a three-dimensional physical structure and the mechanical characteristics required for the membrane.
  • the polymeric matrix is biocompatible, biodegradable and hydrophilic and is combined with bioactive ceramics and hydrophilic polymers.
  • the membrane is capable of macromolecular resorption and degradation through the association of hydrolysis and enzymatic activity, such as acid phosphatase and collagenase, with complete elimination of degradation products without local residual effects.
  • Membrane implantation requires only a surgical procedure, reducing pain, postoperative complications and the risk of infections as the membrane is completely resorbed by the body.
  • FIG. 1 A surface image of a membrane formulation of the present invention is illustrated in Figure 1, in which it is possible to observe a well-defined polymeric structure which has a smooth membrane surface (1), micelles (2) and pores ( 3).
  • the base polymeric matrix consists of combinations of polymers of natural or synthetic origin which are capable of degradation by hydrolytic and / or enzymatic processes to non-toxic hydroacids.
  • the polymers are selected from the group consisting of lactide-based monomers and / or homopolymers in all possible isomeric variations, such as D-lactide, L-lactide, DL-lactide; caprolactone monomers and / or homopolymer, preferably ⁇ -caprolactone; glycolide monomers and / or homopolymers; poly (hydroxyalkanoate); polyesters and polyamides derived from aliphatic dicarboxylic acids and aliphatic hydroxy acids and / or aliphatic amino acids; poly (L-lactide); poly (DL-lactide);
  • a preferred polymeric composition is based on the combination of lactide monomers or homopolymers in all isomeric variations, ⁇ -caprolactone and glycolide, ranging from 0.1 to 99.9% of each constituent in the desired composition.
  • a preferred proportion of the matrix forming process is 30% to 70% lactide to the amount of glycolide and / or ⁇ -caprolactone monomers or homopolymers in the matrix.
  • the membrane also comprises bioactive ceramics, which serve as cellular signaling and consequent stimulation for bone tissue formation, growth and regeneration.
  • Bioactive ceramics have no toxicity and are not immunogenic, attributing the ability of osteoinduction to the membrane.
  • Bioactive ceramics are based on calcium salts, in particular calcium phosphates such as tricalcium phosphate, tricalcium alpha-phosphate, tricalcium beta-phosphate, calcium phosphate, calcium phosphate polymorphs, hydroxyapatite, calcium carbonate, calcium and combinations thereof.
  • calcium phosphates such as tricalcium phosphate, tricalcium alpha-phosphate, tricalcium beta-phosphate, calcium phosphate, calcium phosphate polymorphs, hydroxyapatite, calcium carbonate, calcium and combinations thereof.
  • calcium phosphates are tetracalcium phosphate [TeCP, Ca 4 0 (P0 4) 2], hydroxyapatite [HA, Cai 0 (PO 4) 6 (OH) 2] and its variation in size in the nanometer range (Nanoha) amorphous calcium phosphate [ACP,
  • Hydrophilic polymers are also added to the matrix in mass ratios ranging from 1 to 70% of the total matrix mass. They are selected from the group comprising poly (acrylics), polymers amine, poly (ethers), poly (styrene), poly (ethylene oxides) s, poly (vinyl alcohol), poly (ethylene glycols), poly (vinyl pyrrolidone), poly (sodium styrene maleate) and natural origin (such as gelatin, starch, modified cellulose and chitin) and / or mixtures thereof.
  • the membrane allows local and controlled administration of the drug, increasing its effectiveness and restricting possible systemic toxic effects.
  • Antitumors are selected from the group consisting of cisplatin, doxorubicin, ifosfamide, methotrexane, cyclophosphamide, etoposide and irinotecan and are added at a concentration ranging from 0.1% to 50% by weight, preferably from 2% to 30% by weight. pasta. For other types of tumors, the most appropriate chemotherapy should be chosen.
  • the membrane may be added with antibiotics selected from the group consisting of macrolides (erythromycin and azithromycin); tetracyclines (tetracycline, doxycycline and minocycline); / Mactamics (penicillins, cephalosporins, carbapenems and clavunates);
  • glycopeptides vancomycin
  • aminoglycosides tobramycin, streptomycin and gentamycin
  • licosamides clindamycin
  • concentration which may range from 0.1% to 50% by weight, preferably from 1% to 15% by weight.
  • any class of antibiotics may be used.
  • steroidal anti-inflammatories and non-steroidal anti-inflammatories may impair the bone formation process, therefore, the use of alternative drugs such as hypolipidemic agents is recommended.
  • statins selected from the group comprising simvastatin, atorvastatin, lovastatin, fluvastatin and pravastatin may be added at a concentration of 0.01% to 50% by weight, preferably at a concentration of 0.5% to 10%. in large scale.
  • steroidal anti-inflammatories may be included, in particular glucocorticoids, of which dexamethasone, betamethasone,
  • prednisolone methylprednisolone, hydrocortisone, cortisone, corticosterone.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs in particular COX inhibitors, may also be included, which may include, but are not limited to, salicylate-class drugs (such as acetylsalicylic acid and salicylates); indole and indole acetic acids (indomethacin, sulindac, etodolac); heteroaryl acetic acids (such as diclofenac, ketorolac, aceclofenac, tolmetine); arylpropionic acids (such as ibuprofen, naproxen,
  • salicylate-class drugs such as acetylsalicylic acid and salicylates
  • indole and indole acetic acids indomethacin, sulindac, etodolac
  • heteroaryl acetic acids such as diclofenac, ketorolac, aceclofenac, tolmetine
  • arylpropionic acids such as ibuprofen, naproxen
  • anthranilic acids such as mephanamic acid, meclophenamic acid
  • enolic acids such as piroxicam, tenoxicam, meloxicam
  • alkanones such as nabumetone
  • coxibes such as rofecoxib, celecoxib, etoricoxib
  • para-aminophenol such as paracetamol
  • the concentration of the anti-inflammatory drugs may range from 0.01% to 50% by weight, preferably from 1% to 20% by weight.
  • the membrane may be added with adhesive compounds such as gums or gelatin, starch, modified cellulose, chitosan, hydroxypropyl methylcellulose, chitin, carboxymethyl cellulose, poloxamer, carbomers, alginates.
  • adhesive compounds such as gums or gelatin, starch, modified cellulose, chitosan, hydroxypropyl methylcellulose, chitin, carboxymethyl cellulose, poloxamer, carbomers, alginates.
  • adhesive compounds such as gums or gelatin, starch, modified cellulose, chitosan, hydroxypropyl methylcellulose, chitin, carboxymethyl cellulose, poloxamer, carbomers, alginates.
  • the membrane may be added mineral additives, in amounts which may range from 1:10 "6% to 5.0% by mass such as the base bioavailable zinc, iron, manganese, magnesium and selenium, which may be combined with calcium and phosphorus (such as glycerophosphate and carbonates), as well as zinc, copper and iron in sulfate salt forms, in anhydrous or hydrated form, such as ZnS0 4 , ZnS0 4 .xH 2 O, CuSO 4 , CuS0 .xH 2 O, FeS0 4 , FeS0 .xH 20 (where "x" indicates the number of water molecules, preferably 1 ⁇ x ⁇ 7).
  • mineral additives in amounts which may range from 1:10 "6% to 5.0% by mass
  • the base bioavailable zinc, iron, manganese, magnesium and selenium which may be combined with calcium and phosphorus (such as glycerophosphate and carbonates), as well as zinc, copper and iron in sulfate salt forms, in anhydrous or hydrated form
  • Some properties are desirable and indispensable in the membrane, such as the ability to regenerate and form bone tissue in a short period of time compared to the natural process.
  • the membrane structure developed is porous, with pore sizes ranging from about 1.0 nm to 1.0 mm in average diameter, preferably between 100 nm and 200 ⁇ , and its porosity obtained in a controlled manner to allow vascularization of the tissue deficient region and cell adhesion.
  • the membrane acts as a biological barrier, preventing the migration of non-specific cells to bone tissue.
  • porous bioactive bioresorbable membrane described in the present invention is obtained by the process comprising the following steps:
  • Step 1 Dissolution of polymers and ceramics for preparation of matrix:
  • the polymers are selected from the group consisting of lactide-based monomers and / or homopolymers in all possible isomeric variations, such as D-lactide, L-lactide, DL-lactide; caprolactone monomers and / or homopolymer, preferably ⁇ -caprolactone; glycolide monomers and / or homopolymers; poly (hydroxyalkanoate); acid-derived polyesters and polyamides
  • polystyrene foam aliphatic and aliphatic hydroxy acids and / or aliphatic amino acids; poly (L-lactide); poly (DL-lactide); poly (glycolide); copolyesters, copolyamides and copolyester-amide of these derivatives and mixtures thereof, which are
  • a preferred polymeric composition is based on the combination of lactide monomers or homopolymers (in all isomeric variations), ⁇ -caprolactone and glycolide, ranging from 0.1 to 99.9% of each constituent in the desired composition.
  • a preferred proportion of the matrix forming process is 30% to 70% lactide to the amount of glycolide and / or ⁇ -caprolactone monomers or homopolymers in the matrix.
  • Bioactive ceramics are selected from the group consisting of tetracalcium phosphate [TeCP, Ca 4 0 (P0 4 ) 2 ], hydroxyapatite [HA, Cai 0 (PO 4 ) 6 (OH) 2 ] and their size variation on the nanometric scale ( nanoHA), amorphous calcium phosphate [ACP, Ca 3 (P0 4 ) 2 .nH 2 ), tricalcium phosphate ( ⁇ , ⁇ ', ⁇ , ⁇ ) [TCP, Ca 3 (PO 4 ) 2 ], octacalic phosphate [OCP , Ca 8 H 2 (P0 4 ) 6 .5H 2 0], calcium monohydrate phosphate dihydrate [DCPD, CaHP0 4 .2H 2 0], calcium monohydrate phosphate [DCP, Ca 2 P 2 O 7.
  • TeCP tetracalcium phosphate
  • Ca 4 0 (P0 4 ) 2 hydroxyapatite
  • HA hydroxyapatit
  • the ceramics are biocompatible and osteoinductive, and besides presenting no risk of communicable diseases, they are absent of toxicity and may cause minimal immunological reaction.
  • the polymers and ceramics are dissolved to form the matrix.
  • medium or low polarity polar organic solvents such as halogenated solvents, ie solvents containing chlorine, fluorine, bromine or iodine atoms (such as chloroform, dichloromethane, tetrachloride) are used.
  • halogenated solvents ie solvents containing chlorine, fluorine, bromine or iodine atoms (such as chloroform, dichloromethane, tetrachloride) are used.
  • chlorinated solvents such as chloroform and dichloromethane are used.
  • the constituent polymers of the base polymer matrix that is, the lactide, glycolide and / or ⁇ -caprolactone homopolymers or copolymers, are dissolved in the chlorinated solvent.
  • the dissolution of the polymers is carried out at room temperature and under low to medium intensity stirring, about 50 to 500 rpm, on a magnetic stirrer for a sufficient time between 1 and 30 min, preferably between 1 and 10 min, so that complete dispersion homogenization is achieved.
  • hydrophilic polymer (s) is performed when the base polymer matrix dispersion is homogeneous with respect to the ceramic particles.
  • the hydrophilic polymer (s) are selected from the group consisting of poly (acrylics), amine functional polymers, poly (ethers), poly (styrenes), poly (ethylene oxides). ) s, poly (vinyl alcohol), poly (ethylene glycols), poly (vinyl pyrrolidone), poly (sodium styrene maleate) and naturally occurring polymers (such as gelatin, starch, modified cellulose and chitin). added to the dispersion in mass ratios ranging from 0.1 to 70% relative to the total mass of the polymeric matrix.
  • the hydrophilic polymer is poly (ethylene glycol) (PEG) and may be used in molar masses ranging from 200 to 10,000,000 g.mol “1 , preferably 400 to 6,000 g.mol “ 1 .
  • the membrane may be added with antibiotics selected from the group consisting of macrolides (erythromycin and azithromycin); tetracyclines
  • cephalosporins cephalosporins, carbapenems and clavunates
  • glycopeptides vancomycin
  • aminoglycosides tobramycin, streptomycin and gentamycin
  • licosamides clindamycin
  • any class of antibiotics may be used.
  • hypolipidemic agents such as statins selected from simvastatin, atorvastatin, lovastatin, fluvastatin and pravastatin, are added in a concentration of 0.01% to 50% by weight, preferably in a concentration of 0.5% to 10%. in large scale.
  • Steroidal anti-inflammatory drugs in particular glucocorticoids such as dexamethasone, betamethasone, prednisolone, methylprednisolone, hydrocortisone, cortisone, corticosterone and non-steroidal anti-inflammatories such as salicylates (such as acetylsalicylic acid and salicylates); indole and indole acetic acids (indomethacin, sulindac, etodolac); heteroaryl acetic acids (such as diclofenac, ketorolac, aceclofenac, tolmetine); arylpropionic acids (such as ibuprofen, naproxen, flurbiprofen, ketoprofen, loxoprofen, oxaprozine); anthranilic acids (such as mephanamic acid,
  • meclofenamic meclofenamic
  • enolic acids such as piroxicam, tenoxicam, meloxicam
  • alkanones such as nabumetone
  • coxibes such as rofecoxib, celecoxib, etoricoxib
  • Para-aminophenol such as paracetamol
  • sulfonanilides such as nimesulide
  • Antitumors are selected from the group consisting of cisplatin, doxorubicin, ifosfamide, methotrexane, cyclophosphamide, etoposide and irinotecan and are added at a concentration ranging from 0.1% to 50% by weight, preferably from 2% to 30% by weight. pasta.
  • the membrane may be added with adhesive compounds such as gums or gelatins, starch, modified cellulose, chitosan, hydroxypropyl methylcellulose, chitin, carboxymethyl cellulose, poloxamer, carbomers, alginates.
  • adhesive compounds such as gums or gelatins, starch, modified cellulose, chitosan, hydroxypropyl methylcellulose, chitin, carboxymethyl cellulose, poloxamer, carbomers, alginates.
  • adhesive compounds such as gums or gelatins, starch, modified cellulose, chitosan, hydroxypropyl methylcellulose, chitin, carboxymethyl cellulose, poloxamer, carbomers, alginates.
  • the membrane may be added with mineral additives in amounts ranging from 1.10 "to 6 % to 5.0% by weight, such as zinc, iron, manganese, magnesium and selenium bioavailable and may be combined with calcium and phosphorus (such as glycerophosphate and carbonates), as well as zinc, copper and iron in sulfate salt forms, in anhydrous or hydrated form, such as ZnSO 4 , ZnSO 4 .xH 2 O, CuSO 4 , CuSO .xH 2 O, FeSO, FeSO 4 ⁇ xH2 O (where "x" indicates the number of water molecules, preferably 1 ⁇ x ⁇ 7).
  • mineral additives in amounts ranging from 1.10 "to 6 % to 5.0% by weight, such as zinc, iron, manganese, magnesium and selenium bioavailable and may be combined with calcium and phosphorus (such as glycerophosphate and carbonates), as well as zinc, copper and iron in sulfate salt forms, in anhydrous or hydrated form, such as
  • the obtained polymeric dispersion is spread over a flat surface so that the volume is homogeneous over its entire length.
  • the biomaterial is washed with a non-solvent such as n-hexane, methanol, ethanol, isopropanol.
  • Porosity formation probably occurs as a consequence of this process, that is, the non-solvent forced exit from the three-dimensional membrane structure leaves empty physical spaces, thus causing pore formation, which varies from nano to millimeter sizes.
  • Step 3 - Membrane Dry Drying is performed under reduced pressure (vacuum).
  • the membrane obtained must still be sterilized.
  • ethylene oxide treatment or gamma irradiation can be employed, among others.
  • Porous bioactive bioabsorbable comprises the poly (L-lactide-co-e-caprolactone) copolymer in the monomeric ratio L-lactide, ⁇ -caprolactone 40:60 by mass.
  • the obtained polymer / ceramic dispersion is transferred to a 50 mm X 250 mm X 300 mm (height X width X length) Teflon vessel so that upon evaporation of the solvent a membrane of about 1 mm thickness is formed.
  • the vessel containing the membrane is transferred at a temperature below 10.0 ° C for 6 hours and then the membrane is stored at room temperature under reduced pressure.
  • porous bioactive bioresorbable membrane of the present invention allows for the sustaining and filling of the tissue deficient region, providing a structure capable of enabling vascularization for cell adhesion and further differentiation and growth thereof for the required tissue formation or regeneration.

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Abstract

Esta invenção descreve uma membrana biorreabsorvível bioativa porosa constituída de polímeros biorreabsorvíveis combinados a cerâmicas bioativas e polímeros hidrofílicos, capaz de possibilitar a regeneração e formação de tecidos, bem como o seu processo de obtenção.

Description

MEMBRANA BIORREABSORVÍVEL BIOATIVA POROSA E SEU
PROCESSO DE OBTENÇÃO
Campo de aplicação:
A presente invenção se insere no campo da engenharia de tecidos e se refere a uma membrana biorreabsorvível bioativa porosa, constituída de polímeros biorreabsorvíveis combinados a cerâmicas bioativas e polímeros hidrofílicos, que possibilita a regeneração e formação de tecidos ósseos em mamíferos.
Adicionalmente, esta invenção se refere ao processo de obtenção da referida membrana.
Fundamentos da invenção:
O osso é um tecido o qual é submetido a adaptações contínuas ao longo da vida do vertebrado, a fim de obter e preservar o tamanho, a forma e a integridade estrutural do esqueleto, além de regular a homeostase mineral.
Os processos de remodelamento e formação constituem a base do desenvolvimento e manutenção do sistema esquelético. Quando ocorre uma lesão no tecido ósseo, a reparação requerida consiste em quatro estágios principais: formação do hematoma de fratura, formação do calo cartilaginoso, formação do calo ósseo e remodelamento do osso. O processo dura pelo menos quatro meses e depende da intensidade da lesão tecidual.
Assim, o crescimento ou a substituição óssea podem ser alcançados por meio do uso de materiais que promovam a neoformação do tecido lesionado em tempo reduzido, quando comparado ao desenvolvimento natural.
A engenharia de tecidos humana é uma ciência que se baseia no desenvolvimento de métodos biotecnológicos relacionados ao crescimento celular, de modo a permitir a otimização e a manutenção de tecidos e órgãos humanos.
Logo, o desenvolvimento de matrizes tridimensionais a base de materiais biorreabsorvíveis e biocompatíveis tem demandado estudos voltados à síntese de polímeros e à aplicação clínica dos mesmos, bem como a influência destes no processo de regeneração de tecidos.
A aplicação destes materiais está relacionada à regeneração tecidual guiada (RTG) e à regeneração óssea guiada (ROG), em que as perdas de estruturas ósseas são tratadas com enxertos ou implantes.
A criação de condições favoráveis para a neoformação de tecidos permite o crescimento isolado de células com diferentes velocidades de proliferação, dentro de um espaço anatómico específico para a regeneração.
Assim, o espaço ocupado pelo coágulo sanguíneo permite a
diferenciação e a proliferação de osteoblastos separados das células epiteliais por uma membrana com a inibição da migração do epitélio. Por exemplo, células do ligamento periodontal seriam capazes de promover a regeneração das fibras conjuntivas e até a neoformação de osso alveolar, cimento radicular e ligamento periodontal.
Muitas das membranas conhecidas do estado da técnica são
constituídas de colágeno bovino tipo I ou de materiais sintéticos, como poli(tetrafluoretileno) expandido (PTFE), poli(metilmetacrilato) (PMMA) ou acetato de celulose.
O colágeno estimula o crescimento ósseo, uma vez que é o principal constituinte da matriz extracelular. Porém, sua extração é realizada diretamente de tecidos biológicos (o que pode apresentar risco de contaminação) ou então seu preparo é feito juntamente com uma proteína recombinante (tornando-o dispendioso e termicamente instável). Ademais, o colágeno não é bioativo e sua degradação é rápida, de 30 a 40 dias, enquanto o crescimento ósseo natural varia de 120 a 180 dias.
Dentro deste contexto, os polímeros devem apresentar algumas peculiaridades e características específicas, como a reabsorção e a
biocompatibilidade. Alguns polímeros são biocompatíveis, porém apenas absorvíveis, podendo gerar algum produto de degradação e acarretar problemas a longo prazo.
A capacidade de reabsorção é uma vantagem diante de muitos materiais já existentes, os quais necessitam de uma segunda intervenção cirúrgica para a sua remoção após o tratamento do trauma tecidual.
Um material biorreabsorvível é degradado e excretado por rotas metabólicas naturais. No entanto, o tempo de biorreabsorção é um fator relevante no processo de reparo tecidual: quando muito rápido, o mesmo pode não oferecer o suporte e estímulo requerido para a reparação completa do tecido ósseo; quando demorado ou mesmo de absorção parcial, pode gerar problemas futuros, como, por exemplo, a embolia.
Outras características desejadas para que um material seja utilizado como membrana bioativa são a bioatividade, previsibilidade de degradação e facilidade de aplicação clínica.
Os biomateriais são classificados em osteogênicos, osteoindutores e osteocondutores, de acordo com a interação entre o biomaterial e o tecido hospedeiro.
Os biomateriais osteogênicos são capazes de estimular a formação do osso diretamente a partir de osteoblastos.
Os biomateriais osteoindutores são capazes de induzir a diferenciação de células mesenquimais indiferenciadas em osteoblastos ou condroblastos, aumentando a formação óssea no local ou estimulando a formação do osso em um sítio heterotópico.
Os materiais osteocondutores, geralmente inorgânicos como os biovidros, hidroxiapatita (HA) e fosfato tricálcico (TCP), facilitam o crescimento de um novo tecido ósseo, requerendo a presença de tecido ósseo pré-existente como fonte de células osteoprogenitoras.
Já existem alguns materiais com o mesmo intuito de regenerar e formar um novo tecido em mamíferos. Produtos nacionais e importados, no entanto, apresentam limitações mecânicas e biológicas, como baixa deformação elástica, dificuldade de colocação cirúrgica, baixa bioatividade e, no caso de materiais não biorreabsorvíveis, a necessidade de uma segunda intervenção cirúrgica para retirada da membrana. Os documentos de anterioridade PI 9609157-6 e 9400241-0 abordam uma membrana de cobertura e uma película de cobertura, respectivamente, as quais estão direcionadas à aplicação de recobrimento de cavidades ósseas previamente preenchidas de material de reconstrução óssea, contendo, especialmente, hidroxiapatita granulada.
Membranas com características físicas semelhantes, à base de polímeros e copolímeros absorvíveis e colágeno, são utilizadas também em outras aplicações, como prevenção ou retardamento de marcas de cicatriz em procedimentos cirúrgicos, conforme abordado no documento de anterioridade WO 0167987. Neste documento, as membranas são compostas por poli(lactídeo) e copolímeros, cuja espessura pode variar de 10 a 300 μητι, e se decompõem de 3 a 7 semanas. Já o documento US 09616526 utiliza membranas à base de colágeno, contendo porosidade, utilizada como pele artificial.
Voltadas à regeneração óssea guiada, a serem aplicados como implantes substitutos de várias estruturas ósseas, cartilaginosa ou mineral, os materiais apresentados pelos documentos WO 9717401 e PI 03037789 oferecem resultados satisfatórios. Porém, em ambos os casos, são utilizadas matérias-primas não biorreabsorvíveis, como, por exemplo, a poliolefina, utilizado como um agente ligante.
O documento PI 0902480-8 descreve a produção de uma membrana contendo um polímero formado por isocianato e poliol, mais precisamente, um poli(uretano) (PU) contendo poli(caprolactona) como poliol.
Características satisfatórias de reabsorção também são obtidas no documento PI 77009363, cuja composição compreende um PU derivado de óleo de mamona. No entanto, a biorreabsorção de PUs ocorre em um período superior a seis meses, de forma lenta, podendo ser incompatível com a regeneração óssea natural. A principal forma de degradação de um PU é oxidativa o que requer, muitas vezes, a presença de células oriundas de processos inflamatórios locais. Neste contexto, esta invenção descreve uma membrana biorreabsorvível bioativa porosa, compreendendo polímeros biorreabsorvíveis, cerâmicas bioativas e, ainda, polímeros hidrofílicos, bem como o método de obtenção da mesma.
À esta membrana, ainda podem ser adicionados agentes
farmacológicos, como antibióticos e anti-inflamatórios, ou quimioterapêuticos, além de agentes osteocondutivos, compostos adesivos e aditivos minerais, conferindo-lhes a vantagem do tratamento local do tecido lesionado com uma liberação controlada destes aditivos.
Sumário da invenção:
A presente invenção se refere a uma membrana biorreabsorvível bioativa porosa compreendendo polímeros biorreabsorvíveis, cerâmicas bioativas e, ainda, polímeros hidrofílicos, bem como o seu processo de obtenção.
Breve descrição dos desenhos:
A Figura 1 é uma imagem de microscopia eletrônica de varredura
(MEV), a um aumento de 750 vezes, da superfície da membrana
biorreabsorvível bioativa porosa da presente invenção.
A Figura 2 é uma imagem de microscopia eletrônica de varredura
(MEV), a um aumento de 3.500 vezes, da superfície da membrana
biorreabsorvível bioativa porosa da presente invenção.
A Figura 3 é uma imagem de microscopia eletrônica de varredura
(MEV), a um aumento de 250 vezes, de uma seção transversal da superfície da membrana biorreabsorvível bioativa porosa da presente invenção.
Descrição detalhada da invenção:
A presente invenção consiste em uma membrana biorreabsorvível bioativa porosa, a qual é capaz de atuar como barreira biológica e estimular, assim, a neoformação de tecido mineral e a aceleração da reparação tecidual.
A membrana apresenta biomimetismo, osteocondução e osteoindução, além de completa reabsorção e estabilidade térmica. Tal membrana compreende polímeros biorreabsorvíveis, os quais oferecem uma estrutura física tridimensional e as características mecânicas necessárias à membrana.
A matriz polimérica é biocompatível, biodegradável e hidrofílica e é combinada a cerâmicas bioativas e polímeros hidrofílicos.
Além disso, a membrana é capaz de sofrer reabsorção e degradação macromolecular pela associação de hidrólise e atividade enzimática, tais como a fosfatase ácida e a colagenase, com total eliminação dos produtos da degradação sem efeitos residuais locais.
A implantação da membrana requer apenas um procedimento cirúrgico, diminuindo a dor, as complicações pós-operatórias e o risco de infecções, uma vez que a membrana é completamente reabsorvido pelo organismo.
Uma imagem da superfície de uma formulação da membrana da presente invenção está ilustrada na Figura 1 , na qual é possível observar uma estrutura polimérica bem definida, a qual apresenta uma superfície de membrana lisa (1), as micelas (2) e os poros (3).
A matriz polimérica-base é constituída de combinações de polímeros de origem natural ou sintética, os quais são capazes de sofrer degradação por meio de processos hidrolíticos e/ou enzimáticos a hidroácidos não-tóxicos.
De forma preferida, os polímeros são selecionados do grupo que consiste em monômeros e/ou homopolímeros a base de lactídeo em todas as variações isoméricas possíveis, tais como D-lactídeo, L-lactídeo, DL-lactídeo; monômeros e/ou homopolímero caprolactona, de preferência ε-caprolactona; monômeros e/ou homopolímeros glicolídeo; poli(hidroxialcanoato); poliésteres e poliamidas derivados de ácidos dicarboxílicos alifáticos e de hidroxiácidos alifáticos e/ou aminoácidos alifáticos; poli(L-lactídeo); poli(DL-lactídeo);
poli(glicolídeo); copoliésteres, copoliamidas e copoliéster-amida destes derivados e misturas destes, os quais são adicionados em proporções monoméricas que variam de 30% até 90%, para cada constituinte, na composição total para formação da matriz. Uma composição polimérica preferível é baseada na combinação dos monômeros ou homopolímeros lactídeo em todas as variações isoméricas, ε- caprolactona e glicolídeo, variando-se 0,1 a 99,9 % de cada constituinte na composição desejada. Uma proporção preferida ao processo de formação da matriz é composta por 30% a 70% de lactídeo, em relação à quantidade dos monômeros ou homopolímeros de glicolídeo e/ou ε-caprolactona na
composição total.
Em combinação aos polímeros, a membrana compreende, ainda, cerâmicas bioativas, as quais servem de sinalização celular e consequente estímulo para a formação, crescimento e regeneração tecidual óssea. As cerâmicas bioativas não apresentam toxicidade e não são imunogênicas, atribuindo a capacidade de osteoindução à membrana.
As cerâmicas bioativas são à base de sais de cálcio, em particular, fosfatos de cálcio, como fosfato tricálcico, alfa- fosfato tricálcico, beta- fosfato tricálcico, fosfato de cálcio, polimorfos de fosfato de cálcio, hidroxiapatita, carbonato de cálcio, sulfato de cálcio e combinações destes.
Preferencialmente, os fosfatos de cálcio são fosfato tetracálcico [TeCP, Ca40(P04)2], hidroxiapatita [HA, Cai0(PO4)6(OH)2] e sua variação de tamanho na escala nanométrica (nanoHA), fosfato de cálcio amorfo [ACP,
Ca3(PO4)2.nH2), fosfato tricálcico (α, α', β, γ) [TCP, Ca3(P04)2], fosfato octacálcico [OCP, Ca8H2(P04)6.5H20], mono-hidrogênio fosfato de cálcio di- hidratado [DCPD, CaHP04.2H20], mono-hidrogênio fosfato de cálcio [DCP, Ca2P207.2H20], fosfato heptacálcico [HCP, Ca7(P50i6)2], di-hidrogênio fosfato tetracálcico [TDHP, Ca4H2P6O20], fosfato monocálcico mono-hidratado [MCPM, Ca(H2PO4)2.H20] e metafosfato de cálcio (α, β, γ) [CMP, Ca(PO3)2] e são adicionados em proporções mássicas que pode variar de 0,01 a 30% em relação à massa total da matriz polimérica.
À matriz são ainda adicionados polímeros hidrofílicos em proporções mássicas que variam de 1 a 70 % em relação à massa total da matriz. Os mesmos são selecionados do grupo que compreende poli(acrílicos), polímeros funcionais de amina, poli(éteres), poli(estirenos), poli(óxidos de etileno )s, poli(álcool vinílico), poli(etilenoglicóis), poli(vinil pirrolidona), poli(estireno- maleato de sódio) e polímeros de origem natural (tais como gelatina, amido, celulose modificada e quitina) e / ou misturas destes.
É considerada também a adição de agentes antitumorais, antibióticos, hipolipemiantes ou anti-inflamatórios, de forma isolada ou em associação, na concentração adequada de acordo com a natureza do agente, respeitando-se os limites de toxicidade e a concentração mínima eficaz.
De fato, considerando-se o procedimento invasivo de enxertamento do material aloplástico, a introdução de antibióticos e anti-inflamatórios à
membrana permite uma administração local e controlada do fármaco, aumentando sua eficácia e restringindo possíveis efeitos tóxicos sistémicos.
Da mesma forma, em casos de tumores, por exemplo, é possível direcionar o tratamento quimioterápico sem que haja maiores danos ao indivíduo.
Os antitumorais são selecionados do grupo que consiste em cisplatina, doxorrubicina, ifosfamida, metotrexano, ciclofosfamida, etoposido e irinotecano e são adicionados em uma concentração que pode variar de 0,1 % a 50% em massa, preferencialmente de 2% a 30% em massa. Em relação a outros tipos de tumores, deve-se optar pelo quimioterápico mais adequado.
Considerando a regeneração óssea guiada, a membrana pode ser adicionada de antibióticos selecionados do grupo que consiste em macrolídeos (eritromicina e azitromicina); tetraciclinas (tetraciclina, doxiciclina e minociclina); /Mactâmicos (penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos e clavunatos);
glicopeptídeos (vancomicina); aminoglicosídeos (tobramicina, estreptomicina e gentamicina) e licosamidas (clindamicina) e são adicionados em uma
concentração que pode variar de 0,1 % a 50% em massa, preferencialmente de 1% a 15% em massa. Quando se considera a regeneração tecidual de tecidos moles e cartilaginosos, pode-se utilizar qualquer classe de antibióticos. Para a regeneração óssea guiada, anti-inflamatórios esteroidais e anti- inflamatórios não esteroidais podem prejudicar o processo de formação óssea, logo, preconiza-se o uso de fármacos alternativos, tais como os agentes hipolipemiantes.
Dentre os agentes hipolipemiantes, podem ser adicionadas estatinas selecionadas do grupo que compreender sinvastatina, atorvastatina, lovastatina, fluvastatina e pravastatina em uma concentração de 0,01% a 50% em massa, preferencialmente, em uma concentração de 0,5% a 10% em massa.
Considerando o uso das membranas para outros fins, podem-se incluir anti-inflamatórios esteroidais, em especial os glicocorticoides, dos quais podem ser citados, de forma não limitante, dexametasona, betametasona,
prednisolona, metilprednisolona, hidrocortisona, cortisona, corticosterona.
Também é possível incluir os anti-inflamatórios não-esteroidais, em especial os inibidores da COX, dos quais podem ser citados, de forma não limitante, fármacos das classes dos salicilatos (tais como ácido acetilsalicílico e salicilatos); ácidos indol e indol acéticos (indometacina, sulindaco, etodolac); ácidos hetero aril-acéticos (tais como diclofenaco, cetorolaco, aceclofenaco, tolmetina); ácidos arilpropiônicos (tais como ibuprofeno, naproxeno,
flurbiprofeno, cetoprofeno, loxoprofeno, oxaprozina); ácidos antranílicos (tais como ácido mefanâmico, ácido meclofenâmico); ácidos enólicos (como piroxicam, tenoxicam, meloxicam); alcanones (como a nabumetona); coxibes (como rofecoxib, celecoxib, etoricoxib); para-aminofenol (como o paracetamol); sulfonanilidas (como nimesulida).
A concentração dos anti-inflamatórios pode variar de 0,01% a 50% em massa, preferencialmente de 1 % a 20% em massa.
Além de fármacos, a membrana pode ser adicionada de compostos adesivos, tais como gomas ou gelatinas, amido, celulose modificada, quitosana, hidroxipropilmetilcelulose, quitina, carboximetil celulose, poloxamer, carbômeros, alginatos. Tais compostos adesivos são adicionados em concentrações que podem variar de 0,01 e 10,0 % em massa da composição.
Ainda, a fim de lhes conferir a vantagem do tratamento local do tecido lesionado, a membrana pode ser adicionada de aditivos minerais, em quantidades que podem variar entre 1.10"6 % a 5,0 % em massa, tais como os biodisponíveis a base de zinco, ferro, manganês, magnésio e selênio, podendo ser combinados com cálcio e fósforo (como glicerofosfato e carbonatos), bem como zinco, cobre e ferro nas formas de sais sulfato, na forma anidro ou hidratada, tais como ZnS04, ZnS04.xH2O, CuSO4, CuS0 .xH2O, FeS04, FeS0 .xH20 (em que o "x" indica o número de moléculas de água, de preferência 1 < x < 7).
Algumas propriedades são desejáveis e imprescindíveis na membrana, tais como a capacidade de regenerar e formar tecido ósseo em um período de tempo reduzido em relação ao processo natural.
A estrutura da membrana desenvolvida é porosa, com tamanhos de poros que variam de cerca de 1 ,0 nm até 1 ,0 mm de diâmetro médio, preferencialmente entre 100 nm e 200 μιη, sendo sua porosidade obtida de forma controlada, de modo a permitir a vascularização da região deficiente de tecido e a aderência de células. Além disso, a membrana atua como uma barreira biológica, impedindo a migração de células não específicas ao tecido ósseo.
A presença de poros (3) é observada nas formulações da presente invenção ilustradas nas Figuras 2 e 3.
Estas características fornecem propriedades mecânicas necessárias para oferecer a resistência requerida para suportar o estresse fisiológico e permitir a regeneração e / ou reabsorção tecidual em torno da membrana.
- Processo de obtenção da membrana:
A membrana biorreabsorvível bioativa porosa descrita na presente invenção é obtida por meio do processo que compreende as seguintes etapas:
Etapa 1 - Dissolução de polímeros e cerâmicas para preparação da matriz:
Para a obtenção da membrana da presente invenção, são utilizadas combinações de polímeros degradáveis. De forma preferida, os polímeros são selecionados do grupo que consiste em monômeros e/ou homopolímeros a base de lactídeo em todas as variações isoméricas possíveis, tais como D- lactídeo, L-lactídeo, DL-lactídeo; monômeros e/ou homopolímero caprolactona, de preferência ε-caprolactona; monômeros e/ou homopolímeros glicolídeo; poli(hidroxialcanoato); poliésteres e poliamidas derivados de ácidos
dicarboxílicos alifáticos e de hidroxiácidos alifáticos e/ou aminoácidos alifáticos; poli(L-lactídeo); poli(DL-lactídeo); poli(glicolídeo); copoliésteres, copoliamidas e copoliéster-amida destes derivados e misturas destes, os quais são
adicionados em proporções monoméricas que variam de 30% até 90%, para cada constituinte, na composição total para formação da matriz.
Uma composição polimérica preferível é baseada na combinação dos monômeros ou homopolímeros lactídeo (em todas as variações isoméricas), ε- caprolactona e glicolídeo, variando-se 0,1 a 99,9 % de cada constituinte na composição desejada. Uma proporção preferida ao processo de formação da matriz é composta por 30% a 70% de lactídeo, em relação à quantidade dos monômeros ou homopolímeros de glicolídeo e/ou ε-caprolactona na
composição total.
As cerâmicas bioativas são selecionadas do grupo que consiste em fosfato tetracálcico [TeCP, Ca40(P04)2], hidroxiapatita [HA, Cai0(PO4)6(OH)2] e sua variação de tamanho na escala nanométrica (nanoHA), fosfato de cálcio amorfo [ACP, Ca3(P04)2.nH2), fosfato tricálcico (α, α', β, γ) [TCP, Ca3(PO4)2], fosfato octacálcico [OCP, Ca8H2(P04)6.5H20], mono-hidrogênio fosfato de cálcio di-hidratado [DCPD, CaHP04.2H20], mono-hidrogênio fosfato de cálcio [DCP, Ca2P2O7.2H20], fosfato heptacálcico [HCP, Ca7(P50i6)2], di-hidrogênio fosfato tetracálcico [TDHP, Ca4H2P602o], fosfato monocálcico mono-hidratado [MCPM, Ca(H2PO )2.H20] e metafosfato de cálcio (α, β, γ) [CMP, Ca(PO3)2] e são adicionados em uma proporção mássica que pode variar de 0,01 a 30% em relação à massa total da matriz polimérica.
As cerâmicas são biocompatíveis e osteoindutivas, e, além de não apresentarem risco de doenças transmissíveis, são ausentes de toxicidade e podem causar mínima reação imunológica.
Na primeira etapa do processo de obtenção da membrana, os polímeros e as cerâmicas são dissolvidos para a formação da matriz.
Para a dissolução dos polímeros, faz-se uso de solventes orgânicos polares de média ou pequena polaridade, tais como solventes halogenados, ou seja, solventes que contêm átomos de cloro, flúor, bromo ou iodo (tais como o clorofórmio, diclorometano, tetracloreto de carbono, tricloroetano e
bromofórmio); 1 ,4-dioxano; carbonato de propileno; acetona; acetato de metila; tetrahidrofurano; piridina e ácido fórmico (98 %), dentre outros. Em uma modalidade preferida, são utilizados solventes clorados, como o clorofórmio e o diclorometano.
Primeiramente, os polímeros constituintes da matriz polimérica-base, ou seja, os homopolímeros ou copolímeros à base de lactídeo, glicolídeo e/ou ε- caprolactona, são dissolvidos no solvente clorado.
A dissolução dos polímeros é realizada à temperatura ambiente e sob agitação de baixa a média intensidade, em torno de 50 a 500 rpm, em um agitador magnético, por tempo suficiente, entre 1 e 30 min, preferencialmente entre 1 e 10 min, para que seja atingida a completa homogeneização da dispersão.
A adição do(s) polímero(s) hidrofílico(s) é realizada quando a dispersão de matriz polimérica-base estiver homogénea em relação às partículas de cerâmica.
O(s) polímero(s) hidrofílico(s) é(são) selecionado(s) do grupo que consiste em poli(acrílicos), polímeros funcionais de amina, poli(éteres), poli(estirenos), poli(óxidos de etileno)s, poli(álcool vinílico), poli(etilenoglicóis), poli(vinil pirrolidona), poli (estireno - maleato de sódio) e polímeros de origem natural (tais como gelatina, amido, celulose modificada e quitina), sendo adicionado(s) à dispersão em proporções mássicas que variam de 0,1 a 70% em relação à massa total da matriz polimérica.
Em uma modalidade específica da invenção, o polímero hidrofílico é o poli(etilenoglicol) (PEG) e pode ser usado em massas molares que variam de 200 e 10.000.000 g.mol"1, preferencialmente 400 a 6.000 g.mol"1.
Nesta etapa, quando aplicável, é realizada a adição de agentes farmacológicos.
A membrana pode ser adicionada de antibióticos selecionados do grupo que consiste em macrolídeos (eritromicina e azitromicina); tetraciclinas
(tetraciclina, doxiciclina e minociclina); /?-lactâmicos (penicilinas,
cefalosporinas, carbapenêmicos e clavunatos); glicopeptídeos (vancomicina); aminoglicosídeos (tobramicina, estreptomicina e gentamicina) e licosamidas (clindamicina), os quais são adicionados em uma concentração que pode variar de 0,1 % a 50% em massa, preferencialmente de 1 % a 15% em massa.
Quando se considera a regeneração tecidual de tecidos moles e cartilaginosos, pode-se utilizar qualquer classe de antibióticos.
As agentes hipolipemiantes, tais como estatinas selecionadas dentre sinvastatina, atorvastatina, lovastatina, fluvastatina e pravastatina, são adicionados em uma concentração de 0,01 % a 50% em massa, de modo preferencial, em uma concentração de 0,5% a 10% em massa.
Anti-inflamatórios esteroidais, em especial os glicocorticoides como dexametasona, betametasona, prednisolona, metilprednisolona, hidrocortisona, cortisona, corticosterona e anti-inflamatórios não-esteroidais, como os salicilatos (tais como ácido acetilsalicílico e salicilatos); ácidos indol e indol acéticos (indometacina, sulindaco, etodolac); ácidos hetero aril-acéticos (tais como diclofenaco, cetorolaco, aceclofenaco, tolmetina); ácidos arilpropiônicos (tais como ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, loxoprofeno, oxaprozina); ácidos antranílicos (tais como ácido mefanâmico, ácido
meclofenâmico); ácidos enólicos (como piroxicam, tenoxicam, meloxicam); alcanones (como a nabumetona); coxibes (como rofecoxib, celecoxib, etoricoxib); para-aminofenol (como o paracetamol) e sulfonanilidas (como nimesulida) também podem ser adicionados em concentrações que variam de 0,01 % a 50% em massa, preferencialmente de 1 % a 20% em massa.
Os antitumorais são selecionados do grupo que consiste em cisplatina, doxorrubicina, ifosfamida, metotrexano, ciclofosfamida, etoposido e irinotecano e são adicionados em uma concentração que pode variar de 0,1 % a 50% em massa, preferencialmente de 2% a 30% em massa.
Além de fármacos, a membrana pode ser adicionada de compostos adesivos, tais como gomas ou gelatinas, amido, celulose modificada, quitosana, hidroxipropilmetilcelulose, quitina, carboximetil celulose, poloxamer, carbômeros, alginatos. Tais compostos adesivos são adicionados em concentrações que podem variar de 0,01 e 10,0 % em massa da composição.
Ainda, a membrana pode ser adicionada de aditivos minerais, em quantidades que podem variar entre 1.10"6 % a 5,0 % em massa, tais como os biodisponíveis a base de zinco, ferro, manganês, magnésio e selênio, podendo ser combinados com cálcio e fósforo (como glicerofosfato e carbonatos), bem como zinco, cobre e ferro nas formas de sais sulfato, na forma anidro ou hidratada, tais como ZnSO4, ZnSO4.xH2O, CuSO4, CuSO .xH2O, FeSO , FeSO4.xH2O (em que o "x" indica o número de moléculas de água, de preferência 1 < x < 7).
Etapa 2 - Obtenção da membrana:
A dispersão polimérica obtida é espalhada sobre uma superfície plana, de modo que o volume fique homogéneo ao longo de toda a extensão.
Quando a superfície estiver seca, o biomaterial é lavado com um não- solvente, como n-hexano, metanol, etanol, isopropanol.
A formação de porosidade provavelmente ocorre como consequência deste processo, ou seja, a saída forçada do não-solvente da estrutura tridimensional da membrana deixa espaços físicos vazios, ocasionando desta forma a formação de poro, que varia de tamanhos nano a milímetros.
Etapa 3 - Secapem da membrana: A secagem é realizada sob pressão reduzida (vácuo).
Em seguida, a mesma é também armazenada a vácuo.
Etapa 4 - Esterilização da membrana:
Após seco e embalado, a membrana obtida ainda deve ser esterilizado. Dentre os possíveis métodos de esterilização, pode-se empregar o tratamento com óxido de etileno ou a irradiação gama, dentre outros.
Exemplo específico da invenção:
Em uma concretização preferida desta invenção, a membrana
biorreabsorvível bioativa porosa compreende o copolímero poli(L-lactídeo-co-e- caprolactona) na proporção monomérica L-lactídeo.£-caprolactona 40:60 em massa.
Primeiramente, é preparada uma dispersão polimérica a 10,0 %
(massa/volume) contendo a mesma massa ponderal da cerâmica β-TCP, sob agitação moderada de forma constante e temperatura ambiente por 5 minutos.
Ao ficar homogénea, uma combinação de PEG 600 g.mol"1:PEG 1.000 g.mol"1 2:1 (massa/massa), resultando em um valor ponderal de massa 5% (massa/volume), é adicionada à dispersão polímero/cerâmica.
A agitação e a temperatura são mantidas constantes e o processo de preparo da dispersão é concluído assim que atingida a homogeneização da mistura, durante cerca de 5 minutos.
A dispersão polímero/cerâmica obtida é transferida para um recipiente de teflon 50 mm X 250 mm X 300 mm (altura X largura X comprimento) de modo que, após evaporação do solvente, é formada uma membrana de cerca de 1 milímetro de espessura.
Ao recipiente, transfere-se álcool etílico, em quantidade suficiente para cobrir toda a superfície de membrana formada. Este processo é mantido até a plastificação da fina superfície da membrana, à temperatura ambiente, cerca de 30 minutos. O excesso de álcool, se houver, é removido ao final deste processo.
O recipiente contendo a membrana é transferido à temperatura inferior a 10,0°C por 6 horas e, em seguida, a membrana é armazenada em temperatura ambiente sob pressão reduzida.
A membrana biorreabsorvível bioativa porosa da presente invenção permite a sustentação e preenchimento da região deficiente de tecido, oferecendo uma estrutura capaz de possibilitar a vascularização para a aderência de células e posterior diferenciação e crescimento destas para a formação ou regeneração de tecido requerida.
Embora a versão preferida da invenção tenha sido ilustrada e descrita, deve ser compreendido que a invenção não é limitada. Diversas modificações, mudanças, variações, substituições e equivalentes poderão ocorrer, sem desviar do escopo da presente invenção.

Claims

REIVINDICAÇÕES
1. Membrana biorreabsorvível bioativa porosa caracterizada por compreender uma matriz polimérica-base constituída por combinações de polímeros de origem natural ou sintética, os quais são selecionados do grupo consistindo de: monômeros e/ou homopolímeros a base de lactídeo em todas as variações isoméricas possíveis, tais como D-lactídeo, L-lactídeo, DL- lactídeo; monômeros e/ou homopolímero caprolactona, de preferência ε- caprolactona; monômeros e/ou homopolímeros glicolídeo;
poli(hidroxialcanoato); poliésteres e poliamidas derivados de ácidos
dicarboxílicos alifáticos e de hidroxiacidos alifáticos e/ou aminoácidos alifáticos; poli(L-lactídeo); poli(DL-lactídeo); poli(glicolídeo); copoliésteres, copoliamidas e copoliéster-amida destes derivados e misturas destes, em que os polímeros estão em proporções monoméricas que variam de 30% a 90% da composição total da matriz polimérica-base.
2. Membrana, de acordo com a reivindicação 1 , caracterizada pelo fato de ainda compreender partículas cerâmicas em proporções mássicas que variam de 0,01 a 30% em relação à massa total da matriz polimérica.
3. Membrana, de acordo com a reivindicação 1 , caracterizada pelo fato de ainda compreender um polímero hidrofílico em proporções mássicas que variam de 1 a 70 % em relação à massa total da matriz polimérica-base.
4. Membrana, de acordo com a reivindicação 1 , caracterizada pelo fato de ainda compreender agentes antitumorais, antibióticos, hipolipemiantes e/ou anti-inflamatórios ou combinações destes.
5. Membrana, de acordo com a reivindicação 1 , caracterizada pelo fato de ainda compreender compostos adesivos e aditivos minerais.
6. Membrana, de acordo com a reivindicação 1 , caracterizada pelo fato de que a matriz polimérica-base é formada por monômeros ou homopolímeros lactídeo em todas as variações isoméricas, ε-caprolactona e glicolídeo.
7. Membrana, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a matriz polimérica-base é composta por 30% a 70% de lactídeo em relação à concentração dos monômeros ou homopolímeros de glicol ídeo e/ou ε-caprolactona.
8. Membrana, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que as partículas cerâmicas são selecionadas do grupo que consiste em fosfatos de cálcio.
9. Membrana, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que os fosfatos de cálcio são selecionados do grupo consistindo de: fosfato tetracálcico [TeCP, Ca40(P04)2], hidroxiapatita [HA, Ca 0(PO4)6(OH)2] e sua variação de tamanho na escala nanométrica (nanoHA), fosfato de cálcio amorfo [ACP, Ca3(PO4)2.nH2), fosfato tricálcico (α, α', β, γ) [TCP, Ca3(PO4)2], fosfato octacálcico [OCP, Ca8H2(P04)6.5H2O], mono-hidrogênio fosfato de cálcio di-hidratado [DCPD, CaHP04.2H20], mono-hidrogênio fosfato de cálcio [DCP, Ca2P207.2H20], fosfato heptacálcico [HCP, Ca7(P50i6)2], di-hidrogênio fosfato tetracálcico [TDHP, Ca4H2P6O20], fosfato monocálcico mono-hidratado [MCPM, Ca(H2PO4)2.H20] e metafosfato de cálcio (α, β, γ) [CMP, Ca(P03)2].
10. Membrana, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o polímero hidrofílico é selecionado do grupo que consiste em poli(acrílicos), polímeros funcionais de amina, poli(éteres), poli(estirenos), poli(óxidos de etileno)s, poli(álcool vinílico), poli(etilenoglicóis), poli(vinil pirrolidona), poli(estireno-maleato de sódio) e polímeros de origem natural (tais como gelatina, amido, celulose modificada e quitina) e / ou misturas destes.
11. Membrana, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que os antitumorais são selecionados do grupo que consiste em cisplatina, doxorrubicina, ifosfamida, metotrexano, ciclofosfamida, etoposido e irinotecano e são adicionados em uma concentração que varia de 0,1 % a 50% em massa, preferencialmente de 2% a 30% em massa.
2. Membrana, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que os antibióticos são selecionados do grupo que consiste em macrolídeos (eritromicina e azitromicina); tetraciclinas (tetraciclina, doxiciclina e minociclina); Mactâmicos (penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos e clavunatos); glicopeptídeos (vancomicina); aminoglicosídeos (tobramicina, estreptomicina e gentamicina) e licosamidas (ciindamicina) e são adicionados em uma concentração que varia de 0,1% a 50% em massa, preferencialmente de 1 % a 15% em massa.
13. Membrana, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que os hipolipemiantes são selecíonados do grupo das estatinas, especialmente, a sinvastatina, atorvastatina, lovastatina, fluvastatina e pravastatina e são adicionados em uma concentração de 0,01% a 50% em massa, preferencialmente, em uma concentração de 0,5% a 10% em massa.
14. Membrana, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que os anti-inflamatórios podem ser esteroidais ou não esteroidais e são adicionados em uma concentração que varia de 0,1 % a 50% em massa, preferencialmente, de 1 % a 20% em massa.
15. Membrana, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que os anti-inflamatórios esteroidais são selecionados do grupo que consiste em dexametasona, hidrocortisona, betametasona, prednisolona, metilprednisolona, cortisona e corticosterona.
16. Membrana, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que os anti-inflamatórios não-esteroidais são selecionados do grupo que consiste em salicilatos (ácido acetilsalicílico); ácidos indol e indol acéticos (indometacina, sulindaco e etodolac); ácidos hetero aril-acéticos (diclofenaco, cetorolaco, aceclofenaco e tolmetina); ácidos arilpropiônicos (ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, loxoprofeno e oxaprozina); ácidos antranílicos (ácido mefanâmico e ácido meclofenâmico); ácidos enólicos (piroxicam, tenoxicam e meloxicam); alcanones (nabumetona); coxibes (rofecoxib, celecoxib e etoricoxib); para-aminofenol (paracetamol) e
sulfonanilidas (nimesulida).
17. Membrana, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que os compostos adesivos são selecionados dentre gomas ou gelatinas, amido, celulose modificada, quitosana, hidroxipropilmetilcelulose, quitina, carboximetil celulose, poloxamer, carbômeros, alginatos e são adicionados em concentrações que podem variar de 0,01 e 10,0 % em massa da composição.
18. Membrana, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que os aditivos minerais são selecionados dentre aqueles a base de zinco, ferro, manganês, magnésio e selênio, combinados ou não com cálcio e fósforo e zinco, cobre e ferro nas formas de sais sulfato, na forma anidro ou hidratada, e são adicionados em concentrações que podem variar de 1.10"6 % a 5,0 % em massa da composição.
19. Processo para a obtenção membrana biorreabsorvível bioativa porosa como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 18
caracterizado por compreender as etapas de:
a. dissolução de polímeros para preparação da matriz polimérica-base; b. formação da membrana;
c. secagem do membrana; e
d. esterilização do membrana.
20. Processo, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que, na etapa (a), os polímeros são dissolvidos em solvente orgânico polar de média ou pequena polaridade, a temperatura ambiente e sob agitação de 50 a 500 rpm em agitador magnético.
21. Processo, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que os polímeros são selecionados do grupo consistindo de:
monômeros e/ou homopolímeros a base de lactídeo em todas as variações isoméricas possíveis, tais como D-lactídeo, L-lactídeo, DL-lactídeo; monômeros e/ou homopolímero caprolactona, de preferência ε-caprolactona; monômeros e/ou homopolímeros glicolídeo; poli(hidroxialcanoato); poliésteres e poliamidas derivados de ácidos dicarboxílicos alifáticos e de hidroxiácidos alifáticos e/ou aminoácidos alifáticos; poli(L-lactídeo); poli(DL-lactídeo); poli(glicolídeo);
copoliésteres, copoliamidas e copoliéster-amida destes derivados e misturas destes, em que os polímeros estão em proporções monoméricas que variam de 30% a 90% da composição total da matriz polimérica-base.
22. Processo, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico polar de média ou pequena polaridade é um solvente halogenado (como o clorofórmio, diclorometano, tetracloreto de carbono, tricloroetano e bromofórmio); 1 ,4-dioxano; carbonato de propileno; acetona; acetato de metila; tetrahidrofurano; piridina ou ácido fórmico (98 %).
23. Processo, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico polar de média ou pequena polaridade é um solvente clorado.
24. Processo, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico polar de média ou pequena polaridade é clorofórmio ou diclorometano.
25. Processo, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de ainda compreender a adição de partículas cerâmicas após a dissolução dos polímeros constituintes da matriz polimérica-base.
26. Processo, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que as partículas cerâmicas são fosfatos de cálcio selecionados do grupo consistindo de fosfato tetracálcico [TeCP, Ca40(P04)2], hidroxiapatita [HA, Cai0(PO4)6(OH)2] e sua variação de tamanho na escala nanométrica (nanoHA), fosfato de cálcio amorfo [ACP, Ca3(P04)2-nH2), fosfato tricálcico (a, α', β, γ) [TCP, Ca3(PO4)2], fosfato octacálcico [OCP, Ca8H2(P04)6.5H2O], mono- hidrogênio fosfato de cálcio di-hidratado [DCPD, CaHP04.2H20], mono- hidrogênio fosfato de cálcio [DCP, Ca2P2O7.2H20], fosfato heptacálcico [HCP, Ca7(P5Oi6)2], di-hidrogênio fosfato tetracálcico [TDHP, Ca4H2P6O2o], fosfato monocálcico mono-hidratado [MCPM, Ca(H2PO4)2.H20] e metafosfato de cálcio (α, β, γ) [CMP, Ca(P03)2], em que os fosfatos de cálcio estão presentes em proporções mássicas que variam de 0,01 a 30% em relação à massa total da matriz polimérica.
27. Processo, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de ainda compreender a adição de um polímero hidrofílico após a homogeneização das partículas cerâmicas na matriz polimérica-base.
28. Processo, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que polímero hidrofílico é selecionado do grupo que consiste em poli(acrílicos), polímeros funcionais de amina, poli(éteres), poli(estirenos), poli(óxidos de etileno)s, poli(álcool vinílico), poli(etilenoglicóis), poli(vinil pirrolidona), poli(estireno-maleato de sódio) e polímeros de origem natural (tais como gelatina, amido, celulose modificada e quitina) e / ou misturas destes, em que o polímero hidrofílico está presente em proporções mássicas que variam de 1 a 70 % em relação à massa total da matriz polimérica-base.
29. Processo, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que ainda compreender a adição de agentes antitumorais, antibióticos, hipolipemiantes e/ou anti-inflamatórios, ou combinações destes, após a homogeneização das partículas cerâmicas na matriz polimérica-base.
30. Processo, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que os antitumorais são selecionados do grupo que consiste em cisplatina, doxorrubicina, ifosfamida, metotrexano, ciclofosfamida, etoposido e irinotecano e são adicionados em uma concentração que varia de 0,1% a 50% em massa, preferencialmente de 2% a 30% em massa.
31. Processo, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que os antibióticos são selecionados do grupo que consiste em macrolídeos (eritromicina e azitromicina); tetraciclinas (tetraciclina, doxiciclina e minociclina); Mactâmicos (penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos e clavunatos); glicopeptídeos (vancomicina); aminoglicosídeos (tobramicina, estreptomicina e gentamicina) e licosamidas (clindamicina) e são adicionados em uma concentração que varia de 0,1 % a 50% em massa, preferencialmente de 1% a 15% em massa.
32. Processo, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que os hipolipemiantes são selecionados do grupo das estatinas, especialmente, a sinvastatina, atorvastatina, lovastatina, fluvastatina e pravastatina e são adicionados em uma concentração de 0,01 % a 50% em massa, preferencialmente, em uma concentração de 0,5% a 10% em massa.
33. Processo, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que os anti-inflamatórios podem ser esteroidais ou não esteroidais e são adicionados em uma concentração que varia de 0,1% a 50% em massa, preferencialmente, de 1 % a 20% em massa.
34. Processo, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que os anti-inflamatórios esteroidais são selecionados do grupo que consiste em dexametasona, hidrocortisona, betametasona, prednisolona, metilprednisolona, cortisona e corticosterona.
35. Processo, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que os anti-inflamatórios não-esteroidais são selecionados do grupo que consiste em salicilatos (ácido acetilsalicílico); ácidos indol e indol acéticos (indometacina, sulindaco e etodolac); ácidos hetero aril-acéticos (diclofenaco, cetorolaco, aceclofenaco e tolmetina); ácidos arilpropiônicos (ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, loxoprofeno e oxaprozina); ácidos antranílicos (ácido mefanâmico e ácido meclofenâmico); ácidos enólicos (piroxicam, tenoxicam e meloxicam); alcanones (nabumetona); coxibes (rofecoxib, celecoxib e etoricoxib); para-aminofenol (paracetamol) e
sulfonanilidas (nimesulida).
36. Processo, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que ainda compreender a adição de compostos adesivos e aditivos minerais após a homogeneização das partículas cerâmicas na matriz polimérica-base.
37. Processo, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que os compostos adesivos são selecionados dentre gomas ou gelatinas, amido, celulose modificada, quitosana, hidroxipropilmetilcelulose, quitina, carboximetil celulose, poloxamer, carbômeros, alginatos e são adicionados em concentrações que podem variar de 0,01 e 10,0 % em massa da composição.
38. Processo, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que os aditivos minerais são selecionados dentre aqueles a base de zinco, ferro, manganês, magnésio e selênio, combinados ou não com cálcio e fósforo e zinco, cobre e ferro nas formas de sais sulfato, na forma anidro ou hidratada, e são adicionados em concentrações que podem variar de 1.10"6 % a 5,0 % em massa da composição.
39. Processo, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que, na etapa (e), a secagem da membrana é otimizada com o uso de temperatura, em que a mesma é inferior à temperatura de transição vítrea do polímero utilizado.
40. Processo, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que, na etapa (e), a secagem pode ainda ocorrer sob pressão reduzida ou vácuo.
41. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 ou 40, caracterizado pelo fato de que, na etapa (e), a secagem pode ainda ser feita com o auxílio de gás nitrogénio com grau de pureza 99,99%.
42. Processo, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a esterilização ocorre por tratamento com óxido de etileno ou a irradiação gama.
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