BR102013034085B1

BR102013034085B1 - Compósitos biocompatível e reabsorvível para osteossíntese e seu método para fabricar

Info

Publication number: BR102013034085B1
Application number: BR102013034085-5A
Authority: BR
Inventors: Stefan Beck; Lorenz Niederberger; Nico Stohler
Original assignee: DePuy Synthes Products, LLC
Priority date: 2012-12-28
Filing date: 2013-12-30
Publication date: 2020-09-24
Also published as: AU2013273655A1; KR20140086912A; JP6275480B2; KR102205051B1; JP2014128672A; EP2749301A1; US20140186441A1; AU2013273655B2; CN103908696A; CN103908696B; BR102013034085A2; EP2749301B1

Abstract

compósitos biocompatível e reabsorvível para osteossíntese e seu método para fabricar. a presente invenção refere-se a um compósito biocompatível e reabsorvível para osteossíntese que inclui partículas osteocondutoras dispersas no interior de uma matriz de polímero poroso que tem uma pluralidade de vias para passagem de fluidos que expõem ao menos uma porção de uma pluralidade de partículas osteocondutoras a um exterior da matriz polimérica. o compósito pode incluir, também, um aditivo químico incorporado no interior da matriz polimérica, sendo que o aditivo químico é configurado para modificar um ou mais dentre: acidez, taxa de degradação, ponto de fusão, capacidade hidrofílica e capacidade hidrofóbica da matriz polimérica. um método para fabricar o compósito inclui a mistura das partículas osteocondutoras com um material polimérico e o aditivo químico para formar uma mistura e tratar a mesma para ligar as partículas osteocondutoras com o material polimérico para criar uma unidade sólida.

Description

COMPÓSITOS BIOCOMPATÍVEL E REABSORVÍVEL PARA OSTEOSSÍNTESE E SEU MÉTODO PARA FABRICAR

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido reivindica o beneficio do pedido de patente provisório US n° 61/746.990, depositado em 28 de dezembro de 2012, que está aqui integralmente incorporado, por referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

Em uma modalidade preferencial, a presente invenção refere-se, de modo geral, aos compostos biocompativeis adequados para a implantação em um paciente para osteossintese. Em modalidades adicionais, a presente invenção refere-se aos métodos de fabricação de compostos biocom-pativeis para osteossintese.

ANTECEDENTES

Aprimoramentos aos dispositivos úteis para reparar defeitos e/ou fraturas no osso são altamente buscados na comunidade médica. Entre as propriedades procuradas estão os aprimoramentos para facilitar a implantação, eficiências da sala de operação, aceitação biológica pelo paciente, velocidade de recuperação e sucesso do tratamento. Os aprimoramentos para as propriedades de manuseio e mecânicas são de particular interesse para uso em fraturas por fragilidade e durante os processos de reposicionamento. Aprimoramentos para tratar indicações de trauma também são de interesse, incluindo fraturas metafisárias no úmero proximal, o fêmur distal e a tibia proximal.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção, em algumas modalidades, está relacionada a um composto biocompativel e reabsorvivel para a osteossintese, o compósito incluindo particulas osteocondutoras dispersas no interior de uma matriz de polimero poroso, a matriz polimérica compreendendo uma pluralidade de vias para passagem de fluidos que expõem ao menos uma porção de uma pluralidade de particulas osteocondutoras a um exterior da matriz polimérica. Em algumas modalidades, o compósito inclui adicionalmente um aditivo quimico incorporado no interior da matriz polimérica, o aditivo quimico configurado para modificar uma ou mais propriedades da matriz polimérica, por exemplo, a acidez, taxa de degradação, ponto de fusão, capacidade hi-drofilica e capacidade hidrofóbica da matriz polimérica. Em algumas modalidades, a matriz polimérica compreende de cerca de 5% a cerca de 80% do peso do compósito. Em ainda outras modalidades, a matriz polimérica compreende de cerca de 10% a cerca de 50% do peso do compósito. Em algumas modalidades, o compósito é completamente sintético. Em algumas modalidades, ao menos as particulas osteocondutoras e/ou a matriz polimérica é sintética. Em algumas modalidades, o aditivo quimico pode ou não ser sintético.

Em algumas modalidades, as particulas osteocondutoras incluem ou consistem em um vidro bioativo. Em algumas modalidades, as particulas osteocondutoras incluem ou consistem em um biovidro à base de silica, Em outras modalidades, as particulas osteocondutoras incluem ou consistem em um material de cerâmica. O material de cerâmica pode ser substancialmente cristalino ou semicristalino. Em certas modalidades, as particulas osteocondutoras incluem ou consistem em fosfato de cálcio. Por exemplo, em algumas modalidades, as particulas osteocondutoras consistem essencialmente em fosfato de beta-tricálcio. Em algumas modalidades, as particulas osteocondutoras incluem ou consistem essencialmente em hidroxia-patita. Em algumas modalidades, o fosfato de cálcio é cristalino ou semicristalino, Em outras modalidades, o fosfato de cálcio é amorfo. Em algumas modalidades, as particulas osteocondutoras incluem um fosfato de cálcio, fosfato de magnésio, sulfato de magnésio, biovidro à base de silica ou misturas dos mesmos. Em outras modalidades, cada uma das particulas osteocondutoras pode ter urna dimensão mais larga de cerca de 0,5 mm a cerca de 1,4 mm. Em algumas modalidades, cada uma das particulas osteocondutoras pode ter uma dimensão mais larga de cerca de 0,5 mm a cerca de 5,6 mm. Em algumas modalidades, cada uma das particulas osteocondutoras pode ter uma dimensão mais larga de cerca de 1,4 mm a cerca de 5,6 mm.

Em algumas modalidades, a matriz polimérica inclui ou consiste essencialmente em um polimero à base de ácido (poli) ácido hidróxi-carboxilico. Em algumas modalidades, a matriz polimérica é uma matriz de policaprolactona porosa. Em algumas variações dessas modalidades, a matriz polimérica consiste essencialmente em poli-(ε)-caprolactona. Em outras modalidades, a matriz polimérica não inclui policaprolactona. Em algumas modalidades, a matriz polimérica inclui um copolimero de caprolactona, por exemplo, PLA-CL, PLA-GA-CL, PCL-PEG ou combinações dos mesmos. Em variações adicionais dessas modalidades, a matriz polimérica inclui particulas poliméricas (por exemplo, particulas de policaprolactona) afixadas a uma superficie externa das particulas osteocondutoras. Em algumas modalidades, as particulas osteocondutoras são fisicamente conectadas pelas particulas poliméricas. De preferência, uma porção da superficie externa das particulas osteocondutoras não é coberta pelas particulas poliméricas de acordo com algumas modalidades. Além disso, em algumas modalidades, as particulas osteocondutoras estão em comunicação fluida com os poros da matriz de policaprolactona. Em algumas modalidades, a matriz polimérica tem uma porosidade de cerca de 20% a cerca de 80%.

Em algumas modalidades, o compósito da presente invenção está em um estado substancialmente maleável a uma temperatura de cerca de 40 graus C a cerca de 90 graus C, e sendo que o compósito está em um estado substancialmente rigido a uma temperatura de cerca de 37 graus C ou menos. Em modalidades adicionais, o compósito é configurado para a transição do estado substancialmente maleável para o estado substancialmente rigido sem uma reação quimica.

Em algumas modalidades, o aditivo quimico é configurado para criar um ambiente ácido no interior da matriz polimérica quando o compósito é implantado. Em uma tal modalidade, o aditivo quimico compreende um composto ácido. Por exemplo, o composto ácido pode ser selecionado do grupo que consiste em: ácido láctico, dimero de ácido láctico, oligòmero de ácido láctico, monômero de ácido cáprico, dimero de ácido cáprico, oligôme-ro de ácido cáprico, monômero de ácido glicólico, dimero de ácido glicólico, oligòmero de ácido glicólico, ácido ascórbico, ácido citrico, ácidos graxos e seus sais metálicos, e combinações dos mesmos. Em modalidades adido-nais, o aditivo quimico é configurado para aumentar a taxa de degradação da matriz polimérica quando o compósito é implantado. Em uma modalidade exemplificadora onde a matriz polimérica inclui ou consiste em uma matriz de policaprolactona, o aditivo quimico pode ser configurado para facilitar a quebra de ligações éster no interior da matriz de policaprolactona quando o compósito é implantado.

Em outras modalidades, o aditivo quimico compreende um composto hidrofilico. Em algumas modalidades, o aditivo quimico é configurado para aumentar a molhabilidade da matriz polimérica. Em algumas modalidades, o aditivo quimico e/ou o aumento da molhabilidade da matriz polimérica permite um maior ataque hidrofilico da matriz polimérica com os fluidos corporais após a implantação. Em modalidades adicionais, o aditivo quimico compreende um polimero, como um polimero selecionado do grupo que consiste em: polietileno glicol, óxido de polietileno, polipropileno glicol, ácido (poli)lático, ácido (poli)glicólico e copolimeros dos mesmos. O aditivo quimico é, de preferência, não copolimerizado com a matriz polimérica. Em algumas modalidades, o aditivo quimico inclui um plastificante e onde a matriz polimérica inclui um polimero que, na presença do plastificante, tem propriedades de manuseio similares à policaprolactona.

Em uma outra modalidade da invenção, um compósito biocom-pativel e reabsorvivel para a osteossintese inclui particulas osteocondutoras que compreendem fosfato de beta-tricálcio disperso no interior de uma matriz de policaprolactona porosa, a matriz de policaprolactona que compreende uma pluralidade de vias para passagem de fluidos que expõem ao menos uma porção de uma pluralidade das particulas osteocondutoras a um exterior da matriz de policaprolactona, sendo que as particulas osteocondutoras têm um tamanho médio de particula de cerca de 0,5 mm a cerca de 1,4 mm em uma dimensão mais larga, sendo que as particulas osteocondutoras são de cerca de 50% a cerca de 70%, em peso, do compósito, e sendo que a matriz de policaprolactona é de cerca de 30% a cerca de 50%, em peso, do compósito. Em uma variação desta modalidade, as particulas osteocondutoras consistem em fosfato de beta-tricálcio. Em uma outra variação desta modalidade, as particulas osteocondutoras são de cerca de 70%, em peso, do compósito, e sendo que a matriz de policaprolactona é de cerca de 30%, em peso, do compósito. Em ainda variações adicionais desta modalidade, as particulas osteocondutoras têm um tamanho médio de particula de cerca de 0,5 mm a cerca de 0,7 mm em uma dimensão mais larga. Em algumas modalidades deste compósito, um aditivo quimico configurado para modificar uma ou mais propriedades da matriz de policaprolactona é incluido no compósito.

Um método para fabricar um compósito de acordo com uma modalidade da presente invenção inclui as etapas de: misturar as particulas osteocondutoras com um material polimérico (por exemplo, policaprolactona) e o aditivo quimico para formar uma mistura, e tratar a mistura para ligar as particulas osteocondutoras com o material polimérico para criar uma unidade sólida, o dito material polimérico formando uma matriz polimérica. O método, de acordo com uma outra modalidade da invenção, inclui adicionalmente modelar a mistura usando uma prensa ou molde. Por exemplo, em algumas modalidades, a mistura é conformada em um disco, cilindro, comprimido, pastilha, plugue, cone, tronco, haste ou outro formato desejado. Em ainda outra modalidade, o método inclui, ainda, embalar a unidade sólida

Em algumas modalidades do método, a etapa de misturação inclui combinar as particulas osteocondutoras com o material polimérico em um solvente, e sendo que a etapa de tratamento compreende remover o solvente. Em uma tal modalidade, a remoção do solvente inclui liofilização e/ou evaporação do solvente. Em modalidades adicionais da invenção, a etapa de tratamento compreende aquecer a mistura. Em algumas modalidades, a etapa de tratamento compreende expor a mistura à radiação de microondas.

Em outras modalidades do método, a etapa de misturação compreende revestir o material polimérico sobre as particulas osteocondutoras. Por exemplo, em algumas modalidades, o revestimento do material polimérico sobre as particulas osteocondutoras inclui revestimento por aspersão e/ou revestimento por imersão. De preferência, a superficie das particulas osteocondutoras não é totalmente revestida pelo material polimérico. Em outras modalidades, as particulas osteocondutoras e o material polimérico são extrudados por fusão. Em algumas modalidades do método, a etapa de misturação inclui misturar as particulas osteocondutoras com as particulas de material polimérico aproximadamente em temperatura ambiente. Em outras modalidades, a etapa de misturação compreende misturar as particulas osteocondutoras com o material polimérico com uma unidade de agitação aquecivel. Em algumas modalidades, o material polimérico é misturado com o aditivo quimico antes da mistura com as particulas osteocondutoras.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

O sumário anteriormente mencionado, bem como a seguinte descrição detalhada da invenção, serão mais bem compreendidos quando lidos em conjunto com os desenhos anexos. Com o propósito de ilustrar a invenção, são mostradas nos desenhos as modalidades que são atualmente preferenciais. Deve-se compreender, no entanto, que a invenção pode ser representada em diferentes formas e, deste modo, não devem ser interpretadas como sendo limitadores das modalidades aqui apresentadas.
A Figura 1A mostra uma vista lateral de um compósito exemplar feito de acordo com uma modalidade da presente invenção;
A Figura 1B mostra uma vista superior do compósito exemplar da Figura 1A.
A Figura 2 é uma imagem de micrógrafo mostrando os detalhes de um compósito feito de acordo com uma modalidade da invenção;
A Figura 3 é um gráfico mostrando os resultados de um estudo de oito semanas de vários compósitos feitos de acordo com uma modalidade adicional da presente invenção;
As Figuras 4A a 4D mostram a implantação de um compósito exemplar em um osso de acordo com uma modalidade da presente invenção;
As Figuras 5A a 5C mostram a implantação de um segundo compósito exemplar em um osso de acordo com uma outra modalidade da presente invenção; e
A Figura 6 é uma imagem de radiografia do osso mostrado nas Figuras 5A-5C após a implantação do segundo compósito exemplar.

DESCRIÇÃO DETALHADA

O presente assunto será agora descrito de modo mais completo mais adiante neste documento com referência às figuras e exemplos em anexo, em que as modalidades representativas são mostradas. O presente assunto pode, entretanto, ser representado de diferentes formas e não deve ser interpretado como limitado ás modalidades ou exemplos aqui apresentados.

Algumas modalidades da presente invenção incluem compósitos biocompativeis configurados para uso em osteossintese. Os compósitos, de acordo com determinadas modalidades da presente invenção, são particularmente adequados para substituir ou aumentar o osso e/ou tratar ou reparar defeitos ósseos. Por exemplo, em algumas modalidades, os compósitos são úteis como cargas para fraturas ou espaços vazios no osso, para reparo de defeitos metafisàrios ou craniomaxilofaciais (CMF) e/ou para aumento ou fusão espinhal. Em algumas modalidades, os compósitos após a implantação são perfuráveis e possuem resistência mecânica suficiente para suportar a fixação de parafusos no osso ou outros dispositivos de fixação óssea. Os compósitos, de acordo com algumas modalidades, são ao menos parcialmente reabsorviveis, de preferência totalmente reabsorviveis, de modo que os compósitos são eventualmente substituidos por tecido ósseo nativo após a implantação. Em algumas modalidades, os compósitos são configurados para serem completamente reabsorvidos em menos de vinte e quatro meses após a implantação. Em algumas modalidades, os compósitos são configurados para serem completamente reabsorvidos em menos de dezoito meses após a implantação. Em algumas modalidades, os compósitos são configurados para serem completamente reabsorvidos em menos de doze meses após a implantação. Em algumas modalidades, os compósitos são configurados para serem totalmente reabsorvidos em um periodo de cerca de seis meses a cerca de dezoito meses após a implantação. Em outras variações, os compósitos são completamente sintéticos. Em algumas modalidades, os materiais sintéticos são mais propensos a fabricar qualidade consistente e maior quantidade em relação aos materiais não sintéticos.

Além disso, os compósitos de acordo com algumas modalidades da presente invenção são configurados para transicionar reversivelmente entre um estado substancialmente rigida e um estado substancialmente maleável. Por exemplo, os materiais compósitos podem ser substancialmente sólidos em temperatura corporal, porém maleáveis quando aquecidos até uma temperatura acima da temperatura corporal normal, Em algumas modalidades, o processo de transicionar de um material substancialmente sólido para um material maleável é repetivel - por exemplo, até três vezes. O compósito, em algumas implementações, é tanto reabsorvivel quanto capaz de proporcionar sustentação durante um procedimento de redução. Adicionalmente, em algumas modalidades, o compósito é osteocondutor e maquinà-vel (por exemplo, perfurável ou aparafusável),

Em algumas modalidades, os compósitos no estado substancialmente maleável podem ser moldados ou formados (por exemplo, com as mãos) em formatos desejados, por exemplo, para corresponder aos contornos de um osso de um paciente. Os compósitos no estado substancialmente maleável também podem ser manipulados e formados usando ferramentas cirúrgicas, por exemplo, raspadores, pinças, alicate, curetas, bisturis e/ou outros instrumentos. Em algumas modalidades, as ferramentas cirúrgicas ou outros dispositivos (por exemplo, separadores de osso) podem ser inseridos ou embebidos no compósito quando os compósitos estão substancialmente no estado maleável. Uma vantagem potencial dos compósitos com tal propriedade é a flexibilidade que ele proporciona para um cirurgião reduzir uma fratura e preencher um defeito antes da fixação. Em modalidades preferenciais, os compósitos são configurados para transição do estado substancialmente rigido para o estado substancialmente maleável sem a adição de outros aditivos (como aditivos quimicos) ao compósito incluindo, por exemplo, solventes, plastificantes, amaciantes ou similares Por exemplo, os compósitos contendo apenas fosfato de beta-tricálcio como um particulado ou grânulo osteocondutor e uma matriz polimérica de poli-(ε)-caprolactona (PCL) po-dem proporcionar as propriedades desejadas.

De modo semelhante, em algumas modalidades, a transição do estado substancialmente maleável e do estado substancialmente rigido ocorre sem a adição ou liberação de solventes, monômeros ou outros compostos a partir do compósito. Em outras modalidades preferenciais, a transição entre o estado substancialmente maleável e o estado substancialmente rigido ocorre sem a necessidade de qualquer reação quimica (por exemplo, reações de polimerização).

Em algumas modalidades, os compósitos são configurados para transicionar do estado substancialmente rigido para o estado substancialmente maleável quando os compósitos são aquecidos até uma temperatura maior ou igual a uma temperatura predeterminada, como a temperatura de transição vitrea (Tg) ou ponto de fusão (Tm) e adicionalmente configurados para retornar para o estado substancialmente rigido quando resfriado até uma temperatura de transição, por exemplo, abaixo de Tg ou Tm- Em algumas modalidades, um compósito substancialmente rigido pode ser aquecido até uma temperatura de cerca de Tg ou Tm por imersão do compósito em um banho de água quente ou exposição do compósito a uma lâmpada de aquecimento ou outra fonte de radiação, que pode ser realizada imediatamente antes da implantação a fim de amolecer o compósito e permitir que o mesmo seja moldado ou conformado em uma forma desejada O compósito pode, então, ser implantado no paciente (por exemplo, para preencher uma cavidade ou fratura óssea) e adicionalmente conformada, se for desejado, no ponto de implantação. Uma vez que o compósito é resfriado naturalmente (por exemplo, até uma temperatura abaixo de Tg ou Tm), o compósito retorna para o estado substancialmente rigido mantendo ao mesmo tempo a forma desejada.

Em algumas modalidades, por exemplo, os compósitos da presente invenção são substancialmente rigidos em temperaturas de ou abaixo de aproximadamente a temperatura corporal humana normal (cerca de 37 graus C) de modo que os compósitos se tornam substancialmente rigidos após a implantação. Em algumas modalidades, os compósitos tornam-se substancialmente maleável a uma temperatura maior que cerca de 37 graus C, por exemplo, a cerca de 40 graus C a cerca de 90 graus C. Em algumas modalidades, os compósitos de acordo com as modalidades da presente invenção são configurados para se tornar substancialmente maleáveis em temperaturas maiores que 50 graus C, maiores que 55 graus C, maiores que 60 graus C, maiores que 65 graus C, maiores que 70 graus C ou maiores que 75 graus C. Em algumas modalidades, Tg ou Tm dos compósitos é, de preferência, menor que 100 graus C, menor que 95 graus C, menor que 90 graus C, menor que 85 graus C, menor que 80 graus C ou menor que 75 graus C.

Os compósitos de acordo com algumas modalidades da invenção têm uma tensão de ruptura de ao menos ou maior que 2 MPa (ou cerca de 2 MPa) no estado substancialmente rigido. Em algumas modalidades, os compósitos adicionalmente têm um módulo de cerca de 80 MPa a cerca de 440 MPa no estado substancialmente rigido. Em algumas modalidades, os compósitos têm um módulo de ao menos 80 MPa no estado substancialmente rigido. Em algumas modalidades, os compósitos têm um módulo de ao menos 100 MPa no estado substancialmente rigido. Em algumas modalidades, os compósitos têm um módulo de ao menos 200 MPa no estado substancialmente rigido. Em algumas modalidades, os compósitos têm um módulo de ao menos 400 MPa no estado substancialmente rigido. Em algumas modalidades, os compósitos têm um módulo maior que 440 MPa no estado substancialmente rigido. Estas e outras caracteristicas desejáveis podem ser alcançadas pelos compósitos de acordo com as modalidades da presente invenção que incluem particulas osteocondutoras dispersas no interior de uma matriz polimérica reabsorvivel. Em algumas modalidades, um compósito de acordo com a presente invenção inclui uma pluralidade de particulas osteocondutoras e particulas poliméricas que são agregadas para formar o compósito. Em algumas modalidades, o compósito inclui um agregado de particulas osteocondutoras, cada uma das particulas osteocondutoras sendo parcialmente coberta por particulas poliméricas. As particulas poliméricas podem aderir à superficie externa das particulas osteocondutoras e podem funcionar para unir as particulas osteocondutoras. O compósito pode incluir, por exemplo, uma blenda de grânulos que são coesivos à temperatura ambiente. Cada um dos grânulos pode incluir uma ou mais particulas osteocondutoras que são ao menos parcialmente cobertas por uma ou mais particulas poliméricas. Sem desejar se ater por qualquer teoria particular, as particulas poliméricas ligadas às particulas osteocondutoras são caracterizadas por uma coesividade à temperatura ambiente de modo que a massa dos grânulos formam uma massa estrutural rigida. Por exemplo, particulas osteocondutoras adjacentes no compósito podem ser ligadas em ponte por uma ou mais particulas poliméricas. Em algumas modalidades, a superficie externa de cada uma das particulas osteocondutoras não é totalmente coberta pelas particulas poliméricas,

Os compósitos também podem ser friáveis, de acordo com algumas modalidades, de modo que um ou mais dos grânulos feitos de particulas osteocondutoras e/ou de particulas poliméricas podem ser separados do compósito. Em algumas modalidades, os compósitos podem se tornar friáveis quando os compósitos estão no estado substancialmente maleável Sob determinadas circunstâncias, a friabilidade do compósito pode permitir que o compósito seja prontamente desfeito, por exemplo, de modo que um cirurgião possa reduzir o tamanho de um compósito para ajustar a uma aplicação especifica.

De preferência, a matriz polimérica formada a partir das particulas poliméricas é porosa. Um beneficio de um compósito que inclui tanto particulas osteocondutoras contidas no interior de uma matriz de polimero poroso é a acessibilidade dos fluidos corporais às particulas osteocondutoras, assim acentuando a bioaceitação do implante. Em uma modalidade, a matriz polimérica inclui uma pluralidade de vias para passagem de fluidos que expõem ao menos uma porção das particulas osteocondutoras embebidas na matriz polimérica a um exterior da matriz polimérica de modo que, ao implantar em um paciente, os fluidos corporais podem penetrar na matriz polimérica e entrar em contato direto com ao menos uma porção das particulas osteocondutoras. Em modalidades preferenciais, as particulas osteocondutoras permanecem ao menos parcialmente expostas pelas vias para passagem de fluidos antes, durante e após a transição do compósito do estado substancialmente rigido para o estado substancialmente maleável e vice-versa.

Em modalidades adicionais, os compósitos da presente invenção adicionalmente incluem ao menos um aditivo incorporado na matriz po-limérica que são selecionados e configurados para modificar uma ou mais propriedades da matriz polimérica. Por exemplo, em algumas modalidades, o aditivo é configurado para modificar um ou mais dentre acidez, taxa de degradação, ponto de fusão, capacidade hidrofilica e capacidade hidrofóbica da matriz polimérica.

Os vários componentes dos compósitos de acordo com as modalidades da presente invenção são discutidos em detalhes adicionais abaixo. Os titulos usados na presente invenção são incluidos apenas para tornar a descrição mais fácil de compreender e não devem ser considerados limitadores sob qualquer forma.

I, Particulas osteocondutoras

Conforme discutido neste documento, compósitos de acordo com algumas modalidades da presente invenção incluem uma pluralidade de particulas osteocondutoras. Em modalidades preferenciais, as particulas osteocondutoras incluem ou consistem em particulas discretas de um material osteocondutor As particulas discretas podem estar sob a forma de materiais agregados. Como usado aqui, o termo "osteocondutori' refere-se à capacidade de fornecer uma armação ou molde adequado para a formação ou crescimento ósseo. Por exemplo, em algumas modalidades, as particulas osteocondutoras podem ser usadas para formar um implante que permite o crescimento de tecido ósseo na estrutura do implante.

Em algumas modalidades, as particulas osteocondutoras compõem de cerca de 20% a cerca de 95%, em peso, do compósito. Em algumas modalidades, as particulas osteocondutoras compõem de cerca de 50% a cerca de 90%, em peso, do compósito. Em algumas modalidades, as particulas osteocondutoras compõem de cerca de 60% a cerca de 80%, em peso, do compósito. Em algumas modalidades, as particulas osteocondutoras compõem cerca de 70%, em peso, do compósito. Em algumas modalidades, as particulas osteocondutoras compõem ao menos 20%, ao menos 30%, ao menos 40% ou ao menos 50%, em peso, do compósito Em algumas modalidades, as particulas osteocondutoras compõem mais de 50%, em peso, do compósito.

Cada uma das particulas osteocondutoras pode ser genericamente esférica ou pode ter qualquer outro formato geométrico incluindo, por exemplo, cúbico, cilindrico, cônico, piramidal, etc. Em outras modalidades, as particulas podem ser de formato irregular ou filamentosas. Além disso, em certas modalidades, as particulas osteocondutoras podem em si incluir particulas porosas. O material osteocondutor pode ser fornecido em grânulos, blocos, cunhas ou outras manufaturas.

Em algumas modalidades, as particulas osteocondutoras da presente invenção variam em tamanho de cerca de 0,5 mm a cerca de 5,6 mm em uma dimensão mais larga (por exemplo, em diâmetro para particulas esféricas). Em algumas modalidades, as particulas osteocondutoras da presente invenção variam em tamanho de cerca de 0,5 mm a cerca de 1.4 mm em uma dimensão mais larga. Em algumas modalidades, as particulas osteocondutoras da presente invenção variam em tamanho de cerca de 1.4 mm a cerca de 5,6 mm em uma dimensão mais larga. Em algumas modalidades, as particulas osteocondutoras variam em tamanho de cerca de 0,5 mm a cerca de 0,7 mm em uma dimensão mais larga. Em outras modalidades, as particulas osteocondutoras têm um tamanho médio de cerca de 0,7 mm a cerca de 1,4 mm em urna dimensão mais larga. Em algumas modalidades, as particulas osteocondutoras são de ao menos 0,1 mm em uma dimensão mais larga, ao menos 0,25 mm em uma dimensão mais larga, ao menos 0,5 mm em uma dimensão mais larga, ao menos 0,7 mm em uma dimensão mais larga ou ao menos 1,0 mm em uma dimensão mais larga. Em algumas modalidades, as particulas osteocondutoras têm não mais que 10,0 mm em uma dimensão mais larga, não mais que 5,6 mm em uma dimensão mais larga, não mais que 5,0 mm em uma dimensão mais larga, não mais que 2,0 mm em uma dimensão mais larga, não mais que 1,4 mm em uma dimensão mais larga ou não mais que 0,7 mm em uma dimensão mais larga. Em outras modalidades, as particulas osteocondutoras têm uma dimensão mais larga de ao menos ou maior que 1,4 mm. Em algumas modalidades, o tamanho de particula osteocondutora é escolhido para manipular a porosidade do compósito resultante. Por exemplo, em algumas modalidades, o tamanho da particula osteocondutora é selecionado para maximizar ou permitir uma maior porosidade do compósito resultante.

Materiais adequados para uso nas particulas osteocondutoras incluem materiais naturais biocompativeis e materiais sintéticos, de preferência materiais reabsorviveis. Exemplos de materiais naturais adequados para as particulas osteocondutoras de acordo com algumas modalidades incluem materiais derivados de osso como osso de aloenxerto e osso desmineralizado. Em outras modalidades, as particulas osteocondutoras são totalmente derivadas de materiais sintéticos. Como observado acima, em algumas modalidades os materiais sintéticos podem proporcionar uma qualidade mais consistente e maior quantidade em relação aos materiais naturais e, em algumas modalidades, 100% dos materiais sintéticos podem ser selecionados para as particulas osteocondutoras.

Em algumas modalidades, as particulas osteocondutoras incluem ou consistem em polimeros sintéticos, vidro bioativo ou biocerâmicas. Em algumas modalidades, as particulas osteocondutoras incluem ou consistem em um biovidro à base de silica. Em algumas modalidades, as particulas osteocondutoras incluem ou consistem em um material que pode ser substancialmente cristalino, semicristalino ou amorfo. Em algumas modalidades, as particulas osteocondutoras incluem ou consistem em um ou mais compostos contendo magnésio, por exemplo, fosfato de magnésio e sulfato de magnésio. Em algumas modalidades, as particulas osteocondutoras incluem ou consistem em compostos contendo cálcio como, por exemplo, qualquer um dos compostos de cálcio discutidos na publicação de pedido de patente U.S. n 2006/0008504 A1, que está aqui integralmente incorporada, por referência. Mais particularmente, em certas modalidades, as particulas osteocondutoras incluem ou consistem em fosfato de cálcio, Em algumas modalidades, as particulas osteocondutoras incluem ou consistem em fosfato de cálcio substancialmente cristalino. Em outras modalidades, as particulas osteocondutoras incluem ou consistem em fosfato de cálcio substancialmente amorfo. Em algumas modalidades, o fosfato de cálcio inclui um ou mais dentre os seguintes: fosfato monocálcico mono-hidratado, fosfato mo-nocálcico anidro, di-hidrato fosfato dicálcico, fosfato dicálcico anidro, fosfato tetracálcio, fosfato ortofosfato de cálcio, pirofosfato de cálcio, fosfato de a-tricálcio, fosfato de β-tricálcio, e hidroxiapatitas. Em algumas modalidades, as particulas osteocondutoras incluem ou consistem em um ou mais compostos de cálcio que têm uma fórmula quimica selecionada dentre as seguintes: CaHPO4nH2O1 a-Ca3(PO4)2, a-bar-Ca3(PO4)2, 3-Ca3(PO4)2, Ca5(PO4)3OH, Ca10(PO4)6(OH)2, Ca4O(PO4)2, CaP4O11,, Ca2P2O7, Ca(H2PO4)2 nH2O1 Ca8H2(Po4)6-nH2o. ou qualquer combinação das mesmas, onde n é um número que varia de 0 a 5. Em algumas modalidades, as particulas osteocondutoras incluem ou consistem essencialmente em hidro-xiapatita. Em algumas modalidades, as particulas osteocondutoras não contêm hidróxi apatita. Em modalidades preferenciais, as particulas osteocondutoras incluem ou consistem em particulas de fosfato de β-tricálcio (β-Ca3(PO4)2). Em algumas modalidades, as particulas osteocondutoras incluem um fosfato de cálcio, fosfato de magnésio, sulfato de magnésio, biovidro á base de silica ou misturas dos mesmos.

II. Matriz Polimérica

As particulas osteocondutoras discutidas na presente invenção são dispersas no interior de uma matriz polimérica tridimensional de acordo com algumas modalidades da presente invenção. As particulas osteocondutoras, em algumas modalidades, podem ser distribuidas de maneira substancialmente uniforme em toda a matriz polimérica tridimensional. Em algumas modalidades, as particulas osteocondutoras são aleatoriamente dispersas em toda a matriz polimérica. Em modalidades preferenciais, a matriz polimérica liga ou adere as particulas osteocondutoras para formar os compósitos da presente invenção Além disso, em algumas modalidades, a matriz polimérica fornece estabilidade mecânica e outras propriedades aos compósitos da presente invenção.

Em algumas modalidades, a matriz polimérica compreende cerca de de 5% a cerca de 80% do peso do compósito. Em algumas modalidades, a matriz polimérica compreende cerca de de 10% a cerca de 50% do peso do compósito. Em algumas modalidades, a matriz polimérica compreende cerca de de 20% a cerca de 40% do peso do compósito. Em outras modalidades adicionais, a matriz polimérica compreende cerca de 30% em peso do compósito. Em algumas modalidades, a matriz polimérica compreende ao menos de 10% a cerca de 50% do peso do compósito. Em algumas modalidades, a matriz polimérica compreende não mais que cerca de 80% do peso do compósito.

A matriz polimérica, em determinadas modalidades preferenciais, inclui ou consiste em um material polimérico totalmente reabsorvivel e biocompativel. Em algumas modalidades, o material polimérico é um material polimero sintético. Em algumas modalidades, o material polimérico é capaz de se ligar às particulas osteocondutoras e, em modalidades adicionais, é capaz de formar uma estrutura rigida em combinação com as particulas osteocondutoras aproximadamente na temperatura corporal humana normal (por exemplo, cerca de 37 graus C). Em algumas modalidades, o material polimérico é selecionado para ter um ponto de fusão acima de 37 graus C. Em algumas modalidades, o material polimérico é selecionado para ter um ponto de fusão menor que 100 graus C. Em algumas modalidades, o material polimérico é selecionado para ter um ponto de fusão de cerca de 40 graus C a cerca de 90 graus C. Em algumas modalidades, o material polimérico é selecionado para ter um ponto de fusão de cerca de 50 graus C a cerca de 80 graus C. Em algumas modalidades, o material polimérico é selecionado para ter um ponto de fusão de cerca de 55 graus C a cerca de 75 graus C. Em algumas modalidades, o material polimérico é selecionado para ter um ponto de fusão de cerca de 60 graus C.

Em algumas modalidades, o material polimérico em si não é substancialmente osteocondutor. Além disso, em algumas modalidades, o material polimérico da matriz polimérica inclui ou consiste em um poliéster biodegradável. O material polimérico inclui ou consiste em uma policaprolac-tona, em algumas modalidades. Por exemplo, o material polimérico inclui ou consiste em poli-(ε)-caprolactona. O material polimérico pode de modo geral ter a fórmula;

em que n é igual ao número de unidades de repetição. Em algumas modalidades, o material polimérico inclui ou consiste essencialmente em ροli-(ε)-caprolactona ou outro polimero à base de ácido (poli) ácido hidróxi-carboxilico). Em outras modalidades, o material polimérico inclui ou consiste em um ou mais copolimeros de caprolactona, incluindo copolimeros em bloco e diblocos. Alguns exemplos não limitadores desses materiais incluem copolimeros de caprolactona com ácido (poli)lático), ácido glicólico e/ou (po-li)etilenoglicol, ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o material polimérico inclui um ou mais materiais selecionados dentre as seguintes familias: PLA-CL, PLA-GA-CL, PCL-PEG ou combinações dos mesmos Em algumas modalidades, o material polimérico inclui ou consiste, por exemplo, em um ou mais de poli(DL-lactideo-co-caprolactona), poli(L-lactideo-co-caprolactona-co-glicolideo), poli(e-caprolactona)-poli(etileno-glicol), e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o material polimérico inclui ou consiste em poli(lactideo-co-caprolactona). Em outras modalidades, o material polimérico não inclui copolimeros de policaprolacto-na ou caprolactona. Em algumas modalidades, o material polimérico não inclui copolimeros de policaprolactona ou caprolactona, mas tem uma ou mais propriedades de manuseio similares a ou substancialmente iguais àquelas da policaprolactona. Em modalidades adicionais, o material polimérico inclui um polimero biocompativel reabsorvivel que, quando na presença de um plastificante ou outro aditivo, tem uma ou mais propriedades de manuseio similares a ou substancialmente iguais àquelas da policaprolactona. As propriedades de manuseio podem incluir, por exemplo, elasticidade, mol-dabilidade, resistência, módulo, ponto de fusão/temperatura de transição vitrea, etc.

Em algumas modalidades, a matriz polimérica é porosa. Por exemplo, a matriz polimérica, em algumas implementações, tem uma porosidade de cerca de 20% a cerca de 80%, onde a porosidade porcentual refere-se ao volume dos poroso como uma porcentagem do volume total da matriz polimérica. Em algumas modalidades, a matriz polimérica tem uma porosidade de cerca de 30% a cerca de 70%. Em algumas modalidades, a matriz polimérica tem uma porosidade de cerca de 40% a cerca de 60%. Em algumas modalidades, a matriz polimérica tem uma porosidade de cerca de 50%. Os poros da matriz polimérica podem ser configurados para definir uma pluralidade de vias para passagem de fluidos que expõem ao menos uma porção das particulas osteocondutoras dispersas no interior da matriz polimérica até o exterior da matriz polimérica. Estas vias para passagem de fluidos, de acordo com algumas modalidades, permitem que o sangue e/ou outros fluidos corporais perfundam dentro da matriz polimérica após a implantação do compósito e entrem em contato direto com ao menos algumas das particulas osteocondutoras. Acredita-se que permitindo a comunicação fluida entre o tecido circundante (por exemplo, tecidos ósseos) e as particulas osteocondutoras no interior da matriz polimérica, de acordo com essas modalidades, facilita-se a osteossintese e o crescimento ósseo para dentro. Por exemplo, esta comunicação fluida pode permitir o transporte e o suprimento de nutrientes e de fatores biológicos que facilitam crescimento novo ósseo. Além disso, a porosidade da matriz polimérica, em algumas modalidades, permite que os vasos sanguineos cresçam no compósito, o que também estimula o novo desenvolvimento de tecido. Portanto, em algumas modalidades, a encapsulação total das particulas osteocondutoras pelo material poli-mérico que evita ou inibe o contato fluido com as particulas osteocondutoras é evitado. Em algumas modalidades, ao menos uma porção da superficie externa das particulas osteocondutoras não está diretamente em contato com o material polimérico da matriz polimérica. Em algumas modalidades, a maior parte da superficie externa (por exemplo, mais que 50% da área superficial externa) das particulas osteocondutoras não está diretamente em contato com o material polimérico da matriz polimérica.

Em modalidades adicionais, a matriz polimérica inclui uma pluralidade de particulas poliméricas (por exemplo, particulas de policaprolacto-na) que são afixadas às superficies externas das particulas osteocondutoras, as quais são fisicamente conectadas umas às outras pelas particulas poliméricas. As particulas poliméricas podem, por exemplo, ser formadas a partir de um ou mais dos materiais poliméricos descritos acima e nesta parte. De preferência, nestas modalidades, uma porção das superficies externas das particulas osteocondutoras não está em contato com ou é diretamente coberta pelas particulas poliméricas de modo a não inibir a comunicação fluida entre o tecido circundante e as particulas osteocondutoras. Em algumas modalidades, a matriz polimérica inclui particulas poliméricas aglomeradas (por exemplo, particulas de policaprolactona) em uma configuração porosa com particulas osteocondutoras intercaladas no interior da matriz polimérica, de modo que ao menos uma porção da superficie das particulas osteocondutoras seja exposta aos poros no interior da da matriz, os poros sendo interconectados para expor ao menos uma porção das particulas osteocondutoras com a superficie externa do compósito. De acordo com algumas modalidades adicionais, as particulas poliméricas criam uma forma que se ajusta às particulas osteocondutoras quando aquecidas durante os métodos de manufatura (descritos adicionalmente abaixo) e mantêm a forma ajustada após o resfriamento.

As particulas poliméricas de acordo com estas modalidades podem ser menores em tamanho do que as particulas osteocondutoras (por exemplo, na dimensão mais ampla). Por exemplo, em algumas modalidades, a matriz polimérica inclui ou consiste em particulas poliméricas de cerca de 100 pm a cerca de 355 pm em uma dimensão mais larga (por exemplo, em diâmetro). Em algumas modalidades, o tamanho de particula polimérica e a distribuição da particula polimérica da matriz polimérica ideais pode ser dependente do tamanho de particula e da distribuição de tamanho de particula das particulas osteocondutoras. Em uma modalidade, um compósito de acordo com a presente invenção inclui particulas poliméricas que têm um ta-manho de particula na faixa de cerca de 100 µm a cerca de 355 µm em uma dimensão mais larga e particulas osteocondutoras que têm um tamanho de particula na faixa de cerca de 0,5 mm a cerca de 0,7 mm em uma dimensão mais larga.

A Figura 2 mostra uma imagem de micrógrafo de um compósito exemplar de acordo com uma modalidade da invenção. Conforme pode ser observado nesta imagem, o compósito inclui as particulas osteocondutoras 10 que são, cada uma, parcialmente circundadas por particulas polimébcas 20 menores. O compósito inclui adicionalmente espaços de poros 30 a que ao menos uma porção das particulas osteocondutoras 10 são expostas. Os espaços dos poros 30 definem vias para passagem de fluidos que podem permitir a penetração do sangue ou de outros fluidos corporais após a implantação do compósito em um paciente.

Ill, Aditivos

Em algumas modalidades, os compósitos da presente invenção incluem, ainda, um ou mais aditivos quimicos incorporados no interior da matriz polimérica. Em algumas modalidades, o aditivo quimico é selecionado para modificar uma ou mais propriedades da matriz polimérica. Em algumas modalidades, o um ou mais aditivos incluem um plastificante. Em algumas modalidades, o um ou mais aditivos não incluem um plastificante. Em algumas modalidades, o aditivo quimico é configurado para modificar um ou mais dentre acidez, taxa de degradação, ponto de fusão, capacidade hidrofi-lica e capacidade hidrofóbica da matriz polimérica. Em algumas modalidades, o aditivo quimico modifica a biocompatibilidade do compósito, por exemplo, evitando o crescimento de tecido fibroso ou a encapsulação. O aditivo quimico, em certas modalidades, é diferente do material polimérico da matriz polimérica e não forma um copolimero com isso, Em algumas modalidades, o aditivo quimico é um produto quimico sintético. Em outras modalidades, o aditivo quimico não é sintético. Em algumas modalidades, o aditivo quimico é um produto quimico natural e/ou derivado de fontes naturais.

Em algumas modalidades, o aditivo é selecionado para aumentar a taxa de degradação da matriz polimérica e, portanto, promove a reab-sorção do compósito após a implantação. Isto é conseguido, de acordo com algumas modalidades, onde o aditivo diretamente ou indiretamente facilita a ruptura de ligações quimicas no interior do material polimérico da matriz po-limérica. Em uma modalidade exemplificadora, onde a matriz polimérica é produzida a partir de policaprolactona, o aditivo pode ser configurado para criar um ambiente ácido no interior da matriz polimérica após a implantação que acelera a degradação da matriz polimérica por ruptura das ligações éster da policaprolactona. Aditivos adequados de acordo com essa modalidade incluem compostos ácidos biocompativeis que. por exemplo, podem ser selecionados dentre os seguintes: ácido láctico, dimero de ácido láctico, oligô-mero de ácido láctico, monômero de ácido cáprico, dimero de ácido cáprico, oligômero de ácido cáprico, monômero de ácido glicólico, dimero de ácido glicólico, oligômero de ácido glicólico, ácido ascórbico, ácido citrico, ácidos graxos e seus sais metálicos e combinações dos mesmos. De preferência, o composto ácido está presente em uma quantidade suficiente para criar um ambiente ácido local no interior da matriz polimérica e do compósito sem impactar substancialmente o nivel do pH natural do tecido circundante após a implantação.

Em algumas modalidades, o um ou mais aditivos são selecionados para aumentar a capacidade hidrofilica ou a capacidade hidrofóbica do compósito. Por exemplo, em uma modalidade, o aditivo pode incluir um ácido graxo, como acima mencionado, ou um outro composto substancialmente hidrofóbico que pode, por sua vez, aumentar a capacidade hidrofóbica do compósito. Em outras modalidades, um composto hidrofilico pode estar incluido como o aditivo que pode aumentar a capacidade hidrofilica do compósito e/ou a molhabilidade da matriz polimérica. A maior molhabilidade e/ou capacidade hidrofilica pode ser útil, em algumas modalidades, para facilitar a perfusão dos fluidos corporais no compósito após a implantação que poderia estimular a osteossintese e/ou a reabsorção do compósito. Em algumas modalidades, a maior molhabilidade da matriz polimérica permite um maior ataque hidrofilico da matriz polimérica pelos fluidos corporais após a implantação.

Em algumas modalidades, o aditivo inclui um ou mais polimeros incluindo, por exemplo, um polimero selecionado dentre os seguintes: polieti-leno glicol (PEG), óxido de polietileno (PEO), polipropileno glicol (PPG), ácido polilático (PLA), ácido poliglicólico (PGA) e copolimeros dos mesmos. Em algumas modalidades, o aditivo é um polimero sintético. Em algumas modalidades, o aditivo é um dimero ou um oligômero. Em algumas modalidades, a inclusão de um ou mais desses aditivos poliméricos ao compósito modifica ao menos uma dentre as propriedades de capacidade hidrofilica. perfil de degradação (por exemplo, taxa de reabsorção), propriedades de manuseio (por exemplo, elasticidade) e biocompatibilidade do compósito. Em algumas modalidades, o aditivo é configurado para modificar uma ou mais propriedades termomecânicas da matriz polimérica e o compósito resultante. Em algumas modalidades, o aditivo é configurado para abaixar o ponto de fusão ou a temperatura de transição vitrea da matriz polimérica ou compósito, de modo que o compósito é capaz de transicionar do estado substancialmente rigido para o estado substancialmente maleável em uma temperatura mais baixa.

Métodos de fabricação

Métodos de fabricação de um compósito de acordo com algumas modalidades da presente invenção incluem a) preparação do componente (por exemplo, preparação das particulas osteocondutoras e/ou do material polimérico), b) mistura dos componentes e c) criação de uma unidade sólida (por exemplo, o compósito final). Em algumas modalidades, duas ou mais das etapas acima podem ser combinadas em uma única etapa. Em algumas modalidades, por exemplo, o material polimérico pode ser preparado com processos com o uso de solventes (por exemplo, em um evaporador giratório ou evaporador rotativo) ou usando processos térmicos (por exemplo, extrusão termofusivel ou unidade de agitação aquecivel). Solventes exemplares incluem dioxano e acetato de etila. O material polimérico pode ser um polimero único ou uma combinação de dois ou mais diferentes polimeros com aditivos (por exemplo ácido citrico, dimero de PLA, PLA oligomérico, etc.) conforme descrito acima.

A mistura dos componentes (por exemplo, a mistura das particulas osteocondutoras e do material polimérico), de acordo com algumas modalidades, pode incluir, por exemplo, extrusão termofusivel, mistura de solventes, mistura em uma unidade de agitação aquecivel, revestimento por aspersão, criação de matriz de geração por revestimento por imersão (por exemplo, impressão 3D) e mistura de pó à temperatura ambiente. Um método, de acordo com uma modalidade, é aquecer o material polimérico em uma primeira etapa até cerca de 140 graus C (dependente do(s) polimero(s) usado(s)) e adicionar particulas osteocondutoras durante a agitação da massa.

A criação de uma unidade sólida a partir dos componentes misturados, em algumas modalidades, inclui aquecer a mistura em um microondas ou forno. Em algumas modalidades, onde um solvente é usado, a criação de uma unidade sólida inclui o processo de liofilização ou de secagem por congelamento, e/ou a evaporação com um processo de aquecimento (por exemplo, um forno, forno a vácuo). Em modalidades adicionais, a criação de uma unidade sólida inclui um processo de prensagem ou de moldagem para criar uma forma definida e/ou superficie para o compósito. Em algumas modalidades, uma vez criada a unidade sólida, ela é deixada resfriar naturalmente (por exemplo, até aproximadamente a temperatura ambiente). O método pode também incluir, em algumas modalidades, o enchimento direto do compósito em embalagem funcional (por exemplo, uma seringa, blister ou pequeno invólucro).

Em algumas modalidades, um método para fabricar um compósito de acordo com a presente invenção de modo geral inclui as etapas de 1) misturar as particulas osteocondutoras com o material polimérico da matriz polimérica e o(s) aditivo(s) quimico(s) para formar uma mistura, e 2) tratar a mistura para ligar as particulas osteocondutoras com o material polimérico para criar uma unidade sólida, o dito material polimérico formando a matriz polimérica. Em algumas modalidades o método inclui, ainda, moldar a mistura em uma forma desejada. Por exemplo, a mistura, em algumas modalidades, é conformada em um molde ou uma prensa. Em algumas modalidades, a mistura é conformada em um disco, cilindro, comprimido, pastilha, plugue, cone, tronco, haste ou qualquer outro formato desejado para a unidade sólida. Em modalidades adicionais, a unidade sólida é, então, embalada.

Em algumas modalidades do método, a etapa de misturação inclui misturar as particulas osteocondutoras com o material polimérico aproximadamente em temperatura ambiente. Em outras modalidades, a etapa de misturação compreende misturar as particulas osteocondutoras com o material polimérico com uma unidade de agitação aquecivel. Além disso, em algumas modalidades, o material polimérico é misturado com o(s) aditivo(s) quimico(s) antes da mistura com as particulas osteocondutoras. Em outras modalidades do método, a etapa de misturação inclui revestir o material polimérico sobre as particulas osteocondutoras. Em algumas modalidades, o revestimento do material polimérico sobre as particulas osteocondutoras inclui revestimento por aspersão e/ou revestimento por imersão. Em outras modalidades, as particulas osteocondutoras e o material polimérico são ex-trudados por termofusão. Conforme discutido neste documento, de preferência a superficie externa das particulas osteocondutoras não é totalmente revestida pelo material polimérico de acordo com determinadas modalidades da invenção.

Após a mistura das particulas osteocondutoras, o material polimérico e o(s) aditivo(s) quimico(s) foram formados, em algumas modalidades, a mistura é tratada por aquecimento da mistura. Em algumas modalidades, o aquecimento da mistura inclui o aquecimento da mistura até uma temperatura suficiente para fabricar com que o material polimérico se ligue às particulas osteocondutoras. Em algumas modalidades, o aquecimento da mistura inclui expor a mistura à radiação de micro-ondas.

Em outras modalidades, a etapa de misturação inclui combinar as particulas osteocondutoras com o material polimérico em um solvente, e a etapa de tratamento inclui remover o solvente da mistura. Em algumas modalidades, o solvente é configurado para dissolver o material polimérico, mas não as particulas osteocondutoras. Em modalidades adicionais, é criada uma dispersão das particulas poliméricas coloidais suspensas no solven-te. Em algumas modalidades, a remoção do solvente inclui, por exemplo, a liofilização e/ou evaporação do solvente. Em algumas modalidades, a remoção do solvente é facilitada pela aplicação de calor e/ou de vácuo.

Exemplo 1

As figuras 1A e 1B mostram um compósito exemplar incluindo aproximadamente 30%, em peso, de polioaprolactona e 70%, em peso, de particulas de fosfato de beta-tricá leio (0,5 mm a 0,7 mm em diâmetro). O compósito foi conformado em uma aba genericamente redonda, conforme mostrado.

Exemplo 2

Os compósitos incluindo quantidades diferentes de particulas de fosfato de beta-tricálcio (TCP) e policaprolactona (PCL) foram preparados e implantados em ovelha. As quantidades testadas incluiam cerca de 0% de TCP/100% de PCL, cerca de 50% de TCP/50% de PCL, cerca de 60% de TCP/40% de PCL, cerca de 70% de TCP/30% de PCL e cerca de 100% de TCP, onde as porcentagens estabelecidas são expressas, em peso, do compósito total. A porcentagem do crescimento novo ósseo em cada compósito foi medida após oito semanas e mostrada no gráfico da Figura 3. Conforme pode ser observado, a quantidade de crescimento novo ósseo aumentou com a porcentagem de TCP.

Exemplo 3

As Figuras 4A a 4D são uma série de fotografias mostrando a implantação de um compósito exemplar 50 em um osso 40 de acordo com uma modalidade da presente invenção. Neste exemplo, o osso 40 é um osso do fêmur distal obtido de um cadáver que tem uma cavidade 42. Conforme mostrado nas Figuras 4B e 4C, o compósito 50 foi moldado manualmente na cavidade 42 até preencher ao menos parcialmente a cavidade 42. Após a implantação do compósito 50, o fragmento ósseo 44 foi reposicionado sobre a cavidade 42 e o compósito 50,

Exemplo 4

As Figuras 5A a 5C são uma série de fotografias mostrando a implantação de um segundo compósito exemplar 70 em um osso 60 de a-cordo com uma modalidade adicional da presente invenção. Neste exemplo, o osso 60 é um osso da tibia obtido de um cadáver que tem uma cavidade 62 e o fragmento do osso 64, conforme mostrado na Figura 5A. O fragmento do osso 64 foi removido para expor a cavidade 62 e o compósito 70 foi moldado manualmente na cavidade 62 até preencher ao menos parcialmente a cavidade 62 (Figura 5B). Após a implantação do compósito 70, o fragmento do osso 64 foi reposicionado sobre a cavidade 62 e foi fixo no lugar por um parafuso 80, que foi rosqueado no compósito 70. A Figura 6 é uma imagem de radiografia do osso 60 mostrando o parafuso 80 que passa através do fragmento do osso 64 e o compósito 70 (aparecendo como a massa escurecida).

Deve-se compreender que várias mudanças, substituições e alterações podem ser produzidas na presente invenção sem que se desvie do espirito e âmbito da invenção conforme definido pelas reivindicações anexas. Também deve ser aparente que elementos individuais identificados na presente invenção como pertencentes a uma modalidade especifica podem estar incluidos em outras modalidades da invenção. Além disso, o escopo do presente pedido não se destina a ser limitado às modalidades especificas do processo, máquina, fabricação e composição de substância, meios, métodos e etapas descritas no relatório descritivo. Conforme será prontamente compreendido pelo versado na técnica a partir da descrição da presente invenção, processos, máquinas, fabricação, composição de substância, meios, métodos, ou etapas presentemente existentes ou para serem desenvolvidos posteriormente, que realizam substancialmente a mesma função ou obtêm substancialmente o mesmo resultado como as modalidades correspondentes aqui descritas podem ser usados de acordo com a presente invenção. Ademais, todas as publicações, pedidos de patente, patentes e outras referências mencionadas da presente invenção são explicitamente incorporadas por referência nas suas totalidades.

Claims

Compósito biocompativel e reabsorvivel para osteossintese, caracterizado pelo fato de que o compósito compreende:
particulas osteocondutoras dispersas no interior de uma matriz de polimero poroso, sendo que a matriz polimérica compreende uma pluralidade de vias para passagem de fluidos que expõem ao menos uma porção de uma pluralidade de particulas osteocondutoras a um exterior da matriz polimérica; em que a matriz polimérica compreende particulas poliméricas afixadas à superficie externa das particulas osteocondutoras e uma porção da superficie externa das particulas osteocondutoras não é coberta pelas particulas poliméricas, em que as particulas poliméricas são menores na dimensão mais ampla do que as particulas osteocondutoras, e em que as particulas osteocondutoras e as particulas poliméricas são agregadas para formar o compósito; e
um aditivo quimico incorporado no interior da matriz polimérica, sendo que o aditivo quimico configurado para modificar um ou mais dentre: acidez, taxa de degradação, ponto de fusão, capacidade hidrofilica e capacidade hidrofóbica da matriz polimérica,
em que as particulas osteocondutoras compreendem fosfato de cálcio, fosfato de magnésio, sulfato de magnésio, biovidro à base de silica ou misturas dos mesmos,
em que a matriz polimérica compreende policaprolactona e/ou um copolimero de caprolactona e/ou outro polimero à base de (poli) ácido hidróxi-carboxilico).
Compósito, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a matriz polimérica compreende de 5% a 80% em peso do compósito.
Compósito, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a matriz polimérica compreende de 10% a 50% em peso do compósito.
Compósito, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que as particulas osteocondutoras consistem essencialmente em fosfato de beta-tricálcio ou hidroxiapatita.
Compósito, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a matriz polimérica consiste essencialmente em poli-^)-caprolactona ou outro polimero à base de (poli) ácido hidróxi-carboxilico).
Compósito, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as particulas osteocondutoras são fisicamente conectadas pelas particulas poliméricas.
Compósito, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a matriz polimérica tem uma porosidade de 20% a 80%.
Compósito, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que cada uma das particulas osteocondutoras tem uma dimensão mais larga 0,5 mm a 5,6 mm.
Compósito, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o aditivo quimico é configurado para criar um ambiente ácido no interior da matriz polimérica quando o compósito é implantado.
Compósito, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o aditivo quimico é configurado para aumentar a taxa de degradação da matriz polimérica quando o compósito é implantado.
Compósito, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o aditivo quimico é configurado para facilitar a ruptura das ligações éster no interior da matriz polimérica quando o compósito é implantado.
Compósito, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o aditivo quimico compreende um composto ácido.
Compósito, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o composto ácido é selecionado do grupo que consiste em: ácido lático, dimero de ácido lático, oligômero de ácido láctico, monômero de ácido cáprico, dimero de ácido cáprico, oligômero de ácido cáprico, monômero de ácido glicólico, dimero de ácido glicólico, oligômero de ácido glicólico, ácido ascórbico, ácido citrico, ácidos graxos e seus sais metálicos, e combinações dos mesmos.
Compósito, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o aditivo quimico compreende um composto hidrofilico.
Compósito, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o aditivo quimico é configurado para aumentar a molhabilidade da matriz polimérica.
Compósito, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o aditivo quimico compreende um polimero.
Compósito, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o polimero é selecionado do grupo que consiste em: polietileno glicol, óxido de polietileno, polipropileno glicol, ácido polilático, ácido poliglicólico e copolimeros dos mesmos.
Compósito, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que o aditivo quimico não é copolimerizado com a matriz polimérica.
Compósito, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que o compósito é completamente sintético.
Compósito, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que o aditivo quimico compreende um plastificante, e sendo que a matriz polimérica compreende um material com propriedades de manuseio similares às da policaprolactona na presença do dito plastificante.
Compósito, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que as particulas osteocondutoras compreendem um material de cerâmica.
Compósito, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que as particulas osteocondutoras compreendem fosfato de cálcio cristalino, semicristalino ou amorfo.
Compósito, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que as particulas osteocondutoras compreendem um vidro bioativo.
Método para fabricar o compósito, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que o dito método compreende as etapas de:
misturar as particulas osteocondutoras com material polimérico e o aditivo quimico para formar uma mistura; e
tratar a mistura para ligar as particulas osteocondutoras com o material polimérico para criar uma unidade sólida, sendo que o dito material polimérico forma a matriz polimérica;
em que a etapa da mistura compreende misturar as particulas osteocondutoras com particulas de material polimérico aproximadamente em temperatura ambiente.
Método, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a etapa de misturação compreende combinar as particulas osteocondutoras com o material polimérico em um solvente, e sendo que a etapa de tratamento compreende remover o solvente.
Método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a remoção do solvente inclui liofilização e/ou evaporação do solvente.
Método, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a etapa de misturação compreende revestir o material polimérico sobre as particulas osteocondutoras.
Método, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o revestimento do material polimérico sobre as particulas osteocondutoras inclui o revestimento por aspersão e/ou revestimento por imersão.
Método, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a etapa de tratamento compreende aquecer a mistura.
Método, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a etapa de tratamento compreende expor a mistura à radiação por micro-ondas.
Método, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a etapa de misturação compreende misturar as particulas osteocondutoras com o material polimérico com uma unidade de agitação aquecivel.
Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 31, caracterizado pelo fato de que o material polimérico é misturado com o aditivo quimico antes da mistura com as particulas osteocondutoras.
Método, de acordo com qualquer das reivindicações 24 a 32, caracterizado pelo fato de que compreende, ainda, moldar a mistura usando uma prensa ou molde.
Método, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que a mistura é conformada em: um disco, um cilindro, um comprimido, uma pastilha, um plugue, um cone, um tronco ou uma haste.
Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 34, caracterizado pelo fato de que compreende, ainda, embalar a unidade sólida.