CN103908696A - 用于骨缝合术的复合材料 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于骨缝合术的生物相容性、吸收性复合材料，所述复合材料包含骨传导性颗粒，其分散在具有多个流体通道的多孔聚合物基质内，所述流体通道使多个所述骨传导性颗粒的至少一部分暴露于所述聚合物基质的外部。所述复合材料还可包括掺入聚合物基质内的化学添加剂，所述该化学添加剂被构造成使聚合物基质的酸性、降解速率、熔点、亲水性和疏水性中的一种或多种改性。制备所述复合材料的方法包括将骨传导性颗粒与聚合物材料和化学添加剂混合以形成混合物，以及处理该混合物以将骨传导性颗粒与聚合物材料粘结从而形成固体单元。

Description

用于骨缝合术的复合材料
相关专利申请的交叉引用
本专利申请要求2012年12月28日提交的美国临时专利申请61/746,990的权益，其全文以引用方式并入本文。
技术领域
在一个优选的实施例中，本发明一般涉及用于骨缝合术的适于植入患者中的生物相容性复合材料。在其它实施例中，本发明涉及制备用于骨缝合术的生物相容性复合材料的方法。
背景技术
在医学界，改进用于修复骨缺损和/或骨折的装置倍受追捧。其中追捧的特性为对方便植入、手术室效率、患者的生物接受度、恢复速度和治疗成功的改进。对于脆性骨折中和复位过程期间的使用，处理和机械性能的改进是特别受关注的。对治疗创伤的适应症的改进也是受关注的，包括在近侧肱骨、远侧股骨和近侧胫骨中的干骺端骨折。
发明内容
在一些实施例中，本发明涉及用于骨缝合术的生物相容性、吸收性复合材料，该复合材料包含分散在多孔聚合物基质内的骨传导性颗粒，该聚合物基质包括多个流体通道，其使多个所述骨传导性颗粒的至少一部分暴露于所述聚合物基质的外部。在一些实施例中，所述复合材料还包含掺入聚合物基质内的化学添加剂，所述化学添加剂被构造成使所述聚合物基质一种或多种特性，例如所述聚合物基质的酸性、降解速率、熔点、亲水性和疏水性改性。在一些实施例中，聚合物基质构成复合材料的重量的约5％至约80％。在其它实施例中，聚合物基质构成复合材料的重量的约10％至约50％。在一些实施例中，复合材料是完全合成的。在一些实施例中，至少骨传导性颗粒和/或聚合物基质是合成的。在一些实施例中，化学添加剂可是或可不是合成的。
在一些实施例中，骨传导性颗粒包括或由生物活性玻璃组成。在一些实施例中，骨传导性颗粒包括基于二氧化硅的生物玻璃或由其组成。在其它实施例中，骨传导性颗粒包括陶瓷材料或由其组成。陶瓷材料可以是基本上结晶的或半结晶的。在某些实施例中，骨传导性颗粒包括或由磷酸钙组成。例如，在一些实施例中，骨传导性颗粒基本上由β-磷酸三钙组成。在一些实施例中，骨传导性颗粒包括或基本上由羟基磷灰石组成。在一些实施例中，磷酸钙为结晶的或半结晶的。在其它实施例中，磷酸钙为无定形的。在一些实施例中，骨传导性颗粒包括磷酸钙、磷酸镁、硫酸镁、基于二氧化硅的生物玻璃、或它们的混合物。在其它实施例中，骨传导性颗粒可各自具有约0.5mm至约1.4mm的最宽尺度。在一些实施例中，骨传导性颗粒可各自具有约0.5mm至约5.6mm的最宽尺度。在一些实施例中，骨传导性颗粒可各自具有约1.4mm至约5.6mm的最宽尺度。
在一些实施例中，聚合物基质包括基于聚(羟基羧酸)的聚合物或基本上由其组成。在一些实施例中，聚合物基质为多孔聚己内酯基质。在这些实施例的一些变型中，聚合物基质基本上由聚-(ε)-己内酯组成。在其它实施例中，聚合物基质不包括聚己内酯。在一些实施例中，聚合物基质包括己内酯共聚物，例如，PLA-CL、PLA-GA-CL、PCL-PEG、或它们的组合。在这些实施例的其它变型中，聚合物基质包含聚合物颗粒(例如，聚己内酯颗粒)附连到骨传导性颗粒的外表面。在一些实施例中，骨传导性颗粒由聚合物颗粒物理地连接。优选地，根据一些实施例，骨传导性颗粒的外表面的一部分没有被聚合物颗粒覆盖。此外，在一些实施例中，骨传导性颗粒与聚己内酯基质的孔流体连通。在一些实施例中，聚合物基质具有约20％至约80％的孔隙率。
在一些实施例中，本发明的复合材料在约40℃至约90℃的温度下为基本上柔韧状态，并且其中所述复合材料在约37℃或更低的温度下为基本上刚性状态。在其它实施例中，复合材料被构造成在无化学反应的情况下从基本上柔韧状态转变到基本上刚性状态。
在一些实施例中，当植入复合材料时，化学添加剂被构造成在所述聚合物基质内形成酸性环境。在一个此类实施例中，化学添加剂包括酸性化合物。例如，酸性化合物可选自乳酸、乳酸二聚体、乳酸低聚物、癸酸单体、癸酸二聚体、癸酸低聚物、乙醇酸单体、乙醇酸二聚体、乙醇酸低聚物、抗坏血酸、柠檬酸、脂肪酸及其金属盐、以及它们的组合。在其它实施例中，当植入复合材料时，化学添加剂被构造成增加聚合物基质的降解速率。在聚合物基质包括或由聚己内酯基质组成的示例性实施例中，当植入复合材料时，化学添加剂可被构造成有利于聚合物基质内酯键的断裂。
在其它实施例中，化学添加剂包含亲水性化合物。在一些实施例中，化学添加剂被构造成增加聚合物基质的可润湿性。在一些实施例中，植入后，化学添加剂和/或聚合物基质增加的可润湿性允许聚合物基质与体液之间增强的亲水性浸润(attack)。在其它实施例中，化学添加剂包含聚合物，例如选自聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚丙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、和它们的共聚物的聚合物。化学添加剂优选不与聚合物基质共聚。在一些实施例中，化学添加剂包括增塑剂，并且其中聚合物基质包含聚合物，在增塑剂的存在下，该聚合物有类似于聚己内酯的处理特性。
在本发明的另一个实施例中，用于骨缝合术的生物相容性、吸收性复合材料包含骨传导性颗粒，该骨传导性颗粒包括分散在多孔聚己内酯基质内的β-磷酸三钙，所述聚己内酯基质包括多个流体通道，所述多个流体通道使多个所述骨传导性颗粒的至少一部分暴露于所述聚己内酯基质的外部，其中所述骨传导性颗粒的最宽尺度具有约0.5mm至约1.4mm的中值粒度，其中所述骨传导性颗粒为所述复合材料的约50重量％至约70重量％，并且其中所述聚己内酯基质为所述复合材料约30重量％至约50重量％。在该实施例的一个变型中，骨传导性颗粒由β-磷酸三钙组成。在该实施例的其它变型中，骨传导性颗粒为按复合材料的约70重量％，并且其中聚己内酯基质为按复合材料的约30重量％。在该实施例的其它变型中，骨传导性颗粒的最宽尺度具有约0.5mm至约0.7mm的中值粒度。在该复合材料的一些实施例中，被构造成使聚己内酯基质特性的一种或多种改性的化学添加剂包括在复合材料中。
根据本发明实施例制备复合材料的方法包括以下步骤：将骨传导性颗粒与聚合物材料(例如，聚己内酯)和化学添加剂混合以形成混合物，以及处理混合物以将骨传导性颗粒与聚合物材料粘结从而形成固体单元，所述聚合物材料形成聚合物基质。根据本发明另一个实施例所述的方法，还包括使用压机或模具使混合物成形。例如，在一些实施例中，混合物成形为圆盘形、圆柱体形、片形、晶片形、塞形、锥形、截头锥形或杆形或其它所需的形状。在另一个实施方案中，所述方法还包括包装所述固体单元。
在所述方法的一些实施例中，混合步骤包括在溶剂中将骨传导性颗粒与聚合物材料混合，并且其中所述处理步骤包括除去溶剂。在一个此类实施例中，除去溶剂包括冻干和/或蒸发所述溶剂。在本发明其它实施例中，处理步骤包括加热混合物。在一些实施例中，处理步骤包括使混合物暴露于微波辐射。
在所述方法的其它实施例中，混合步骤包括将聚合物材料涂覆到骨传导性颗粒上。例如，在一些实施例中，将聚合物材料涂覆到骨传导性颗粒上包括喷涂和/或浸涂。优选地，骨传导性颗粒的表面没有完全被聚合物材料涂覆。在其它实施例中，骨传导性颗粒和聚合物材料是熔融挤出的。在所述方法的一些实施例中，混合步骤包括在约室温下将骨传导性颗粒与聚合物材料颗粒混合。在其它实施例中，混合步骤包括使用可加热搅动单元将骨传导性颗粒与聚合物材料混合。在一些实施例中，聚合物材料在与骨传导性颗粒混合之前与化学添加剂混合。
附图说明
结合附图阅读上述发明内容以及下文的具体实施方式时能够更好地进行理解。为了示出本发明的目的，附图中示出的为目前优选的实施例。然而，应当理解本发明可以不同方式实施，因此不应理解为局限于本文所示的实施例。
图1A示出根据本发明实施例制备的示例性复合材料的侧视图；
图1B示出图1A中示例性复合材料的顶视图；
图2示出根据本发明实施例制备的复合材料的细部显微图；
图3示出根据本发明其它实施例制备的各种复合材料八周研究结果的柱状图；
图4A-4D示出根据本发明一个实施例植入示例性复合材料到骨中的图；
图5A-5C示出根据本发明另一实施例植入示例性第二复合材料到骨中的图；并且
图6是在图5A-5C中示出的骨在植入示例性第二复合材料后的X光图像。
具体实施方式
本主题将参考代表性实施例示出的附图和实例在后文更完全说明。然而，本主题可以不同方式实施且不应理解为局限于文中所示的实施例或实例。
本发明的一些实施例包括被构造成在骨缝合术中使用的生物相容性复合材料。根据本发明某些实施例的复合材料特别适于替换或扩充骨和/或治疗或修复骨缺损。例如，在一些实施例中，复合材料可用作骨中骨折或空隙的填充物，以用于修复干骺端或颅颌面(CMF)缺损，和/或用于脊柱扩充或融合。在一些实施例中，复合材料植入后可钻孔并具有足够的机械强度来支承骨螺钉的附接或其它骨固定装置。根据一些实施例的复合材料是至少可部分吸收的，优选可完全吸收的，使得复合材料植入后可完全代替天然的骨组织。在一些实施例中，复合材料被构造成在植入后少于二十四个月内被完全吸收。在一些实施例中，复合材料被构造成在植入后少于18个月内被完全吸收。在一些实施例中，复合材料被构造成在植入后少于12个月内被完全吸收。在一些实施例中，复合材料被构造成在植入后约六个月至约18个月周期内被完全吸收。在其它变型中，复合材料是完全合成的。在一些实施例中，合成材料比非合成材料更容易得出一致的质量和更高的数量。
此外，根据本发明一些实施例的复合材料被构造成可逆地在基本上刚性状态和基本上柔韧状态之间转化。例如，复合材料在体温下可为基本上固体，但当加热到高于正常体温的温度时为柔韧的。在一些实施例中，从基本上固体材料到柔韧材料的转变过程是可重复的一例如，至多三次。在一些具体实施中，复合材料既可完全吸收的又能在复原过程中提供支承。另外，在一些实施例中，复合材料是骨传导的且可加工的(例如，可钻孔或可轻轻敲打)。
在一些实施例中，复合材料在基本上柔韧状态可被模塑或成形(例如，用手)为所需的形状，例如，来匹配患者骨的轮廓。复合材料在基本上柔韧状态还可使用外科手术工具，例如骨锉、镊子、钳子、刮匙、手术刀和/或其它器械操作或成形。在一些实施例中，当复合材料在基本上柔韧状态中时，外科手术工具或其它装置(例如，骨分离器)可插入或嵌入复合材料。具有此类特性的复合材料的一个潜在优点为柔韧性，其允许外科医生在固定前复原骨折并填充缺损。在优选的实施例中，复合材料被构造成从基本上刚性状态转变到基本上柔韧状态而无需添加另外的添加剂(如化学添加剂)到所述复合材料中，包括例如溶剂、增塑剂、软化剂等等。例如，复合材料只包含β-磷酸三钙作为骨传导微粒或颗粒，并且聚-(ε)-己内酯(PCL)的聚合物基质可提供所需的特性。
同样，在一些实施例中，发生来自基本上柔韧状态和基本上刚性状态的转变，而无需从复合材料添加或释放溶剂、单体或其它化合物。在其它优选的实施例中，发生基本上柔韧状态与基本上刚性状态之间的转变，而无需任何化学反应(例如，聚合反应)。
在一些实施例中，当复合材料加热到或高于预定温度例如玻璃化转变温度(Tg)或熔点(Tm)时，复合材料被构造成从基本上刚性状态转变到基本上柔韧状态，并当冷却到转变温度如低于Tg或Tm时，还被构造成返回到基本上刚性状态。在一些实施例中，通过使复合材料浸没在热水浴中或使复合材料暴露到热灯或其它辐射源，基本上刚性复合材料可加热到高于Tg或Tm的温度，为了软化复合材料且允许其模塑或成形为所需的形状，加热可在植入前立即进行。接着复合材料可植入患者内(例如，填充骨腔体或骨折)，并且如需要在植入点进一步成形。一旦允许冷却复合材料(例如，到低于Tg或Tm的温度)，复合材料返回到基本上刚性状态同时保持所需的形状。
例如，在一些实施例中，本发明的复合材料在或低于正常人体温度(约37℃)的温度时为基本上刚性的，使得复合材料在植入后变为基本上刚性的。在一些实施例中，复合材料在温度高于约37℃，例如，在约40℃至约90℃时变为基本上柔韧的。在一些实施例中，根据本发明实施例的复合材料被构造成在温度高于50℃、高于55℃、高于60℃、高于65℃、高于70℃或高于75℃时变为基本上柔韧的。在一些实施例中，复合材料的Tg或Tm优选低于100℃、低于95℃、低于90℃、低于85℃、低于80℃或低于75℃。
根据本发明一些实施例所述的复合材料在基本上刚性状态下具有至少或大于2MPa(或约2MPa)的屈服强度。在一些实施例中，复合材料在基本上刚性状态下还具有约80MPa至约440MPa的弹性模量。在一些实施例中，复合材料在基本上刚性状态下具有至少约80MPa的弹性模量。在一些实施例中，复合材料在基本上刚性状态下具有至少约100MPa的弹性模量。在一些实施例中，复合材料在基本上刚性状态下具有至少约200MPa的弹性模量。在一些实施例中，复合材料在基本上刚性状态下具有至少约400MPa的弹性模量。在一些实施例中，复合材料在基本上刚性状态下具有大于约440MPa的弹性模量。这些和其它所需的特性可通过根据本发明实施例的复合材料实现，该复合材料包含分散在可吸收聚合物基质内的骨传导性颗粒。在一些实施例中，根据本发明的复合材料包含多个骨传导性颗粒和聚合物颗粒，其聚集形成复合材料。在一些实施例中，复合材料包含骨传导性颗粒聚集体，骨传导性颗粒中的每一个均被聚合物颗粒部分地覆盖。聚合物颗粒可附着到骨传导性颗粒的外表面并且可用于将骨传导性颗粒粘结在一起。复合材料可包括例如，在室温下内聚的颗粒共混物。颗粒中的每一个可包括一个或多个骨传导性颗粒，其被一个或多个聚合物颗粒至少部分地覆盖。不希望受任何特定理论的束缚，聚合物颗粒粘结到骨传导性颗粒的特征在于在室温下的粘结性，使得大量颗粒形成刚性结构质量。例如，在复合材料内相邻的骨传导性颗粒可通过一个或多个聚合物颗粒桥联。在一些实施例中，骨传导性颗粒中的每一个的外表面没有完全被聚合物颗粒覆盖。
根据一些实施例，复合材料还可是易碎的，使得由一个或多个颗粒组成的骨传导性颗粒和/或聚合物颗粒可从复合材料分离。在一些实施例中，当复合材料在基本上柔韧状态下时，复合材料可变为易碎的。在某些情况下，复合材料的脆碎度允许可复合材料易于碎裂开，例如，使得外科医生可减少复合材料的尺寸来适合特定应用。
优选地，由聚合物颗粒形成的聚合物基质是多孔的。包括包含在多孔聚合物基质内的骨传导性颗粒的复合材料的一个有益效果是体液易进入骨传导性颗粒，从而增强了植入物的生物可接受性。在一个实施例中，聚合物基质包括多个流体通道，其使嵌入聚合物基质中的骨传导性颗粒的至少一部分暴露于聚合物基质的外部，使得在植入患者内时，体液可渗透进聚合物基质且与骨传导性颗粒的至少一部分直接接触。在优选的实施例中，骨传导性颗粒在复合材料从基本上刚性状态转变到基本上柔韧状态之前、期间、之后保持至少部分被流体通道暴露，反之亦然。
在其它实施例中，本发明的复合材料附加包括至少一种掺入聚合物基质中的添加剂，其被选择且被构造成使聚合物基质的一种或多种特性改性。例如，在一些实施例中，添加剂被构造成使聚合物基质的酸性、降解速率、熔点、亲水性和疏水性中的一种或多种改性。
根据本发明实施例所述发复合材料的各种组分进一步论述于下文中。本文使用的标题仅被包括使本发明更易于理解且不应认为是以任何方法进行限制。
I.骨传导性颗粒
如本文所讨论的，根据本发明一些实施例所述的复合材料复合材料包含多个骨传导性颗粒。在优选的实施例中，骨传导性颗粒包括骨传导性材料的离散颗粒或由其组成。该离散颗粒可为聚集材料的形式。如本文所用，“骨传导”是指为骨形成物或骨生长提供适当支架或模板的能力。例如，在一些实施例中，骨传导性颗粒可用来形成植入物，其允许骨组织在植入物结构中生长。
在一些实施例中，骨传导性颗粒构成复合材料的约20重量％至约95重量％。在一些实施例中，骨传导性颗粒构成复合材料的约50重量％至约90重量％。在一些实施例中，骨传导性颗粒构成复合材料的约60重量％至约80重量％。在一些实施例中，骨传导性颗粒构成复合材料的约70重量％。在一些实施例中，骨传导性颗粒构成复合材料的至少20重量％、至少30重量％、至少40重量％或至少50重量％。在一些实施例中，骨传导性颗粒构成复合材料的大于50重量％。
骨传导性颗粒中的每一个可为一般球体或可为任何其它几何形状包括，例如立方体、圆柱体、圆锥体、锥体等。在其它实施例中，颗粒可为不规则形状或丝状。此外，在某些实施例中，骨传导性颗粒其自身可包括多孔的颗粒。骨传导性材料可以颗粒、方块，楔形物或其它制成品提供。
在一些实施例中，本发明的骨传导性颗粒的最宽尺度的尺寸范围为约0.5mm至约5.6mm(例如，球形颗粒的直径)。在一些实施例中，本发明的骨传导性颗粒的最宽尺度的尺寸范围为约0.5mm至约1.4mm。在一些实施例中，本发明的骨传导性颗粒的最宽尺度的尺寸范围为约1.4mm至约5.6mm。在一些实施例中，骨传导性颗粒的最宽尺度的尺寸范围为约0.5mm至约0.7mm。在一些实施例中，骨传导性颗粒的最宽尺度的平均尺寸为约0.7mm至约1.4mm。在一些实施例中，骨传导性颗粒的最宽尺度为至少0.1mm，最宽尺度为至少0.25mm，最宽尺度为至少0.5mm，最宽尺度为至少0.7mm，最宽尺度为至少1.0mm。在一些实施例中，骨传导性颗粒的最宽尺度不超过10.0mm，最宽尺度不超过5.6mm，最宽尺度不超过5.0mm，最宽尺度不超过2.0mm，最宽尺度不超过1.4mm，最宽尺度不超过0.7mm。在其它实施例中，骨传导性颗粒具有至少或大于1.4mm的最宽尺度。在一些实施例中，选择骨传导性颗粒尺寸来调控所得复合材料的孔隙率。例如，在一些实施例中，选择所述骨传导性颗粒尺寸最大化或允许所得的复合材料孔隙率增加。
适用于骨传导性颗粒中的材料包括生物相容性天然材料和合成材料，优选可吸收材料。适用于根据一些实施例所述的骨传导性颗粒的天然材料的例子包括骨源性材料，如同种异体骨和脱钙骨。在其它实施例中，所述骨传导性颗粒完全从合成材料得到。如上所述，在一些实施例中，合成材料可比天然材料提供更一致的质量和更高的数量，并且在一些实施例中，可为骨传导性颗粒选择100％的合成材料。
在一些实施例中，骨传导性颗粒包括合成聚合物、生物活性玻璃或生物陶瓷或由其组成。在一些实施例中，骨传导性颗粒包括基于二氧化硅的生物玻璃或由其组成。在一些实施例中，骨传导性颗粒包括可为基本上结晶的、半结晶的或无定形的材料或由其组成。在一些实施例中，骨传导性颗粒包括一种或多种含镁化合物，如磷酸镁和硫酸镁或由其组成。在一些实施例中，所述骨传导性颗粒包括以下或由以下组成：含钙化合物诸如，例如任何在美国专利申请公开US2006/0008504A1中论述的钙化合物，其以全文引用方式并入本文中。更具体地，在某些实施例中，骨传导性颗粒包括磷酸钙或由其组成。在一些实施例中，骨传导性颗粒包括结晶的磷酸钙或基本上由其组成。在其它实施例中，骨传导性颗粒包括无定形的磷酸钙或基本上由其组成。在一些实施例中，所述磷酸钙包括以下质中的一种或多种：磷酸一钙一水合物、无水磷酸一钙、磷酸二钙二水合物、无水磷酸二钙、磷酸四钙、磷酸钙正磷酸盐、焦磷酸钙、α-磷酸三钙、β-磷酸三钙和羟基磷灰石。在一些实施例中，所述骨传导性颗粒包括一种或多种选自以下下式的钙化合物或由其组成：CaHPO4·nH2O、α-Ca3(PO4)2、α-bar-Ca3(PO4)2、β-Ca3(PO4)2、Ca5(PO4)3OH、Ca10(PO4)6(OH)2、Ca4O(PO4)2、CaP4O11、Ca2P2O7、Ca(H2PO4)2·nH2O、Ca8H2(PO4)6·nH2O、或它们的任何组合，其中n为0至5范围内数。在一些实施例中，骨传导性颗粒包括羟基磷灰石或基本上由其组成。在一些实施例中，骨传导性颗粒不包含羟基磷灰石。在优选的实施例中，骨传导性颗粒包括β-磷酸三钙(β-Ca3(PO4)2)颗粒或由其组成。在一些实施例中，骨传导性颗粒包括磷酸钙、磷酸镁、硫酸镁、基于二氧化硅的生物玻璃，或它们的混合物。
II.聚合物基质
本文讨论的骨传导性颗粒分散在根据本发明的一些实施例所述三维聚合物基质内。在一些实施例中，骨传导性颗粒基本上均匀地分布在整个三维聚合物基质内。在一些实施例中，骨传导性颗粒随机分散在整个聚合物基质内。在优选的实施例中，聚合物基质将骨传导性颗粒粘结或粘附在一起以形成本发明所述的复合材料。此外，在一些实施例中，聚合物基质提供机械稳定性和其它特性给本发明所述的复合材料。
在一些实施例中，聚合物基质构成复合材料的重量的约5％至约80％。在一些实施例中，聚合物基质构成复合材料的重量的约10％至约50％。在一些实施例中，聚合物基质构成复合材料的重量的约20％至约40％。在其它实施例中，聚合物基质构成复合材料的重量的约30％。在一些实施例中，聚合物基质至少构成复合材料重量的10％至约50％。在一些实施例中，聚合物基质构成不超过复合材料重量的80％。
在某些优选的实施例中的聚合物基质包括可完全吸收的、生物相容性聚合物材料或由其组成。在一些实施例中，聚合物材料为合成聚合物材料。在一些实施例中，聚合物材料能够粘结到所述骨传导性颗粒，并且在其它实施例中能够在约正常体温(例如，约37℃)下形成与所述骨传导性颗粒结合的刚性结构。在一些实施例中，选择熔点高于37℃的聚合物材料。在一些实施例中，选择熔点低于100℃的聚合物材料。在一些实施例中，选择熔点为约40℃至约90℃的聚合物材料。在一些实施例中，选择熔点为约50℃至约80℃的聚合物材料。在一些实施例中，选择熔点为约55℃至约75℃的聚合物材料。在一些实施例中，选择熔点为约60℃的聚合物材料。
在一些实施例中，聚合物材料自身基本不是骨传导的。但是，在一些实施例中，聚合物基质的聚合物材料包括可生物降解的聚酯或由其组成。在一些实施例中，聚合物材料包括聚己内酯或由其组成。例如，聚合物材料包括聚-(ε)-己内酯或由其组成。聚合物材料一般可具有下式：
其中n等于重复单元数。在一些实施例中，聚合物材料包括聚-(ε)-己内酯或另一种基于聚(羟基羧酸)的聚合物或基本上由其组成。在其它实施例中，聚合物材料包括一种或多种己内酯共聚物或由其组成，包括嵌段和两嵌段共聚物。此类材料的非限制性例子包括己内酯与聚(乳酸)、乙醇酸、和/或聚(乙二醇)、或它们的组合的共聚物。在一些实施例中，聚合物材料包括选自以下族群的一种或多种材料：PLA-CL、PLA-GA-CL、PCL-PEG、或它们的组合。在一些实施例中，聚合物材料包括以下或由以下组成：例如，聚(DL-丙交酯-共聚-己内酯)、聚(L-丙交酯-共聚-己内酯-共聚-乙交酯)、聚(ε-己内酯)一聚(乙二醇)、以及它们的组合中的一种或多种。在一些实施例中，聚合物材料包括聚(丙交酯-共聚-己内酯)或由其组成。在其它实施例中，聚合物材料不包括聚己内酯或己内酯共聚物。在一些实施例中，聚合物材料不包括聚己内酯或己内酯共聚物，但具有一种或多种基本上与那些聚己内酯类似或相同的处理特性。在其它实施例中，聚合物材料包括生物相容性、吸收性聚合物，当增塑剂或其它添加剂存在时，其具有一种或多种与那些聚己内酯类似或基本上相同的处理特性。例如处理特性可包括柔韧性、随模成形性、强度、模量、熔点/玻璃化转变温度等。
在一些实施例中，聚合物基质是多孔的。例如，在一些具体实施中，聚合物基质具有约20％至约80％的孔隙率，其中孔隙率百分比是指孔的体积占聚合物基质总体积的百分比。在一些实施例中，聚合物基质具有约30％至约70％的孔隙率。在一些实施例中，聚合物基质具有约40％至约60％的孔隙率。在一些实施例中，聚合物基质具有约50％的孔隙率。聚合物基质的孔可被构造成限定多个流体通道，其使分散在聚合物基质内的骨传导性颗粒的至少一部分暴露于聚合物基质的外部。根据一些实施例，这些流体通道植入在复合材料后，允许血液和/或其它体液灌注到聚合物基质中，并且与骨传导性颗粒中的至少一些直接接触。据信，根据这些实施例，允许周围组织(例如，骨组织)和所述聚合物基质内的所述骨传导性颗粒流体连通有利于骨缝合术和骨向内生长。例如，该流体连通可允许营养物的传输和供给以及有利于新骨生长的生物因素。此外，在一些实施例中，所述聚合物基质的孔隙率允许血管生长到所述复合材料中，这也促进新组织的发育。因此，在一些实施例中，避免了聚合物材料完全包封骨传导性颗粒，其阻止或阻碍流体与骨传导性颗粒接触。在一些实施例中，骨传导性颗粒的外表面的至少一部分不直接与聚合物基质的聚合物材料接触。在一些实施例中，骨传导性颗粒的大部分外表面(例如，外表面面积的大于50％)不直接与聚合物基质的聚合物材料接触。
在其它实施例中，聚合物基质包括多个聚合物颗粒(例如，聚己内酯颗粒)，其附连到骨传导性颗粒的外表面，骨传导性颗粒通过聚合物颗粒彼此相互物理地连接。例如，聚合物颗粒可由上述和本文所述的一种或多种聚合物材料形成。优选地，在这些实施例中，骨传导性颗粒的外表面的一部分不与聚合物颗粒接触或被其直接覆盖，以便不抑制周围组织于骨传导性颗粒之间的流体连通。在一些实施例中，聚合物基质包括多孔构型的凝聚的聚合物颗粒(例如，聚己内酯颗粒)，其中骨传导性颗粒插入到聚合物基质内，使得骨传导性颗粒表面的至少一部分暴露于基质内的孔，孔互连以将骨传导性颗粒的至少一部分暴露于复合材料的外表面。根据一些其它实施例，当聚合物颗粒在所述制造方法(下文进一步描述)过程中被加热时，其形成与骨传导性颗粒的形式贴合性，并且在冷却后保持该形式贴合性。
根据这些实施例所述的聚合物颗粒的尺寸可小于骨传导性颗粒(例如，在最宽尺度上)。例如，在一些实施例中，聚合物基质包括最宽尺度(例如，直径)为100μm至约355μm的聚合物颗粒或由其组成。在一些实施例中，聚合物基质的最佳聚合物粒度和聚合物颗粒分布可取决于骨传导性颗粒的粒度和粒度分布。在一个实施例中，根据本发明所述的复合材料复合材料包含在最宽尺度上粒度在约100μm至约335μm范围内的聚合物颗粒，以及在最宽尺度上粒度在约0.5mm至约0.7mm范围内的骨传导性颗粒。
图2示出根据本发明的一个实施例所述的示例性复合材料的显微图。如该图中可看出，复合材料包含骨传导性颗粒10，其可各自被更小的聚合物颗粒20部分围绕。所述复合材料还包括孔隙30，骨传导性颗粒10的至少一部分暴露于该孔隙。孔隙30限定流体通道，其可允许在复合材料植入患者体内后血液或其它体液渗透。
III.添加剂
在一些实施例中，本发明的复合材料还包括一种或多种掺入所述聚合物基质内的化学添加剂。在一些实施例中，选择化学添加剂使聚合物基质的一种或多种特性改性。在一些实施例中，一种或多种添加剂包括增塑剂。在一些实施例中，一种或多种添加剂不包括增塑剂。在一些实施例中，例如，化学添加剂被构造成使聚合物基质的酸性、降解速率、熔点、亲水性和疏水性中的一种或多种改性。在一些实施例中，化学添加剂使所述复合材料的生物相容性改性，例如，预防纤维组织生长或包封。在某些实施例中，化学添加剂不同于聚合物基质的聚合物材料且不与其形成共聚物。在一些实施例中，化学添加剂为合成化学品。在其它实施例中，化学添加剂不是合成的。在一些实施例中，化学添加剂为天然化学品和/或来源于天然源。
在一些实施例中，选择添加剂以增加聚合物基质的降解速率，并且因此在植入后加快复合材料的重吸收。根据一些实施例，这在添加剂直接或间接有利于聚合物基质的聚合物材料内化学键断裂处实现。在一个示例性实施例中，其中聚合物基质由聚己内酯制成，添加剂可被构造成在植入后在聚合物基质内形成酸性环境，其通过断裂聚己内酯的酯键加速聚合物基质的降解。根据该实施例所述的合适的添加剂包括生物相容性酸性化合物，例如，其可选自以下：乳酸、乳酸二聚体、乳酸低聚物、癸酸单体、癸酸二聚体、癸酸低聚物、乙醇酸单体、乙醇酸二聚体、乙醇酸低聚物、抗坏血酸、柠檬酸、脂肪酸及其金属盐、以及它们的组合。优选地，植入后，酸性化合物以如下量产存在，所述量足以形成聚合物基质内的局部酸性环境和复合材料，而基本上不影响周围组织的自然pH水平。
在一些实施例中，选择一种或多种添加剂以增加复合材料的亲水性或疏水性。例如，在一个实施例中，添加剂可包括上述脂肪酸或另一个基本上疏水的化合物，其可继而增加复合材料的疏水性。在其它实施例中，亲水性化合物可作为添加剂包括在内，其可增加复合材料的亲水性和/或聚合物基质的可润湿性。为了在植入后方便体液灌注到复合材料中，其可促进骨缝合术和/或复合材料的重吸收，增加的可润湿性和/或亲水性可用于一些实施例中。在一些实施例中，植入后聚合物基质增加的可润湿性允许聚合物基质与体液之间增强的亲水性浸润。
在一些实施例中，添加剂包括一种或多种聚合物，例如，包括选自以下的聚合物：聚乙二醇(PEG)、聚氧化乙烯(PEO)、聚丙二醇(PPG)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、以及它们的共聚物。在一些实施例中，添加剂为合成聚合物。在一些实施例中，添加剂为二聚体或低聚物。在一些实施例中，将一种或多种这些聚合物添加剂添加到复合材料使复合材料的亲水性、降解量变曲线(例如，重吸收速率)、处理特性(例如，柔韧性)以及生物相容性中的一个改性。在一些实施例中，添加剂被构造成使聚合物基质和所得复合材料的一种或多种热机械特性改性。在一些实施例中，添加剂被构造成降低聚合物基质或复合材料的熔点或玻璃化转变温度，使得复合材料能够在更低的温度下从基本上刚性状态转变到基本上柔韧状态。
制备方法
制备根据本发明的一些实施例所述复合材料的方法包括：a)组分制备(例如，制备骨传导性颗粒和/或聚合物材料，b)混合所述组分，和c)形成固体单元(例如，最终复合材料)。在一些实施例中，两个或更多个上述步骤可结合在单个步骤中。例如，在一些实施例中，所述聚合物材料可由使用溶剂(例如，在旋转蒸发器或旋转蒸发仪中)或使用热工艺(例如：热熔融挤塑或可加热搅动单元)的工艺制备。示例性溶剂包括二氧杂环己烷和乙酸乙酯。如上所述，聚合物材料可为单一聚合物或两种或更多种不同聚合物与添加剂(例如柠檬酸、PLA二聚体、低聚的PLA等)的组合。
根据一些实施例，混合组分(例如，混合骨传导性颗粒和聚合物材料)可包括例如热熔融挤塑、溶剂混合、在可加热搅动单元中混合、喷涂、浸涂能产生基质的产物(creation)(例如，3D打印)，以及在室温下的粉末混合。根据一个实施例，一种方法是在第一步骤中加热所述聚合物材料至高约140℃(取决于使用的聚合物)并添加骨传导性颗粒，同时整体搅动。
在一些实施例中，混合组分形成固体单元包括在微波炉或烘箱中加热混合物。在一些使用溶剂的实施例中，形成固体单元包括冻干或冷干处理和/或用加热处理蒸发(例如，烘箱、真空炉)。在其它实施例中，形成固体单元包括挤压或模塑处理来为复合材料形成明确的形状和/或表面。在一些实施例中，一旦形成固体单元，其被允许冷却(例如，到约室温)。在一些实施例中，所述方法还可包括直接填充复合材料到功能性包装(例如，注射器、泡罩或小袋)。
在一些实施例中，制备根据本发明所述的复合材料的方法一般包括以下步骤：1)将骨传导性颗粒与聚合物基质的聚合物材料和化学添加剂混合以形成混合物，以及2)处理混合物以将骨传导性颗粒与聚合物材料粘结从而形成固体单元，所述聚合物材料形成聚合物基质。在一些实施例中，所述方法还包括将所述混合物成形为所需的形式。例如，在一些实施例中，所述混合物在模具或压机中成形。在一些实施例中，所述混合物为所述固体单元成形为圆盘形、圆柱体形、片形、晶片形、塞形、锥形、截头锥形或杆形或其它所需的形状。在其它实施例中，然后包装所述固体单元。
在所述方法的一些实施例中，混合步骤包括在约室温下将骨传导性颗粒与聚合物材料混合。在其它实施例中，混合步骤包括在可加热搅动单元中将骨传导性颗粒与聚合物材料混合。此外，在一些实施例中，聚合物材料在与骨传导性颗粒混合之前与化学添加剂混合。在所述方法的其它实施例中，混合步骤包括将聚合物材料涂覆到骨传导性颗粒上。在一些实施例中，将聚合物材料涂覆到骨传导性颗粒上包括喷涂和/或浸涂。在其它实施例中，聚合物材料和骨传导性颗粒是热熔融挤出的。如本文所讨论的，根据本发明的某些实施例，优选骨传导性颗粒的外表面没有完全被聚合物材料涂覆。
在骨传导性颗粒、聚合物材料和化学添加剂的混合物形成后，在一些实施例中混合物通过加热混合物处理。在一些实施例中，加热混合物包括加热混合物到足够使聚合物材料粘结到骨传导性颗粒的温度。在一些实施例中，加热混合物包括使混合物暴露于微波辐射。
在其它实施例中，混合步骤包括在溶剂中将骨传导性颗粒与聚合物材料混合，并且处理步骤包括从混合物除去溶剂。在一些实施例中，溶剂被构造成溶解聚合物材料但不溶解骨传导性颗粒。在其它实施例中，形成悬浮在溶剂中的胶态聚合物颗粒的分散体。在一些实施例中，除去溶剂包括例如冻干和/或蒸发溶剂。在一些实施例中，通过应用加热和/或真空而促进除去溶剂。
实例1
图1A和1B示出包括大约30％重量的聚己内酯和70％重量的β-磷酸三钙颗粒(直径0.5mm至0.7mm)的示例性复合材料。如所示，所述复合材料成形为一般圆形片。
实例2
制备包括不同量的β-磷酸三钙(TCP)颗粒和聚己内酯(PCL)的复合材料并植入到绵羊体内。测试量包括约0％TCP/100％PCL、约50％TCP/50％PCL、约60％TCP/40％PCL、约70％TCP/30％PCL、和约100％TCP，其中所述的百分比按所述总复合材料的重量计。新骨生长到各复合材料中的百分比在八周后测量且在图3柱状图中示出。如可看到的，新骨生长量随着TCP的百分比增加。
实例3
图4A-4D是示出根据本发明的实施例具体实施复合材料实例50植入到骨40中的系列照片。在该实施例中，骨40是从具有腔体42的尸体获得的远侧股骨骨。如图4B和4C所示，复合材料50用手模塑到腔体42中至少部分地填充腔体42。在植入复合材料50后，骨片段44在腔体42和复合材料50上复位。
实例4
图5A-5C是示出根据本发明另外的实施例，第二复合材料实例70植入到骨60中的系列照片。如图5A所示，在该实施例中，骨60是从具有腔体62和骨片段64的尸体获得的胫骨骨。去除骨片段64以暴露腔体62，并且复合材料70用手模塑到腔体62中以至少部分地填充腔体62(图5B)。在植入复合材料70后，骨片段64在腔体62上复位且用螺钉80固定在适当的位置，其被旋入到复合材料70中。图6是示出螺钉80穿过骨片段64和复合材料70(显示为深色团块)的骨60的X光图像。
应当理解在不脱离如随附权利要求书所限定的本发明实质和范围的条件下，对本文可作出各种改变、替代和变更。显然，文中指出的属于特定实施例的各元件可包括在本发明其它实施例中。此外，本申请的范围并非旨在仅限于说明中所述的工艺、机器、制造、物质的组成、装置、方法和步骤的具体实施例。由于本领域技术人员根据本发明的公开内容将容易地理解，可根据本发明采用与本文所述的相应实施例执行基本上相同的功能或实现基本上相同结果的现有或以后将开发出的工艺、机器、制造、物质的组成、装置、方法、或步骤。此外，本文提到的所有出版物、专利申请、专利以及其他参考文献均全文以引用方式并入本文。

Claims (50)

1. 一种用于骨缝合术的生物相容性、吸收性复合材料，所述复合材料包含：
分散在多孔聚合物基质内的骨传导性颗粒，所述聚合物基质包括多个流体通道，其使多个所述骨传导性颗粒的至少一部分暴露于所述聚合物基质的外部；和
掺入所述聚合物基质内的化学添加剂，所述化学添加剂被构造成使所述聚合物基质的酸性、降解速率、熔点、亲水性和疏水性中的一种或多种改性。
2. 根据权利要求1所述的复合材料，其中所述复合材料在约40℃至约90℃的温度下为基本上柔韧状态，并且其中所述复合材料在约37℃或更低的温度下为基本上刚性状态。
3. 根据权利要求2所述的复合材料，其中所述复合材料被构造成在无化学反应的情况下从所述基本上柔韧状态转变到所述基本上刚性状态。
4. 根据前述权利要求中任一项所述的复合材料，其中所述骨传导性颗粒包括磷酸钙、磷酸镁、硫酸镁、基于二氧化硅的生物玻璃、或它们的混合物。
5. 根据前述权利要求中任一项所述的复合材料，其中所述骨传导性颗粒基本上由β-磷酸三钙或羟基磷灰石组成。
6. 根据前述权利要求中任一项所述的复合材料，其中所述聚合物基质基本上由聚-(ε)-己内酯或另一种基于聚(羟基羧酸)的聚合物组成。
7. 根据前述权利要求中任一项所述的复合材料，其中所述聚合物基质包括附连到所述骨传导性颗粒的外表面的聚合物颗粒。
8. 根据权利要求7所述的复合材料，其中所述骨传导性颗粒的所述外表面的一部分没有被所述聚合物颗粒覆盖。
9. 根据权利要求7或8所述的复合材料，其中所述骨传导性颗粒由所述聚合物颗粒物理地连接。
10. 根据前述权利要求中任一项所述的复合材料，其中所述骨传导性颗粒与所述聚合物基质的孔流体连通。
11. 根据前述权利要求中任一项所述的复合材料，其中所述聚合物基质构成所述复合材料的重量的约5%至约80%。
12. 根据前述权利要求中任一项所述的复合材料，其中所述聚合物基质构成所述复合材料的重量的约10%至约50%。
13. 根据前述权利要求中任一项所述的复合材料，其中所述聚合物基质具有约20%至约80%的孔隙率。
14. 根据前述权利要求中任一项所述的复合材料，其中所述骨传导性颗粒各自具有约0.5mm至约5.6mm的最宽尺度。
15. 根据前述权利要求中任一项所述的复合材料，其中当植入所述复合材料时，所述化学添加剂被构造成在所述聚合物基质内形成酸性环境。
16. 根据前述权利要求中任一项所述的复合材料，其中当植入所述复合材料时，所述化学添加剂被构造成增加所述聚合物基质的降解速率。
17. 根据前述权利要求中任一项所述的复合材料，其中当植入所述复合材料时，所述化学添加剂被构造成有利于所述聚合物基质内的酯键断裂。
18. 根据前述权利要求中任一项所述的复合材料，其中所述化学添加剂包含酸性化合物。
19. 根据权利要求18所述的复合材料，其中所述酸性化合物选自乳酸、乳酸二聚体、乳酸低聚物、癸酸单体、癸酸二聚体、癸酸低聚物、乙醇酸单体、乙醇酸二聚体、乙醇酸低聚物、抗坏血酸、柠檬酸、脂肪酸和它们的金属盐、以及它们的组合。
20. 根据前述权利要求中任一项所述的复合材料，其中所述化学添加剂包含亲水性化合物。
21. 根据前述权利要求中任一项所述的复合材料，其中所述化学添加剂被构造成增加所述聚合物基质的可润湿性。
22. 根据前述权利要求中任一项所述的复合材料，其中所述化学添加剂包含聚合物。
23. 根据权利要求22所述的复合材料，其中所述聚合物选自聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚丙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、以及它们的共聚物。
24. 根据前述权利要求中任一项所述的复合材料，其中所述化学添加剂不与所述聚合物基质共聚。
25. 根据前述权利要求中任一项所述的复合材料，其中所述复合材料是完全合成的。
26. 根据前述权利要求中任一项所述的复合材料，其中所述聚合物基质包括聚己内酯和/或己内酯共聚物。
27. 根据前述权利要求中任一项所述的复合材料，其中所述化学添加剂包括增塑剂，并且其中在所述增塑剂的存在下，所述聚合物基质包括具有类似于聚己内酯的处理特性的材料。
28. 根据前述权利要求中任一项所述的复合材料，其中所述骨传导性颗粒包括陶瓷材料。
29. 根据前述权利要求中任一项所述的复合材料，其中所述骨传导性颗粒包括结晶的、半结晶的或无定形的磷酸钙。
30. 根据前述权利要求中任一项所述的复合材料，其中所述骨传导性颗粒包括生物活性玻璃。
31. 一种制备根据前述权利要求中任一项所述的复合材料的方法，所述方法包括以下步骤：
将所述骨传导性颗粒与聚合物材料和所述化学添加剂混合以形成混合物；以及
处理所述混合物以将所述骨传导性颗粒与所述聚合物材料粘结从而形成固体单元，所述聚合物材料形成所述聚合物基质。
32. 根据权利要求31所述的方法，其中所述混合步骤包括在溶剂中将所述骨传导性颗粒与所述聚合物材料混合，并且其中所述处理步骤包括除去所述溶剂。
33. 根据权利要求32所述的方法，其中除去所述溶剂包括冻干和/或蒸发所述溶剂。
34. 根据权利要求31所述的方法，其中所述混合步骤包括将所述聚合物材料涂覆到所述骨传导性颗粒上。
35. 根据权利要求34所述的方法，其中所述骨传导性颗粒的表面没有完全被所述聚合物材料涂覆。
36. 根据权利要求34所述的方法，其中将所述聚合物材料涂覆到所述骨传导性颗粒上包括喷涂和/或浸涂。
37. 根据权利要求31所述的方法，其中所述处理步骤包括加热所述混合物。
38. 根据权利要求31所述的方法，其中所述处理步骤包括使所述混合物暴露于微波辐射。
39. 根据权利要求31所述的方法，其中所述骨传导性颗粒和所述聚合物材料是熔融挤出的。
40. 根据权利要求31所述的方法，其中所述混合步骤包括在约室温下将所述骨传导性颗粒与聚合物材料颗粒混合。
41. 根据权利要求31所述的方法，其中所述混合步骤包括使用可加热搅动单元将所述骨传导性颗粒与所述聚合物材料混合。
42. 根据权利要求31-41中任一项所述的方法，其中所述聚合物材料在与所述骨传导性颗粒混合之前与所述化学添加剂混合。
43. 根据权利要求31-42中任一项所述的方法，还包括使用压机或模具使所述混合物成形。
44. 根据权利要求43所述的方法，其中所述混合物成形为圆盘形、圆柱体形、片形、晶片形、塞形、锥形、截头锥形或杆形。
45. 根据权利要求31-44中任一项所述的方法，还包括包装所述固体单元。
46. 一种用于骨缝合术的生物相容性、吸收性复合材料，所述复合材料包含：
骨传导性颗粒，其包括分散在多孔聚己内酯基质内的β-磷酸三钙，所述聚己内酯基质包括多个流体通道，所述多个流体通道使多个所述骨传导性颗粒的至少一部分暴露于所述聚己内酯基质的外部，其中所述骨传导性颗粒的最宽尺度具有约0.5mm至约5.6mm的中值粒度，其中所述骨传导性颗粒为所述复合材料的约50重量%至约70重量%，并且其中所述聚己内酯基质为所述复合材料的约30重量%至约50重量%。
47. 根据权利要求46所述的复合材料，其中所述骨传导性颗粒由β-磷酸三钙组成。
48. 根据权利要求46或47中任一项所述的复合材料，其中所述骨传导性颗粒为所述复合材料的约70重量%，并且其中所述聚己内酯基质为所述复合材料的约30重量%。
49. 根据权利要求46-48中任一项所述的复合材料，其中所述骨传导性颗粒的最宽尺度具有约0.5mm至约0.7mm的中值粒度。
50. 根据权利要求46-49中任一项所述的复合材料，还包含掺入所述聚己内酯基质内的化学添加剂，所述化学添加剂被构造成使所述聚己内酯基质的酸性、降解速率、熔点、亲水性和疏水性中的一种或多种改性。
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