CN105246518B - 生物活性多孔复合材料骨移植植入物 - Google Patents

Abstract

公开了适合于在骨组织再生和/或修复中使用的生物活性多孔复合材料骨移植植入物。植入物由生物活性玻璃形成且具有工程设计孔隙度。可将植入物包含在聚合物中以实现增强的临床结果和更好的处理。还公开了包括生物活性玻璃并结合了同种异体移植材料以实现骨传导的生物活性超多孔骨移植植入物。

Description

生物活性多孔复合材料骨移植植入物

技术领域

本公开一般地涉及骨移植材料和使用此材料作为用于骨组织再生长的植入物的方法。更特别地，本公开涉及生物活性复合材料骨移植植入物及其使用。植入物可以包括封装在聚合物中的生物活性多孔骨移植材料，或者其可以包括结合了同种异体移植材料的生物活性多孔骨移植材料。生物活性复合材料骨移植植入物可以在骨组织再生和/或修复中使用。

背景技术

几年来已经很好地记录了骨移植材料在临床应用中帮助骨愈合的作用。然而，当前可用的大多数骨移植材料未能输送使这些材料成为重构手术中的例行治疗应用所需的预期结果。因此仍需要并期望用于形成可以产生可靠且一致的结果的骨组织植入物的改善的骨移植材料。

近年来，已经对骨移植材料进行密集的研究，希望识别到产生理想的骨移植植入物以及提出导致成功骨组织生长的作用机制的理论所需的关键特征。至少一个最近的研究已经提出成功的骨组织支架应考虑被治疗的骨的物理化学性质、形态学和降解动力学。（Woodruff等人在Materials Today, 15(10): 430-435 (2012)中的“Bone tissueengineering: from bench to bedside”）。根据该研究，需要孔隙度以允许血管化，并且期望的支架应具有多孔互连孔网状结构，其具有针对细胞附着、迁移、增殖和分化而优化的表面性质。同时，该支架应是生物相容的，并且允许营养和新陈代谢废物的流动运输。重要的是支架提供可控的生物降解速率以给予细胞和/或组织生长和成熟的能力。最后，建模能力和/或重要的是支架提供可控的生物降解速率以给予细胞和/或组织生长和成熟的能力。最后，对支架的外部尺寸和形状进行建模和/或定制的能力将允许针对单独患者的定制适配具有同样的重要性。

Woodruff等人还提出支架的降解速率必须与骨组织形成、重构和成熟的速率相容。最近的研究已经证明初始骨组织内生长并不等同于组织成熟和重构。根据该研究，大多数当前可用的骨移植植入物被配制（formulate）成新组织一出现就降解，并且是以比新骨组织能够成熟更快的速率，导致不及期望的临床结果。

其他研究人员已经强调不同的方面作为理想骨移植植入物的芯部特征。例如，许多人相信植入物为新的细胞活动提供足够的结构支撑和机械完整性的能力是实现临床成功的主要因素，而其他人强调孔隙度作为关键特征的作用。孔隙度、孔径和孔径分布在促进骨的再血管化、愈合以及重构方面的作用长期以来已被认为是用于成功骨移植植入物的重要影响因素。许多研究已经提出用于实现骨移植成功的孔隙度和孔径分布的理想范围。然而，如临床结果已经显示的，具有用于新的骨生长的正确结构和机械完整性或者单独地具有所需孔隙度和孔分布的生物相容骨移植并不保证良好的临床结果。根据此研究集合体显而易见的是理想的骨移植植入物应具有协同作用以允许骨移植植入物随着时间的推移而支持生物活性和有效的作用机制的结构和功能特征的组合。

当前可用的骨移植植入物未能满足这些要求。也就是说，许多骨移植植入物趋向于遭遇先前提到的问题中的一个或多个，而其他的可能具有不同的负面关联的并发症或缺点。此移植植入物的一个示例是自体移植植入物。

自体移植植入物具有可接受的物理和生物性质，并且显示出用于骨生长的适当机械结构和完整性。然而，自体骨的使用要求患者经历多次或延伸的外科手术，因此增加患者被麻醉的时间，并且导致相当大的疼痛，增加了感染及其它并发症的风险以及供体部位处的发病率。

当提到合成骨移植替代物时，最快速扩展的种类由基于硫酸钙、羟磷灰石和磷酸三钙的产品构成。无论是可注射水泥、块还是小片的形式，这些材料具有是用于所选临床应用的有效、安全的骨移植替代物的已证明跟踪记录。最近，诸如生物活性玻璃（“BAG”）之类的新材料已经变成自然骨衍生移植材料的日益可行的替代或补充。与自体移植植入物相比，这些新的合成植入物具有避免对患者的痛苦且固有地有风险的收获程序的优点。并且，这些合成的非骨衍生材料的使用可以降低疾病传播的风险。类似于自体移植和同种异体移植植入物，这些新的人工植入物可以充当促进骨再生长的骨传导支架。优选地，移植植入物是可再吸收的，并且最终被新的骨组织替代。

现在可用的许多人工骨移植包括具有与自然骨类似的性质的材料，诸如包含磷酸钙的植入物。示例性磷酸钙植入物包含B类碳酸羟基磷灰石，其组成一般地可描述为（Ca₅(PO₄)_3x(CO₃)_x(OH)）。已经以包括但不限于成形主体和水泥的各种形式制造并在哺乳动物体内植入磷酸钙陶瓷。诸如羟磷灰石（HA）、磷酸三钙（TCP）、磷酸四钙（TTCP）及其它磷酸钙（CaP）盐和矿物质之类的不同化学计量植入物全部已被采用以尝试匹配自然骨的适应性、生物相容性、结构以及强度。虽然基于磷酸钙的材料被广泛接受，但其缺乏处理便利性、柔性和容量而不能充当要在大范围的临床应用中使用所必需的液体载体/存储介质。磷酸钙材料固有地是刚性的，并且为了促进处理，一般地作为与载体材料的混合物的一部分提供；此混合物通常具有约50:50的活性磷酸钙组分与载体体积比，并且可具有低到10:90的比。

如前所述，孔隙度、孔径和孔径分布在促进骨的再血管化、愈合以及重构方面的作用已被认为是用于成功骨移植的重要影响因素。当前可用的骨移植植入物仍缺乏理想移植植入物所必需的化学和物理性质。例如，当前可用的移植植入物趋向于过于快速地再吸收（例如，在几个星期内），而某些由于植入物的化学组成和结构而花费太长时间（例如，在几年内）进行再吸收。例如，由羟磷灰石制成的某些植入物趋向于花费太长时间进行再吸收，而由硫酸钙或β-TCP制成的植入物趋向于过于快速地再吸收。此外，如果植入物的孔隙度过高（例如，约90%），则再吸收已发生之后可能不会留下足以支持骨传导的基础材料。相反地，如果植入物的孔隙度过低（例如，10%），则太多的材料必须被再吸收，导致较长的再吸收速率。另外，多余材料意味着在残余移植植入物中可能不会留下足以用于细胞浸润的空间。在其它时间，移植植入物可能太软，使得在临床使用期间在其上面施加的任何种类的物理压力促使其失去由其保持的流体。

因此，一直需要更好的骨移植植入物。例如，将期望提供改善的骨移植植入物，其提供刚刚描述的益处，并且是以甚至更容易处理并允许更好的临床结果的形式。本公开的实施例解决这些及其它需要。

发明内容

本公开提供了骨移植材料和由这些材料形成的植入物，其是用协同作用以允许骨移植植入物随时间推移而支持细胞增殖和新组织生长的结构和功能特征的组合而工程设计的。该植入物充当细胞支架以提供所需的孔隙度和孔径分布以允许适当的血管化、优化细胞附着、迁移、增殖以及分化。植入物由合成物形成，其是生物相容的并提供必需的机械完整性以贯穿愈合过程支持持续的细胞增殖。另外，该材料被针对改善的临床处理进行配制并允许外部尺寸和形状的容易的建模和/或定制以产生用于解剖部位的定制植入物。

在一个实施例中，提供了一种多孔的复合材料骨移植植入物。该植入物可包含包括生物活性玻璃的第一部件和包括聚合材料的第二部件。每个部件可具有与另一部件不同的再吸收容量。该复合材料植入物可包括孔径分布，其包括以从约100纳米至约1毫米范围内的孔直径为特征的孔。

第一部件可包括生物活性玻璃纤维或生物活性玻璃颗粒。第二部件可包括生物可吸收聚合物。在一个实施例中，第二部件是多孔涂层。在另一实施例中，第二部件包括两个或更多聚合物的组合。

在一个实施例中，第一部件可包括生物活性玻璃纤维，并且第二部件可包括在每个纤维之上的涂层。在另一实施例中，第一部件可包括生物活性玻璃纤维，并且第二部件可包括在所述多个纤维之上的涂层。在另一实施例中，第一部件可包括生物活性玻璃纤维，并且第二部件可包括围绕所述多个纤维的编织层。

在另一实施例中，第一部件可包括生物活性玻璃颗粒，并且第二部件可包括在每个颗粒之上的涂层。在另一实施例中，第一部件可包括生物活性玻璃颗粒，并且第二部件可包括在所述多个颗粒之上的涂层。在另一实施例中，第一部件可包括生物活性玻璃颗粒，并且第二部件可包括围绕所述多个颗粒的编织层。

在某些实施例中，植入物可包括多个层，其中，每个层内的第一部件与第二部件的体积比贯穿植入物是相同的。在其它实施例中，植入物可包括多个层，其中，一个层内的第一部件与第二部件的体积比不同于在植入物内的相邻层。第一部件可贯穿植入物均匀地分布，或者可以贯穿植入物不均匀地分布。

在另一实施例中，提供了一种多孔的复合材料骨移植植入物。该植入物可包含包括生物活性玻璃的第一部件和包括同种异体移植材料的第二部件。每个部件可具有与另一部件不同的再吸收容量。该植入物还可包括孔径分布，其包括以从约100纳米至约1毫米范围内的孔直径为特征的孔。生物活性玻璃可包括生物活性玻璃纤维、生物活性玻璃颗粒或其组合。可将同种异体移植材料提供为脱矿物质基体、骨碎片、干细胞保留骨碎片或人源性胶原。

在另一实施例中，提供了一种多孔的复合材料骨移植植入物。该植入物可包含包括生物活性玻璃纤维的第一部件和包括同种异体移植材料的第二部件。每个部件可具有与另一部件不同的再吸收容量。该植入物还可包括孔径分布，其包括以从约100纳米至约1毫米范围内的孔直径为特征的孔。可将同种异体移植材料提供为脱矿物质基体、骨碎片、干细胞保留骨碎片或人源性胶原。该植入物还可包括生物活性玻璃颗粒。此外，可将该植入物包围在生物活性玻璃、玻璃陶瓷、陶瓷或聚合物中。

在另一实施例中，提供了一种多孔的复合材料骨移植植入物。该植入物可包含包括生物活性玻璃颗粒的第一部件和包括同种异体移植材料的第二部件。每个部件可具有与另一部件不同的再吸收容量。该植入物还可包括孔径分布，其包括以从约100纳米至约1毫米范围内的孔直径为特征的孔。可将同种异体移植材料提供为脱矿物质基体、骨碎片、干细胞保留骨碎片或人源性胶原。该植入物还可包括生物活性玻璃纤维。此外，可将该植入物包围在生物活性玻璃、玻璃陶瓷、陶瓷或聚合物中。

在另一实施例中，提供了一种多孔的复合材料骨移植植入物。所述植入物可包括生物活性玻璃材料、同种异体移植材料以及载体材料。该植入物可包括孔径分布，其包括以从约100纳米至约1毫米范围内的孔直径为特征的孔。生物活性玻璃可包括生物活性玻璃纤维、生物活性玻璃颗粒或其组合。可将同种异体移植材料提供为脱矿物质基体、骨碎片、保留干细胞的骨碎片或人源性胶原。可将该植入物提供为油灰或泡沫。

应理解的是前述一般描述和随后的详细描述仅仅是示例性和说明性的且不限制本公开。在随后的描述中将部分地阐述本公开的附加特征，或者可从本公开的实施中获悉。

附图说明

结合在本说明书中并组成其一部分的附图示出本公开的多个实施例，并连同本描述一起用于解释本公开的原理。

图1示出具有本公开的聚合物涂层的单独生物活性玻璃纤维的示例性实施例的截面图。

图2示出其中植入物包括包围在聚合物壳中的纤维基体的本公开的骨移植植入物的示例性实施例的截面图。

图3示出其中植入物包括与包围在聚合物壳中的纤维簇组合的纤维基体的本公开的骨移植植入物的示例性实施例的截面图。

图4A示出包括包围在聚合物壳中的纤维簇的本公开的骨移植植入物的示例性实施例的部分剖视图。

图4B示出包括包围在聚合物壳中的熔合纤维簇的本公开的骨移植植入物的示例性实施例的部分剖视图。

图4C示出包括包围在聚合物壳中的烧结多孔颗粒的本公开的骨移植植入物的示例性实施例的部分剖视图。

图5示出包括具有包围在聚合物壳中的颗粒的纤维簇的本公开的骨移植植入物的示例性实施例的部分剖视图。

图6示出包括具有包围在聚合物壳中的颗粒且具有表面特征的纤维簇的本公开的骨移植植入物的示例性实施例的部分剖视图。

图7示出包括在纤维簇内且被包围在聚合物壳中的纤维簇的本公开的骨移植植入物的示例性实施例的部分剖视图。

图8示出包括包围在聚合物壳中的颗粒机制的本公开的骨移植植入物的示例性实施例的部分剖视图。

图9示出包括在纤维基体内且被包围在聚合物壳中的纤维簇的本公开的骨移植植入物的示例性实施例的部分剖视图。

图10A示出多层复合材料移植植入物的示例性实施例的分解图。

图10B表示采取卷制形式的图10A的已组装多层复合材料移植植入物。

图11A示出包括选择性地贯穿各处分布的不同形式的材料的多层复合材料移植植入物的示例性实施例的分解图。

图11B表示采取卷制形式的图11A的已组装多层复合材料移植植入物。

图12示出包括贯穿各处均匀地分布的不同形式的材料的多层复合材料移植植入物的示例性实施例的截面图。

图13A示出其中植入物包括包含同种异体移植的纤维基体的本公开的骨移植植入物的示例性实施例的部分剖视图。

图13B示出其中植入物包括包含贯穿各处随机地分散的同种异体移植碎片的纤维基体的本公开的骨移植植入物的示例性实施例的部分剖视图。

图14A示出其中植入物包括包含同种异体移植的颗粒状基体的本公开的骨移植植入物的示例性实施例的部分剖视图。

图14B示出其中植入物包括包含贯穿各处离散地分散的同种异体移植碎片的颗粒状基体的本公开的骨移植植入物的示例性实施例的部分剖视图。

图15示出其中植入物包括具有颗粒和同种异体移植的纤维基体的本公开的骨移植植入物的示例性实施例的部分剖视图。

图16A示出其中植入物包括包含骨碎片的颗粒状基体的本公开的骨移植植入物的示例性实施例的部分剖视图。

图16B示出其中植入物包括包含骨碎片的纤维基体的本公开的骨移植植入物的示例性实施例的部分剖视图。

图16C示出其中植入物包括包含骨碎片的纤维和颗粒状基体的本公开的骨移植植入物的示例性实施例的部分剖视图。

图17A示出其中植入物包括包含颗粒和同种异体移植且被包围在聚合物壳中的纤维基体的本公开的骨移植植入物的示例性实施例的部分剖视图。

图17B示出其中植入物包括包含颗粒和同种异体移植且被包围在具有表面特征的聚合物壳中的纤维基体的本公开的骨移植植入物的示例性实施例的部分剖视图。

图18A示出其中植入物包括具有颗粒和同种异体移植的纤维基体且被包围在聚合物涂层中的纤维基体的本公开的复合材料骨移植植入物的另一示例性实施例的透视图。

图18B示出其中植入物包括具有颗粒和同种异体移植的纤维基体且被包围在具有表面特征的聚合物涂层中的纤维基体的本公开的复合材料骨移植植入物的另一示例性实施例的透视图。

图19A示出其中植入物包括具有颗粒和随机分散同种异体移植碎片且被包围在聚合物涂层中的纤维基体的本公开的复合材料骨移植植入物的另一示例性实施例的透视图。

图19B示出其中植入物包括具有颗粒和随机分散同种异体移植碎片且被包围在具有表面特征的聚合物涂层中的纤维基体的本公开的复合材料骨移植植入物的另一示例性实施例的透视图。

图20示出了本公开的纤维生物活性玻璃植入物的扫描电子显微照相（SEM）。

图21示出了包括具有颗粒的纤维基体的本公开的生物活性玻璃植入物的扫描电子显微照相（SEM）。

图22示出了本公开的纤维簇的扫描电子显微照相（SEM）。

图23示出了图22的簇内的纤维基体的扫描电子显微照相（SEM）。

在参考附图来考虑示例性实施例的以下描述时，本公开的前述及其它特征将变得对于本公开相关领域的技术人员而言是明显的。

具体实施方式

本公开提供了骨移植材料和由这些材料形成的植入物，其是协同作用以允许骨移植植入物随时间推移而支持细胞增殖和新组织生长的结构和功能特征的组合工程设计的。该植入物提供必需的孔隙度和孔径分布以允许适当的血管化、优化细胞附着、迁移、增殖以及分化。植入物由合成物形成，该合成物是生物相容的并提供必需的机械完整性以贯穿愈合过程支持持续的细胞增殖。另外，该材料被针对改善的处理进行配制并允许植入物的外部尺寸和形状的容易的建模和/或定制以产生用于解剖部位的定制植入物。

骨移植植入物可由生物相容且生物可吸收或者生物可再吸收的合成物形成。另外，合成物可以是生物活性的。在一个实施例中，该材料可以是生物活性的材料并在植入时在其表面上形成磷酸钙层。在另一实施例中，该材料可包括生物活性玻璃（“BAG”）。适当的活性玻璃包括溶胶凝胶衍生生物活性玻璃、熔体衍生生物活性玻璃、基于二氧化硅生物活性玻璃、无二氧化硅生物活性玻璃（诸如硼酸基生物活性玻璃和磷酸盐基生物活性玻璃）、结晶生物活性玻璃（部分地或整体地）以及包含诸如铜、锌、锶、镁、锌、氟化物、矿物性钙源等微凉元素或金属的生物活性玻璃。溶胶凝胶衍生生物活性玻璃的示例包括以70 mol%SiO₂、30 mol% CaO的一般植入物为特征的S70C30。熔体衍生生物活性玻璃的示例包括以46.1 mol% SiO₂、26.9 mol% CaO、24.4 mol% Na₂O和2.5 mol% P₂O₅的一般植入物为特征的45S5、S53P4以及以60 mol% SiO₂、36 mol% CaO和4 mol% P₂O₅为特征的58S。另一适当的生物活性玻璃还可以是13—93生物活性玻璃。

生物活性玻璃形成基础材料，本公开的工程设计骨移植植入物由所述基础材料构成。生物活性玻璃可采取纤维、颗粒或两者的组合的形式。术语颗粒，意指具有非棒状外形的材料的至少一个或多个碎片，诸如圆形、球形、小球形或不规则主体。

可以材料上纯净的形式提供生物活性玻璃。另外，可将该生物活性玻璃与载体混合以实现更好的临床处理，从而产生油灰或泡沫植入物。可通过将生物活性玻璃与可流动或粘性载体混合来提供油灰形式的柔软植入物。可通过在诸如胶原（人或动物衍生）或多孔聚合物基体的多孔基体中嵌入生物活性玻璃来提供泡沫植入物。泡沫植入物的优点中的一个是多孔载体也可以充当用于附着细胞和生长因子的部位，并且可导致更好处理的愈合。

载体材料可以是多孔的，并且可帮助促进愈合。例如，载体材料可具有适当的孔隙度以产生毛细管效应以使细胞和/或营养进入植入部位。载体材料还可拥有将产生渗透或膨胀压力以使营养进入该部位并在过程中快速地再吸收的化学性质。例如，载体材料可以是具有对水的高亲和性的聚乙二醇（PEG）。

可通过电纺丝或通过激光纺丝来制造生物活性玻璃以获得均匀性。例如，在期望采取纤维形式的材料的情况下，激光纺丝将产生均匀直径的纤维。此外，可形成具有变化直径和/或截面形状的生物活性玻璃纤维，并且甚至可作为中空管拉伸。另外，可以对纤维进行啮合、编织、缠结等以便提供成多种形状。

可用具有变化再吸收速率的纤维来工程设计骨移植材料。纤维的再吸收速率由其材料组分且由其直径确定或控制。该材料组分可导致缓慢的反应相对于更快速的反应产物。类似地，较小直径纤维可以比同一植入物的较大直径纤维更快速地再吸收。而且，材料的总体孔隙度可以影响再吸收速率。具有较高孔隙度的材料意味着细胞要移除的材料较少。相反地，拥有较低孔隙度的材料意味着细胞必须做更多工作，并且再吸收较慢。因此，骨移植植入物可包含具有适当的材料组分以及直径的纤维以用于最佳性能。可在植入物中包括不同纤维的组合以便实现期望的结果。

与材料组分和直径同样重要的是开孔孔隙度的孔径分布和特别地开孔孔隙度的表面面积。本骨移植植入物相比于其它骨移植植入物而言不仅提供改善的孔径分布，而且针对开孔孔隙提供较高的表面面积。本植入物的开孔孔隙度的较大表面面积驱动由体液进行的更快的再吸收，允许流体更好地进入孔。

类似于生物活性玻璃纤维，可以使用具有大范围的尺寸或构造的颗粒以包括粗糙表面、非常大的表面面积等来实现生物活性玻璃颗粒的包括。例如，可将颗粒裁剪成包括具有穿孔的内部腔以允许颗粒内部的表面暴露。此颗粒将更快速地被吸收，允许以有差别的可再吸收性为特征的裁剪植入物。穿孔或多孔颗粒可以以例如均匀的直径或均匀的穿孔尺寸为特征。根据骨移植材料或由骨移植材料形成的植入物，可将由颗粒提供的孔隙度视为孔隙度的次级范围。通过改变生物活性玻璃纤维和颗粒（如果包括的话）的尺寸、横向直径、表面质地以及构造，制造商具有提供具有选择性可变特性的生物活性玻璃骨移植植入物的能力，所述选择性可变特性可以在植入物被植入患者体内之前和之后大大地影响植入物的功能。纳米和微尺寸的孔提供极好的流体浸渍并保持容量，其增强生物活性和因此修复过程。

由于此纤维移植材料的柔软性，可以相对容易地将这些生物活性玻璃纤维形成或成形为纤维簇。可以以生物活性玻璃纤维材料的很小的机械搅拌来实现这些簇。结果得到的纤维簇是极其多孔的，并且可以容易地通过毛细作用传送流体或其它营养。因此，通过以多孔、纤维簇的形式来提供生物活性玻璃材料，可以实现甚至更好的临床结果和更好的处理。

本公开的形成并成形的生物活性材料在有或没有烧结的情况下与有限密度材料共享由其处理和在簇形成结果得到的基础材料的纤维尺度（例如，纤维的直径和长度）支配的类似属性。超多孔簇可以贯穿簇以一定梯度拥有纳米、微、中以及大孔隙度。在没有限制的情况下，纳米孔旨在表示具有在约1微米以下且小到100纳米或更小的直径的孔，微孔旨在表示具有在约1至10微米之间的直径的孔，中孔旨在表示具有在约10至100微米之间的直径的孔，并且大孔旨在表示具有大于约100微米且大到1mm或者甚至更大的直径的孔。在一致的制造过程下，可以以体积剂量使用生物活性玻璃的形成簇来填充骨缺损。可以针对各种临床应用提供任何数目的不同尺寸的簇。

以簇的形式提供超多孔生物活性玻璃材料的益处中的一个是可以改善材料的处理。在处理材料的簇的一个方式中，可以将簇包装在具有载体的注射器中，并且容易地注入到骨缺损中。另一益处是使纤维的多个簇被紧密地包装在一起、形成对材料的总体支架的附加宏观结构的附加结构效应。类似于筛子，单独簇之间的开口可以是有益的，诸如当期望用于血液或骨髓中的各种营养的过滤器以使某些期望营养集中在植入物位置处时。

当然，应理解的是虽然术语簇用来描述材料的形状，但此术语并不旨在使本发明局限于球形。事实上，形成的簇形状可包括任何圆形或不规则形状，只要其不是棒状即可。在本公开中，术语纤维簇表示一定尺寸和长度范围的随机取向纤维的基体。可以将材料的附加颗粒或微粒随机地放置在此基体中以提供附加优点。可以可选地采用多种材料和结构来控制再吸收速率、骨促进、骨生成、压缩抵抗力、射线不透性、抗菌活性、药物洗脱速率，并且提供针对特定应用的最佳临床处理。

熔合或硬化纤维簇的使用在某些情况下可能是有利的，因为熔合向簇提供相对硬度，从而使得硬化簇在机械上更强。其与玻璃颗粒的组合进一步增强了植入物的结构完整性、机械强度以及耐久性。由于较大尺寸颗粒和簇将趋向于具有更长的再吸收时间，所以在前述情况下，用户必须牺牲强度以获得速度。然而，可以提供较大尺寸的颗粒或簇以实现机械强度，而不显著地牺牲再吸收速度。为此，可以如刚刚针对基于纤维和基于玻璃的簇所述的那样利用超多孔簇。作为使用实心球或簇的替代，本公开提供了超多孔簇，其具有总体较大尺寸簇提供的完整性以及允许再吸收方面的速度的孔隙度。这些超多孔簇将趋向于吸收更多的营养，更快地再吸收，并导致缺损的快得多的愈合和重构。

在某些实施例中，可将纤维簇部分地或完全地熔合或硬化以提供硬簇。当然，可设想在一个应用中可同时地使用熔合纤维簇（硬簇）和未熔或松散纤维簇（软簇）两者的组合。同样地，可在单个应用中使用纤维移植材料的油灰、泡沫、簇及其它配方的组合以产生甚至更加复杂的孔梯度并最终提供更好的愈合响应。在某些情况下，还可将生物活性玻璃材料的实心多孔颗粒结合到植入物中。

如先前所讨论的，理想的骨移植植入物必须具有协同作用以允许骨移植材料随着时间的发展而支持组织生长的生物活性和作用机制的特征的组合。已知的是孔隙度和孔径分布在骨移植材料的临床成功中起到关键作用。更具体地，骨移植植入物需要包括适当的孔径分布以提供优化细胞附着、迁移、增殖和分化，并且允许营养和新陈代谢废物的流动运输。另外，在多孔结构中，共同地形成孔径梯度的孔的量和尺寸将直接地与材料的机械完整性有关以及影响其再吸收速率。具有分层孔梯度将为骨移植材料提供更复杂的再吸收概况，并且工程设计具有适当孔径梯度的材料将避免过快或过慢的再吸收速率。

如申请人已经发现的，此期望孔径分布包括包含大、中、微和纳米孔的孔隙度范围。如前所述，在没有限制的情况下，纳米孔旨在表示具有在约1微米以下且小到100纳米或更小的直径的孔，微孔旨在表示具有在约1至10微米之间的直径的孔，中孔旨在表示具有在约10至100微米之间的直径的孔，并且大孔旨在表示具有大于约100微米且大到1mm或者甚至更大的直径的孔。因此，可为生物活性玻璃材料提供可变孔隙度，并且优选地是超多孔的。在一个实施例中，材料可具有包括大、中、微和纳米孔的孔隙度范围。结果得到的工程设计植入物还可包括相同的孔隙度范围，其可以提供为在纤维支架内且围绕材料的基体的多孔网状结构。因此，可固有地由实际生物活性玻璃材料本身以及在总体植入物内将材料分离的基体来提供孔隙度。

本公开的工程设计骨移植植入物的另一特征是其提供机械完整性以支持新的组织生长的能力。不仅植入物应提供适当的生物相容性和再吸收速率，而且表面面积应最大化以完全支持细胞增殖。可选择性地将工程设计植入物构成和结构化为具有差别或分级的再吸收容量，同时仍根据不同手术和解剖应用的需要而容易地模塑或成形为临床相关形状。另外，这些工程设计植入物可具有有差别的生物可再吸收性、压缩抵抗力和射线不透性，并且还可以相对于诸如胶原之类的载体材料使活性组分的含量最大化。

本公开提供了改善的骨移植材料和由这些材料形成的骨移植植入物，其能够贯穿愈合过程维持组织生长。当前可用骨移植植入物的不足中的一个是其缺乏在随时间推移而支持细胞增殖的同时提供适当机械支架的能力。本公开的工程设计材料和植入物通过尤其在充当用于组织生长的理想支架的多孔生物活性玻璃基础构造内提供孔隙度（即，孔径分布）和高表面面积的适当组合来克服此问题。更重要的是，孔隙度的范围遍布于多孔生物活性玻璃基础设施，其能够贯穿愈合过程而支持持续的细胞增殖。

最初在植入物时，工程设计的植入物提供分布在纤维生物活性玻璃基体内的大、中、微和纳米孔的网状结构。可将这些孔互连，允许贯穿该基体的细胞迁移。由于表面面积与孔的直径成反比例，所以工程设计植入物通过提供纳米尺寸孔的期望表面与体积比来针对细胞附着而使表面面积最大化。物理学定律提出这些较小的孔对于血管化而言是最佳的。由于环境的渗透压力，利用纳米和微尺寸孔观察到毛细管效应，其导致生物流体被毛细管作用朝着生物活性玻璃基体的中心传送。同样地，类似于大尺寸孔的较大孔对于基体内的氧化作用和营养交换而言是最佳的。

在植入之后，围绕着结构形成磷酸钙（CaP）层。该磷酸钙层由生物活性玻璃材料与周围生物环境的化学相互作用而引起。同时，类似于纳米尺寸孔的较小尺寸孔将以比植入物的其余部分更快的速度进行再吸收。随着纳米尺寸孔再吸收或者被细胞替代，其将带来细胞活动并形成在其本身内还具有其自己的孔隙度的三维生物结构。因此，随着时间推移，新的细胞以保持新结构的机械完整性的速率替代被再吸收的材料。新细胞围绕着纤维生物活性玻璃基体形成其自己的网状结构，该纤维提供用于组织生长的连接性。更重要的是，由于纳米孔贯穿纤维基体的广泛分布，新细胞以使得植入物在机械上可靠的密度存在。

不同于传统骨移植支架，本骨移植植入物提供临床成功所必需的结构和功能两者，并且允许细胞增殖的过程以新细胞增殖替代再吸收移植材料的适当平衡的速率而以不均匀的多面方式发生。更重要的是，此替代在结构内的选择位置处发生，而不损害总体机械完整性。另外，材料和植入物允许此新组织生长过程贯穿愈合过程发生，不仅仅是在过程开始时。利用本骨移植材料和植入物，使细胞增殖和再吸收的恒定且同时的活动贯穿愈合时间发生。

在某些实施例中，形成植入物的基础的置于下面生物活性材料可以是生物活性玻璃。生物活性玻璃可采取纤维的形式，使得其在临床环境下容易处理。因此，在一个实施例中，工程设计的植入物可以是由纤维生物活性玻璃纤维形成的纤维支架。这些纤维可以是无限制的，并允许在彼此之上自由地移动。替代地，可将纤维部分地或完全地熔合以提供纤维的更有组织、刚性且结构化的网状结构。此纤维支架将允许刺激和诱导在纤维蛋白凝块中发现的自然生物愈合过程，其机制与新骨形成的类似。下面提供了由支架的纤维性质提供的作用机制的一个理论。

用于用合成物使自然组织愈合的标准方法是提供一种具有期望最终产物的微观结构和宏观结构的设备。在期望的最终产物是松质骨的情况下，传统的骨移植已被工程设计成模拟松质骨的架构。虽然这是用于骨移植的当前标准，但其并未考虑到骨是活组织的事实。每个骨小梁响应于负荷、应力和/或损伤而不断地经历活性生物重构。另外，松质和皮质骨可以支持血管系统的巨大网状结构。此网状结构不仅输送营养以在骨周围维持活的环境，而且支持基本生物功能所需的红血细胞和骨髓。因此，仅仅提供具有非生物的相同架构的合成物对于最佳的骨愈合和骨健康是不足够的。替代地，所需的是一种可以重新形成活的骨结构的机制。

传统合成物充当用于正常骨组织进行组织和形成的铸件或模板。由于这些合成物并不是自然发生的，最后，该铸件或模板必须被再吸收以允许正常的骨生长。如果这些架构的合成物并未再吸收且不允许适当的骨愈合，则其简单地变成不仅是骨愈合的障碍而且潜在地对骨愈合不利的外来体。在关于缓慢再吸收或非再吸收合成物的许多研究中已经观察到这种现象。由于这些合成物仅仅是仅仅类似于骨的化学上惰性的非生物结构，其对于正常的骨愈合和发育而言表现为机械块。

理解到的是，骨是活的生物组织且惰性结构将仅仅妨碍骨愈合，用本发明提出了不同的生理方法。愈合仅仅是以某个初始反应开始的阶段过程。每个阶段建立于在之前的阶段中发生的反应。只有在一系列的阶段之后，才发生最终产物的最终发育——新的骨组织。传统方法是通过放置作为愈合过程的催化剂的惰性最终产品来替代或以某种方式刺激愈合。此过早的动作当然并未虑及骨发育和愈合的生理过程。

可以将骨愈合的生理过程分解成三个阶段：（a）炎症期；（b）骨生成期；和（c）重构期。炎症是对损伤和天然催化剂的第一反应，其提供将使愈合过程开始的趋化因子。骨生成是下一阶段，其中成骨细胞进行响应并开始形成类骨质，骨的基本材料。重构是最终阶段，其中，破骨细胞和骨细胞然后重新形成骨的三维架构。

在正常组织修复过程中，在初始阶段，产生提供用于细胞进行粘附的纤维架构的纤维蛋白凝块。这是所有结缔组织愈合的基础。允许直接的细胞附着和细胞之间的连接的正是此纤维架构。最终，目标是刺激早期愈合阶段中的细胞增殖和骨生成，并且然后允许生理重构发生。由于期望的最终产物是活的组织，所以主要目标是通过增强开始和骨生成以及血管生成中包括的天然纤维网状结构来刺激尽可能多的活骨。

先前在题为“Bone Graft Material（骨移植材料）”的美国专利申请公开号2011/0144764、题为“Dynamic Bioactive Bone Graft Material Having an EngineeredPorosity（具有工程设计孔隙度的动态生物活性骨移植材料）”的美国专利申请公开号2011/0144763以及题为“Dynamic Bioactive Bone Graft Material and Methods forHandling（动态生物活性骨移植材料和用于处理的方法）”的美国专利号8,567,162中已经公开了纤维骨移植材料和由这些纤维材料形成的骨移植植入物，该专利全部是共同待决的和/或为申请人共同所有，其内容被通过引用并入本文中。这些骨移植植入物尝试通过呈现纤维蛋白凝块的纤维结构来重现正常的生理愈合过程。由于由纤维制成的这些生物活性植入物是具有骨传导性以及骨刺激性两者，所以纤维网状结构将进一步增强并加速骨诱导。此外，生物活性纤维基体或支架的自由流动性质允许骨形成的自然开始和刺激而不是放置刚性模板，其可如当前移植材料的情况一样阻碍最终形成。还可以将植入物的纤维工程设计成提供已知将选择性地刺激成骨细胞增殖或其它细胞表型的化学反应。

本公开提供了由与申请人先前公开的那些类似的生物活性玻璃纤维形成的纤维股移植植入物的多个实施例。生物活性玻璃纤维束是超多孔的，并且包括纳米、微、中和大孔的组合。材料的纤维性质允许按照不同手术和解剖应用的需要而容易地将生物活性玻璃纤维模塑或成形为临床相关形状，同时保持材料的孔隙度。对支架进行模塑或成形的一个方式是通过将纤维放置到模具托盘中，类似于在题为“Dynamic Bioactive Bone Graftand Methods for Handling（动态生物活性骨移植材料和用于处理的方法）”的美国专利号8,567,162中所述的方式。植入物可包括单独的生物活性玻璃纤维，或者具有如上所述的添加剂。

对植入物进行成形的另一方式是利用夹具。由于基础材料的纤维和柔软性质，还可以向纤维基体添加生物流体并挤压成所成形的形状，在其中包含有流体。当然，应理解的是可容易地在模具中对纤维材料进行压缩。可以在模塑之前向材料添加诸如骨髓抽出物、胶或其它结合剂之类的液体。另外，可利用溶剂交换，并且可以允许成形的材料干燥或固化以形成用于植入的硬化实心支架。

可以临床相关形状提供植入物。类似于圆筒或棒或条之类的简单形状可便于容易地植入。替代地，植入物可采取复杂形状的形式，以与患者的解剖结构紧密地匹配。例如，可以壳的形状形成植入物，例如髋臼壳。在另一示例中，可将材料形成为薄片或条，其能够被缠绕在要治疗的骨区域周围，诸如骨缺损部位，非常像伤口敷料。在那种情况下，将不必向伤口部位中插入材料片或条，而是在仍提供与本文所述的植入物相同的益处且以与之相同的方式作用的同时覆盖伤口部位。

可在临床有用且亲和的托盘中包装该植入物。可将托盘关闭以控制植入物的密度和因此的剂量。该剂量可由临床应用支配。还可以使用托盘作为模具，使得托盘的形状产生临床相关成形植入物。托盘的另一益处是允许向植入物添加流体或液体。此流体可以包括盐水、骨髓、骨髓浓缩液、干细胞、富血小板血浆等。关闭的托盘还避免了植入物在植入之前的在其处于手术室中时的污染，因为其使对植入之前的临床处理最小化，并且便于运输。

形成工程设计支架的纤维具有相对小的直径，并且特别地具有约500纳米至约50微米范围内的直径或者约0.1至约100微米范围内的直径。在一个实施例中，纤维直径可以小于约10纳米，并且在另一实施例中，纤维直径可以为约5纳米。在某些实施例中，纤维直径可以在约0.5至约30微米范围内。在其它实施例中，纤维直径可以落在约2至约10微米之间的范围内。在另一实施例中，纤维直径可以落在约3至约4微米之间的范围内。

可以根据期望制造具有预定截面直径的生物活性玻璃纤维。在一个示例中，骨移植植入物可以由均匀直径的纤维的随机取向基体形成。此外，可形成具有变化直径和/或截面形状的生物活性玻璃纤维，并且其甚至可作为中空管而拉伸。另外，可以对纤维进行啮合、编织、缠结等以便提供成多种形状。

例如，可将生物活性玻璃纤维植入物制造成使得每个纤维是并列的或者与其它纤维的不对准可以由于由植入物内的单独玻璃纤维的随机关系产生的大量空间而导致随机取向的纤维基体外观。此制造使得能够实现具有总体软的或柔软质地的植入物，从而允许外科医生手动地将植入物形成为任何期望的总体形状，以满足特定患者的手术程序的手术或解剖要求。此植入物还容易地有助于结合贯穿纤维随机分散的添加剂，诸如先前所述的那些，并且包括生物活性玻璃颗粒、抗菌纤维、微粒药物、微量元素或金属（诸如铜（其是高度生成血管的金属）、锶、镁、锌等）、矿物性学钙源等。此外，生物活性玻璃纤维还可涂敷有机酸 (例如甲酸、透明质酸等），矿物性钙源（例如磷酸三钙、羟磷灰石、碳酸钙、氢氧化钙、硫酸钙等），抗微生物剂，抗病毒剂，维生素，X-射线遮光剂或其它这样的材料。

可用具有不同再吸收速率的纤维来工程设计所述植入物。纤维的再吸收速率可尤其由其材料组分及由其直径确定或控制。该材料组分可导致缓慢的反应相对于更快速的反应产物。类似地，较小直径纤维可以比较大直径纤维更快速地再吸收。而且，材料的总体孔隙度可以影响再吸收速率。具有较高孔隙度的材料意味着细胞要移除的材料较少。相反地，具有较低孔隙度的材料意味着细胞必须做更多工作，并且再吸收较慢。因此，植入物可包含具有适当的材料组分以及直径的纤维以获得最佳性能。可在植入物中包括不同纤维的组合以便实现期望的结果。例如，植入物可包括不同材料的两个或更多纤维的复合材料，其中，每个材料中的纤维的平均直径可以相同或不同。

与材料组分和直径同样重要的是开孔孔隙度的孔径分布和特别地开孔孔隙度的表面面积。本骨移植植入物相比于其它骨移植植入物而言不仅提供改善的孔径分布，而且针对开孔孔隙提供较高的表面面积。本植入物的开孔孔隙度的较大表面面积驱动由体液进行的更快的再吸收，允许流体更好地进入孔。

进一步增强本公开的生物活性移植材料的另一方式是以其单独纤维形式或者以其成形纤维簇形式在材料上提供聚合物的附加层或涂层。例如，诸如聚已酸内酯（PCL）、聚乙醇酸（PGA）、聚左旋乳酸（PL-LA）、聚砜、聚烯烃、聚乙烯醇（PVA）、聚链烯（polyalkenoics）、聚丙烯酸（PAA）、PEG、PLGA、聚酯等生物相容、生物可再吸收聚合物或成膜剂是用于涂敷或结合本发明的纤维移植材料的适当材料。结果得到的产品是坚固、可切刻且可压缩的，并且仍可吸收血液。其它适当的材料还包括选自聚（酸酐）、聚（羟基酸）、聚酯、聚（原酸酯）、聚碳酸酯、聚（丙烯延胡索酸盐）（poly(propylene fumerates)）、聚（己内酯）、聚酰胺、聚氨基酸、聚缩醛、聚交酯、聚乙交酯、聚砜、聚（二氧环己酮类）、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸（polyhydroxyvalyrates）、聚（乙烯基吡咯烷酮）、可生物降解聚氰基丙烯酸酯、可生物降解聚氨酯、多糖、酪氨酸基聚合物、聚（甲基乙烯基醚）、聚（马来酐）、聚（葡糖酸）、聚膦嗪、聚（酯酰胺）、聚缩酮、聚（原碳酸）、聚（马来酸）、聚（烷撑草酸酯）（poly(alkylene oxalates)）、聚（烷撑琥珀酸）poly(alkylene succinates)、聚（吡咯）、聚（苯胺）、聚（噻吩）、聚苯乙烯、不可生物降解聚氨酯、聚脲、聚（乙烯-乙酸乙烯）、聚丙烯、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯、聚（环氧乙烷）以及其共聚物、加合物和其混合物的人工聚合物。该材料可以是部分或完全水溶性的。

将此特征应用于本公开的纤维移植材料，在一个实施例中，可用此生物兼容聚合物涂敷生物活性玻璃纤维材料的单独纤维。涂层本身将足够薄，以免妨碍来自如所述的基础材料的物理属性和生物活性性质的优点。换言之，涂敷聚合物的纤维仍将保持柔顺性并允许用户容易地将纤维材料模塑或形成为用于植入的期望形状。此聚合物涂层将在允许以与先前所述相同的方式使用置于下面的基础材料的同时增强纤维材料的处理。聚合物部件还将提供用于移植包含、受控再吸收以及受控生物活性或细胞活动的机制。此聚合物部件可包括实心层、多孔或穿孔层或者材料的网孔或编织层，其在其中具有用于包含在其内部的营养、细胞或其它因子的交换通道。

在另一实施例中，可将纤维移植材料形成或成形为初始几何结构，并且然后用生物相容聚合物涂敷。例如，可以如前所述将纤维移植材料形成为纤维簇。然后可以将这些纤维簇封装在生物相容聚合物中。结果得到的植入物将具有纤维BAG中心，在其周围的是聚合物涂层或壳。

在另一实施例中，可以将纤维移植材料形成为平面片或条。可以将生物相容聚合物缠绕在该片或条周围，以信封状方式包围该片或条。可以将复合材料片或条切割、折叠、卷制、扭弯或者在其它方面成形成适合于临床应用的期望几何结构。

在另一实施例中，可将纤维和颗粒或簇（纤维BAG或者实心BAG）的组合散布在生物相容聚合物片上。可将纤维或颗粒随机地放置，或者在聚合物片上以组织模式分层。例如，该层的一段可以仅包含纤维，并且相邻区段可以仅包含颗粒。然后可以将该聚合物片在其本身上折叠，卷制成圆筒，或者扭弯成球。替代地，可将单独的或具有添加BAG颗粒（纤维BAG或实心BAG）的纤维成形为圆盘、块、棒或其它均匀形状。BAG材料和聚合物的重叠层将沿着复合材料植入物的深度提供受控的再吸收和细胞活动概况。也就是说，复合材料相对于植入物的位置以及材料方面的变化总体上允许用户设计具有工程设计孔隙度的植入物。

本实施例的另一变化将涵盖一种复合材料植入物，其中，材料的浓度在植入物的一端处比在另一端处更大，使得存在沿着复合材料植入物的长度的受控的再吸收和细胞活动概况。可以通过将组成材料离散地放置到聚合物片上，然后以一定角度卷制使得材料沿着被卷制结构的长度非均匀地分布来实现此类型复合材料植入物。

可以使生物相容聚合物涂层在置于下面的纤维骨移植材料周围热缠绕或热收缩。另外，生物相容聚合物涂层可以是聚合物与其它组分的混合物。例如，可设想聚合物涂层可以包括100%的特定聚合物，例如PLA。然而，也可利用50% PLA和50% PEG的混合物。同样地，涂层可由聚合物BAG组合物形成。在这种情况下，涂层可以包括50%聚合物，其余50%包括例如BAG颗粒或纤维。当然，应理解的是单独组分的百分比可按照期望改变，并且在本文中提供的百分比仅仅是示例性的，出于传达构思的目的。

适合于结合或包含纤维移植材料的替代材料是胶原，其可以作为浆料提供，并且然后诸如通过冷冻干燥而硬化。这种胶原可以是例如人源性胶原或动物源性胶原。

另外，可设想可将附加BAG颗粒、簇、球等或单独纤维粘附到聚合物涂层以便提供针对到植入物部位的粘附性的表面增强。这些BAG颗粒或纤维将允许与患者的更好的摩擦配合，充当结构特征。例如，添加的表面特征可包括纤维、颗粒、微粒等，其可以被包括在涂层中以提供具有生物活性锚定点以吸引细胞活动并改善植入物在原地的粘附力的外部。

同时，这些附加BAG颗粒或纤维还充当用以允许再吸收和更复杂的生物活性概况的差别机制的生物活性特征，因为这些BAG颗粒和纤维本身也能够使生物活性开始。可在有或没有附加涂层的情况下，诸如在有或没有附加聚合物涂层的情况下使用BAG颗粒或纤维。此外，应理解的是在这些应用中，BAG纤维和材料的部分或全部可以是烧结或未烧结的。

聚合物组分到基础纤维移植材料的添加提供了允许处理便利的益处，并且还向再吸收速率和生物活性添加控制层。可以容易地设想先前所述的所有实施例中的聚合物组分本身可以是多孔的，从而提供具有受控流体相互作用的复合材料植入物。在单个植入物内提供单独的BAG层的能力还致使对生物活性的深度控制以及受控的移植包含。

然而，本公开的实施例不限于单独的纤维。在其它实施例中，可用生物活性颗粒来取代或补充形成植入物的基础的生物活性玻璃纤维。这些颗粒在直径方面可以是均匀或不均匀的，并且可包括不同尺寸直径的颗粒的混合物。另外，颗粒可由相同类型的生物活性玻璃材料或者选自先前提到的适当材料组的不同材料的混合物形成。颗粒可以是实心或多孔的，并且在某些情况下，可使用实心和多孔颗粒两者的混合物。尽管如此，包括颗粒状基础的工程设计植入物仍应提供期望的孔径分布，其包括包含大、中、微和纳米孔的孔隙度范围。

类似于纤维，可用聚合物涂层来涂敷形成工程设计植入物的至少某些或所有颗粒。涂层可以是实心的或多孔的。可在单独的颗粒上提供此涂层，或者其可包围颗粒的簇或群组。在其它实施例中，涂层可以包括胶原。例如，涂层可以是实心胶原或穿孔胶原。可可以在涂层中包括包含纤维、颗粒、微粒等的添加表面特征以提供具有生物活性锚定点以吸引细胞活动并改善植入物在原地的粘附力的外部。

另外，某些实施例可包括作为主要材料的颗粒状生物活性玻璃与作为载体材料的次要生物活性玻璃纤维的混合物。在这种情况下，主要和次要材料两者都是活性的。纤维载体将能够快速地再吸收以产生用于诱导新的细胞活动的化学上丰富的环境。此外，纤维材料将充当用于骨形成细胞的选择附着或锚定点。

在某些情况下，可用玻璃、玻璃陶瓷或陶瓷涂层来涂敷形成工程设计支架的纤维或颗粒的至少一部分或全部。涂层可以是实心的或多孔的。在一个实施例中，涂层可以是诸如45S5或S53P4的生物活性玻璃。在另一实施例中，涂层可以被部分地或完全熔合。可以在单独纤维或颗粒上提供此涂层，或者其可以包围纤维或颗粒的簇或组。可以将涂层部分地熔合或硬化，或者完全熔合以围绕着支架的某个部分或全部而提供半软或完全硬化外壳。聚合物涂层或壳可包围整个结构。

在另外的实施例中，植入物可包括变化或替代材料的多层复合材料。例如，在一个情况下，可如上所述将生物活性玻璃纤维或颗粒包围在聚合物中，并且然后进一步包围在生物活性玻璃中。此附加生物活性玻璃层可以与置于下面的生物活性玻璃相同或不同。结果得到的结构因此将具有由不同材料层支配的变化的再吸收速率。

除提供结构上用于细胞增殖的适当材料和孔隙度和孔径梯度和可靠的植入物之外，本骨移植材料和植入物还可提供细胞信号。这可以通过结合诸如生长因子的生物制剂来实现。这些因子可以是合成、重组或外源的，并且可以包括例如干细胞、脱矿物质基体（DBM）以及其它已知细胞信号试剂。

在某些实施例中，工程设计植入物也可以是骨传导和/或骨刺激性的。通过改变在实施例中使用的部件的直径和化学组分，工程设计的植入物可具有有差别的活性（即，可再吸收性），作为示例，其可促进类似于诸如抗菌素之类的药物的药物输送的高级功能。向植入物提供骨刺激性质的一个方式是向纤维基体中结合骨髓。骨髓的结合将产生加速细胞增殖的骨刺激性植入物。

在其它实施例中，工程设计的植入物还可包括微量元素或金属，诸如铜、锌、锶、镁、锌、氟化物、矿物性钙源等。这些微量元素向本公开的工程设计结构和功能植入物提供选择性益处。例如，类似于锶的这些微量元素的添加可增加x射线不透明度，而铜的添加向植入物提供特别有效的血管生成特性。还可向该材料涂敷有机酸（诸如蚁酸、透明质酸等）、矿物性钙源（诸如磷酸三钙、羟磷灰石、硫酸钙、碳酸钙、氢氧化钙等）、抗微生物剂、抗病毒剂、维生素、x射线不透明剂或其它此材料。这些骨移植材料还可具有抗微生物剂性质以及允许药输送。例如，可添加钠或银以提供抗微生物剂特征。在一个实施例中，可在工程设计植入物周围提供银层或涂层以在植入物的大范围表面面积上提供即刻的抗微生物剂益处。可以添加的其它适当金属包括金、铂、铟、铑以及钯。这些金属可以采取可以随时间推移而再吸收的纳米颗粒的形式。

另外，可向工程设计植入物添加生物制剂。这些生物制剂可包括骨形态发生蛋白（BMP）、肽、骨生长因子（诸如血小板衍生生长因子（PDGF））、血管内皮生长因子（VEGF）、胰岛素衍生生长因子（IDGF）、角质细胞衍生生长因子（KDGF）或纤维原细胞衍生生长因子（FDGF）、干细胞、骨髓以及富血小板血浆（PRP），仅举几个例子。也可将其它药物结合到支架中，诸如以颗粒或纤维的形式。

一般地，本公开提供了骨移植材料和由这些材料形成的植入物，其是用协同作用以允许骨移植植入物随时间推移而支持细胞增殖和新组织生长的结构和功能特征的组合工程设计的。该植入物提供必需的孔隙度、孔径分布和高表面面积以允许适当的血管化、优化细胞附着、迁移、增殖以及分化。植入物由合成物形成，其是生物相容的并提供必需的机械完整性以贯穿愈合过程支持持续的细胞增殖。这些植入物可包括可包围在生物活性材料或聚合物中的多孔材料的纤维或颗粒状基础结构。另外，这些植入物可以以骨碎片、保留干细胞的骨碎片或人源性胶原的形式结合同种异体移植材料。

可参考附图来解释和举例说明本公开的实施例。然而，应理解的是附图并未按比例画出，并且并不旨在表示绝对尺度或相对尺寸。相反的，附图将帮助说明本文所述的概念。

如所述的，本公开提供了可由纤维生物活性玻璃材料形成的工程设计植入物。该植入物可包括将改变植入物的组分的一个或多个不同玻璃材料。另外，每个材料的直径也可改变，从而产生被选择性地构成并结构化成具有有差别或分级的再吸收容量的工程设计植入物。另外，可单独地用诸如图1中所示的聚合物涂层来涂敷每个纤维。可涂敷单独生物活性玻璃纤维20或将其包围在聚合物壳30中。该涂层可以是多孔的，并且提供用于纤维生物活性玻璃材料的更好处理。

作为涂敷单独纤维的替代，可以如图2中所示地涂敷整个纤维基体。纤维基体可包括自由流动的随机取向纤维20，其可以被包围在聚合物涂层或壳30中。壳30可以是多孔的，并且提供用于纤维生物活性玻璃材料的更好处理。这些孔或排孔34允许细胞和营养在内部纤维基体内的自由迁移，从而改善愈合过程。可设想在某些实施例中，可向涂层添加纤维或颗粒或两者的组合。其本身可被涂敷也可不被涂敷的纤维或颗粒将延伸超过支架的外表面，提供增强粘附力并产生细胞附着表面的表面特征。图6示出此构思。

图3表示可包括与纤维20的基体组合的颗粒40的工程设计植入物10的示例性实施例。在某些实施例中，基体可包括变化生物活性玻璃材料的纤维20。可采用颗粒状物质的存在来修改或控制植入物10的再吸收速率和再吸收概况以及提供机械强度和压缩抵抗力。颗粒可以是生物活性玻璃、硫酸钙、磷酸钙、碳酸钙、氢氧化钙或羟磷灰石。颗粒可以是实心的，或者其可以是多孔的。这些颗粒可充当用于细胞附着的锚定点、用以控制分布和剂量或载送生物制剂以提供抗微生物剂性质的纤维之间的隔离物或骨刺激剂。

可以使用具有大范围的尺寸或构造的颗粒来包括粗糙表面、非常大的表面面积等而实现生物活性玻璃颗粒的包括。例如，可将颗粒裁剪成包括具有穿孔的内部腔以允许颗粒内部的表面暴露。此颗粒将更快速地被吸收，允许以有差异的可吸收性为特征的裁剪材料。可以用例如均匀的直径或均匀的穿孔尺寸来表征穿孔或多孔颗粒。根据骨移植材料或由骨移植材料形成的植入物，可将由颗粒提供的孔隙度视为孔隙度的次级范围。通过改变生物活性玻璃纤维和颗粒（如果包括的话）的尺寸、横向直径、表面质地以及构造，制造商具有提供具有选择性可变特性的生物活性玻璃骨移植材料的能力，所述选择性可变特性可以在其被植入患者体内之前和之后大大地影响材料的功能。纳米和微米尺寸的孔提供极好的流体浸渍并保持容量，其增强生物活性以及因此修复过程。

因此，可以通过控制诸如生物活性玻璃纤维直径、尺寸、形状以及表面特性的组分和制造变量以及生物活性玻璃颗粒含量的量和结构特性以及诸如磷酸三钙、羟磷灰石等附加添加剂的包括来选择性地确定工程设计植入物。通过选择性地控制此制造变量，可以提供具有可选择程度的特性（诸如孔隙度、生物可吸收性、组织和/或细胞穿透率、钙生物利用率、柔性、强度、可压缩性等）的人工骨移植材料。

图4A—4C表示包含在聚合物内的纤维的示例性实施例。图4A表示可包括被形成为纤维簇的纤维20的工程设计植入物110的示例性实施例。可以相对容易地将生物活性玻璃纤维形成为这些簇。可以以生物活性玻璃纤维材料的很小的机械搅动来实现这些簇。结果得到的纤维簇是极其多孔的，并且可以容易地通过毛细作用传送流体或其它营养。因此，通过以多孔、纤维簇的形式来提供生物活性玻璃材料，可以实现甚至更显著的临床效果和更好的处理。纤维20的材料可以是相同或变化的生物活性玻璃材料。如图4A中所示，纤维簇还可包括聚合物涂层30。

可选地，短纤维材料可从簇的外面延伸而产生锚定点。可用聚合物涂层来涂敷单独纤维，类似于已描述的那个。替代地，可用聚合物来涂敷整个纤维珠，其也可以是多孔的。

另外，可通过将这些纤维簇120在高温下加热来将其硬化，诸如图4B中所示。熔合纤维簇120不再具有自由移动的纤维20，因为某些纤维可附着在熔合交叉22处。簇120可包括聚合物涂层或壳30。另外，簇120可以可选地在外表面上包括硬化纤维，其充当围绕簇120的钉状物146。

在某些情况下，烧结纤维簇130可呈现或者可不呈现纤维架构，如图4C中所示。在此示例中，多孔簇130已经熔合，使得原始纤维架构未被检测到。替代地，簇130看起来是具有孔或空隙28的多孔生物活性玻璃颗粒26。

如所述的，可采用颗粒状物质的存在来修改或控制纤维簇的再吸收速率和再吸收概况。图5示出了类似于先前所述的包括纤维20和颗粒40的工程设计植入物140的实施例。该颗粒可以是实心的、多孔的或烧结的，并且还可被涂敷聚合物涂层30。如前述实施例一样，该植入物可包括诸如软、波状短纤维或硬化纤维钉状物之类的外部表面特征。

本公开的形成并成形的生物活性玻璃材料在有或没有烧结的情况下与有限密度材料共享由其处理和在簇形成得到的基础材料的纤维尺寸（例如，纤维的直径和长度）支配的类似属性。超多孔簇可以贯穿珠以一定梯度具有微、中以及大孔隙度。在一致的制造过程下，可以以体积剂量使用生物活性玻璃的形成簇来填充骨缺损。可以针对各种临床应用提供任何数目的不同尺寸的簇。

可设想在其中施加聚合物涂层的某些实施例中，可向涂层添加纤维或颗粒或者两者的组合。其本身可被涂敷也可不被涂敷的纤维或颗粒将延伸超过植入物的外表面，提供增强粘附力并产生细胞附着表面的表面特征42。如图6中所示，壳30还可包括短波状纤维段42，其充当用以增强植入物150在原地的锚定的表面特征。这些短波状纤维段42可以是从壳30延伸出来的纤维20，或者其可以是被添加到壳30的离散的短纤维段42。

图7表示包括两个纤维簇20A、20B（一个在另一个内部）、使得截面图表现为被聚合物30包围的两层纤维的工程设计植入物200的示例性实施例。如前述簇一样，簇20A、20B可以是实心的、多孔的或烧结的，并且还可被涂敷聚合物涂层30。纤维簇20A、20B的材料可以是相同或不同的。如前所述，植入物可以可选地包括颗粒、纤维或其它添加剂。

另外，还可以不仅以不同的形状（即，纤维对比颗粒）而且以不同的配方提供表示生物活性玻璃材料的复合材料的结构。例如，在一个实施例中，将生物活性玻璃材料提供为溶解浓缩溶液，其可被结合到植入物的主要生物活性玻璃组分的纤维或颗粒中。在一个情况下，可使基于硼酸的生物活性玻璃溶解，并将其引入到基于二氧化硅的硼酸生物活性玻璃材料的孔中。溶解的基于硼酸材料充当医学试剂，在植入时释放溶解产物的突发而不必等待置于下面的主要的基于二氧化硅的生物活性玻璃材料溶解。也就是说，在由主要生物活性玻璃材料形成的多孔基体内载送溶解的生物活性玻璃材料并经由此多孔基体来输送。这为用户提供不必改变载体的植入物的情况下的第二生物活性玻璃组分或者主要生物活性玻璃材料的益处。另外，此示例将允许在不损失更快反应或再吸收玻璃的益处的情况下使用在化学上更稳定的玻璃。溶解产物还用于帮助例如向上调节生物活性剂，诸如BMP。

以簇或颗粒的形式提供超多孔生物活性玻璃材料的益处中的一个是可以改善材料的处理。在处理颗粒材料的一个方式中，可以将颗粒包装在具有载体的注射器中，并且容易地将其注入到骨缺损中。另一益处是具有多个簇被紧密地包装在一起、形成对材料的总体支架的附加宏观结构的附加结构效应。类似于筛子，单独簇之间的开口可以是有益的，诸如当过滤器被期望用于血液或骨髓中的各种营养以使某些期望营养集中在植入物位置处时。

虽然可采用颗粒状物质来修改或控制纤维簇的再吸收速率和再吸收概况，但同样地还可以提供不具有纤维的工程设计植入物。图8示出了包括被包围在聚合物30中的纤维簇40的植入物220。当然，应理解的是也可以将簇本身包围在玻璃、玻璃陶瓷或陶瓷中。在某些实施例中，可用可驻留于纤维簇40内的颗粒来替代或补充簇。颗粒（未示出）可以是实心的、多孔的或烧结的，并且还可以被涂敷玻璃、玻璃陶瓷或玻璃涂层。簇40提供用于骨形成细胞的基础，并且在本示例中，基于簇的基体可充当用于颗粒的载体材料。如图9所示，植入物可以如前所述可选地包括纤维20或其它添加剂。这些纤维20可以是与簇相同或不同材料的，并且可如上所述地另外被涂敷。

对临床应用有用的另一植入物是可搓捏、顺应性或者在其他方面可模塑的配方或油灰。油灰植入物是期望的，因为可以通过注射或通过涂抹而直接地向损伤部位施加油灰。油灰植入物可以容易地处理且是可模塑的，允许临床医生有容易地形成材料且快速地形成为任何期望形状的灵活性。另外，油灰具有延展性、可涂抹性以及可注射性的属性。

因此，可将生物活性玻璃材料与载体材料混合以实现更好的临床处理，从而产生油灰或泡沫植入物。可通过将生物活性玻璃材料与可流动或粘性载体混合来提供油灰形式的柔软植入物。可通过在诸如胶原（人或动物源性）或多孔聚合物基体的多孔基体中嵌入生物活性玻璃材料来提供泡沫植入物。泡沫植入物的优点中的一个是多孔载体也可以充当用于附着细胞和生长因子的部位，并且可导致更好的受管愈合。

载体材料可以是多孔的，并且可帮助促进愈合。例如，载体材料可具有适当的孔隙度以产生毛细管效应以使细胞和/或营养进入植入部位，类似于纤维提供的益处。载体材料还可拥有将产生渗透或膨胀压力以使营养进入该部位并在过程中快速地再吸收的化学性质。例如，载体材料可以是具有对水的高亲合性的聚乙二醇（PEG）。

在一个实施例中，油灰可具有与可搓捏相比更多的粘性一致性以允许被容易地从注射器或其它注射系统注射。这在其中你想要对受损部位和患者的尽可能少的破坏的微创式系统中是非常有用的。例如，治疗可涉及到简单地使用注射器、插管、注射针、输送螺钉或用于可注射材料分散的其它医疗输送入口来将材料的可流动油灰注射到骨损伤区域。此治疗可以是手术或非手术的。

与多孔生物活性玻璃颗粒和载体材料组合，由生物活性玻璃形成的超多孔纤维簇的组合相比于当前可用油灰而言形成改善的油灰植入物。在一个实施例中，油灰可在载体材料中包括纤维和纤维簇。在另一实施例中，油灰可包括如前所述的纤维簇、生物活性玻璃颗粒以及载体材料，纤维和颗粒，其被如上所述地进行聚合物涂敷。烧结纤维簇以及生物活性玻璃颗粒可以是多孔的，其中，每个组分可自始至终具有一定范围或梯度的孔隙度。该组合因此提供具有可变再吸收速率的油灰。如上所述，可以以可变的孔隙度来工程设计这些纤维和玻璃簇，允许油灰配方的定制。在某些实施例中，油灰包括纳米孔、大孔、中孔以及微孔的任何组合。

用于油灰植入物的载体材料可以是磷脂、羧甲基纤维素（CMC）、甘油、聚乙二醇（PEG）、聚乳酸（PLA）、聚乳酸羟基乙酸共聚物（PLGA）或同一族的其它共聚物。其它适当的材料可包括例如透明质酸或海藻酸钠。载体材料可以是水基或非水基的，并且可以是粘性的。另一载体材料替代是盐水或骨髓抽出物，以向植入物提供粘性。还可以添加诸如上述那些之类的添加剂（例如银或另一抗微生物剂组分）以提供附加生物增强。

在其它实施例中，胶原可以是胶原的完全或部分水溶形式以允许胶原在添加流体的情况下软化。在其它实施例中，胶原可以是可溶解和纤维性胶原的组合。胶原可以是人源性胶原，或者在某些情况下是动物源性胶原。

烧结纤维簇的使用在某些情况下可能是有利的，因为烧结向簇提供相对硬度，从而使得烧结簇在机械上更强。其与玻璃颗粒的组合进一步增强了植入物的结构完整性、机械强度以及耐久性。由于较大尺寸颗粒和簇将常常具有更长的再吸收时间，所以在前述情况下，用户必须为了速度而牺牲强度。然而，如申请人已发现的，可以提供较大尺寸的颗粒或簇以实现机械强度，而不显著地牺牲再吸收速度。为此，可利用超多孔簇。作为使用实心球或簇的替代，可以使用具有总体较大尺寸簇提供的完整性以及允许再吸收方面的速度的孔隙度的超多孔簇。这些超多孔簇将趋向于吸收更多的营养，更快地再吸收，并导致缺损的快得多的愈合和重构。

可设想可针对可注射输送来配制油灰。例如，施加油灰的一个方式将包括包含生物活性的注射器，其可以被打开以向注射器中吸入形成油灰所需的流体，同时还可以使用同一注射器来注入已形成的油灰植入物。在其它示例中，可以将具有诸如可移除帽的带螺纹附件的注射器用于部位特定输送。

在某些实施例中，可提供包括以先前所述方式形成为簇的包括纤维的工程设计植入物以及不同材料的未烧结纤维。未烧结纤维将充当用于纤维簇的载体。可以通过添加盐水或血液骨髓抽出物以向植入物提供粘性来形成油灰植入物。这些油灰可以包括两个不同的生物活性玻璃材料。

在另一实施例中，可以以泡沫形式提供移植材料。例如，向基础移植材料添加胶原将产生可以成形为条、片或圆筒形卷的泡沫植入物。然后可以将这些条、片或卷容易地切割、折叠或者另外形成为植入物的最终几何结构。另外，这些片可充当骨缺损部位周围的伤口敷料或包扎以用于愈合。

如前所述，可对纤维簇进行烧结以提供硬簇。当然，可设想可在一个应用中同时地使用烧结纤维簇（硬颗粒）和未烧结簇（软颗粒）两者的组合。同样地，可在单个应用中使用如本文所述的油灰、泡沫以及簇的组合来产生甚至更复杂的孔隙度梯度并最终提供更好的愈合响应。在某些情况下，还可将生物活性玻璃材料的实心多孔簇结合到组合物中。

另外，可用聚合物将这些纤维簇包围或进行涂敷。涂敷材料本身可以是多孔的。因此，可用由聚合物形成的涂层来进一步保护纤维簇。涂敷这些纤维簇的优点是提供更好的处理，因为高度多孔材料趋向于具有低强度，易于折断且可能被缠结。添加具有与置于下面纤维基础相同形式的涂层将因此产生提供另一层保护以及附加孔隙度梯度的类似于簇的组分。

可设想本公开发明的各种组分和配方可以通过如所述的聚合物包含层与生物活性玻璃植入物的主要组分的组合来实现。例如，一个组合可以包括被放置到聚合物基础层上的纤维或颗粒生物活性材料的单个材料，其然后可以被卷制成圆筒形状并输送到植入部位。替代地，在被卷制之后，可根据期望对植入物进行成形或切割且然后插入到该部位中。如果这样的期望的话，可以将卷密封。

图10A示出了具有将本公开的纤维20的基体放置到其上面的排孔34的聚合物30片。随着片30卷起，产生复合材料分层植入物300，如图10B中所示。植入物30可贯穿层（即，沿着深度）且沿着卷制植入物300的长度具有均匀分布纤维20。

当然，可设想可产生具有可变材料浓度的复合材料骨移植植入物。例如，如图11A中所示，聚合物层可包括离散地放置的大量不同材料。在本示例中，可将纤维20放置在聚合物片30的一端，同时可将纤维簇40放置在另一端。在将片30卷制在一起时，产生分层复合材料植入物320，由此，纤维簇40驻留在卷的中心附近，而纤维20驻留在更接近于卷的外部处，如在图11B中看到的。可选地，聚合物片30还可包括孔或排孔34以允许例如流体和营养的交换。

如果以一定角度来卷制聚合物片，则图11A中所示的相同构造还将产生不同的结果的结构。最终产物将产生复合材料植入物，其中材料集中在卷制植入物的不同末端处。因此，可设想用于植入物的许多构造以产生复杂的再吸收概况。

图12表示其中将包括生物活性玻璃材料的颗粒或簇40和纤维20的多个材料放置到聚合物基础层30上（其然后可以被卷制成圆筒形状并输送到植入部位）的一个组合的示例性实施例。替代地，在被卷制之后，可根据期望对植入物进行成形或切割且然后插入到该部位中。如果这样期望的话，可如图12中所示地将卷封装以形成植入物340。还可添加附加的其它试剂或组分，诸如先前所述的类似于抗微生物剂的那些。

如所提到的，可按预先布置顺序离散地放置材料，使得材料可集中在卷的内部上，同时可使不同的材料集中在卷的外部附近。换言之，可根据聚合物基础层上的材料的布置选择性地使材料集中在离散的囊中。此类型的材料离散布置导致移植材料的分层效应。图12示出其中所述多个材料均匀地散布在聚合物基础组分上、产生贯穿卷的整个长度具有基本上均匀分布材料的卷的复合材料植入物340的实施例。

当然，应理解的是可施加多层材料，作为离散层或者作为混合物，取决于期望的层的数目。另外，可以设想在单个层上的离散区段中或者作为整个层本身的具有材料层的聚合物基础的多个层的负荷材料，由此，该材料产生堆叠效应而形成骨移植材料块。

图13A表示可由具有结合在其中的同种异体移植材料60的纤维生物活性玻璃材料20形成的工程设计植入物400的示例性实施例。纤维基体可包括自由流动、随机取向纤维20。如所示，可使同种异体移植材料60集中在植入物400的离散囊中，诸如在植入物400的中心或中间。

图13B表示可由具有结合在其中的同种异体移植材料60的纤维生物活性玻璃材料20形成的工程设计植入物410的示例性实施例。然而，与在图13A中不同，可以小的碎片或屑片来提供同种异体移植材料60，并均匀地分散或展开在整个植入物410上。

图14A表示可由具有结合在其中的同种异体移植材料60的颗粒状生物活性玻璃材料40形成的工程设计植入物420的示例性实施例。如所示，可使同种异体移植材料60集中在植入物420的离散囊中，诸如在植入物420的中心或中间。在所有情况下，可进一步对植入物进行涂敷。还可提供可选载体，诸如胶原。

图14B表示可由具有结合在其中的同种异体移植材料60的颗粒状生物活性玻璃材料40形成的工程设计植入物430的示例性实施例。然而，与在图14A中不同，可以以小的碎片或屑片提供同种异体移植材料60，并且离散地放置在植入物430内的特定位置上。例如，如所示出的，可将同种异体移植碎片60放置在植入物430的外表面附近以在外表面处提供集中活动。

图15表示可包括与具有在其中结合的同种异体移植材料的纤维20组合的颗粒40的工程设计植入物440的示例性实施例。在某些情况下，纤维可具有变化的生物活性玻璃材料。如所示，可使同种异体移植材料60集中在植入物440的离散囊中，诸如在植入物440的中心或中间。可选地，同种异体移植材料可采取脱矿物质基体（DBM）的形式，但还可以用骨碎片来取代或补充DBM。

图16A表示具有生物活性玻璃颗粒40的在其中结合了骨碎片70的工程设计植入物450的示例性实施例。图16B表示具有生物活性玻璃纤维20的在其中结合了骨碎片70的工程设计植入物460的示例性实施例。图16C表示具有纤维20和颗粒40两者的在其中结合了骨碎片70的工程设计植入物470的示例性实施例。

如上所提到的，可采用颗粒状物质的存在来修改或控制植入物的再吸收速率和再吸收概况以及提供机械强度和压缩抵抗力。颗粒可以是生物活性玻璃、硫酸钙、碳酸钙、氢化钙、磷酸钙或羟磷灰石。颗粒可以是实心的，或者其可以是多孔的。这些颗粒可充当用于细胞附着的锚定点、纤维之间的隔离物，以控制分布和剂量，或者载送生物制剂以提供抗微生物剂性质或骨刺激剂。

如所示，这些骨碎片可贯穿植入物450、460、470均匀地分布。替代地，可使骨碎片70集中在离散囊中。另外，每个材料的直径也可改变，从而产生被选择性地构成并结构化成具有有差别或分级的再吸收容量的工程设计植入物。如前所述，这些纤维可以被单独涂敷，或者可将整个纤维植入物连同同种异体移植材料一起涂敷。

在其它实施例中，同种异体移植材料可包括脱矿物质基体而不是骨碎片。此外，植入物可包括一个或多个不同的玻璃材料以改变植入物的组分。可利用诸如先前提到的那些的附加生物制剂和添加剂。

可设想复合材料植入物500和/或纤维和/或颗粒还可包括聚合物涂层，如图17A和17B中所示。涂层30可以是多孔34的，并且提供用于纤维生物活性玻璃材料的更好处理。这些孔或排孔34允许细胞和营养在内部纤维基体内的自由迁移，从而改善愈合过程。置于下面植入物500可以是烧结的或者不是烧结的，如上所述。可以将涂层选择性地放置在整个植入物500、仅纤维、仅颗粒或两者或每者的某个部分上。

可设想在某些实施例中，可向涂层添加纤维或颗粒或两者的组合。其本身可被涂敷也可不被涂敷的表面纤维32或颗粒52将延伸超过支架的外表面，提供增强粘附力并产生细胞附着表面的表面特征。图17B示出此构思，示出了包含生物活性玻璃40的纤维20和颗粒的组合以及同种异体移植材料60的复合材料植入物510，其全部被包含在聚合物涂层30内。如所示，可以将此涂层密封，并且其具有表面纤维32和颗粒52。

图18A、18B、19A和19B示出其中将纤维或颗粒状生物活性材料的多个材料的组合连同同种异体移植部件一起放置到聚合物基础层上，其然后可以被卷制成圆筒形状并输送到植入部位。替代地，在被卷制之后，可根据期望对植入物进行成形或切割且然后插入到该部位中。如果这样的期望的话，可以将卷密封。还可添加附加的其它试剂或组分，诸如先前所述的类似于抗微生物剂的那些。

如所示，可按预先布置顺序离散地放置材料，使得材料可集中在卷的内部上，诸如在图18A和18B中，同时可使不同的材料集中在卷的外部附近。换言之，可根据聚合物基础层上的材料的布置使材料选择性地集中在离散的囊中。此类型的材料的离散布置导致移植材料的分层效应。在图18A和18B的情况下，复合材料植入物600、610包括纤维20和颗粒40的基体，其围绕驻留在植入物600的芯部内的同种异体移植材料60的芯部。由于卷制植入物600在边缘处被密封，所以产生圆筒形或棒状植入物600。

如图18B所示，植入物610还可包括类似于颗粒52或短波状纤维32之类的表面特征。可以将这些添加的表面特征包括在涂层30中以提供具有生物活性锚定点以吸引细胞活动并改善植入物在原地的粘附力的外部。

图19A和19B表示复合材料植入物620的示例性实施例，其包括围绕贯穿植入物620随机地分散的多个同种异体移植碎片60的纤维20和颗粒40的基体。由于卷制植入物620在边缘处被密封，所以产生圆筒形或棒状植入物620。

如图19B所示，植入物630还可包括类似于颗粒52或短波状纤维32之类的表面特征。可以将这些添加的表面特征包括在涂层30中以提供具有生物活性锚定点以吸引细胞活动并改善植入物在原地的粘附力的外部。

当然应理解的是还可在组装之前将同种异体移植碎片60离散地放置到聚合物片30上，使得同种异体移植碎片60集中在植入物内的离散囊处，或者在使得同种异体移植碎片60集中于多层卷制复合材料植入物的离散层上的构造中。

如图20至23的扫描电子显微照相中所示，植入物的纤维基体可采取诸如图20中所示的簇的形式，由此，植入物的纤维架构是显而易见的。此纤维架构提供具有模拟人纤维蛋白凝块结构的结构的植入物。可将颗粒结合到纤维基体中，并且此颗粒可从植入物的外部延伸出，如图21中所示。

图22示出了具有部分硬化壳的纤维颗粒。此壳也是多孔的以允许细胞和营养交换。如在图23中更详细地示出的，颗粒的纤维基体内的单独纤维也是多孔的。

在某些实施例中，纤维直径可在约0.1至约100微米范围内。在其它实施例中，该直径可在约0.5至约30微米范围内。在其它实施例中，直径可以小于约10微米。在一个实施例中，纤维直径可以落在约2至约10微米范围内。

在某些实施例中，纤维簇可具有在约0.75至约4.0mm范围内的直径。在其它实施例中，纤维簇可具有在约2.0至4.0mm范围内的直径。

在某些实施例中，玻璃颗粒可具有在约1至5mm、或约950微米至约3毫米或约850微米至约3毫米范围内的直径。在其它实施例中，玻璃颗粒可具有在约50至约450微米或约150至450微米范围内的直径。

以下是用以借助于一个或多个聚合物涂层、聚合物复合材料涂层或聚合物/聚合物复合材料容器来包装和输送生物活性玻璃纤维、多孔簇或其它生物组分的方法。

示例1

示例1提供了一种包含诸如M45多孔生物活性簇的单个生物组分的容器或袋。该袋可由薄膜浇铸方法浇铸的PCL片制成。可将PCL片在一半折叠并在两侧密封（热处理），留下一侧打开以插入M45。一旦M45被放入袋中，则最终边缘可以封装。本实施例的此形式允许临床医生通过在不添加载体的情况下包含簇而更容易地处理并在骨缺损部位中放置生物制品（M45）。此工程设计的其它版本可以包括：（a）多个生物材料（多个玻璃/陶瓷/纤维/玻璃料/植入物/多孔簇）；（B）骨髓抽出物或人骨；（c）多孔袋，其将允许血液或其它液体（一般地注入物/药物）以在植入之前与簇相互作用；（d）向PLC添加生物活性玻璃或其它生物制品以增加其生物活性；（c）添加银/金属离子释放剂到PCL或生物杀菌；以及（f）另一示例将使多个袋堆叠在一起并将其密封以形组分层复合材料。

示例2

示例2提供了M45多孔簇，其被涂敷卷起的PLC片且最后被涂敷PCL的外层以改善处理。此植入物将再次地包含簇并在不添加油灰组分的情况下允许容易的放置。卷制片将允许更早的组织渗透，因为不存在要溶解的油灰，并且片将使簇保持就位，只要片尚未溶解，这应延长在缺损部位处可能发生的任何沉降的发生。

示例3

示例3类似于示例2，除了使用袋来包含簇，这使得植入物略微更容易制造。在本示例中，簇并未被结合到片，但是其被缠绕多次。不同的实施例可以首先使生物被结合到片，但是一般地，使生物制品均匀地分散在袋上，并且然后卷起并密封以实现圆筒形销钉（dowel）式植入物。

示例4

示例4是示例3的延伸，其中，使用袋来包含多个生物材料。在示例4中，第一植入物材料是F45，其被密封，然后添加并密封包括M45多孔簇的第二材料，并且最后添加并密封包含硼酸盐玻璃料（其包含铜（用于血管生成刺激））的第三层。该袋被卷起并密封，并且卷制有效地从外面向中心形成各层植入物材料。这可以用来引出不同的生物响应或者显著地改变总体植入物的孔隙度和微观结构。

虽然针对在骨移植中的使用描述了本公开的工程设计植入物，但可设想还可将本公开的植入物也应用于软组织或软骨修复。因此，本文提供的植入物的应用可包括许多不同的医疗用途，并且尤其是在期望新的结缔组织形成的情况下。一个此临床应用是在核置换领域中，其中，可以将工程设计的植入物作为核置换疗法的一部分插入到髓核中。另一适当临床应用是用于大的骨缺损或病变，特别是通过向植入物组合物添加富血小板血浆（PRP）。甚至，可以应用该植入物作为骨填料，诸如用于骨缺损修复中的骨水泥的更换或代替。可在植入物上施加硅烷涂层以使得其在该容量方面更适当。

根据本说明书的考虑和在本文中提供的本公开的实施，本发明的其他实施例对于本领域的技术人员而言将是明显。其旨在在于将本说明书和示例仅仅视为示例性的，由所附权利要求书来指示本公开的实际范围和精神。

Claims (28)

1.一种多孔的复合材料骨移植植入物，包括：

第一部件，其包括采取多个玻璃纤维形式的生物活性玻璃材料，所述多个玻璃纤维贯穿所述植入物随机地布置；以及

第二部件，其包括采取涂层形式的聚合物材料，所述涂层包围所述第一部件；

每个部件具有与另一部件不同的再吸收容量；

其中，所述复合材料植入物包括孔径分布，其包括以从100纳米至1毫米范围内的孔直径为特征的孔。

2.根据权利要求1所述的植入物，其中，所述生物活性玻璃材料选自由基于二氧化硅生物活性玻璃、无二氧化硅生物活性玻璃组成的组。

3.根据权利要求2所述的植入物，其中，所述生物活性玻璃材料包括选自由基于硼酸盐的生物活性玻璃和基于磷酸盐的生物活性玻璃组成的组的无二氧化硅生物活性玻璃。

4.根据权利要求2所述的植入物，其中，所述生物活性玻璃材料包括部分结晶或完全结晶生物活性玻璃。

5.根据权利要求1所述的植入物，其中，所述第一部件还包括生物活性玻璃颗粒。

6.根据权利要求1所述的植入物，其中，所述第一部件被部分地或完全烧结。

7.根据权利要求1所述的植入物，其中，聚合物涂层包括生物可吸收聚合物。

8.根据权利要求1所述的植入物，其中，所述涂层是多孔的。

9.根据权利要求1所述的植入物，其中，聚合物涂层包括两个或更多个聚合物的组合。

10.根据权利要求1所述的植入物，其中，所述部件中的至少一个是多孔的。

11.根据权利要求5所述的植入物，其中，每个所述纤维包括另一涂层。

12.根据权利要求5所述的植入物，聚合物涂层包括围绕所述第一部件的编织层。

13.根据权利要求5所述的植入物，其中，每个所述颗粒包括另一涂层。

14.根据权利要求1所述的植入物，还包括在所述植入物上的将增强所述植入物的锚定的表面特征。

15.根据权利要求14所述的植入物，其中，所述表面特征包括表面粗糙物。

16.根据权利要求1所述的植入物，还包括第三部件，其包括颗粒形式的生物活性材料。

17.根据权利要求16所述的植入物，其中，所述颗粒是多孔的。

18.根据权利要求16所述的植入物，其中，所述颗粒包括生物活性玻璃、硫酸钙、磷酸钙、碳酸钙、氢氧化钙或羟磷灰石。

19.根据权利要求16所述的植入物，其中，所述颗粒被包含在涂层中并被构造成充当用以锚定所述植入物的表面增强。

20.根据权利要求16所述的植入物，其中，所述颗粒是部分或完全烧结的。

21.根据权利要求1所述的植入物，还包括选自由药物、微量元素或金属、有机酸、矿物性钙源、抗微生物剂、抗病毒剂、维生素以及x射线不透明剂组成的组的添加剂。

22.根据权利要求21所述的植入物，其中，所述微量元素包括铜、锶、镁或锌。

23.根据权利要求21所述的植入物，其中，所述有机酸包括蚁酸或透明质酸。

24.根据权利要求21所述的植入物，其中，所述矿物性钙源包括磷酸三钙、羟磷灰石、碳酸钙、氢氧化钙或硫酸钙。

25.根据权利要求21所述的植入物，其中，所述抗微生物剂包括钠或银。

26.根据权利要求21所述的植入物，其中，所述添加剂是纤维或颗粒的形式。

27.根据权利要求1所述的植入物，还包括生物制剂。

28.根据权利要求27所述的植入物，其中，所述生物制剂包括骨形态发生蛋白、肽、骨生长因子、血小板衍生生长因子、血管内皮生长因子、胰岛素衍生生长因子、角质细胞衍生生长因子、纤维原细胞衍生生长因子、干细胞、骨髓或富血小板血浆。