NL1032851C2

NL1032851C2 - Kit en werkwijze voor het fixeren van een prothese of deel daarvan en/of het vullen van benige defecten.

Info

Publication number: NL1032851C2
Application number: NL1032851A
Authority: NL
Inventors: Pier Buma; Berend Willem Schreurs; Nicolaas Jacobus J Verdonschot; Lucas Hubert Bernard Walschot; Thomas Johannes Josephu Slooff; Wilem Cornelis Van T Wout Sr
Original assignee: Fondel Finance B V
Priority date: 2006-11-10
Filing date: 2006-11-10
Publication date: 2008-05-14
Also published as: JP2010508954A; RU2458655C2; US8361161B2; RU2009121707A; CN101616643A; WO2008056987A2; WO2008056987A3; US20090306673A1; EP2083761A2

Description

Korte aanduiding: Kit en werkwijze voor het fixeren van een prothese of deel daarvan en/of het vullen van benige defecten.

De uitvinding heeft betrekking op middelen voor het fixeren van een prothese of deel daarvan en/of het vullen van benige defecten.

Bij prothetische fixatie zoals heupvervangingen wordt een deel van een bestaand bot verwijderd, waarbij in een fixeervlak wordt voorzien, 5 bijvoorbeeld middels het boren en/of ruimen van een gat in het overblijvende bot. Een prothese wordt dan aan genoemd vlak gefixeerd, waarmee wordt voorzien in een stabiele configuratie en vervanging van een gewricht.

Voor het fixeren van genoemde prothese aan genoemd vlak zijn verschillende middelen en technieken bekend die algemeen toegepast 10 worden. Op dit moment kunnen deze technieken ruwweg verdeeld worden in gecementeerde en niet-gecementeerde protheses. Gecementeerde protheses worden aan een fixeervlak gefixeerd met behulp van een laag botcement, bijvoorbeeld een cement op basis van polymethylmethacrylaat. Het cement hecht zich zowel aan de prothese als aan het fixeervlak. In niet-15 gecementeerde technieken kunnen verschillende middelen toegepast worden, zoals klemmiddelen, schroeven en dergelijke, die de prothese mechanisch aan en/of door het bot fixeren. Volgens een andere benadering laat men bot en ander weefsel op en/of in een prothese groeien. Daartoe kan een deel van de prothese voorzien worden van een botgroei-bevorderende en 20 bothechtende coating. In eerste instantie zal na de fixatie een mens die of een dier dat de prothese ontvangen heeft het gewricht slechts in beperkte mate mogen belasten.

Ook bekend is het toepassen van botbrokjes die als laag tussen het fixeervlak en een deel van de prothese zijn aangebracht, waarna men 25 bot en ander weefsel in genoemde laag botbrokjes laat groeien. Een dergelijke werkwijze is bijvoorbeeld beschreven in US 5 047 035. Bij deze bekende techniek, die normaliter wordt toegepast bij chirurgie ter 1032851 2 vervanging van een heupprothese, wordt een laag botbrokjes, geoogst van de patiënt of afkomstig van een donorbank, aangebracht in een boring in een femur, waarna een compacteerinricliting in genoemde boring wordt gestoken, die wordt gebruikt om genoemde laag tegen de wand van 5 genoemde boring te compacteren. Vervolgens wordt een laag cement aangebracht binnen een opening in genoemde laag die ontstaat als gevolg van de verwijdering van genoemde inrichting na het compacteren. Een steel van een prothese wordt dan binnen genoemde laag botcement gepositioneerd, waarmee genoemde prothese wordt gefixeerd.

10 Een probleem bij revisie-chirurgie zoals hierboven beschreven is het verlies aan botvoorraad. Botvoorraadherstel is een van de sleutelfactoren bij de stabiliteit op lange termijn van implantaten zoals protheses, met name bij revisie-chirurgie. Daartoe is het zgn. bone impaction grafting (BIG), onder gebruikmaking van botbrokjes die in benige 15 defecten worden geïmpacteerd, zoals hierboven beschreven, veelbelovend gebleken omdat daarmee de oorspronkelijke botvoorraad wordt hersteld. Voor BIG worden alleen humane allograft en enige autograft botbrokjes gebruikt. Xenograften kunnen worden overwogen maar worden op dit moment om verschillende redenen op zeer kleine schaal toegepast. Een van 20 de problemen van deze techniek is een tekort aan allograft botbrokjes als gevolg van het sterk toegenomen en nog steeds toenemende aantal artroplastieken. Bovendien brengt de toepassing van allotransplantaten en xenotransplantaten het potentiële risico van ziekte-overdracht en afstoting door de ontvanger met zich mee. Voorts kunnen religieuze of andere 25 overtuigingen een potentieel struikelblok voor de toepassing ervan vormen.

Uit WO 00/13615 is de toepassing bekend van een zakje gevuld met een hoeveelheid van een mengsel van poreuze korrels van een weefsel-compatibel materiaal en afgebroken weefsel-compatibel biologisch materiaal zoals beendermeel, aan welk mengsel een verder weefsel-compatibel 30 biologisch materiaal is toegevoegd waarmee modelleren of vormgeven van 3 het mengsel binnen het zakje mogelijk wordt. Het zakje wordt in trilling gebracht teneinde voldoende compactering van het mengsel voor gebruik te verkrijgen. In vivo laat men bot en ander weefsel in genoemd zakje en in genoemd mengsel ingroeien ter verkrijging van een gewenste fixatie.

5 Belasting van de prothese direct na plaatsing dient vermeden te worden. Toepassing van de zakjes is lastig, met name tijdens plaatsing in relatief smalle, diepe gaten zoals voor het fixeren van een femorale component. Bovendien moeten nog steeds allograft, autograft en/of xenograft botbrokjes beschikbaar gemaakt worden.

10 Een doel van de onderhavige uitvinding is te voorzien in een alternatief middel en alternatieve techniek voor het fixeren van een prothese of deel daarvan en/of het vullen van benige defecten.

Een verder doel van de onderhavige uitvinding is ten minste één van de nadelen van ten minste één van de hierboven beschreven technieken 15 te overwinnen.

Een verder doel van de onderhavige uitvinding is te voorzien in een kit onderdelen geschikt voor prothese-fixatie, met name doch niet uitsluitend bij revisie-chirurgie.

Nog een verder doel van de onderhavige uitvinding is te voorzien 20 in een werkwijze voor het fixeren van een prothese of deel daarvan en/of het vullen van benige defecten.

In een eerste aspect van de onderhavige uitvinding wordt voorzien in een kit onderdelen omvattende een prothese of prothesedeel met ten minste één contactvlak, metalen korrels met een inwendige porositeit en 25 botcement. Bij voorkeur omvat genoemde kit onderdelen tevens compacteermiddelen voor het compacteren van een laag van genoemde korrels binnen in een natuurlijke of kunstmatige opening in een menselijk of dierlijk, natuurlijk of kunstmatig bot, in vivo of in vitro, onder vrijlating van een opening voor genoemde prothese of deel daarvan en een laag 4 botcement die zich uitstrekt tussen genoemd contactvlak en genoemde laag korrels.

In een tweede aspect van de uitvinding wordt voorzien in een kit onderdelen omvattende poreuze korrels op basis van titanium, waarbij ten 5 minste 50 vol.% van genoemde korrels een gemiddelde grootte tussen 1 and 10 mm heeft, meer in het bijzonder tussen 2,5 en 7 mm. Bij voorkeur hebben in hoofdzaak alle korrels een gemiddelde grootte binnen genoemde bereikswaarden. In een ander aspect hebben de korrels een gemiddelde porositeit van 40 - 90%.

10 In nog een verder aspect van de onderhavige uitvinding zijn genoemde korrels gecoat, bij voorkeur met een coating die calciumfosfaat omvat. De coating kan een gemiddelde dikte tussen 0,5 en 100 micrometer hebben.

In een ander aspect van de onderhavige uitvinding worden of zijn 15 de korrels geweekt in een vloeistof, bij voorkeur voorafgaand aan aanbrengen in een opening in een bot. Genoemde vloeistof kan bijvoorbeeld bestaan uit een 0,9%-ige zoutoplossing of lichaamsvloeistoffen als bloed of serum of beenmerg.

Bij verschillende defecten of verschillende delen van een 20 menselijk of dierlijk lichaam kunnen korrels van verschillende grootte gebruikt worden. Zo zouden bijvoorbeeld bij femorale reconstructies kleinere korrels gebruikt kunnen worden dan bij acetabulaire reconstructies.

De onderhavige uitvinding zal verder worden toegelicht onder verwijzing naar de tekeningen: 25 fig. 1 toont schematisch in langsdoorsnede een femur met een langwerpige opening waaruit een femorale component van een heupprothese is verwijderd; fig. 2 toont schematisch het femur volgens fig. 1, waarbij de opening verwijd is, door verwijdering van bijvoorbeeld een eerdere 30 cementlaag en/of bot, bijvoorbeeld door ruimen; 5 fig. 3 toont schematisch het femur volgens fig. 2, waarbij een geleidedraad gepositioneerd is; fig. 4 toont schematisch het femur volgens fig. 3, waarbij het meest distale deel van de opening deels gevuld is met poreuze metalen 5 korrels; fig. 5 toont schematisch het femur volgens fig. 4, waarbij een compacteerinrichting over de geleidedraad is geplaatst en in de korrels is gedreven; fig. 6 toont schematisch het femur volgens fig. 5, waarbij een laag 10 korrels is gevormd tegen de binnenwand van genoemde opening, waarbij botcement het meest distaai in genoemde opening is aangebracht; fig. 7 toont schematisch het femur volgens fig. 6, waarbij een femorale component in genoemd botcement is gedreven, waarbij genoemd cement tussen genoemde laag korrels en een contactvlak van genoemde 15 femorale component wordt gedwongen, en tot in genoemde laag korrels; fig. 8 toont een deel van een femur waarbij een benig defect wordt gevuld met korrels en een gaas; fig. 9A - D tonen microscopische beelden van korrels volgens de onderhavige uitvinding, bij resp. 10, 50, 500 en 2.000 x vergroting; 20 fig. 10A - B tonen korrels volgens de onderhavige uitvinding voorafgaand aan en na impacteren volgens de uitvinding; fig. 10C - F tonen keramische partikels (CeP) en cancelleuze humane botbrokjes (BoP) voorafgaand aan en na impacteren volgens de uitvinding, als referentiemateriaal; 25 fig. 11 toont testapparatuur toegepast voor het in vitro testen van de korrels volgens de onderhavige uitvinding en de referentiepartikels; en fig. 12 toont een kromme van de rek (strain) voor de gecompacteerde korrels en partikels van fig. 10B, D en F; 6 fig. 13A en B tonen schematisch een acetabulumcomponent in een lever-out testinrichting en de fixatie van genoemde component in genoemde testapparatuur; fig. 13C toont schematisch een acetabulumcomponent in 5 dwarsdoorsnede; fig. 14 toont een acetabulumcomponent belast door een kogelverbinding; fig. 14A en B tonen een diagram van de verplaatsing en rotatie van elke groep en een diagram met lever-out momenten (Nm) voor 10 acetabulumcomponenten bij testapparatuur volgens fig. 13, met gebruik van vier verschillende materialen; fig. 14 C toont een diagram van cementpenetratie; fig. 15 toont in dwarsdoorsnede een foto van een acetabulumcomponent, waarbij de gemiddelde cementpenetratie wordt 15 getoond; fig. 16 toont schematisch in dwarsdoorsnede een botconductiekamer die wordt toegepast om botingroei te beoordelen; fig. 17 toont een dwarsdoorsnede van een graftcilinder van geïmpacteerde Ti-korrels; 20 fig. 18 toont een diagram waarin de botingroei in mm van verschillende graftgroepen wordt getoond; fig. 19 toont een foto van een poreuze massa Ti-partikels, bindweefsel en lacunes van osteocyten en gemineraliseerde botmatrix, waarbij direct contact tussen bot en titanium te zien is; en 25 fig. 20 toont een foto van een dwarsdoorsnede van een gevuld defect, welke de ingroei van botweefsel in de poreuze vulmassa toont evenals een diagram van de ingroei-afstand voor verschillende graften die genoemde defecten opvullen.

De onderhavige uitvinding zal worden toegelicht onder verwijzing 30 naar de voorbeelden, waarbij een femorale heupprothese, met name een 7 totale heuprevisie of althans een revisie aan de acetabulaire zijde of aan de femorale zijde bij wijze van voorbeeld wordt beschreven. Dezelfde en soortgelijke technieken en materialen kunnen ook gebruikt worden voor andere prothese-fixaties en opvulling van benige defecten. De uitvinding is 5 niet beperkt tot de getoonde uitvoeringsvormen. Varianten en combinaties van delen daarvan worden eveneens geacht te zijn geopenbaard.

In deze beschrijving is 'gastheer' ten minste een menselijk of dierlijk lichaam of deel daarvan, natuurlijk dan wel kunstmatig, waaraan een prothese wordt gefixeerd en/of waarin een benig defect wordt gevuld.

10 Graftmateriaal is ten minste materiaal dat ten minste deels vast is en wordt toegepast voor het vullen van leemten en het fixeren van een prothese of delen daarvan, waaronder autograften, allograften en/of xenograften. Impacteren omvat ten minste het uitoefenen van een slagkracht zoals, doch niet beperkt tot, hameren. Botcement omvat onder andere doch is niet 15 beperkt tot vloeistof of pasta die uithardbaar is en zich aan verschillende vulmaterialen voor het acetabulum of femur hecht, en bijvoorbeeld bot of gastheerweefsel zou kunnen zijn, en/of aan metaal, keramiek en/of kunststoffen die voor protheses of delen daarvan worden toegepast.

Bij een werkwijze of kit onderdelen volgens de uitvinding kunnen 20 korrels gebruikt worden met een poreuze structuur, vervaardigd van metaal, in het bijzonder op basis van titanium, zoals zuiver titanium of een titaniumlegering. De porositeit is bij voorkeur zodanig dat zich over de hele korrel open kanalen of labyrinthen uitstrekken. De korrels kunnen vervaardigd zijn middels een chemische reactie van titanium en 25 titaniumtetrachloride (TiCLO, tijdens zuivering. De korrels kunnen gecoat zijn, bijvoorbeeld onder toepassing van enige osteoconductieve of enige osteoïnductieve coating, bijvoorbeeld omvattende calciumfosfaat. De coating kan ook geheel of gedeeltelijk bestaan uit middelen die een effect op botgroei hebben of de toevoeging behelzen van geneesmiddelen of andere stoffen 30 zoals bijvoorbeeld een chemotherapeuticum, afhankelijk van de toepassing 8 van de korrels. De korrels zijn niet-afbreekbaar en biocompatibel. De korrels kunnen een relatief ruw oppervlak hebben en kunnen relatief groot zijn, vergeleken met de korrels die worden toegepast bij een werkwijze als beschreven in WO 00/13615. In een voordelige uitvoeringsvorm klemmen de 5 korrels zich aan elkaar vast als gevolg van hun oppervlaktestructuur en ruwheid.

De korrels kunnen voorafgaand aan gebruik in een vloeistof worden geweekt, waarbij ten minste een deel van de porositeiten in en/of tussen korrels wordt opgevuld en een hechtkracht tussen de korrels wordt 10 verschaft. De korrels kunnen worden gecompacteerd buiten een opening in een bot, maar worden bij voorkeur zodanig gecompacteerd dat zij zich aan elkaar hechten, binnenin een opening in een bot waarin een prothese gefixeerd dient te worden en/of die een benig defect vormt en/of een benig defect omvat. De vloeistof kan een effect op de porositeit hebben waarbij de 15 porositeit van een gecompacteerde hoeveelheid korrels wordt verhoogd. De vloeistof kan als effect hebben dat de compactie wordt verkleind. De vloeistof kan als effect hebben dat de korrels zich beter aan elkaar vastklemmen dan wanneer zij droog zijn, met name ook voorafgaand aan comp acteren. De vloeistof kan als effect hebben dat de korrels in natte staat 20 verminderd aan menselijk of dierlijk weefsel blijven hangen, met name zacht weefsel zoals vlees, spieren en pezen, rond een opening voor het fixeren van een prothese of deel daarvan, waarmee het effect wordt verkregen dat dergelijke korrels gemakkelijker verwijderd kunnen worden dan wanneer zij droog zijn. De vloeistof kan als effect hebben dat 25 cementpenetratie tussen en in korrels beperkt wordt.

Korrels volgens de uitvinding kunnen worden gecompacteerd middels slagkracht die op de korrels wordt uitgeoefend, bijvoorbeeld wanneer zijn los gestort zijn in een houder zoals een matrijs of, in een voordelige uitvoeringsvorm, in een gat in een bot waarin een prothese of 30 deel daarvan moet worden gefixeerd. Verrassenderwijs bleken korrels die 9 vervaardigd zijn van poreus metaal zoals titanium of een titaniumlegering veel meer impacteerbaar te zijn dan BoP of CeP, bepaald als de impactierek (strain) na een gestandaardiseerde impactie. Bovendien werden, na impactie, korrels onderworpen aan een compressiekracht die vergelijkbaar 5 is met compressiekrachten in een kunstheup gewricht (2,5 MPa). Na compressie vertoonden TiP minder vervorming dan CeP, en minder vervorming dan BoP. Na compressie liet men de korrels zich ontspannen.

Bij ontspanning (relaxatie) veerden TiP verder terug, vergeleken met de vervorming die door de compressiekracht veroorzaakt was, dan BoP- en 10 CeP-partikels die met dezelfde slagkracht gecompacteerd waren. Na impactie vertoonden de metalen korrels slechts beperkte verdere plastische vervorming in vivo, waarmee een zeer stabiele fixatie is verkregen. De korrels kunnen voorafgaand aan impactie in trilling worden gebracht, ter verhoging van de densiteit.

15 Korrels die bij de onderhavige uitvinding worden gebruikt, kunnen onder in vivo belastingscondities en na impacteren een beperkte verdere plastische vervorming vertonen. De porositeit kan zodanig zijn dat fixatie en sterkte van de graftlaag kunnen worden verhoogd door ingroei van gastheerweefsel. Poreuze metalen korrels die volgens de uitvinding 20 geïmpacteerd zijn kunnen een mechanische flexibiliteit hebben die groter is dan de mechanische flexibiliteit van keramische partikels die op dezelfde wijze zijn geïmpacteerd. Zeer poreuze metalen korrels kunnen een inwendige porositeit bezitten van meer dan 75%, bij voorkeur meer dan 80% en kunnen volgens de uitvinding onderling verbonden poriën bezitten.

25 Wanneer zij volgens de onderhavige uitvinding zijn geïmpacteerd, kan het ontstane materiaal een stabiel materiaal opleveren, dat een 'koekje' genoemd kan worden, althans wanneer het buiten het menselijk of dierlijk lichaam is vervaardigd. Dergelijk materiaal zal intergranulaire porositeit bezitten, welke gevormd wordt door poriën tussen korrels, en inwendige 30 porositeit, welke gevormd wordt door poriën binnen genoemde korrels.

10

Korrels voor gebruik bij de onderhavige uitvinding zijn bij voorkeur vervaardigd van of bevatten titanium of een titaniumlegering, waarvan bekend is dat deze biocompatibel is en direct implantaat-bot contact mogelijk maakt en een fixatie sterkte aan gastheerweefsel kan hebben die 5 hoger is dan roestvrij staal.

Proeven

In vitro en in vivo proeven werden uitgevoerd onder gebruikmaking van poreuze titaniumpartikels (TiP) volgens de onderhavige 10 uitvinding en als referentiematerialen keramische partikels (CeP,

BoneSave®, Stryker Howmedica Osteonics, Limerick, Ierland) en partikels van verbrokkeld humaan poreus bot (BoP) als getoond in fig. 9 en 10.

De poreuze titaniumpartikels als toegepast werden vervaardigd tijdens de zuivering van titanium middels titaniumtetrachloride (TiCL).

15 Door dit proces ontstaat een kristallijne microtextuur (figuur 9D). De toegepaste korrels hadden een diameter in het bereik van 3,0 - 5,0 mm (zij gingen door een zeef met poriën van 5,0 mm, maar werden tegengehouden door een zeef met poriën van 3,0 mm). Uit dwarsdoorsnede foto's (SEM, Jeol 6310 scanning electron microscope) werd de porositeit van het 20 dwarsdoorsnede-oppervlak van TiP berekend als zijnde ongeveer 83 %, waarbij titanium ongeveer 17% vormt. Poriën zijn onderling verbonden.

BoneSave® is een in de handel verkrijgbaar biokeramiek dat is samengesteld uit 80% TCP en 20% HA en met een niet-onderlingverbonden porositeit van 50%. In deze studie toegepaste CeP hadden een diameter van 25 circa 2,0 - 4,0 mm.

Brokjes verbrokkeld cancelleus bot (BoP) werden verkregen door het nibbelen van poreus bot van vijf vers ingevroren (-80°C) humane femurkoppen met een knabbelaar; grote botbrokken (circa 7 x 10 mm, ellipsoïde vorm) als aanbevolen door Bolder e.a. en Dunlop e.a. Botgraften 30 werden niet gespoeld voorafgaand aan het testen en werden op een 11 temperatuur van 30° C gebracht. TiP en CeP werden gedurende 30 minuten in water geweekt voorafgaand aan impactie. Alle partikels werden getest bij kamertemperatuur.

Specimens 107 van BoP bevatten 4,0 gram partikels, specimens 5 107 van TiP en CeP bevatten 3,0 resp. 4,0 gram droge partikels. Partikels werden geïmpacteerd in een cilindrische messing testkamer 100 met een diameter van 20,5 mm. Een speciaal ontworpen impactor 101 werd toegepast, zoals getoond in fig. 11, voor gestandaardiseerde impactie van de graften. De diameter van de impactor 101 was slechts enigszins kleiner dan 10 de diameter van de testkamer. Om vrije afvoer van vet en fluïdum uit de graften en de testkamer 100 tijdens impactie mogelijk te maken, werden drie vrijgavekanalen 102 met een diameter van 2,0 mm vervaardigd terzijde van de impactor 101. Alle specimens werden geïmpacteerd door 30 maal een gewicht van 420 gram van een hoogte van 35 centimeter op de impactor te 15 laten vallen. Dit leidt tot eenzelfde graad van impactie van botgraften als impactie bij een zaagbeen acetabulum door een ervaren orthopedisch chirurg (BWS). De hoogte voor impactie en na impactie werden gemeten met een markeringsmeter (resolutie 0,05 mm). Om de impacteerbaarheid van de materialen vast te stellen werd de impactrek (strain) berekend. Hoogte van 20 het specimen voorafgaand aan impactie werd aangeduid met hinit, de hoogte direct na impactie en aan het begin bij belasting werd aangeduid met ho. De impactierek werd berekend als: ε impactie = fbl (hinit / ho)]

Direct na impactie werd de ontstane graftlaag in dezelfde 25 testkamer 100 belast met een confined compression test (CCT). Ter beoordeling van de onderlinge verhaking tussen partikels die gewenst is voor een adequaat reconstructief gedrag, werden enige extra specimens 107 geïmpacteerd. Deze specimens 107 werden niet gebruikt voor mechanisch testen en werden verwijderd uit de testkamer 100 voor macroscopische 12 evaluatie direct na impactie. Dergelijke specimens 107 in de vorm van koekjes zijn in fig. 10 getoond.

De CCT is voorheen toegepast om de tijdsafhankelijke mechanische eigenschappen te meten van botgraften, verschillende 5 biokeramische partikels en mengsels van botgraften en biokeramische deeltjes na handmatige impactie (Verdonschot N, van Hal CT, Schreurs BW, Buma P, Huiskes R, Slooff TJ. Time-dependent mechanical properties of HA/TCP particles in relation to morsellized bone grafts for use in impaction grafting. J Biomed Mater Res. 2001,-58(5):599-604). In deze studie werd de 10 CCT gebruikt om de vervorming en stijfheid van de graftlaag tijdens belasting te meten, evenals de visco-elastische terugvering van de graftlaag tijdens daaropvolgende ontspanning (relaxatie). Na impactie werd een frame bovenop de testkamer 100 gezet met een star poreus filter 105 bovenop het specimen om vrije vloeistofafvoer tijdens belasting mogelijk te 15 maken. Bovenop de filter 105 werd een belastingspreider 106 geplaatst om ervoor te zorgen dat de uitgeoefende belasting gelijkelijk verdeeld werd over het gehele oppervlak van het specimen 107. Het specimen 107 werd onderworpen aan cyclische belasting (0,1 - 2,5 MPa (20 — 840 N)), met een frequentie van 1 Hz gedurende 900 seconden terwijl vervorming en stijfheid 20 van het graftspecimen 107 werd gemeten. De aangebrachte belasting komt overeen met drukniveau's die verwacht mogen worden rondom gecementeerde implantaten en werd aangebracht door een servohydraulische MTS-machine (MTS® Systems Corporation, Minnesota, VS). Een extensometer 108 geschakeld tussen de belastingsstaaf 109 en het 25 specimen 107 mat de hoogte van het specimen 107 gedurende de test. Met behulp van een onder de kamer 100 geplaatste laadcel 109 werd de uitgeoefende belasting geregistreerd (fig. 11 en 12).

De rek bij belasting is een weergave van de vervorming van de materialen onder dynamische belasting. Botgraften vertonen kruipgedrag: 30 de hoogte van specimen 107 neemt af tijdens de belastingsduur. Gedurende 13 iedere belastingscyclus werd de hoogte van de specimens vastgelegd bij minimumdruk (hminimum stress, hoogte bij 0,1 MPa) en bij maximum druk (hmaximum stress, hoogte bij 2,5 MPa). De belastingsrek (strain) werd berekend als: 5 6 loading = [ln (hminimal stress /ho)]

De belastingsrek werd voor iedere belastingscyclus bepaald en statistisch vergeleken voor de aan het eind van de belastingsfase verkregen waarden. Na 900 seconden belasting liet men het specimen 107 zich gedurende 900 seconden ontspannen (0 N belasting) om de visco-elastische 10 terugvering te meten.

De cyclische elasticiteitsmodulus geeft de stijfheid van een materiaal weer. De elasticiteitsmodulus wordt berekend uit de verandering in druk binnen één belastingscyclus (cyclische druk) en de overeenkomstige ontstane vervorming binnen dezelfde belastingscyclus (cyclische rek). De 15 cyclische druk, σ cyclic, werd berekend als het verschil tussen minimumdruk (0,1 MPa) en maximumdruk (2,5 MPa) en bleef constant voor iedere belastingscyclus (2,4 MPa).

De cyclische rek, 8 cyclic, werd berekend als: E cyclic = [hminimal stress ~ hmaximum stress] / [hminimal stress] 20 De cyclische elasticiteitsmodulus, E, werd berekend als de verhouding van de cyclische druk and cyclische rek: E — [o cyclic / B cyclic]

Omdat de cyclische druk constant was, was de stijfheid omgekeerd evenredig aan de cyclische vervorming. De stijfheid werd 25 bepaald gedurende de gehele belastingsperiode en statistisch vergeleken voor de waarden die aan het eind van de belastingsfase verkregen werden.

Geweekte TiP en CeP werden in de testkamer gegoten. De waterfilm zorgde ervoor dat de ongeïmpacteerde TiP en CeP heel goed aan elkaar blijven hangen. Gestandaardiseerde impactie van gebruikte 30 grafthoeveelheden leverde graftspecimens op met vergelijkbare initiële 14 hoogte (bereik 14,5 - 16,9 mm, tabel 1 (mm)). TiP en CeP waren meer impacteerbaar dan BoP (figuur 10, tabel 2). In tabel 1 en 2 wordt tussen haakjes de standaard afwijking gegeven. Aanzienlijk water werd uit TiP vrijgegeven via the zijkanalen van de impactor. Een kleinere hoeveelheid 5 water, die er melkachtig uitzag en veel hele kleine keramische korrels bevatte, werd uit CeP-specimens vrijgegeven, hetgeen in vivo een gezondheidsrisico voor de gastheer kan zijn. BoP gaven tijdens impactie veel vet vrij.

10 hoogte van graftspecimens graft- einde van initieel na impactie na belasting materiaal test

TiP 16.49 (0.31) 7.53 (0.21) 7.46 (0.21) 7.53 (0.21)

CeP 14.67(0.24) 6.89(0.14) 6.77(0.15) 6.83(0.14)

SoP 15.65(0.58) 9.78(0.37) 7.35(0.55) 8.13(0.50) tabel 1 mechanische parameters van graftspecimens graft- rek bij rek bij rek bij stijfheid materiaal impactie belasting ontspanning (MPa)

TiP 0.78(0.03) 0.009(0.001) 0.009(0.001) 209(20)

* * * *J

CeP 0.76(0.02) -Γ 0.017(0.002) -η* 0.009 (0.002) -η* 334(47)

*J *J *J

BoP 0.47(0.01) J 0.29(0.05) J 0.10(0.02) J 80(18) J 15 tabel 2 15

Na impactie vormden TiP een uniforme cilinder die de vorm mooi behield. Het stevige aaneenhaken van geïmpacteerde TiP leidde to homogene macroporeuze ‘koekjes’ 107 die een grote cohesie vertoonden en 5 niet gemakkelijk gebroken konden worden. Geïmpacteerde specimens van BoP vertoonden een mindere cohesie dan specimens van TiP maar bleven aan elkaar vastzitten na verwijdering uit de testkamer. Geïmpacteerde CeP specimens hadden de neiging te desintegreren na verwijdering uit de imp actie kamer en vielen heel gemakkelijk uiteen.

10

Mechanisch testen: belasting en ontspanning

TiP koekjes 107 vertoonden bijna geen vervorming tijdens fysiologische belasting. Aan het eind van de belastingsfase lieten TiP 15 specimens een rek zien van 0,009 ± 0,001 (tabel 2). CeP vervormden tweemaal zoveel als TiP (rek bij belasting 0,017 ± 0,002). Vergeleken met deze synthetische graften vervormden BoP aanzienlijk meer en vertoonden deze een rek bij belasting van 0,29 ± 0,05. Dit was significant meer dan de andere groepen (p < 0,001).

20 Na een instellingsfase van ongeveer vijftig belastingscycli bleef de stijfheid gedurende de rest van de belastingsperiode voor alle groepen bijna onveranderd. Er was een duidelijk en significant verschil tussen de drie geteste materialen (tabel 2). TiP-koekjes 107 vertoonden een tussenliggende stijfheid (209 ± 20 MPa) en waren ongeveer 2,5 maal zo stijf als BoP koekjes 25 (80 ± 18 MPa, p < 0,001). CeP koekjes waren ongeveer 4 maal zo stijf als

BoP koekjes (334 ± 47 MPa, p < 0,001) en derhalve stijver dan TiP koekjes (p < 0,001).

Na ontspannen vertoonden de TiP koekjes 107 (fig. 10B) geen resterende vervorming: rek bij ontspanning was gelijk aan rek bij belasting 30 (0,009 ± 0,001). Voor de CeP-koekjes 107 (fig. 10D) herstelde slechts 50% 16 van de rek bij belasting zich tijdens de ontspanningsfase (rek bij belasting en rek bij ontspanning 0,017 ± 0,002 resp. 0,009 ± 0,002). Hoewel BoP specimens 107 (fig. 10F) een grote rek bij ontspanning vertoonden van 0.10 ± 0,02, was dit nog altijd maar éénderde van de rek bij belasting (0,29 ± 5 0.05). Het vet dat tijdens cyclische belasting werd uitgedreven werd tijdens ontspanning deels terug in de botgraften geresorbeerd. Het visco-elastisch gedrag van BoP koekjes 107 tijdens belasting en daaropvolgende ontspanning blijkt duidelijk uit en is getoond in figuur 12.

Poreuze titaniumpartikels die impacteerbaar zijn en zich aan de 10 geometrie van een defect conformeren worden volgens de uitvinding voorzien als graftmateriaal voor toepassing bij IG (impaction grafting). Net als calciumfosfaat is poreus titanium bij bulktoepassing een osteoconductief materiaal. Het verschaft goede botverankering na implantatie, welke verder vergroot kan worden door opruwen of door aanbrengen van een 15 biokeramische coating zoals calciumfosfaat.

Hoewel uit zuiver metaal samengesteld, was de samendrukbaarheid van de zeer poreuze titaniummatrix van de korrels 13 indrukwekkend. Ongeïmpacteerd TiP kan vaak zichtbaar vervormd worden door krachtig samendrukken tussen twee vingers. TiP vervormde nog meer 20 dan BoP tijdens impactie en leverde een stevig verhaakte graftlaag. De combinatie van hoge impacteerbaarheid en stevige verhaking kan belangrijk zijn voor de toepassing bij IG: korrels 13 blijven goed aan elkaar vastzitten na slechts geringe impactie en kunnen gemakkelijk verder geïmpacteerd worden. Porositeit van de titanium 'koekjes' bleef maar liefst 70-75%, 25 hetgeen ook een positief kenmerk is doordat er zich in ruime mate ruimte tussen de partikels bevindt ten behoeve van weefselingroei. Poreuze titaniumpartikels zijn zeer ductiel, hebben rondere randen dan CeP-partikels na compacteren en kunnen geleidelijk samengedrukt worden. Hiermee wordt het optreden van hoge contactspanningen zoals 30 waargenomen tijden de toepassing van CeP bij IG voorkomen.

17

Een laag geïmpacteerde TiP volgens de uitvinding is zeer bestendig tegen zowel compressie als schuifspanning en staat slecht kleine plastische vervorming na reconstructie en in vivo belasting toe. Dit leidt tot een uitstekende primaire stabiliteit, wat een eerste voorwaarde is bij 5 orthopedische chirurgie voor weefsel en met name botingroei. Met de CCT (confined compression test) werd de weerstand tegen compressiespanning getest. Geïmpacteerde TiP waren zeer bestendig tegen compressiekrachten. TiP hebben het verrassende kenmerk dat zij impacteerbaarheid en stabiliteit na impactie combineren. De vervorming van TiP tijdens belasting 10 was zeer gering en volledige omkeerbaar tijdens daaropvolgende ontspanning. In tegenstelling tot de synthetische materialen TiP en CeP, vertoonde BoP een aanzienlijke mate van verplaatsing tijdens belasting ondanks realistische impactie: tijdens belasting verloren de geïmpacteerde BoP specimens circa 25-30% van hun oorspronkelijke hoogte en slechts 15 éénderde van deze vervorming werd tijdens elastisch herstel gecorrigeerd. Op grond van waarnemingen gedaan bij geïmpacteerde specimens blijkt dat een reconstructielaag die van het onderling zeer verhaakte, bijna uniforme geïmpacteerde TiP is vervaardigd veel schuifbestendiger zal zijn dan een soortgelijke reconstructielaag die vervaardigd is van BoP of enig mengsel 20 van BoP en CeP.

Het wordt algemeen erkend dat plastische vervorming een bedreiging vormt voor de vitalisering van de graftlaag. Enige elastische vervorming zoals de korrels volgens de uitvinding die toelaten blijkt echter gunstig voor weefselingroei en opname. Beperkte axiale microbewegingen 25 tijdens belasting stimuleren opname en ossificatie van botgraften. Een hoge stijfheid van het graftmateriaal zoals CeP voorkomt deze microbewegingen en zou botdifferentiatie van ingroeiend weefsel kunnen voorkomen door spanningsafscherming. Geïmpacteerde TiP-partikels zijn ongeveer zo stijf als een 50/50 gewichtsmix van botgraft en BoneSave® (217± 14 MPa).

30 Acetabulaire reconstructies die vervaardigd zijn met een soortgelijke graft / 18

BoneSave ® mix (50/50-volumemix) lieten een goede graftopname zien. TiP voorziet in een geschikt alternatief voor een dergelijk mengsel en heeft een betere elasticiteit en impacteerbaarheid.

Om botingroei na implantatie te beoordelen werden gaten geboord 5 in een bot in het kniegebied van een geit, welke gaten gevuld werden met geïmpacteerd TiP dat gecoat was met een CaP (tricalciumfosfaat / hydroxyapatiet) coating met een gemiddelde dikte tussen 1 en 100 micrometer resp. geïmpacteerd TiP zonder een dergelijke coating. Botingroei werd na 4 weken en na 12 weken beoordeeld. De resultaten zijn 10 weergegeven in tabel 3 hieronder.

4 weken 12 weken met coating 3,0 mm 3,2 mm zonder coating 0,6 mm 2,0 mm tabel 3

Uit de in vitro uitgevoerde test en visuele inspecties, vergeleken 15 met de kennis van de vakman, blijkt dat de eigenschappen van TiP in verschillende opzichten beter zijn dan die van BoP en CeP en dat TiP zeer geschikt is voor het fixeren van protheses in het menselijk of dierlijk lichaam en voor het vullen van benige defecten.

In fig. 1 wordt een femur 1 getoond, in langsdoorsnede, waarvan 20 de femurkop is afgezaagd. In de in fig. 1 getoonde uitvoeringsvorm is een eerder geplaatste prothese, of althans het femorale deel 2 daarvan, verwijderd, ten behoeve van revisiechirurgie. De onderhavige uitvinding kan betrekking hebben op totale heupartroplastiek (THA) of andere prothesechirurgie, zowel bij eerste plaatsingen als bij revisiechirurgie. In 25 fig. 1 wordt een langwerpig gat 3 getoond, dat zich uitstrekt van het afzaagvlak 4 langs een langsas 5 van het femur 1. Een botcementlaag 6 strekt zich uit langs het binnenoppervlak van genoemd gat 3, dat bij het 19 distale uiteinde middels een plug 8 is afgesloten. De botcementlaag 6 is het resterende deel van het botcement dat gebruikt is voor de nu verwijderde femorale component van de eerder gebruikte prothese. Indien de onderhavige uitvinding wordt gebruikt voor een eerste plaatsing kan het gat 5 3 op bekende wijze in genoemd bot geboord en/of geruimd worden. De botcementlaag 6 ligt deels aan tegen corticaal bot 9 en/of tegen spongieus bot 10.

In fig. 2 is het cement verwijderd met behulp van geschikt gereedschap zoals een boor en/of ruimer.

10 In fig. 3 wordt een leidraad 11 in de plug 8 gedreven, welke leidraad 11 zich min of meer parallel aan de langsas 5 van het femur uitstrekt, van genoemde plug 8 naar een proximaal uiteinde 12 buiten genoemd gat 3.

In fig. 4 worden korrels 13 getoond, aangebracht in het gat 3, 15 rustend tegen de binnenwand of het binnenoppervlak 14 daarvan en tegen de plug 8, waarmee voorkomen wordt dat zij doordringen in het spongieuze bot, merg of andere delen van de gastheer. Het type korrels 13, welke poreus zijn met onderling verbonden poriën, en in deze uitvoeringsvorm zijn vervaardigd middels zuivering van titanium door titaniumtetrachloride 20 (TiCL4), zal later in meer detail besproken worden. De korrels 13 zijn bij voorkeur geweekt in een vloeistof, voorafgaand aan het inbrengen ervan in genoemd gat 3, zodanig dat althans enige vloeistof zich hecht aan het buitenoppervlak, dat relatief ruw is, terwijl de poriën daarvan ten minste deels met genoemde vloeistof gevuld kunnen worden. De vloeistof, 25 bijvoorbeeld een zoutoplossing, heeft het voordeel dat de korrels neigen aan elkaar te hechten en waarmee wordt voorkomen dat zij voorafgaand aan impacteren aan gastheerweefsel blijven hangen, zoals nog besproken zal worden. In fig. 4A wordt in een vergroot aanzicht een deel van de korrels 13 getoond, gelegen tussen het binnenoppervlak 14 van het gat 3 en het 20 buitenoppervlak 15 van een compacteerinrichting 16 zoals in fig. 5 getoond is.

In fig. 5 is over de leidraad 11 een compacteerinrichting 16 geleid, met een buitenvorm 17 die grotendeels overeenkomt met de vorm van de in 5 het femur 1 te fixeren femorale component 2. Een dergelijke geleiding is bijvoorbeeld bekend uit US 5 047 035. In dwarsdoorsnede loodrecht op een langsas 18 van genoemde compacteerinrichting 16 is de oppervlakte van elke dwarsdoorsnede enigszins groter dan de oppervlakte van een corresponderende dwarsdoorsnede van de te plaatsen femorale component, 10 zodanig dat wanneer de contouren van genoemde dwarsdoorsneden in elkaar worden geplaatst, zoals schematisch voor één niveau getoond in fig. 5A, de contour van de compacteerinrichting zich rond en op afstand van de contour van de femorale component 2 uitstrekt.

Wanneer de compacteerinrichting 16 in de korrels 13 wordt 15 gedreven, zoals in fig. 5 is getoond, worden de korrels 13 naar buiten gedwongen, in de richting van het binnenoppervlak 14 van het gat 3, en in elkaar. De kracht voor het in de korrels drijven van de compacteerinrichting kan verkregen worden door hameren, bijvoorbeeld door met een hamer op een proximaal uiteinde 20 van de compacteerinrichting 16 te slaan. De 20 uitgeoefende kracht is eerder een slagkracht of impulskracht dan een constante of vloeiend toe- of afnemende drukkracht. Als gevolg van de slag, de oppervlakteruwheid van de korrels 13 en de mechanische flexibiliteit daarvan zullen de korrels 13 in sterke mate aan elkaar hechten. Indien de korrels 13 in een vloeistof zoals water zijn geweekt, is de tussenporositeit 25 relatief groot vergeleken met de tussenporositeit van identieke korrels die zijn geïmpacteerd zonder voorafgaand aan impacteren te zijn geweekt. Het verschil kan bijvoorbeeld in het bereik van 8 tot 12% liggen. De vloeistof wordt door genoemde slag ten minste deels uit de korrels of de korrellaag gedwongen en/of zal uit de korrels lopen en door de gastheer geabsorbeerd 30 worden.

21

De korrels hebben een oppervlakteruwheid die zodanig voldoende is dat zij aan elkaar kunnen hechten. Bij voorkeur is de oppervlakteruwheid meer dan 5,5 Ra, meer in het bijzonder meer dan 6 Ra. Zeer goede resultaten konden worden verkregen met korrels met een 5 oppervlakteruwheid van meer dan 6,3 Ra.

Bij voorkeur wordt een laag 21 van, onderling verbonden, korrels 13 gevormd tegen het grootste deel en bij voorkeur de gehele genoemde binnenwand 14 van het gat 3, met een dikte T die bijvoorbeeld gemiddeld overeenkomt met 1 tot 10 maal de gemiddelde grootte van de korrels, zoals 10 is getoond in fïg. 6. Een dergelijke laag 21 kan worden verkregen door vorming in een aantal opeenvolgende stappen waarbij telkens de ruimte tussen de binnenwand 13 en de compacteerinrichting deels wordt gevuld, waarna wordt gecompacteerd, en waarna genoemde stap wordt herhaald, totdat de gehele laag 21 gevormd is. De gebruikte korrels kunnen 15 bijvoorbeeld een gemiddelde grootte tussen 1 en 10 mm hebben, ten minste voor 50% van het totale volume ervan. Zij kunnen een gemiddelde grootte tussen 2,5 en 7 mm hebben, met meer voorkeur tussen 2,5 en 5,0 mm. Alle korrels kunnen een grootte binnen één van genoemde bereiken hebben. De grootte van de korrels wordt bepaald door zeven. Zo kunnen bijvoorbeeld 20 korrels in het bereik van 3 tot 5 mm door een zeef van 5 mm passeren, maar niet door een zeef van 3 mm. De korrels 13 kunnen worden voorzien van een coating, bijvoorbeeld een biocompatibele coating die gastheerweefselingroei versterkt. De korrels kunnen worden gecoat met een coating die calciumfosfaat bevat of daaruit bestaat. Een laag coating op de korrels kan 25 een dikte tussen 0,5 en 100 micrometer hebben.

Na aanbrengen van de laag 21 van korrels 13, welke laag 21 relatief vormstabiel is, kunnen de compacteerinrichting 16 en de leidraad 11 worden verwijderd, onder achterlating van een lege ruimte 22 boven de plug 8, waarin de steel 23 van een femorale component van een prothese 30 gepositioneerd kan worden. Als gevolg van het verschil in de grootte van de 22 overeenkomstige dwarsdoorsneden in de compacteerinrichting 16 en de steel 23 van de femorale component 2 van de prothese, kan genoemde steel 23 in genoemde lege ruimte 22 worden gepositioneerd met een geringe afstand D tussen het binnenoppervlak bepaald door de laag korrels 13 en het 5 buitenoppervlak van de steel 23, welke een contactoppervlak 24 van de femorale component 2 vormt. Zoals in fig. 6 is getoond, is een hoeveelheid botcement 25 in genoemde lege ruimte 22 gegoten of geïnjecteerd of anderszins aangebracht, welke hoeveelheid voldoende is om het gehele zich binnen genoemde lege ruimte uitstrekkende contactoppervlak volledig te 10 bedekken met een laag die dikker is dan genoemde afstand D tussen de korrels 13 en het contactoppervlak 24. Het cement kan onder druk gebracht worden alvorens de steel in het cement te drijven. Wanneer de steel 23 in de lege ruimte 22 is gedrongen, zoals in fig. 7 is getoond, wordt het botcement 25 omhoog gedwongen langs het contactoppervlak 24 en ook deels in de 15 poriën tussen de korrels 13, onder opvulling van de interporositeit. Een klein deel van het botcement zou ook kunnen doordringen tot in poriën van korrels 13. In fig. 7A is op vergrote schaal een deel van het binnenoppervlak 14 en de steel 23 getoond, met daartussen de laag korrels 13. Zoals getoond, is de dikte Dg van de laag 22 van korrels 13 kleiner dan de breedte W van 20 de spleet 26 tussen de binnenwand 14 en de steel 23, waarbij de rest van genoemde spleet 26, welke een breedte Dc heeft, gevuld is met een laag 27 van botcement 25, die zich over een afstand Dp uitstrekt tot in genoemde laag 22 van korrels. De afstand Dc is bij voorkeur tussen 1 en 4 maal de gemiddelde diameter van de korrels, waarbij de dikte van de cementlaag bij 25 voorkeur ten minste ongeveer 2 mm gemiddeld is, teneinde mechanisch bezwijken te voorkomen, en het cement bij voorkeur de laag korrels binnendringt over een gemiddelde afstand van ongeveer 2-x mm, waarbij x de diameter van de grootste korrel die in de specifieke reconstructie gebruikt wordt voorstelt. De dikte van de cementlaag is bij voorkeur 30 ongeveer constant over het contactoppervlak van de prothese, zoals het 23 buitenoppervlak van een prothesefixeerdeel zoals een femorale steel of het buitenoppervlak van een acetabulumcomponent, doch kan variëren.

Bij een werkwijze en prothesefixering volgens de onderhavige uitvinding wordt initiële fixatie van de prothese voornamelijk of althans 5 voor een groot deel verkregen doordat de korrels onderling verbonden en gecomprimeerd zijn tegen de binnenwand 13 van het gat 3 in het gastheerfemur of ander oppervlak, en het botcement 25 aan de korrels 13 en aan het contactoppervlak 24 van de prothese hecht. De korrels met een relatief ruw oppervlak zullen onder andere mechanisch aan elkaar hechten 10 wanneer zij tegen elkaar worden gecomprimeerd. De laag 22 van korrels 13 bleek een hoge bestendigheid tegen compressie en waarschijnlijk tegen schuifspanning te hebben, terwijl deze pas na (reconstructieve) chirurgie geringe plastische vervorming toelaat, bij in vivo belasting. Dit leidt tot een zeer hoge stabiliteit zonder het risico van blijvende vervorming van de laag 15 22, waarmee een hoge stabiliteit van de prothesefixatie en verminderd risico op breuken verkregen is. De beperkte plastische vervorming blijkt bot- en ander gastheerweefselingroei te verbeteren. Dit is mogelijk het gevolg van onder andere axiale microbewegingen tijdens belasting, die ossificatie van botgraften zouden kunnen bevorderen, terwijl de korrels, door de 20 flexibiliteit, doorleiding van belasting naar ingroeiend weefsel mogelijk maken.

Voor het uitvoeren van prothesechirurgie of een vuloperatie volgens de uitvinding kan gebruik gemaakt worden van een kit omvattende ten minste een prothese en/of een gaas, poreuze korrels met onderling 25 verbonden poriën en botcement, evenals een impacteerinrichting voor het impacteren en compacteren van een laag van genoemde korrels. De korrels kunnen worden gecoat en kunnen worden geweekt. De impacteerinrichting, die ook compacteerinrichting genoemd kan worden, kan ten minste een steeldeel 23 omvatten, dat uit delen kan bestaan die afzonderlijk of in 30 combinatie met elkaar gebruikt kunnen worden. De steel loopt bij voorkeur 24 enigszins taps toe in de richting van een distaai uiteinde dat in gebruik is gericht naar een zijde die is afgericht van een impacteervlak, voor het buitenwaarts dringen van genoemde korrels. De kit kan voorts een plug met leidraad omvatten. Verschillende compacteerinrichtingen kunnen zijn 5 voorzien, voor opeenvolgend gebruik, waarbij elke volgende compacteerinrichting bijvoorbeeld een enigszins grotere dwarsdoorsnede heeft dan de compacteerinrichting die in de voorgaande stap gebruikt is. De kit omvat bij voorkeur voldoende korrels om een contactoppervlak van de prothese of een deel daarvan in de kit te bedekken met een volledige laag 10 korrels met een dikte van ten minste één korrel en bij voorkeur ten minste drie korrels. Voorts is het voordelig wanneer de hoeveelheid botcement in de kit voldoende is om genoemde laag korrels met een volle laag botcement met een dikte vergelijkbaar met de dikte van de laag korrels te bedekken.

Voorafgaand aan plaatsing van de femorale steel kan het 15 botcement het volume van de opening waarin de steel dient te worden gepositioneerd in hoge mate of zelfs volledig vullen. Bij positioneren van de steel zal het cement binnenin genoemde opening onder druk gebracht worden en de overmaat cement zal aan het proximale uiteinde naar buiten worden gedrukt. Bij een acetabulumcomponent kan de gehele opening van 20 het acetabulum met cement gevuld worden, waarbij de overmaat cement wordt uitgedreven bij plaatsing van een acetabulumcup. De overmaat cement kan dan gemakkelijk worden verwijderd. Zo dient bij wijze van voorbeeld, dat niet als beperkend uitgelegd dient te worden, voor een THA (femorale en acetabulaire componenten) bij een volwassen mens een 25 hoeveelheid van ongeveer 75 gram TiP (drooggewicht) met een porositeit van 85-90% toegepast te worden.

De korrels 13 hebben bij voorkeur een ruw oppervlak, zodanig dat los in een houder gestorte korrels voornamelijk aan elkaar zullen gaan hangen of kleven doordat oppervlaktepartikels van aangrenzende korrels 30 zich onderling hechten. Korrels die van keramisch materiaal gemaakt zijn 25 hebben de neiging bij impacteren te breken, wat leidt tot een slechte stabiliteit en tot kleine keramische partikels en detritus die vrijelijk kunnen zwerven, zelfs tot in het omgevende gastheerweefsel, wat tot gezondheidsrisico's kan leiden. Poreuze metaalkorrels volgens de 5 onderhavige uitvinding blijken een stabielere fixering te geven dan eenzelfde gebruik van BoP.

Een realistische in vivo THA werd uitgevoerd op drie geiten, onder toepassing van een werkwijze volgens de onderhavige uitvinding, zoals verder toegelicht bij wijze van voorbeeld onder verwijzing naar fig. 1-7, 10 waarbij zowel de femorale als acetabulaire delen vervangen werden (totale heupartroplastiek; THA). De geit woog circa 65 kg, en 5-10 gram TiP werd gebruikt (drooggewicht) voor het fixeren van het acetabulum. Direct na de operatie werd de geit gedurende 10 dagen in een hangmat geplaatst. Vanaf 10 dagen na de operatie mochten de geiten de prothese belasten. Na twee 15 weken werd een titaniumgehalte in het bloed van beneden 10 ppb gemeten, dat daarna afnam tot beneden 7 ppb, wat vergelijkbaar is met het gehalte in een mens met een conventionele goed functionerende Ti-prothese. De TiP vormde direct na de operatie een stabiele reconstructie, en die stabiliteit werd gedurende drie maanden na de operatie gehandhaafd. Na drie 20 maanden werd euthanasie op de geit gepleegd en werd de prothese visueel geïnspecteerd. De histologie liet geen tekenen van irritatie, ontsteking of vreemdlichaam-reactie door TiP zien, waarmee biocompatibiliteit werd aangetoond. De prothese werd zeer goed gefixeerd zowel door ingroei van bindweefsel als botweefsel. Over het gehele oppervlak van de laag 22 van 25 korrels 13 verscheen ingroei van weefsel en/of bot, terwijl er direct contact bestond tussen het metaal van de korrels 13 en het in de laag 22 gegroeide bot. Op verschillende plaatsen was er geen contact tussen bot en korrels, maar daar werd een tussenlaag gevormd door genoemd bindweefsel.

In fig. 8 is het vullen van een benig defect 28 getoond, met behulp 30 van partikels 13 die voorafgaand aan en/of tijdens plaatsing in genoemd 26 defect 28 worden geïmpacteerd, bijvoorbeeld een holte 29 die gevormd is bij verwijdering van het oude botcement of als gevolg van botresorptie, het verwijderen van een tumor of op andere gronden. De korrels 13 of een daarvan gevormd koekje 107 kunnen in genoemd defect 28 worden 5 ingesloten door middel van een gaas 30 dat de holte 29 afsluit maar het mogelijk maakt dat bot en/of weefsel door het gaas in de korrels groeien en/of botcement althans tot in de tussengelegen porositeit van de laag 22 van korrels 13 doordringt. Aldus kunnen relatief grote holten 29 worden gevuld en de verankering van het vulmiddel kan relatief gemakkelijk, snel 10 en met stevigheid verkregen worden.

Proef met acetabulumcomponenten

Fig. 13A toont schematisch een testapparatuur 31, waarin een 15 acetabulumcomponent 32 is gepositioneerd. Een synthetisch acetabulummodel (Sawbones®) werd gebruikt. Fig. 13B en 13C tonen genoemde acetabulumcomponent 32, bijvoorbeeld een halfbolvormige cup van kunststof zoals polyethyleen, die met behulp van een laag titanium korrels 13 en botcement 6 is gefixeerd in een holle, halfbolvormige kamer 33 20 van de testapparatuur 31 welke het acetabulum voorstelt en een straal heeft van ongeveer 30 mm. De korrels 13 werden in natte toestand in genoemde kamer 33 gegoten en geïmpacteerd, met behulp van een halfbolvormige compacteerinrichting 34 en een hamer, zodanig dat een holte 34 werd verkregen met een straal van ongeveer 22,5 mm. De dikte van de laag 25 korrels 13 lag tussen 4 and 10 mm. Het volume van de korrels na impacteren was circa 55% van het volume voorafgaand aan impacteren. Een cup 35 met een diameter van 42 mm werd in genoemde holte 34 gecementeerd. Vier groepen graftmaterialen werden gebruikt, elk in acht dergelijke testinrichtingen 31, hetgeen 32 testinrichtingen oplevert.

27

Reconstructies werden vervaardigd met donorbot (I), donorbot vermengd met Ti-korrels (II), Ti-korrels met een diameter tussen 3 en 5 mm (III) en Ti-korrels met een diameter tussen 4 en 7 mm (TV). Deze werden alle in dezelfde testinrichting gebruikt, met gebruik van hetzelfde cement en 5 dezelfde afmetingen. Voor de toepassing van donorbot werd het Stryker instrumentarium gebruikt. Bij reconstructies van groep I werd 47,5 gram donorbot gebruikt, in groep II werd 30 gram Ti en 15 gram donorbot gebruikt, in groep III en IV werd 37,5 gram Ti-korrels gebruikt.

Na minimaal 48 uur na cementeren werd de reconstructie belast 10 en de verplaatsing van de cup 32 ten opzichte van de kamer 33 (acetabulum) als gevolg van de belasting gemeten. De belasting werd naar de cup 32 doorgeleid met behulp van een bolvormige kogel 35 als getoond in fig. 14 die precies paste in genoemde cup (diameter van 28 mm), die werd onderworpen aan 900 belastingscycli van 2 - 3000 N met een frequentie van 1 Hz 15 uitgevoerd door een servo-hydraulische MTS-machine 35A (MTS ® Systems Corporation, Minnesota, VS). De posities voor en na genoemde belastingscycli werden gemeten bij een statische last van 3000N en vergeleken. De verplaatsing en rotatie werd gemeten in de X-, Y- en Z-richting en gemeten als (displ = displacement = verplaatsing; rot = rotatie): 20

Displacement: [(displX)2 + (displY)2 + (displZ)2]0 5

Rotation: [(rotX)2 + (rotY)2 + (rotZ)2]0 5

In fig. 14A zijn twee diagrammen getoond. Het bovenste diagram 25 geeft de verplaatsing weer, het onderste de rotatie voor elk van de groepen 1(B), II(TB), III(T3-5) en IV(T4-7). Ze laten zien dat Ti de kleinste verplaatsing en rotatie gaf, hoewel minder grammen nodig zijn waarbij de kleinere korrels de minste verplaatsing en rotatie laten zien. De foutenbalk toont de standaard afwijking binnen elke groep, het kleinst in groep III, de 30 kleinste korrels.

28

Na meting van de verplaatsing en rotatie werd de bol verwijderd en een balk 36 werd in de cup 32 gefixeerd middels schroeven als getoond in fig. 13B. Nabij het vrije uiteinde 37 van genoemde balk 36 werd een draad 38 bevestigd met een lengterichting in hoofdzaak loodrecht op genoemde 5 balk 36 in een uitgangspositie als in fig. 13A getoond. De draad 38 werd met een constante snelheid teruggetrokken, de benodigde kracht F werd constant gemeten over een traject van 10 cm. De maximale kracht F max over genoemd traject werd bepaald en vermenigvuldigd met de afstand tussen het bevestigingspunt van de draad 38 aan de balk 36 en het rotatiepunt van 10 de cup 32, die ongeveer 14 cm was. Dit werd gedefinieerd als het zgn. lever-out moment (LOM). In deze test voldeed geen van de testconstructies van groep I en II in die zin dat de cup 32 uit het acetabulum geheven werd. Van groep III faalden drie constructies, in groep IV slechts twee. In fig. 14B is de LOM van elke groep getoond, waarbij de foutenbalk de standaard afwijking 15 toont. De Ti-korrelgroepen waren duidelijk beter dan de graftgroep I en II.

In een verdere test werd de penetratie van botcement in de laag korrels 13 gemeten. Uit in vivo-testen is gebleken dat cementpenetratie beperkt dien te worden tot een geringe diepte teneinde bot en ander weefsel in genoemde korrellaag te laten groeien. Penetratie werd gemeten door een 20 cup met de laag korrels langs een middensnede in twee helften te zagen, zoals getoond in fig. 15. Een halve cirkel 39 werd langs het buitenvlak van de cup 32 gepositioneerd, welke vervolgens in 49 secties met een hoek van 1,8° werd onderverdeeld. In elke sectie werd de afstand van genoemde halve cirkel 39 tot het voorlaatste punt van de cementlaag 25 in radiale richting 25 door genoemde sectie gemeten. Fig. 14C toont voor elke groep I - IV de gemiddelde penetratiediepte (linker kolom; som van alle penetratiediepten gedeeld door 49) en de gemiddelde variatie in penetratie (rechter kolom), waarbij de foutenbalken de standaard afwijking tonen. De penetratie in Ti-partikellagen kan te verkiezen zijn boven botgraftlagen.

30 29

Botingroeiproeven in BCC

In fig. 16 is schematisch een bctcompactiekamer 40 (BCC; Aspenberg) getoond, die in wezen twee halfcilinders 41, 42 van zuiver 5 titanium omvat, die bijeen worden gehouden door een zeskantige kap 43 die over genoemde helften geschroefd is. De twee halfcilinders 41, 42 vormen tezamen een spitse punt 44 en buitenschroefdraad 45 om de BCC-punt 44 eerst in bot B van een testbot, bijvoorbeeld van een dier, te schroeven. Twee openingen 46, radiaal tegenover elkaar en nabij de genoemde punt gelegen, 10 zijn voorzien om groei van weefsel vanuit de omgeving in genoemde kamer 40 mogelijk te maken, zoals getoond met pijlen 47. Bij uitgevoerde proeven werden BCC's in de proximale tibia van geiten geïmplanteerd. De ingroei-openingen 46 werden aangebracht op het niveau van het endostium door verstellen van de kap 43 die buiten de tibia 48 werd gehouden.

15

Materialen en methoden

Zes groepen BCC's werden geïmplanteerd: vijf groepen gevuld met graftmateriaal en één lege controlegroep (E). De vijf verschillende graftmaterialen bestonden uit vier groepen poreuze titaniumpartikels (TiP, 20 Hereford Metal Powder Company Ltd, Hereford, UK) en één van geïmpacteerde verbrokkeld poreus allograft botpartikels (BoP) (Tabel 5 en 6).

25 groep graftmateriaal__volumefractie (%) E__-_ B__geïmpacteerd poreus allograft BoP__61 ± 9_ T__TiP, ongecoat, niet geïmpacteerd__22 ± 5_

Ti__TiP, ongecoat, geïmpacteerd__44 + 2_

Tc__TiP, gecoat, niet geïmpacteerd__21 + 5___

Tci__TiP, gecoat, geïmpacteerd__40 ± 5___ tabel 5 30 30 graftgroep beschikbaar voor botingroei-afstand p-waarde __analyse___ JE__20__3.6 t 2.0__< 0,001 _B__18__2.0 ± 1.0__-_ 5 JT__22__0,9 i 1.0__0,02 _Ti__22__0.6 ± 1.3__0,001

Tc__22__0.9 ± 0.9__0,02 ^Tci 22 0.8 ± 0.9 0,01

Tabel 6 10 Een pool van poreuze allograften werd verkregen uit vers ingevroren (- 40°C) sternums van vijf geiten, welke met een knabbelinrichting werden genibbeld tot brokjes van circa 1x2x2 mm na negatieve microbiële kweek.

TiP waren tamelijk bolvormige partikels met een diameter van 1,ΟΙ, 4 mm, die van in de handel verkrijgbaar zuiver titanium waren gevormd 15 en poriën hadden in het bereik van 10-150 pm. Gebruik werd gemaakt van zgn. backscatter scanning electron microscopy imaging (BEI, Jeol 6310,

Jeol, Tokyo, Japan) en interactieve computer-gestuurde beeldanalyse (AnalySIS®, Soft Imaging System GmbH, Munster, Duitsland) om de volumefractie titanium van afzonderlijke partikels te bepalen, door de 20 porositeit in dwarsdoorsnede te bepalen. TiP werden ultrasoon gereinigd met 10% Extran® MA01 (Merck KGaA., Darmstadt, Duitsland), 1 Μ HNO3, aceton en alcohol. Tussen deze stappen in werden TiP gespoeld en ultrasoon gereinigd met gedemineraliseerd water.

De coating van TiP bestond uit siliciumdioxide bevattende 25 calciumfosfaat (HA:TCP 60:40) en werd aangebracht middels DOT

(BONITmatrix®, DOT GmbH, Rostock, Duitsland). Fysisch-chemische analyse van TiP en gecoat TiP werd uitgevoerd met röntgendiffractie (X-ray diffraction, XRD, met een thin-film Philips röntgendiffractiemeter, met behulp van Cu Κα-straling (PW3710, 30 kV, 40 mA)) en met een zgn.

30 scanning electron microscope (SEM, Jeol 6310, Jeol, Tokyo, Japan) die was 31 uitgerust met een zgn. energy disperse X-ray detector (EDS). TiP vertoonde een kristallijn glad oppervlak voor coating. Na coating waren TiP bedekt met dichte keramische korrels met een gemiddelde diameter van circa 5pm. Door de coating nam het gewicht van TiP toe met 3,5%. XRD liet zien dat de 5 BONITmatrix® coating bifasisch calciumfosfaat (HA/TCP 60:40) bevatte. EDS toonde de aanwezigheid van calcium, fosfaat, silicium (coating) en titanium (TiP), en een calcium-over-fosfaat verhouding van 1,4 - 1,5 en een calcium-over-silicium verhouding van 1,3-1,4 (Figuur 4). Gecoate TiP werden onderworpen aan röntgensterilisatie. Ongecoate TiP werden in een 10 autoclaaf gesteriliseerd.

Impacteren van allograften en titaniumkorrels werd gestandaardiseerd door een gewicht van 9,8 g 30 maal vanaf een hoogte van 33 cm langs een glijdraad (0 2.0 mm, 9,8 g) te laten vallen, hetgeen werkt als een impactor om handmatig impacteren na te bootsen. Vijf specimens 15 van elke graftgroep, waaronder vijf ongeïmpacteerde specimens van BoP, werden niet geïmplanteerd maar gebruikt voor kwantificeren van de mate van impacteren: specimens van BoP werden bereid in stijve plastic kokers met een binnendiameter van 2,0 mm, niet-geïmplanteerde TiP specimens werden bereid in BCC's. Het dwarsdoorsnede-oppervlak van 20 gemineraliseerde botmatrix werd bepaald uit niet-gedecalcificeeerde middellangssneden (20 pm, Leica SP1600 saw-microtome, Leica Instruments GmbH, Nussloch, Duitsland) middels lichtmicroscopie (Goldner-kleuring). Het dwarsdoorsnede-oppervlak van titanium werd bepaald met BEI op basis van in langsrichting doorgesneden specimens na 25 nat oppervlakpolijsten (rooster 200, 400, 800, 1200, 2400). De volumefractie bot en de volumefractie titanium werden berekend met interactieve computer-gestuurde beeldanalyse door de oppervlakte van gemineraliseerd-botmatrix resp. de oppervlakte van titanium te delen door de oppervlakte van de gehele graftcilinder. Na impacteren werden specimens ingevroren 32 (-40°C) opgeslagen onder steriele condities en ontdooid voor implantatie. De gemiddelde afstand tussen geïmplanteerde kamers was 14 mm (12-19 mm).

Twaalf Hollandse melkgeiten (Capra Hircus Sanus) met een gemiddeld gewicht van 47 kg (38-59 kg) werden geopereerd na goedkeuring 5 door de ethische commissie dierproeven. De dieren werden tezamen ten minste één week voorafgaand aan de chirurgie in een klimaatgeregelde ruimte ondergebracht (tenderfoot vloer, 18-22°C, vochtigheid 60%) en voorzien van vers hooi, krachtvoer, pulp en water. De geiten werden met pentobarbital (1200 mg) en isofluraan onder narcose gebracht. Een snede in 10 lengterichting werd gehanteerd om de proximale mediale metafyse van de tibia tweezijdig bloot te leggen. Na lokale excisie van periost (biopsiepons 0 6.0 mm, Stiefel Laboratorium GmbH, Offenbach am Main, Duitsland) werd een boor- en tapgeleidingsblok met k-draden gefixeerd. Een meetinrichting werd gehanteerd voor het standaardiseren van de afstand tussen de mal en 15 het anteromediale tibiale plateau. Zes BCC’s werden tot in de juiste positie in iedere tibia geschroefd totdat de zeskantige kap stevig contact maakte met de cortex. Voor het dichten van oppervlakkige fascia en huid werd een 2.0 monofilamentaire hechting gebruikt. Na de implantatieprocedure kregen de dieren driemaal subcutane ampicilline (Albipen LA, Intervet 20 International BV, Boxmeer, Nederland) (15 mg/kg/48 u). Pijnmedicatie bestond uit driemaal flunixine (75 mg/24 u) en tweemaal buprenorfine (0,3 mg/12 h).

Fluorochrome agentia werden gedurende drie opeenvolgende dagen toegediend na vier weken (tetracycline), acht weken (calceïnegroen) 25 en twaalf weken (alizarine) na de operatie teneinde tijdsafhankelijkheid van botappositie waar te nemen. De geiten werden één dag na de toediening van de laatste doses alizarine gedood met een overdosis pentobarbital (2,4 g). BCCs met omringende cortex werden gefixeerd in 4%-ig gebufferde formaline. Na drie dagen werd de inhoud additioneel gefixeerd. Er werden 30 seriële plakjes van 40 pm parallel aan de langsas van de kamer gemaakt, 33 waarvan drie sneden gebruikt werden voor histologische kwantificatie: één centrale snede en twee perifere sneden (300 μιη vanaf het midden van het specimen).

Fluorescentie werd subjectief door één persoon (LW) 5 geclassificeerd op een oplopende schaal van 0-3; O.geen fluorescentie, 1: weinig fluorescentie, enige smalle banden, 2: duidelijke fluorescentie, intermediaire appositiebanden, 3: overvloedige fluorescentie met brede appositiebanden. Kwantificering van de maximale botingroei-afstand geschiedde door een ander persoon (LD) met lichtmicroscopie (Goldner-10 kleuring) en interactieve computer-gestuurde beeldanalyse. De maximale botingroei-afstand werd gedefinieerd als de grootste afstand tussen de bodem van de botkamer en nieuw bot in de graftcilinder, parallel aan de langsas van het plakje gemeten.

Univariate (eendimensionale) analyse van de variantie werd 15 uitgevoerd met de factoren geit, plaats van implantaat en graftgroep teneinde verschillen tussen groepen in de fluorochroomscore en verschillen tussen groepen in de maximale botingroei-afstand te analyseren.

Normaliteit en homogeniteit van de variantie werden getoetst met de test van Kolmogorov-Smirnov en de test van Levene. Post-hoc t-testen (Tukey) 20 werden gebruikt om verschillen tussen groepen vast te stellen. Statistische analyse werd uitgevoerd met SPSS 9.0 (SPSS Inc., Chicago, Verenigde Staten).

De volumefractie titanium van afzonderlijke TiP was 26 + 4%. Graftcilinders van ongeïmpacteerd TiP (11-14 afzonderlijke partikels) lieten 25 een enigszins lagere titaniumvolumefractie zien. Geïmpacteerde specimens bestonden uit 25-30 partikels en vertoonden een overeenkomstige toename in titaniumvolumefractie. Titaniumpartikels waren enigszins kleiner dan botpartikels. Circa 15-18 botbrokjes konden in de BCC worden geïmpacteerd, onder verkrijging van graftcilinders met een botvolumefractie 30 van 61 + 9%. Geïmpacteerde graftcilinders van zowel TiP als BoP waren 34 zeer dicht. Langsdoorsneden van geïmpacteerde TiP-graftcilinders lieten zien dat alleen zeer kleine poriën (10-50 pm) in het midden van TiP-graft zichtbaar waren. Wat grotere poriën (50-75 pm) en openingen tussen de TiP en het binnenoppervlak van de BCC waren aan de periferie te vinden (fig.

5 17).

Alle implantaties verliepen regulier. Eén geit stierf vijf dagen na de operatie als gevolg van sepsis door een infectie van het darmclostridium. Eén van de geiten had last van een eenzijdige oppervlakkige wondinfectie die regulier genas. Post-mortem röntgen twaalf weken na implantatie liet 10 corticale verdikking en onveranderde posities van de implantaten zien, zonder enige tekenen van breuk of osteolyse, wat overeenkomt met goede fixatie en geen tekenen van infectie als waargenomen bij het oogsten van de BCC's.

Zes graftcilinders raakten tijdens histologische bereiding 15 beschadigd en waren derhalve niet beschikbaar voor histologische analyse (Br Twee specimens, E: vier specimens).

De fluorescentiescores waren het hoogst in groep B en E gedurende de hele implantatieperiode. Na vier weken werd in alle graftgroepen slechts weinig botappositie gevonden (geen significante 20 verschillen in tetracyclinescore). De meeste fluorochrome activiteit werd vier weken later waargenomen met significant hogere calceïnescores in groep B en E vergeleken met groep Tc (p < 0,05), Ti en Tci (p < 0,001). Aan het eind van de implantatie nam de fluorochrome activiteit af. De alizarinescore was significant hoger in groep B en E vergeleken met groep T 25 (p < 0,05), Ti en Tci (p < 0,01). De meeste botingroei leek acht weken na implantatie te hebben plaatsgevonden. Tussen acht en twaalf weken was er een duidelijke toename in botappositie vergeleken met de reeds waargenomen botkwantiteit na acht weken, maar een kleinere toename in de botingroei-afstand.

35

In groep E en B ging een kleine kap van bindweefsel vooraf aan het invaderende bot, onder vorming van een bindweefseltransformatiezone in graftcilinders van geïmpacteerde botbrokjes. Bindweefsel doordrong de gehele graftcilinder van TiP tot aan de kap van het botreservoir in alle 5 specimens. Het botingroeifront was heel vloeiend en gemakkelijk vast te stellen in lege BCC's en geïmpacteerde BoP. Botingroei in TiP bleek echter voornamelijk plaats te vinden in de periferie van graftcilinders, met enkele botvormingsplekken in het meer centrale deel van de graftcilinder, met name in graftcilinders van geïmpacteerd TiP.

10 Er werd gekozen voor maximale botingroei-afstand in plaats van gemiddelde botingroei-afstand als eerder gebruikt in botreservoirstudies. De maximale botingroei-afstand na twaalf weken liet een grote variatie binnen groepen zien en was kleiner bij TiP dan bij geïmpacteerde BoP of lege BCC's. De maximale botingroei-afstand was het hoogst in groep E en B: 3.6 15 + 2,0 mm resp. 2.0 ± 1,0 mm, p < 0,001 (tabel 2). De botingroei was significant lager in alle vier de groepen van TiP vergeleken met groep B ( , p < 0,05) en E (, p < 0,001). Geïmpacteerd TiP liet een trend naar kleinere botingroei-afstanden zien bij zowel gecoate als ongecoate groepen (p = 0,2). Gecoate TiP leek niet beter te presteren dan ongecoate TiP (p = 0,3).

20 BEI/EDS liet geen tekenen van overblijfselen van de Bonitmatrix® coating zien. Gecoate en ongecoate TiP vertoonden een vergelijkbare grensvlakverdeling in termen van aan-/afwezigheid van direct contact tussen bot en titanium (figuur 11).

Overeenkomstig de in vivo invasie van botgraften, wordt in de BCC 25 ingroeiend bot voorafgegaan door ingroeiend bindweefsel dat, behalve dat het de treksterkte-eigenschappen verbetert, de druksterkte van geïmpacteerde graften vier weken na implantatie bijna verdubbelt. Hoewel bindweefselwapening voldoende kan zijn voor de lange-termijn stabilisatie van een reconstructie die met niet-resorbeerbare materialen vervaardigd is, 30 lijkt de ingroei van nieuw bot te verkiezen. De kleine hoeveelheid botingroei 36 bij met-geïmpacteerde TiP kan een punt van belang in deze studie zijn daar van titanium bekend is dat het osteoconductief is en derhalve van TiP verwacht zou mogen worden dat het de osteoconductiviteit van de BCC, in plaats van deze te verzwakken, zelfs potentieert.

5 Er zouden verschillende mogelijke verklaringen gegeven kunnen worden om de tamelijk kleine botingroei-afstand bij TiP te verklaren. De porositeit van afzonderlijke TiP was bijna gelijk aan de porositeit van niet-geïmpacteerde TiP-graftcilinders. Dit geeft aan dat vervorming van TiP plaats vond tijdens handmatige inbreng in BCC's.

10 Het ophopen van TiP was effectiever in het centrale deel van de graftcilinder en minder effectief aan de periferie waar partikels in contact waren met het vlakke omgevende binnenoppervlak van de BCC. Hoewel zelfs botingroei in poriën van maar 50 micrometer bij TiP-cilinders te zien was, lijkt een hypothese van occlusie door impacteren te worden gesteund 15 door het ingroeipatroon van bot dat voornamelijk plaats vond aan de periferie van TiP-graftcilinders, met name bij geïmpacteerde specimens. Variatie en bereik van ingroei-afstanden bij TiP-cilinders zou erop kunnen wijzen dat in de aanwezigheid van poriën, TiP hun osteoconductieve potentie zouden kunnen aantonen.

20 Zoals gezien bij in vivo reconstructies leidt het impacteerproces tot heel poreuze graftlagen die penetratie van botcement mogelijk maken, en afzonderlijke botbrokjes en de macroporiën daarvan kunnen vaak nog herkend worden.

Enigszins grotere partikels die nog macroporiën vertoonden 25 werden ook volledig gecomprimeerd door de toe gepaste impacteerprocedure. Derhalve zou de toegepaste vervorming de klinisch toegepaste impactie te boven kunnen gaan. Over-impactie zou niet alleen botingroei bij BoP maar ook osteoconductie van TiP in gevaar brengen.

Toevoegen van een CaP-coating leek het verzwakkende effect van 30 impactie op botingroei enigermate te compenseren.

37

Botingroei bin Ti-p artikels 5 In tabel 4 worden zes groepen graften getoond, die gebruikt werden bij het vullen van eenzelfde defecten in een femurcondyl van geiten, bij cilindrische defecten. De defecten hadden een diameter van 8 mm en een hoogte van 10 mm, hetgeen een volume van 0,5 ml opleverde. Alle graften werden geïmpacteerd als hiervoor gedefinieerd. Ongecoate Ti-partikels 10 hadden een dichtheid van 0,5 g/ml (dichtheid A). De massa per defect werd verhoogd in geval van gecoate partikels teneinde bij alle defecten eenzelfde Ti-dichtheid te behouden. De TiPcl coating werd gevormd door calciumfosfaat (tricalciumfosfaat en hydroxyapatiet). Dat maakte ongeveer 7 gew.% van de totale massa uit. De coating van TiPc2 was calciumfosfaat 15 (gecarboneerd apatiet) en vormde ongeveer 11 gew.% van de totale massa.

groep partikel diameter (mm) grafts massa per defect (g)

BoP 3-5 (TB

CeP 2-4 0.Θ 20

TiP 3-5 0.55

TiP/BoP 3-5 0.45/0.25

TiPcl 3-5 0.59

TiPc2 3-5 0.61 25 tabel 4

Met iedere groep werden 12 defecten gevuld in de femurcondyl van genoemde geiten, waarna de ingroei-afstand werd bepaald na 4 en 12 30 weken door het bot dwars (loodrecht op de lengterichting) door te zagen, wat 38 in hoofdzaak cirkelvormige dwarsdoorsneden van de gevulde defecten te zien gaf. Iedere cirkel werd in vier kwarten verdeeld, en de ingroei werd in ieder kwart gedefinieerd als de radiale afstand van ingroei, waarna de gemiddelde ingroei gedefinieerd werd als het gemiddelde van deze vier 5 kwarten. In fig. 20 is een dwarsdoorsnede getoond met een ingetekende cirkel 50, waarmee de buitenomtrek van het defect wordt aangegeven, en vier kwadranten 51 in elk waarvan een pijl 52 de ingroei-afstand aangeeft. Titanium in het defect is zwart weergegeven, bot grijs. In fig. 20A is een diagram getoond waarin voor de in tabel 3 gedefinieerde groepen graften de 10 gemiddelde ingroei na 4 weken en 12 weken wordt weergegeven. Hieruit blijkt duidelijk dat voor deze monsters en defecten de ingroei-afstand voor ongecoate TiP het kleinst is na 4 weken doch vergelijkbaar met genoemde afstand van de gecoate TiP-graften na 12 weken en enigszins kleiner dan bij BoP en CeP is.

15 De onderhavige uitvinding is geenszins beperkt tot de getoonde en beschreven uitvoeringsvormen. Vele varianten zijn mogelijk binnen de beschermingsomvang als door de conclusies bepaald. In het bijzonder dient opgemerkt te worden dat de werkwijze of een kit onderdelen volgens de uitvinding gebruikt kan worden bij andere delen van het menselijk of 20 dierlijk lichaam, bijvoorbeeld voor verschillende protheses. TiP kunnen gemengd worden met bijvoorbeeld BoP en/of CeP maar bij voorkeur worden alleen TiP gebruikt. Een prothese kan, waar van toepassing, elke gewenste vorm en grootte hebben. Deze alternatieven worden eveneens geacht door de omvang van de bijgaande conclusies gedekt te zijn.

1032851

Claims

1. Kit onderdelen, omvattende: een prothese of prothesedeel met ten minste één contactoppe rvlak; metalen korrels met een inwendige porositeit; 5. botcement.

2. Kit onderdelen volgens conclusie 1, waarbij de hoeveelheid korrels voldoende is om het ten minste ene contactoppervlak te bedekken met een laag korrels met een gemiddelde dikte van ten minste éénmaal de gemiddelde grootte van de korrels, bij voorkeur tussen 1 en 10 maal en met 10 meer voorkeur tussen 1 en 4 maal.

3. Kit onderdelen volgens conclusie 2, waarbij de hoeveelheid cement voldoende is om de korrels in een laag korrels die genoemd ten minste ene contactoppervlak bedekt te bedekken tot een diepte van ten minste 2 mm, bij voorkeur 2 mm plus een penetratie-afstand in de laag korrels over een 15 gemiddelde afstand van 2-X mm, waarbij X gelijk is aan de diameter van een korrel in een bovenste groottebereik in genoemde laag korrels.

4. Kit onderdelen volgens conclusie 3, waarbij genoemde hoeveelheid cement voldoende is om poriën van genoemde korrels en openingen tussen genoemde korrels te vullen tot een gemiddelde van ten minste éénderde van 20 genoemde laag korrels.

5. Kit onderdelen volgens één der conclusies 1-4, voorts omvattende een gaasmateriaal voor het bedekken van ten minste een deel van een buitenste oppervlak gevormd door een laag van genoemde korrels op genoemd ten minste ene contactoppervlak.

6. Kit onderdelen volgens conclusie 5, waarbij genoemd gaas zodanig is dat genoemde korrels door genoemd gaas bijeen gehouden kunnen worden. 1 032 85 1

7. Kit onderdelen volgens één der voorgaande conclusies, voorts omvattende middelen voor het compacteren van genoemde korrels in een opening in een bot.

8. Kit onderdelen volgens conclusie 7, waarbij genoemde 5 compacteermiddelen zijn voorzien van een contactdeel met een vormgeving die soortgelijk en bij voorkeur in hoofdzaak identiek is aan een deel van genoemde prothese, met name genoemd ten minste ene, in genoemde opening in te brengen contactoppervlak.

9. Kit onderdelen volgens één der voorgaande conclusies, voorts 10 omvattende middelen voor het inbrengen van genoemde korrels in een opening in een bot.

10. Kit onderdelen volgens één der voorgaande conclusies, waarbij ten minste 50 vol.% van genoemde korrels een gemiddelde grootte heeft tussen 1 en 10 mm, meer in het bijzonder tussen 2,5 en 7 mm.

11. Kit onderdelen volgens conclusie 10, waarbij in hoofdzaak alle genoemde korrels een gemiddelde grootte hebben tussen 1 en 10 mm, meer in het bijzonder tussen 2,5 en 7 mm.

12. Kit onderdelen volgens één der voorgaande conclusies, waarbij genoemde korrels een gemiddelde porositeit van 40-90% hebben.

13. Kit onderdelen volgens één der voorgaande conclusies, waarbij genoemde korrels een voldoende oppervlakteruwheid hebben zodanig dat de korrels zich aan elkaar hechten, bij voorkeur een oppervlakteruwheid van meer dan 5,5 Ra, bij grotere voorkeur meer dan 6 Ra en bij nog grotere voorkeur meer dan 6,3 Ra.

14. Kit onderdelen, waarbij genoemde korrels gevormd zijn onder toepassing van een werkwijze voor het zuiveren van titanium met titaniumtetrachloride (TiCU).

15. Kit onderdelen volgens één der voorgaande conclusies, waarbij genoemde korrels een coating hebben, bij voorkeur een osteoconductieve coating, in het bijzonder een coating bevattende calciumfosfaat of bioactief glas.

16. Kit onderdelen volgens conclusie 15, waarbij genoemde coating een gemiddelde dikte van 0,5 tot 100 micrometer heeft, in het bijzonder een 5 coating bevattende calciumfosfaat.

17. Kit onderdelen volgens één der voorgaande conclusies, waarbij genoemde korrels ten minste deels van titanium zijn gemaakt.

18. Kit onderdelen volgens één der voorgaande conclusies, waarbij genoemd botcement gekozen is uit de groep van acrylaten zoal polymethyl- 10 methacrylaat (PMMA).

19. Titaniumkorrels voor toepassing in een kit onderdelen volgens één der conclusies 1-18, met een porositeit tussen 50 en 95% en een diameter tussen 1 en 10 mm, welke korrels bij voorkeur osteoconductief zijn, welke korrels bij voorkeur gecoat zijn met een coating uit de groep van 15 osteoconductieve of osteoïnductieve coatings, of coatings omvattende biokeramiek, bioglas of osteoconductieve of osteoïnductieve moleculen of vloeistoffen of cellen.

20. Werkwijze voor het fixeren van een prothese of deel daarvan, in vivo of in vitro, in een bot of een kunstbot, omvattende de volgende stappen: 20. het bereiden van een opening in een bot voor het opnemen van ten minste één contactoppervlak van een prothese; het ten minste deels vullen van genoemde opening en/of tegengekomen benige defecten met metalen korrels met een inwendige porositeit, zodanig dat ten minste een deel van en bij voorkeur in hoofdzaak 25 een gehele binnenwand van genoemde opening met een laag van genoemde korrels wordt bedekt; het inbrengen van een compacteerinrichting in genoemde korrels binnen een apertuur in genoemde laag en het compacteren van genoemde laag korrels tegen genoemde binnenwand, zodanig dat bij terugtrekken van 30 genoemde compacteerinrichting uit genoemde apertuur, genoemde apertuur in hoofdzaak de vorm en afmetingen heeft van het ten minste ene contactoppervlak van genoemde prothese; het inbrengen van botcement en genoemde ten minste ene contactoppervlak in genoemde apertuur, zodanig dat genoemd botcement in 5 genoemde laag korrels wordt gedwongen, tot in en tussen een deel van genoemde korrels; zodanig dat wanneer genoemde ten minste ene contactoppervlak zich in een gewenste positie voor fixatie bevindt, de ruimte tussen genoemd ten minste ene contactoppervlak en de binnenwand is gevuld met genoemde laag 10 korrels en het botcement in genoemde laag is gedwongen.

21. Werkwijze volgens conclusie 20, waarbij genoemd cement in en tussen genoemde korrels wordt gedwongen tot een gemiddelde diepte van niet meer dan tweederden van de gemiddelde dikte van genoemde laag, gezien vanuit het ten minste ene lichaamscontactoppervlak.

22. Werkwijze volgens conclusie 20 of 21, waarbij genoemd cement in en tussen genoemde korrels wordt gedwongen tot een gemiddelde diepe van niet meer dan 1 centimeter, gezien vanuit het ten minste ene contactoppervlak, bij voorkeur minder dan 7,5 mm.

23. Werkwijze volgens één der conclusies 20-22,waarbij voorafgaand 20 aan het inbrengen in genoemde opening de korrels worden geweekt in een vloeistof, in het bijzonder een vloeistof die water omvat of daaruit bestaat.

24. Werkwijze volgens conclusie 23, waarbij gedurende het compacteren van de korrels ten minste een deel en bij voorkeur meer dan 50% van de vloeistof uit de genoemde korrels en daartussen vandaan wordt 25 gedwongen.

25. Werkwijze volgens één der conclusies 20-24, waarbij een gaas in genoemde opening wordt voorzien, voorafgaand aan of aansluitend op het inbrengen van ten minste een deel van genoemde laag korrels.

26. Werkwijze volgens één der conclusies 20-25, waarbij voorafgaand 30 aan het bereiden van genoemde opening voor het opnemen van genoemd ten minste ene lichaamscontactoppervlak een prothese wordt verwijderd uit genoemde bot, onder achterlating van genoemde opening, waarna de binnenwand van genoemde opening wordt gereinigd, voorafgaand aan het inbrengen van genoemde korrels.

27. Werkwijze volgens één der conclusies 20-26, waarbij het compacteren wordt bereikt met behulp van meerdere compacteerinrichtingen.

28. Werkwijze volgens één der conclusies 20-27, waarbij de korrels tegen genoemde binnenwand met ten minste 25% worden gecompacteerd.

29. Werkwijze volgens één der conclusies 20-28, waarbij leemtes en/of openingen in genoemde binnenwand met korrels worden gevuld, voor of tijdens het aanbrengen van genoemde laag korrels.

30. Toepassing van metalen, poreuze korrels en botcement bij de bereiding van een kit onderdelen voor het fixeren van een prothese in bot.

31. Toepassing van metalen, poreuze korrels bij de bereiding van elementen voor het vullen van beendefecten.

32. Kit onderdelen omvattende poreuze metalen korrels en een compacteerinrichting voor het bereiden van elementen voor het vullen van benige defecten en/of fixeren van een prothese of deel daarvan in een bot.

33. Kit onderdelen volgens conclusie 32, waarbij genoemde korrels zijn geweekt in een vloeistof, in het bijzonder een vloeistof die water bevat of daaruit bestaat.

34. Kit onderdelen, bij voorkeur volgens één der conclusies 1-18 of 32-33, waarbij genoemde compacteerinrichting een langsrichting heeft en 25 voorzien is van een impactoppervlak bij een langsuiteinde voor het in genoemde langsrichting drijven van genoemde compacteerinrichting, en een ten minste deels taps toelopend gedeelte, bij voorkeur een uiteinde-gedeelte, dat taps toeloopt in een richting afgekeerd van genoemde impactoppervlak.

35. Werkwijze voor het coaten van korrels van een kit onderdelen 30 onder gebruikmaking van ten minste één van: biomimetische coating, coating in een oververzadigde oplossing; plasmaspuitcoating; of elektrochemische depositie, bij voorkeur onder gebruikmaking van een zoutoplossingsbad of elektrospuitdepositie. 5 1 032 85 t