SE531319C2 - Porös implantatgranul - Google Patents

Description

25 30 531 315, 2 liknar Ti-peroxigelen kan även bildas mellan TiO2 och peroxinitrit. Det visades nyligen att peroxisalpetersyrlighet, den protonerade formen av peroxinitrit (pKa = 6,8), bildar ett komplex som liknar Ti-peroxigelen med Ti(|V) under sura betingelser (referens 8). Vidare antyder den blåa nyansen som ibland hittas i vävnad omkring titanimplantat att Ti(|V) reagerar med ROS och bildar stabila Ti(||l)-komplex (se referens 9). Det har även visats att tjockleken av titanoxidskiktet på implantat ökar med tiden in vivo (referens 10), vilket an- tyder att Ti-metall möjligen verkar som en nedsänkare av syresorter. Alla dessa reaktioner är möjligen involverade i den direkta nedbrytningen av ROS som äger rum på TiOz-ytan och den länkade antiinflammatoriska effekten.

Titan (dvs titanmetall med ett ytskikt av titanoxid) har rapporterats att minska inflammation (Overgaard, Danielsen et al, 1998) och även att vara mindre mottagliga för infektioner än andra material (Johansson, Lindgren et al, 1999). Det finns även rapporter som beskriver unika egenskaper hos titan som är orsakade av dess kemiska interaktioner med reaktiva syresorter (ROS). Den katalytiska egenskapen hos titan har visat sig vara relaterad till titanoxiden på ytan som förekommer på ytor som är sammansatta av endast titanoxid (Sahlin et al, 2006). En sådan katalytisk egenskap beskrivs t ex i US-patentansökan 2005074602 (Bjursten et al) och även vid genereringen av titanperoxiföreningar (Tengvall, Elwing et al, 1989; Tenvall, Lundstrom et al, 1989) med antiinflammatoriska (Larsson, Persson et al, 2004) och bakterie- dödande egenskaper (Tengvall, Hornsten et al, 1990). De ovan nämnda för- delaktiga egenskaperna hos titan verkar således vara länkade till dess kemis- ka interaktion med en levande vävnadsomgivning.

För referenser av implantat där titan kan användas beskrivs det l US 5 015 256 (Bruce et al) hjälpmedel och ett förfarande för fixering av en avlång protes, såsom skaftet på en höftprotes, till levande vävnad, vilken avgränsar en hålighet i vilken en längd av protesen mottages med ett tomrum till grän- sen av håligheten. väsentligen hela tomrummet fylls med lösa, men packade, korn av ett biokompatibelt material, varvid nämnda korn sammankopplas.

Som ett exempel på granulärt material nämns titan och kornen anges att vara oregelbundna, väsentligen icke-elastiska och företrädesvis porösa, varvid den senare egenskapen sägs främja tillväxt av benvävnad som har växt från ben- 10 15 20 25 30 531 335 3 väggen. Kornsammankopplingen har erhållits genom vibrerande av skaftet in i en bädd av korn som ryms i nämnda hålighet och genom ett slutgiltigt slag på skaftet.

I WO00/64504 (Bruce et al) beskrivs en biokompatibel, plastisk eller väsentligen icke-elastisk porös kropp, såsom ett korn, med kontinuerlig poro- sitet, varvid öppningarna av håligheter och passagerna som kopplar samman dem har en bredd av > cirka 50 um för benvävnad. Termen "kontinuerlig" sägs att innebära en porositet som möjliggör benvävnad att växa genom den porösa kroppen. Den porösa kroppen kan vara av titan.

En nackdel med uppfinningarna i enlighet med US 5 015 256 och WO00/64504 är faktumet att kornen i enlighet med dessa uppfinningar inte är optimerade med avseende på antiinflammatoriska och/eller antibakteriella effekter. Faktumet är att det i US 5 015 256 och WO00/64504 inte beskrivs någonting om några möjliga antiinflammatoriska och/eller antibakteriella effekter. _ Föreliggande uppfinning inriktar sig på att lösa detta problem genom att tillhandahålla ett modifierat kom eller en granul med upphöjd antiinflamma- torisk och/eller antibakteriell effekt.

Sammanfattning av äuppfinninoen Ett syfte med föreliggande uppfinning år således att tillhandahålla ett implantat, såsom ett korn eller en granul, med mycket hög specifik ytarea och således upphöjda antibakteriella, antiinflammatoriska effekter i förhållande till titankorn och -kroppar i enlighet med känd teknik.

Detta syfte uppnås genom ett implantat med antiinflammatoriska eller antibakteriella effekter, eller både och, varvid implantatet är tilltänkt för im- plantation i en människokropp eller en djurkropp, varvid implantatet innefattar åtminstone ett poröst korn eller granul, varvid nämnda åtminstone ett poröst korn eller granul - innefattar titan, en eller flera titaiinoxider eller titanlegering och har ett titanoxidskikt på dess yta; - har en medellängd från en sida till den motstående sidan, genom ett geometriskt centrum, av upp till 5 mm; 10 15 20 25 30 531 315 4 - har en specifik ytarea i medeltal av åtminstone 0,15 mz/g i enlighet med BET-metoden.

Nedan kommer BET-metoden att förklaras i mer detalj, men en annan metod för mer enkel beräkning av den specifika ytarean, vilken metod också användes vid experimenten, kommer att förklaras först.

Metoder som använts förJutvärdering av medglporvolvm. medelpordiameter och specifik ytarea K vicksilverintränaninasporosimetri En icke-vätande vätska, såsom kvicksilver (Hg), fyller inte spontant po- rer av ett prov eftersom den ytfria energin av provet/den icke-vätande vätskan är större än den ytfria energin av provet/gasen. Emellertid kan anbringande av tryck tvinga en icke-vätande vätska in i porerna av ett prov, varvid det dif- ferentiella trycket som erfordras för att tvinga en icke-vätande vätska in i en por ges av P = - 4 A cos9/D, där P = differentiellt tryck Å = ytspänning av icke-vätande vätska 6 = kontaktvinkel av den icke-vätande vätskan med provet D = pordlameter Då trycket på den fyllda penetrometern ökar tränger kvicksilver in i po- rerna av provet, vilket börjar med de porer som har störst diameter. Detta erfordrar att kvicksilver rör sig från kapillärröret in i skålen, vilket resulterar i en minskad kapacitans mellan den nu kortare kvicksilverkolonnen på insidan av röret och att metallen plätterar på den yttre ytan av röret.

Penetrometrar är tillgänliga för både fasta prover såväl som pulver- prover. Det finns även ett brett val av både skål- och rörvolymer. På detta sätt är det möjligt att optimera utgången av analysen. l enlighet med föreliggande uppfinning har provvolymen och porstor- leksfördelningen mätts på olika korn i enlighet med uppfinningen (se exempel 1 och tabeller 1 och 2). Mätningarna utfördes med en kvicksilverporosimeter 10 15 20 25 30 531 SWE 5 (Micromeritics AutoPore lll 9410) i intervallet av 150 pm 2 porstorleksdia- meter 2 0,003 um (30Å). Ytspänningen av kvicksilvret sattes vid 485 mN/m och kontaktvinkeln, 9, till 130°. Denna metod refereras till som Hg-metoden i sammanfattningen av föreliggande uppfinning ovan, såväl som här nedan.

Ytarea genom gasadsofgtion Ytarea genom gasadsorption är en mätning av den exponerade ytan av ett material rapporterat i termer av kvadratmeter per gram. Den mest vanli- ga modellen för analys av ytarea refereras till som BET (Brunauer, Emmet och Teller)-ytarea eller helt enkelt BET-nummer. Nyckeln till erhållande av ett tillförlitligt, reporterbart ytarearesultat är att preparera provet på rätt sätt. Pro- ver prepareras eller avgasas genom anbringande av någon kombination av värme, vakuum och/eller flödande gas. Detta avlägsnar tidigare adsorberade föroreningar från ytan och från porerna. Misslyckande att avlägsna dessa komponenter effektivt kan resultera ifelaktig data. Sedan kyls provet till kryo- temperatur och en adsorptionsgas (typiskt Ng) strömmas in i provröret i regle- rade ökningar. Efter varje dos tillåts trycket att bringas ijämvikt och kvantite- ten gas som adsorberats beräknas. Gasvolymen som adsorberats vid varje tryck definierar en adsorptionsísoterm. Kvantiteten gas som erfordras för att bilda ett monoskikt över ytan av det fasta ämnet bestäms från isotermen. Den externa ytarean eller BET-ytarean kan bestämmas från arean som täcks av varje adsorberad gasmolekyl som är känd och monoskiktskapaciteten som är känd.

För det första börjar isolerade ställen på provytan att adsorbera gas- molekyler. För det andra, då gastrycket ökar, ökar täckning av gasmolekyler till att bilda ett monoskikt. BET-ekvation används för att beräkna ytarean i det- ta andra steg. För det tredje orsakar ökande gastryck flerskiktstäckning. Mind- re porer fylls först. Ännu högre tryck orsakar sedan fullständig täckning av provet och fyller alla porerna. Pordiameter-, volym- och fördelningsberäkning kan göras genom användning av BJH (Barrett, Joyner, Halenda)-metoden för ytberäkning. l det andra steget såväl som det sista steget används flerpunktsutrust- ning för bestämning av porstorleksfördelningen. 10 15 20 25 30 531 319 6 Gemini-principen och instrumentering Nämnda Gemini använder en anpassningsbar hastighet, statisk voly- metrisk teknik för operation. Det är den första gassorptionmetoden som an- passar den erforderliga hastigheten vid vilken gas tillförs för jämviktsanbrin- gande. Nämnda Gemini har två gasreservoarer vilka fylls med lika volymer av det önskade adsorptionsämnet, vanligtvis kväve. Från reservoarerna doseras gas in i provet och balansrören. En omvandlare på provsidan övervakar med avseende på måltrycket. Då provet adsorberar gas skulle trycket tendera att minska i provröret om det inte var för att en första omvandlare orsakar en snabbresponsservoventil att hålla trycket konstant. En andra omvandlare som är belägen mellan provet och balansrören detekterar tryckskillnad mellan de två rören och orsakar en annan servoventil att balansera trycken i båda rören.

En tredje tryckomvandlare övervakar trycket mellan de två reservoarerna för att bestämma mängden gas som adsorberas på provet. Denna metod för dosering och beräkning av volymen av gasupptag möjliggör nämnda Gemini att frambringa mycket korrekta, mycket reproducerbara resultat på minimal tid. _ l enlighet med föreliggande uppfinning har den specifika ytarean mätts' på olika korn i enlighet med uppfinningen i enlighet med BET-metoden, ge- nom användning av flerpunktsbestämning (Micormeritics Gemini 2360) (se exempel 1 och tabellerl och 2).

Beståmningen av specifik ytarea i enlighet med denna metod beskrivs i sammanfattningen ovan såväl som här nedan som bestämning i enlighet med BET-metoden.

Skälet till varför båda de olika metoderna för bestämning av den speci- fika ytarean har använts är orsakad av jämförelseskäl. De två metoderna är inte korrelerade perfekt till varandra, men BET-metoden bör anses som den mer korrekta i förhållande till det absoluta värdet på den specifika ytarean.

Skälen till skillnader av metoderna beskrivs i exempel 1 nedan.

Kort beskrivning av ritninggrna l ritning 1 visar fig A1 och A2 den kumulativa inträngningen mot por- diametern respektive den differentiella inträngningen mot pordiametern. Fig A1 är en graf av förhållandet mellan den kumulativa porvolymen (cma/g) och 10 15 20 25 30 531 WEB 7 medelpordiametern (Ångström (A)) för kornprov A i enlighet med uppfinnin- gen. Fig A2 är en graf av förhållandet mellan den differentiella porvolymen (cm3/g) och medelpordiametern (Ångström (A)) för kornprov Ai enlighet med uppfinningen.

I ritning 2 visar fig B1 och B2 den kumulativa inträngningen mot por- diametern respektive den differentiella inträngningen mot pordiametern. Fig B1 är en graf av förhållandet mellan den kumulativa porvolymen (cm3lg) och medelpordiametern (Ångström (A)) för kornprov B i enlighet med uppfinnin- gen. Fig B2 är en graf av förhållandet mellan den differentiella porvolymen (om3/g) och medelpordiametern (Ångström (A)) för kornprov B i enlighet med uppfinningen.

Fig C1 till l1 och C2 till l2 av ritningar 3 till 6 och 8 till 10 visar även den kumulativa inträngningen mot pordiametern och den differentiella inträngnin- gen mot pordiametern för olika prov på samma sätt som rilningarna 1 och 2.

Alla av dem är kornprover i enlighet med uppfinningen förutom för prov G (ritning 8, fig G1 och G2), vilket är ett prov av ett korn som är kommersiellt till- gängligt och här nedan refererat till som startmaterial 2.

Fig F3, ritning 7, visar den stegvis växande inträngningen mot pordia- metern för kornprov F. Fig F3 är en graf av förhållandet mellan den stegvis ökande porvolymen (cm3lg) och medelpordiametern (Ångström (A)) för korn- prov F i enlighet med uppfinningen.

Detalierad beskrivning av uppfinningen Såsom nämnts ovan är det känt att titan har fördelaktiga egenskaper med hänsyn till minskningav inflammation. Emellertid är det inte känt hur ett korn eller en granul med höjda antiinflammatoriska och/eller antibakteriella effekter kan åstadkommas. _ Det finns ett antal viktiga faktorer för erhållande av ett korn eller en granul med upphöjda antiinflammatoriska och/eller antibakteriella effekter. En av dessa faktorer eller parametrar är en hög specifik ytarea av kornen eller granulerna. Först och främst påverkar storleken eller diametern av kornet eller granulen den specifika ytarean, där den speclfika ytarean för en perfekt sfär minskar proportionerligt med ökningen av diametern, dvs en 10 gånger ökning av den ursprungliga diametern minskar den specifika ytarean till 1/10 10 15 20 25 30 531 319 8 av den ursprungliga specifika ytarean. Detta innebär att mindre korn eller gra- nuler har en högre ytarea än större. Emellertid är porositet av stor vikt för högre specifik ytarea, och riktigt små korn, dvs partiklar, kan inte vara porösa.

Så många håligheter eller porer som är möjliga ska innefattas i en granul eller svamp för att uppnå den högsta möjliga specifika ytarean.

För det tredje är oregelbundenheten viktig. En oregelbunden kropp har en högre specifik ytarea än en jämn kropp. Som sådan, och ide två mest motsatta fallen, har en oregelbunden flinga av samma vikt en som perfekt jämn sfär en mycket högre specifik ytarea än sfären. Därför är kornen eller granulerna i enlighet med föreliggande uppfinning företrädesvis oregelbund- na, både med hänsyn till yta av kornen eller granulerna såväl som ytan av porerna av dessa korn eller granuler.

Såsom nämnts finns det fokus på ytan av kornen eller granulerna vilket beror på faktumet att många kemiska reaktioner beror på egenskaperna på ytan.

Då implantatet i enlighet med uppfinningen anges som åtminstone ett korn eller en granul är det viktigt att förstå skillnaderna mellan implantaten i enlighet med föreliggande uppfinning och "helkroppsimplantat" i enlighet med känd teknik. Dessa "helkroppsimplantat" är t ex en titanskruv eller en tand och inte alls kom eller granuler, och allmänt för alla dessa "he|kroppsimp|an- tat" är att de har åtminstone ett fastsättnings- eller fixerlngselement, vilket inte är fallet med korn eller granuler i enlighet med föreliggande uppfinning.

I ett försök att dra fördel av de fördelaktiga egenskaperna hos titan så mycket som möjligt såväl som att framställa ett korn eller en granul med ext- remt hög ytarea undersökte uppfinnarna rå titansvamp från olika leverantörer, avseende t ex deras porositet. Dessa undersökningar visade att rå titan- svamp som framställts av den välkända Hunterprocessen eller Krollprocessen är potentiellt 'en god kandidat som råmaterial för bildning av en implantatkropp (korn eller granul) med sådana målegenskaper, dvs förmåga att medföra till- växt och inväxt av vävnad (ben; benregenerering) såväl som en förmåga att ha en bakteriedödande och antiinflammatorisk effekt, då placerad i levande vävnad. Värdet på den specifika ytarean av korn eller granuler av titanoxid- /oxider, titan eller titanlegering i enlighet med uppfinningen har visat sig vara 10 15 20 25 30 Eåfl 313 9 en direkt indikering på de antiinflammatoriska eller antibakteriella effekterna hos titan- eller titanlegeringskornet eller -granulen.

Uppfinnarna fann att kroppar av titansvamp har en mycket bättre anti- bakteriell och antiinflammatorisk effekt än kroppar av icke-poröst titan, vilket fick dem att förstå att effektiv ytarea av en titankropp är en mycket viktig be- stämmande faktor för god antibakteriell och antiinflammatorisk effekt hos titanimplantat. p Både en svamp och små partiklar i enlighet med uppfinningen kan be- sitta antibakteriella och antiinflammatoriska effekter. Detta bevisar att porosi- tet inte är den enda bestämmande faktorn för dessa effekter, utan storlek så- väl som oregelbundenhet är viktigt. Såsom nämnts bestämmer alla dessa tre parametrar den specifika ytarean, vilken är ett mått i direkt korrelation med de antibakteriella och antiinflammatoriska effekterna hos ett implantat enligt upp- finningen. Med andra ord är detta mått ett särdrag av stor vikt för karakterise- ring av implantatet enligt uppflnningen.

Emellertid har det visat sig att ökning av ytarean av ett titanimplantat genom sönderdelning (krossning) av det till mindre delar inte genomgående leder till en förbättrad antibakteriell/antiinflammatorisk effekt.

Vidare har Uppfinnarna förvånansvärt nog funnit att inte endast storle- ken och den specifika ytarean av titan- eller titanlegeringskroppen är bestäm- mande för antibakteriella och antiinflammatoriska effekter utan även andra faktorer och betingelser som presenteras nedan är av stort intresse. Till exempel kan dessa effekter upphöjas genom bindning eller fastsättning av andra substanser med specifika egenskaper till implantatet enligt uppfin- ningen.

För att sammanfatta så besitter implantatet enligt uppfinningen höjda antibakteriella och antiinflammatoriska effekter vilka är relaterade till dess specifika särdrag i termer av storlek, oregelbundenhet och porositet, vilka alla bestämmer värdet på den specifika ytarean av implantatet.

För att uppnå dessa fördelaktiga effekter tillhandahålls det i enlighet med uppfinningen ett implantat med antiinflammatoriska eller antibakteriella effekter, eller både och, varvid implantatet är tilltänkt för implantation i en 10 15 20 25 30 53% 315! 10 människokropp eller en djurkropp, varvid implantatet innefattar åtminstone ett poröst korn eller granul, varvid nämnda åtminstone ett poröst korn eller granul - innefattar titan, en eller flera titanoxider eller titanlegering och har ett titanoxidskikt på dess yta; - har en medellängd från en sida till den motstående sidan, genom ett geometriskt centrum, av upp till 5 mm; - har en specifik ytarea i medeltal av åtminstone 0,15 mz/g i enlighet med BET-metoden. l denna ansökan har uttrycket "imp|antat" formen av en endelskropp, inkluderande ett korn eller en granul eller ett agglomerat av partiklar och/eller korn, bundna tillsammans eller inte. Olika uttryck för implantatet används ge- nom hela beskrivningen. Exempel som innebär samma sak är uttrycken "granul" och "korn".

Uppfinnarna har funnit att för erhållande av effektiva antibakteriella och antíinflammatoriska effekter måste implantatet ha en medellängd från en sida till den motstående sidan, genom ett geometriskt centrum, (hänfört till som diametern i vissa fall) av maximalt upp till 5 mm, företrädesvis från 200 pm och upp till 2 mm. I enlighet med en föredragen utföringsform av föreliggande uppfinning har därför nämnda åtminstone ett poröst korn eller granul av implantatet en medel-"diameter" av åtminstone 200 pm och upp till 2 mm.

Detta är även tillämpligt för ett agglomerat av mer än ett korn eller en granul, där kornen är bundna tillsammans eller inte. lmplantaten enligt uppfinningen har emellertid en oregelbunden form, och med diameter menas den längsta axellängden av två motsatta punkter på ett tvärsnitt av implantatet. Det är viktigt att förstå att kornen eller granulerna inte måste ha formen av en sfär. Faktum är att oregelbundenheten hos im- ' plantaten är ett viktigt särdrag, och former som är mer oregelbundna, såsom t ex flingor, spikar, spån eller liknande eller kombinationer därav är föredrag- na.

Uppfinnarna har funnit att det är inte någon poäng i att minska dia- metern av implantatet under 5 pm för att 'öka den antiinflammatorlskalanti- bakteriella effekten, eftersom under en sådan diameter fagocytiseras titan- implantatet, dvs "äts upp" av makrofager, varvid den antiinflammatoriska/anti- 10 15 20 25 30 53? 315 11 bakteriella effekten hos titanimplantatet förstörs. Vidare är implantat > 5 mm inte realistiska att använda vid applikationer enligt uppfinningen, dvs för im- plantation i en människo-/djurkropp såsom tex vid dentala applikationer. Det- ta är även orsaken till att implantat med en storlek eller diameter av från åt- minstone 200 pm och upp till 2 mm är de mest användbara.

Det existerar möjliga sätt att öka den önskade strukturen av granulen med hänsyn till oregelbundenhet, höjd porositet och specifik ytarea. Detta är möjligt att genomföra genom etsning eller uppruggning, där dessa två meto- der ibland används i kombination. Ett särdrag som särskiljer implantatet är såsom nämnts den oregelbundna formen och således kan uppruggning vara ett hjälpmedel att bilda eller öka denna oregelbundna form hos implantatet.

Det förekommer olika typer av kemikalier som kan användas för ets- ning. Vissa av dem har ytterligare fördelaktiga effekter för att höja de anti- inflammatoriska och/eller antlbakteriella effekterna. Ett exempel är peroxider, t ex en väteperoxidlösning.

Reaktionsprodukten av väteperoxid och metalliskt titan, dvs ein titan- peroxiradikalgei, beskrivs som ett antiinflammatoriskt oxidationsmedel i den internationella patentpublikationen WO89/06548 (Bjursten et al). l WO89/06548 beskrivs reaktionsgelprodukten som en beläggning på implantat gjorda av titan eller med en titanbeläggning, men dessa implantat är inte på något vis lika implantatet enligt föreli99§nde uppfinning. lmplantaten i enlighet med WO89/06548 är emellertid inte korn eller granuler såsom i fallet med fö- religgande uppfinning, utan fasta implantat för en specifik funktion, såsom t ex en titanskruv. Med andra ord kan ett implantat enligt WO89/06548 kategorise- ras som en "helkroppsprotes".

Ytan, inkluderande porytorna, av implantatet enligt uppfinningen kan såsom nämnts exponeras för peroxider före att implantatet implanteras, varvid den antlbakteriella effekten hos implantatet ökas.

Det finns andra kemikalier som skulle kunna användas för liknande ändamål, dvsetsning och ökning av de antiinflammatoriska och/eller anti- bakteriella effekterna. l enlighet med en utföringsfonn av föreliggande uppfinning tillhanda- hålls därför ett implantat, varvid nämnda åtminstone ett poröst korn eller 10 15 20 25 30 53'l 319 12 granul är behandlat med åtminstone en fluorförening, saltsyra, svavelsyra, fosforsyra, en peroxidförening vald från gruppen bestående av väteperoxid (H2O2) och organiska peroxider eller oxalsyra eller en kombination dtäirav, eller genom torretsning med fluoriderade eller klorerade gaser. Denna behandling görs för att öka den specifika ytarean av nämnda åtminstone ett poröst korn eller granul och/eller för att oxidera nämnda åtminstone ett poröst korn eller granul. l enlighet med en specifik utföringsform av uppfinningen är fluorföre- ningen som används vid behandlingen någon typ av fluorsyra, fluorviätesyra i kombination med salpetersyra, ammoniumfluorid, ammoniumbifluorid (även i kombination med salpetersyra) eller fluorväte (HF).

Behandlingsbetingelserna varierar med avseende på koncentration, tid och temperatur, beroende såväl på den specifika kemikalien som används, och det finns många olika kombinationer som är möjliga att använda.. Det finns specifika exempel som tillhandahålls i exempel 1 nedan, men dessa bör tolkas som exempel och inte som en begränsning av omfånget av föreliggan- de uppfinning.

I enlighet med en specifik utföringsform är koncentrationen av kemika- lien som används vid behandlingen ovan från 0,05 till 1,0% för fluorsyror, från 0,5 till 30,0% för väteperoxider och från 0,2 till 20,0% för oxalsyror. I enlighet med ett specifikt exempel är koncentrationen cirka 0,2% för fluorsyror, cirka 30% för väteperoxider och cirka 10% för oxalsyror.

Oxidation är även en effektiv metod för förändring av kemin hos kornet.

Oxidation kan användas för olika ändamål, tex för ökning av den speacifika yt- arean av kornet, för höjning av mängden titanoxid och därigenom deln möjliga antibakteriella och/eller antiinflammatoriska effekten eller för förändrihg av ut- seendet hos kornet, eller en kombination därav.

I enlighet med en utföringsform av föreliggande uppfinning är :nämnda åtminstone ett poröst korn eller granul oxiderat genom värmebehandling i oxiderande atmosfär vid temperaturer mellan 20 och 100°C och/eller genom elektrokemisk procedur. 10 15 20 25 30 531 319 13 l enlighet med en annan specifik utföringsform har nämnda åtminstone ett poröst korn eller granul blivit anodytoxiderat genom användning av elektro- erosion för att öka ytarean.

I enlighet med ännu en annan utföringsforrn av föreliggande uppfinning har nämnda åtminstone ett poröst korn eller granul blivit producerat i enlighet med en elektroerosionsprocedur där nämnda åtminstone ett poröst korn eller granul blivit bringat i kontakt med en anod genom användning av ett flexibelt nät eller porös svampliknande struktur.

Anodisk gnistdeponering av titan- eller titanlegeringsimplantat beskrivs tex i “Osteointegration of titanium and its alloys by anodic spark deposition and other electrochemical techniques: A reveiw" i Journal of Applied Biomate- rials & Biomechanics 2003; 1: 91-107 av R. Chiesa et al. Deponeringen i en- lighet med dokumentet ovan uppnåddes genom potentiostatisk polarisation av katoden med en spänning i intervallet -1 500 till -1 300 mV (vs. SCE). lm- plantaten som beskrivs i detta dokumentär homogena implantat med yta som är modifierad genom gnistdeponering och således fundamentalt olika kornen eller granulerna i enlighet med föreliggande uppfinning.

I enlighet med föreliggande uppfinning är det såsom nämnts ovan möj- ligt att ändra utseendet hos kornet eller granulen i enlighet med uppfinningen genom oxidation. I enlighet med en specifik utföringsform av föreliggande uppfinning är nämnda åtminstone ettporöst korn eller granul värmebehandlad i inert atmosfär eller vakuum vid en temperatur av 500°C eller högre, men un- der smältpunkten för titan, en eller flera titanoxider eller titanlegeringen. Den normala färgen på kcrnen är gråaktig, men i vissa fall, såsom dentalapplika- tioner, kan det vara fördelaktigt att ändra denna färg och erhålla ett mer gul- aktigt och/eller vitaktigt utseende. Detta uppnås således genom en oxidation där tjockleken av det bildade titanoxidskiktet är av stor vikt. Denna tjocklek bör väsenligen vara åtminstone 500 nm, vilket har att göra med ljusvågläng- den, där det synliga ljuset har en våglängd av 400-700 nm.

Det har tidigare upptäckts att de kristallina isoformerna, anatas och rutil, av titanoxid är mer effektiva än den amorfa titanoxiden i de katalytiska reaktionerna som beskrivs i denna patentansökan ovan, som källan av de antiinflammatoriska och bakteriedödande egenskaperna hos titan. Med an- 10 15 20 25 30 531 319 14 vändningen av kvantitativ fotonräkningsmikroskopi kunde således uppfinnar- na mäta den kemiluminiscenta signalen från MCLA (Z-metyl-ß-[p-metoxi- fenyl]-3,7-dihydroimidazo-[1,2-a]pyrazin-3-on) som framkallats genom pro- duktion av superoxid från J774A.1-musmakrofager stimulerade med PMA (forbol-12-mvristat-13-acetat) och fann en signifikant minskning av de kristalli- na faserna.

För att öka effektiviteten hos de porösa titangranulerna kan de om- vandlas tiil de kristallina isoformerna genom värmebehandling i inert atmosfär eller vakuum. Det är känt att sådan omvandling sker vid temperaturer över 900°C (referens 11), men väl under smältpunkten för titan (1668°C) och i vissa fall så lågt som 500°C. l enlighet med en utföringsform av föreliggande uppfinning är därför nämnda åtminstone ett poröst korn eller granul värmebehandlat i inert atmos- fär eller vakuum vid en temperatur av 500°C eller över, men under smält- punkten för titan, en eller flera titanoxider eller titanlegeringen.

Såsom nämnts tidigare är värdet på den specifika ytarean av kornet enligt uppfinningen av stor vikt för de antiinflammatoriska och/eller antibakte- riella effekterna, och kan anses som en direkt indikering på storleken av des- sa effekter. Det finns emellertid, såsom diskuterats ovan såväl andra viktiga faktorer för dessa effekter. Såsom visas i exemplen nedan finns det olika ni- våer av specifik ytarea som är erhållbara genom olika behandlingar av kornen eller granulerna i enlighet med uppfinningen. l enlighet med en utföringsform av föreliggande uppfinning är nämnda åtminstone ett poröst korn eller granul behandlat med HF eller H20; och har en specifik ytarea i medeltal av åtminstone 0,25 mZ/g i enlighet med BET- metoden. i l enlighet med en annan specifik utföringsform av föreliggande upp- finning är nämnda åtminstone ett poröst korn eller granul behandlat med HF och har en specifik ytarea i medeltal av åtminstone 0,40 mz/g i enlighet med BET-metoden. l enlighet med ännu en annan specifik utföringsform av föreliggande uppfinning är nämnda åtminstone ett poröst korn eller granul oxiderat och har 10 15 20 25 30 5231 313 15 en specifik ytarea i medeltal av åtminstone 0,40 mz/g i enlighet med BET- metoden. ' Ett annat syfte med uppfinningen är att ytterligare förbättra egenska- perna hos ett implantat i enlighet med uppfinningen genom behandling av det med andra möjliga fördelaktiga substanser för att öka de antibakteriella och antiinflammatoriska effekterna hos implantatet.

Ytterligare fördelaktiga effekter kan erhållas genom tillsättning av sub- stanser som påverkar den biologiska omgivningen. Detta kan uppnås genom fyllning eller inkorporering av de porösa kropparna, dvs kornen, i enlighet med uppfinningen med sådana substanser eller kombinationer därav eller genom modifiering av ytan av kornen eller den yttre ytan eller porerna av kornen.

Detta skulle tex kunna uppnås genom bindning eller fastsättning av åtminsto- ne en substans till ytan av kornen eller till ytan av eller in i porerna av kornen.

Genom andra modifieringar, inkluderande bindning av biologiskt aktiva sub- stanser, kan implantatet öka vävnadsläkning, -omkonstruktion eller -inväxt.

I enlighet med en utföringsforrn av föreliggande uppfinning är därför åtminstone en substans, vilken substans är biologiskt aktiv, fylld in i porerna av nämna åtminstone ett poröst korn en eller granut och/eller är bunden till ytan av nämnda åtminstone ett poröst kom eller granul.

Dessa ytterligare substanser kan t ex vara faktorer som främjar väv- nadstillväxt eller -regenerering, eller vara antibiotika. I enlighet med en ut- föringsforrn av föreliggande uppfinning är därför nämnda åtminstone en sub- stans vald från gruppen av antibiotika, faktorer som främjar vävnadstillväxt eller -regenerering, antiinflammatoriska oxidationsmedel eller en kombination därav. Exempel på sådana substanser eller faktorer är ”bone morphogenic factor", "andronate", alfa-ketoglutarat, simvastatin, Emdogain® (se nedan), gentamycin och syntetiskt typ l-collagen (såsom PepGen P-15). Ett annat exempel är peroxider, tex en väteperoxidlösning, vilket redan har nämnts.

Såsom beskrivs i patent US 2005/0214231 A1, innehållet av vilket här- med i sin helhet inkorporeras genom referens, har emaljmatrls, emaljmatris- derivat eller emaljmatrisproteiner (kollektivt benämnda "aktiv emaljsubstans" i det följande) förmågan att framkalla dentinbildning i tandpulpor. Vissa av dessa aktiva emaljsubstanser eller farmaceutiska kompositioner därav är 10 15 20 25 30 53? 315 16 även substanser och kompositioner vilka är lämpliga att fylla, sätta fast eller binda till implantatet enligt uppfinningen. Detta utförs i vissa dentala applikationer för att erhålla en upphöjd antiinflammatorisk och/eller antibakteriell effekt och för att erhålla synergieffekter av de goda egenskaperna hos implantatet i sig själv och emaljsubstansen eller kompositionen därav i sig själv. I vissa av fallen finns det även andra positiva effekter som uppnås genom kombinationen av implantatet och en aktiv emaljsubstans eller en farmaceutisk komposition därav, tex starkare och mer stabil fixering av t ex en titanskruv med humanvävnaden eller djurvävnaden omkring håligheten i vilken titanskruven ska fixeras. Detta skulle med andra ord kunna vara fördelaktigt för dentala applikationer var en hålighet fylls med dessa kornimplantat "som är fyllda med aktiv emaljsubstans" i enlighet med uppfinningen.

Emaljmatris är en prekursor till emalj och kan erhållas från vilken rele- vant naturlig källa som helst, dvs ett däggdjur i vilket tänderna är under ut- veckling. En lämplig källa är utvecklande tänder från slaktade djur såsom t ex kalvar, grisareller lamm. En annan källa ärtex fiskskinn.

I föreliggande sammanhang är emaljmatrisderivat derivat av emalj- matris vilken inkluderar ett eller flera emaljmatrisproteiner eller delar av så- dana proteiner, som framställts naturligt genom alternerande uppdelning eller bearbetning, eller genom antingen enzymatisk eller kemisk klyvning av ett naturligt långt protein, eller genom syntes av polypeptider in vitro eller in vivo (rekombinanta DNA-metoder eller odling av diploida celler). Emaljmatris- proteinderivat inkluderar även emaljmatrisrelaterade polypeptider eller protei- ner. Polypeptiderna eller proteinerna kan vara bundna till en lämplig bioned- brytbar bärarmolekyl, såsom polyaminosyror eller polysackarider eller kom- binationer därav. Vidare omfattar även termen emaljmatrisderivat syntetiska analoga substanser. l enlighet med en utföringsforrn av föreliggande uppfinning är nämnda åtminstone en substans, vilken är fylld in i porerna av nämnda åtminstone ett poröst korn eller granul och/eller är bunden till ytan av nämnda åtminstone ett poröst korn eller granul, åtminstone en aktiv emaljsubstans, vilken aktiva 10 15 20 25 30 531 315 17 emaljsubstans är en emaljmatris, emaljmatrisderivat eller emaljmatrisprotei- ner eller kombinationer därav.

Emaljmatrisproteiner är proteiner som normalt förekommer i emalj- matris, dvs prekursorn för emalj (Ten Cate: Oral Histology, 1994; Robinson: Eur. J. Oral Science, januari 1998, 106 suppl. 1:282-91) eller proteiner som kan erhållas genom klyvning av sådana proteiner. Generellt har sådana pro- teiner en molekylvikt under 120 000 Dalton och inkluderar amelogeniner, icke-amelogeniner, prolinrika icke-amelogeniner, ameliner (ameloblastin, sheatlin, tufteliner, dentinsialoprotein (DSP) eller dentinsialofosfoprotein (DSPP). Exempel på proteiner är amelogeniner, prolinrika icke-amelogeniner, tuftelin, tuft-proteiner, serumproteiner, salivproteiner, amelin, ameloblastin, sheatlin och derivat därav och blandningar därav. En beredning innehållande en aktiv emaljsubstans för användning i enlighet med uppfinningen kan även innehålla åtminstone två av de ovannämnda proteinhaltiga substanserna.

I enlighet med en utföringsform av föreliggande uppfinning är nämnda åtminstone en aktiv emaljsubstans vald från gruppen bestående av enamelin, amelogeniner, icke-amelogeniner, prolinrika icke-amelogeniner, ameliner (ameloblastin, sheatlin), tufteliner, tuftproteiner, salivproteiner, DSP, DSPP och derivat därav och kombinationer och blandningar därav.

Emdogain®, vilken nämnts ovan, är en kommersiell produkt innefattan- de amelogeniner. Emdogain® saluförs av Biora AB och den innefattar cirka 30 mg/ml aktiv emaljsubstans i propylenglykolalginat (PGA). Detta är en före- dragen mängd i en möjlig farmaceutisk komposition för inkorporering, fyllning, fastsättning eller bindning till lmplantatet enligt uppfinningen.

I enlighet med en utföringsform av uppfinningen är därför nämnda åt- minstone en substans en aktiv emaljsubstans som är blandad med propylen- glykolalginat (PGA). lmplantatet innefattande korn eller granuler enligt uppfinningen är även möjligen tillblandad med vätskeformiga vehiklar. l enlighet med en utförings- form av föreliggande uppfinning är därför lmplantatet dessutom blandat med åtminstone en vätskeformig vehikel, varvid den vätskeformiga vehikeln t ex är NaCI (aq), hyaluronsyra, PEG, titanperoxigel, metylcellulosa, karbometyl- cellulosa, dextran eller en proteinlösning eller en kombination därav. 10 15 20 25 30 531 315 18 Det finns olika sätt för bindning av substanser till kornen eller modifie- ring av kornen enligt uppfinningen. De fysiska och kemiska ytmodifierings- metoderna kan kategoriseras i tre olika typer, de icke-kovalenta beläggningar- na, de kovalent fastsatta beläggningarna och modifieringar av den ursprungli- ga ytan.

Metoderna som används för icke-kovalenta beläggningar är företrädes- vis lösningsmedelsbeläggningar, ytaktiva additiv eller ångdeponering av kol och metaller, i vilka viss kovalent reaktion kan ske iden senare.

De föredragna metoderna för kovalent fastsatta beläggningar är RFGD-plasmadeponering, i detta fall vid lågtrycksatta joniserade gasmiljöer som är typiska vid cirka omgivningstemperatur, andra plasmagasförfaranden, gasfasdeponering, som kemisk ångdeponering (CVD), kemisk ympning och biologisk modifiering (biomolekylimmobilisering).

Metoderna för modifiering av den ursprungliga ytan är företrädesvis jonutbyte, genom kemiska reaktioner, såsom icke-specifik oxidation och om- vandlingsbeläggningar.

Det bör noteras att implantatet enligt uppfinningen möjligen innefattar flertalet korn eller granuler, fastsatta till varandra eller inte. Enligt en utförings- form av föreliggande uppfinning är därför nämnda åtminstone ett poröst korn eller granul en individ i ett aggregat av liknande korn eller granuler.

Tillsättning av faktorer som ökar den initiala vidhäftningen av granuler- na till varandra och till den omkringliggande vävnaden kan även tillsättas.

Dessa bör företrädesvis vara resorberbara, ett exempel på detta är fibrin.

Andra möjligheter är att använda syntetiska bindemedel såsom cyanoakrylat.

Det bör även noteras att en mindre fraktion av implantatet enligt upp- finningen kan vara av annat material än titan, en eller flera titanoxider eller titanlegering, tex allogent ben, keramik, polymerer, bindemedel.

Ett syfte med föreliggande uppfinning är även att tillhandahålla meto- der för behandling av tillstånd innefattande en inflammation och/eller en infek- tion som förekommer i en människokropp eller djurkropp.

I enlighet med en utföringsforrn av föreliggande uppfinning tillhanda- hålls det en metod för behandling av ett tillstånd innefattande en inflammation och/eller en infektion som förekommer i en människokropp eller djurkropp, 10 15 20 25 30 534 313 19 varvid ett implantat enligt uppfinningen bringas i kontakt med ett inflammerat, infekterat ställe i människokroppen eller djurkroppen. Olika möjliga tillstånd är tex parodontit, perimplantit och osteit.

Det kan förekomma andra faktorer av intresse för behandlingsmetoder av tillstånd såsom ovan, där ett implantat enligt föreliggande uppfinning bringas i kontakt med ett inflammerat, infekterat ställe i människokroppen eller djurkroppen. En sådan faktor skulle i vissa fall kunna vara vikten av orör- lighet och stabilitet av implantatet i en specifik hålighet, t ex en dental hålig- het, då denna hålighet ska behandlas för dess infektion. lnfektionerna och de inflammatoriska processema som ska behandlas är ofta belägna i håligheter som är naturligt bildade eller ett resultat av sjukdomsprocessen. Håligheten kan även skapas genom att ta ut en del av en inflammerad/infekterad vävnad. l dessa fall kan det vara viktigt att säkra implantatet i den beskrivna hålig- heten. Detta är möjligt att uppnå genom olika metoder, t ex utformande av im- plantatets som en endelskropp i en del som är konstruerad att fylla ut hålig- heten med en fin passning eiler genom användning av vidhäftande, icke- inflammatoriska och icke-bakteriella, företrädesvis antiinflammatoriska och antibakteriella, substanser.

Det skulle emellertid kunna finnas platser i kroppen som är infekterade där tillförseln av implantaten görs utan något skapande av en hålighet. Ett exempel är om det föreligger en infektion eller inflammation i tarmen. I detta fall är det givetvis såväl viktigt att implantatet bringas i kontakt med det infek- terade stället av t ex tarmen. l enlighet med föreliggande uppfinning tillhandahålls det även ett im- plantat enligt uppfinningen, för användning som ett läkemedel. Detta läke- medel är effektivt att använda för behandlingen av ett tillstånd innefattande en inflammation och/eller en infektion som förekommer i en människokropp eller djurkropp. Detta läkemedel kan vidare i enlighet med uppfinningen innefatta nämnda åtminstone ett korn eller granul av implantatet som sådant, ett agglo- merat av flera korn eller granuler eller ett kit av detta korn, dessa korn eller agglomerat, såväl som en substans i enlighet med vad som beskrivs ovan.

Andra möjliga substanser i ett sådant kit kan vara en steril lösning, tex av 10 15 20 25 30 531 315 20 NaCI (aq), cellnäringsämnen, tillväxtfaktorer eller andra proteiner, peptider eller salter. v lmplantatet enligt uppfinningen kan även användas för framställning av ett läkemedel, tex ett kit, för behandling av ett tillstånd innefattande en in- flammation och/eller en infektion som förekommer i en människokropp eller djurkropp. Exempel på tillstånd är t ex parodontit, periimplantit eller osteit.

Slutligen tillhandahålls det med föreliggande uppfinning ett förfarande för framställning av implantat enligt uppfinningen från en del av en rå titan- eller titanlegeringssvamp, varvid förfarandet innefattar stegen: - val av och avlägsnande av en porös perifer, men inte mest yttre belägen, bit av delen av den råa titan- eller titanlegeringssvampen; - analys av den biten avseende kemisk sammansättning med avseende på potentiella orenheter; - krossning av den biten, om ren, och; - slutligen val av implantaten genom siktning och analys i satser, varvid analysen i satser utförs med svepelektronmikroskopi (SEM) eller genom gasabsorption med kväve, Hg-metoden och/eller BET- metoden. l enlighet med uppfinningen så innebär termen "rå" titan eller titan- legering startmaterialet, framställt t ex genom Hunter-processen eller Kroll- processen, från vilket start- eller råmaterial som implantaten enligt uppfin- ningen framställs. Lämplig rå titansvamp för framställning av implantaten enligt uppfinningen saluförs som "Alfa Aesar" (Johnson Matthey), USA, produktnr 042459.

Exempel och dçtalierad beskrivning av ritnigarna Exempel 1. Bestämning av den sgecifika ytarean av ett imQ/antatkom eller -granul enligt uggfinningen Uppfinnarna mätte den specifika ytarean av ett implantat enligt upp- finningen, den möjliga ökningen av den specifika ytarean vid. behandling av ett implantat enligt uppfinningen och jämförde resultaten med den specifika ytarean av startmaterial och ett kommersiellt tillgängligt korn.

Mätmetoderna som användes var Hg-metoden och BET-metoden som beskrivs ovan i sektionen "Metoder som använts för utvärdering av medelpor- 10 15 20 25 30 531 319 21 volym, medelpordiameter och specifik ytarea". Båda metoderna användes pga jämförelseskäl.

Diametrarna av kornen eller granulerna som användes vari intervallet 0,7-1,4 mm.

Porvolyms- och porstorleks (diameter) -fördelningen för kornprover A till l bestämdes med en kvicksilverporosimeter (Micromeritics AutoPore lll 9410) i intervallet av 150 um 2 porstorleksdiameter 2 0,003 pm (3OÅ). Yt- spänningen av kvicksilvret sattes vid 485 mN/m och kontaktvinkeln, 9, till 130°. Korrigering för kompression av delar av provhållaren vid höga tryck gjordes (se blindkorrektion i fig 1 till 10). Detta gjordes inte för kornprov H och l pga faktumet att dessa analyserades med en provhållare som inte komp- rlmeras vid höga tryck.

Specifik ytarea för kornprov A, D till l har mätts i enlighet med BET- metoden, flerpunktsbestämning (Micromeritics Gemini 2360). Detta gjordes emellertid inte för prover B och C, men pga att prov D var etsat såväl som prover B och ger prov D en indikering på de troliga värdena av den specifi- ka ytarean av prover B och C i enlighet med BET-metoden.

Hg-metoden ger även ett beräknat värde av den specifika ytarean.

Dessa värden visas för alla av kornproverna enligt uppfinningen i tabell 1 och 2. Såsom ses i tabell 1 och 2 finns det en skillnad mellan de uppmätta värde- na av den specifika ytarean i enlighet med BET-metoden och de beräknade värdena i enlighet med Hg-metoden. Dessa skillnader kan vara orsakade av faktumet att: - beräkningen enligt Hg-metoden är baserad på cylindriska och i stor- lek jämna porer; - resultaten som visas i tabell 1 och 2 indikerar att porformen kan vara olik i olika prover; - basdatan som används för korrigeringen är resultat från en separat utförd Hg-analys för varje provhållare och kompressionen kan varie- ra någon mellan olika tester; - Hg-metoden registrerar storleken av poröppningen; 10 15 20 25 531 313 22 - den yttre arean av partiklarna påverkar värdet minimalt då en beräk- ning av den specifika ytarean för icke-porösa, sfäriska titanpartiklar med en diameter av 1 mm ger ett värde av 0,001 mz/g.

Två olika kornstartmaterial användes, nämligen en rå titansvamp, tex framställd genom Hunter-processen eller Kroll, och även ett kommersiellt till- gängligt poröst korn. Den råa titansvampen refereras här nedan till som start- material 1 och det kommersiellt tillgängliga porösa kornet som startmaterial 2.

För att erhålla ett första poröst implantatkorn enligt uppfinningen val- des en porös perifer, men inte mest yttre belägen, bit av delen av startmate- rialet 1, dvs rå titansvamp, avlägsnades och analyserades avseende kemisk sammansättning med avseende på potentiella orenheter. Den biten krossa- des sedan och slutligen valdes ett första poröst implantat enligt föreliggande uppfinning genom siktning och analys i en sats, varvid analysen utfördes ge- nom gasabsorption med kväve. Svepelektronmikroskopi (SEM) utfördes även, vilket ger annan information av värde för analysen.

Detta första korn enligt föreliggande uppfinning, erhållet från startmate- rial 1, hänförs till som prov A i tabell 1 nedan.

Ett korn framställt såsom ovan, dvs ett korn såsom prov A, behandla- des sedan på olika sätt i enlighet med uppfinningen. Följande utfördes: Prov B: etsning i 3% H20; under 10 minuter Prov C: etsning i 30% H20; under 10 minuter Prov D: etsning i 30% H20; under 1 timme Prov E: etsning i 0,2% HF under 5 minuter Prov oxidation i luft under 2 timmar vid 900°C Resultaten sammanfattas itabell 1 nedan och grafer visas i ritningar 1 till 7.

Tabell 1. Medelporvolym, medelgordiameter och specifik ytarea för kom i enlighet med upgfinningen Specifik ytarea, (mf/gl Prov Medelpoaçvolym, Medelpordiameter, Beräknat uppmätt (°'“ g) (um) , (Hg-metod) (ser-metod) A 0,32 15 0,06 0,17 B 0,32 19 0,06 - C 0,32 19 ~ 0,06 - D 0,33 15 0,07 0.33 E 0,36 15, 0,151" 0,24 0,42 F 0,13 70, 0,5 0,52 0,41 Not 1. Mycket liten del av den totala porvolymen 10 15 20 25 30 531 315 23 Medelporvolymen av t ex prov A kan ses från fig A1 som det slutgiltiga värdet av den kumulativa porvolymen, dvs 0,32 cm3/g. Detsamma gäller givetvis för prover B till F.

Medelporvolymen, som tas från X-axeln, för de olika proverna motsva- rar i princip toppvärdet av den differentiella porvolymen av graferna i figurer 2 av prover A till F. Toppvärdet av den differentiella porvolymen av grafen enligt fig A2, prov A, motsvarar cirka 150 000 Ångström, dvs 15 pm, såsom pekas ut i tabell 1. Detsamma gäller givetvis även för graferna av prover B till F.

Vidare ger areorna under graferna i figurer 2 av prover A till F ett mått på de specifika ytareorna. Dessa värden skulle kunna jämföras med varand- ra, med avseende på tabell 1.

Såsom kan ses från resultaten var inte etsningen med H20; lika effek- tiv som HF med avseende på ökning av den specifika ytarean av kornet. Då HF användes för etsnlng ökade den speciflka ytarean från 0,17 till 0,42 mz/g.

Då 30% H202 används i 1 timme ökade i alla fall även den specifika ytarean i jämförelse med prov A (jämför de uppmätta BET-värdena av prov A och D).

Vidare gav etsningen med HF två olika värden av medelpordiametern (se ta- bell 1), vilket bör tolkas som ett resultat av bildningen av en ny väsentlig frak- tion av mindre porer (0,15 pm) av komet utöver fraktionen av större porer (15 pm).

Genom oxidationen i luft under 2 timmar vid 900°C ökade den speciflka ytarean signifikant, och medelporvolymen minskade något. Detta är pga att det nu finns en annan fördelning av mindre men fler porer, vilket ijämförelse leder till en ökad specifik ytarea. I detta fall, såväl som med etsningen med HF, fanns där två olika medelpordiametervärden som uppnåddes. Ritning 10, fig F3, av den stegvis ökande inträngningen mot medelpordiametern visar detta faktum mycket klart, där det existerar två olika toppvärden av den steg- vis ökande porvolymen, dvs det är en bimodal fördelning, ett för cirka 700 000 Ångström (70 pm) och ett för cirka 5 000 Ångström (0,5 pm).

Startmaterial 2 bestod av ett kommersiellt tillgängligt korn. Detta korn hänförs här nedan till som prov G och detta korn är givetvis inte del av om- fånget av föreliggande uppfinning. Detta är även möjligt att se från de olika värdena av detta korn, då uppmätt i eniighet med Hg-metoden och BET- 10 15 20 25 53'l 313 24 metoden. Det kommersiellt tillgängliga kornet, prov G, hade en medelpor- volym av 0,06 cma/g, en medelpordiameter av 10 pm och en specifik ytarea i enlighet med Hg-metoden av 0,02 mz/g och 0,12 mZ/g i enlighet med BET- metoden. Värdet på den specifika ytarean av det kommersiellt tillgängliga kornet är med andra ord väl utanför omfånget av föreliggande uppfinning med avseende påï värdena av den specifika ytarean i enlighet med BET-metoden.

Detsamma gäller om en jämförelse görs med hänsyn till Hg-metoden.

Provet G, det kommersiellt tillgängliga kornet, behandlades sedan i en- lighet med uppfinningen för att höja den specifika ytarean och i enlighet där- med höja de antiinflammatoriska och/eller antibakteriella effekterna. Följande utfördes från ett kommersiellt tillgängligt korn, såsom prov G: Prov H: etsning i O,2% HF under 5 minuter Prov l: oxidation i luft under 2 timmar vid 900°C Resultaten ges i tabell 2 nedan.

Tabell 2. Medelporvolvm, medelpordiameter och specifik vtarea för korn i enlighet med uppfinningen Medelporvolym, Medelpordiameter, specifik ytarea' (mg/g) Prov (cms/g) (pm) Beräknat Uppmätt (Hg-metod) (BET-metod) H o,o7 75, ost" i 0,05 0,27 l 0,05 10-70, 0,3, 0,04-0,1 0,44 0,39 Not 1. Mycket liten del av den totala porvolymen Medelporvolymen av prover H och l, vilka är korn i enlighet med upp- finningen och prov G, vilket är startmaterial 2, kan ses i ritningarna 8-10 på samma sätt som för de andra proverna. Detsamma gäller för medelporvoly- men, som tas fràn X-axeln, för proverna G till I. i Vidare ger arean under graferna ifig 2 av prover G till l ett mått på de specifika ytareorna. Dessa värden skulle kunna jämföras med varandra, med avseende på tabell 2.

Såsom kan ses från resultaten ökade etsningen med HF och oxidatio- nen i luft under 2 timmar vid 900°C den specifika ytarean från 0,02 mz/g i prov G till 0,05 mz/g i kornprov H respektive 0,44 mz/g i kornprov l. Värdena av den specifika ytarean av prover H och l är väl innanför omfånget av uppfinningen i 10 15 20 25 30 531 313 25 enlighet med BET-metoden. Detta är givetvis inte faktumet för det kommer- siellt tillgängliga kornet, prov G (startmaterial 2).

Kornprovet H, behandlat med HF, har två olika medelpordiametervär- den och det oxiderade kornprovet I är biomodalt, precis som fallet för de jäm- förande kornproverna E och F.

Startmaterialet 2 (kornprov G) är ett totalt olikt korn i jämförelse med det obehandlade kornet i enlighet med uppfinningen (kornprov A). Detta kan tex ses genom jämförelse av medelporvolymvärdena för kornprov G och A, där det värdet för prov G är 0,06 cma/g och för prov A är det 0,32 cma/g. Det lägre värdet för prov G är även skälet till varför värdet för behandlade korn- prover H och I enligt uppfinningen har lägre medelporvolymer än kornprover A till F i enlighet med uppfinningen. Det riktigt viktiga värdet med avseende på föreliggande uppfinning, dvs den specifika ytarean, är emellertid högt i alla av kornproverna A till F och H och I enligt uppfinningen ijämförelse med korn- prov G.

Exempel 2. Jämförelseförsök för bestämning av de antíinflammatoriska och/ eller antibakteríella effekterna av obehandlade kom i enlighet med Ugg- finningen l ett pilotförsök i kaniner jämfördes de lokala bakteriedödande effekter- na av obehandlade porösa titangranuler enligt uppfinningen med ett kommer- siellt tillgängligt bensubstitut baserat på avsaltad benmatris. Under anestesi rakades benen och ett litet snitt gjordes över tibia bilateralt. En liten ficka dis- sekerades trubbigt mellan nämnda tibia och muskeln vid tibialis anterior. De » två testmaterialen fuktades med en utspädd suspension av Staphylococcus aureus och 0,2 ml av vardera placerades in i varje kanin. Efter 2 veckor utför- des eutanasi av djuren och den lokala infektionen utvärderades kliniskt. l 2 av 7 fall fanns det en klinisk infektion där de porösa titangranulerna i enlighet med föreliggande uppfinning placerats, medan 6 av 7 ställen med avsaltad benmatris var infekterade, vilket indikerar en klar skillnad i bakteriedödande potential, dvs antiinflammatorisk och antibakteriell effekt, mellan de två mate- rialen (p=0,05, Fishers exakttest). i 10 15 20 25 534 315 26 Exempel 3. Jämförelseförsök för bestämning av de antiinflammatofiska och/ eller antibakteriella effektema av HOg-behandlade kom enligt uggfinningen I ett pilotförsök i 5 kaniner jämfördes de lokala bakteriedödande effek- terna av behandlade porösa titangranuler i enlighet med uppfinningen med effekten av obehandlade porösa titangranuler i enlighet med uppfinningen.

Under anestesi rakades benen på kaninerna och ett litet snitt gjordes över nämnda tibia bilateralt. En liten ficka dissekerades trubbligt mellan nämnda tibia och muskeln vid tibialis anterior. De två testmaterialen fuktades med en utspädd suspension av Staphylococcus aureus och 0,2 ml av vardera place- rades in i varje kanin. Den obehandlade granulen i enlighet med uppfinningen placerades in i de högra benen av kaninerna och nämnda H20; ide vänstra.

Efter 8 dagar utfördes eutanasi på djuren och den lokala infektionen utvärde- rades kliniskt. De kliniska resultaten visas i tabell 3 nedan.

Tabell 3. Kliniska resultat av iämförelseförsök med avseende *på effekterna av obehandlade mot HgOg-behanlade granuler i enlighet med uppfinningen Kanin nr Obehandlade granuler, tyger ben HzOg-behandlade granuler, vänster ben 1 otal ' o 2 infektion 0 3 infektion 0 4 infektion _ 0 5 infektion liten infektion Not 2. ingen infektion indikeras av ett värde av 0 Såsom är noterbart från resultaten var de antiinflammatoriska och anti- bakteriella effekterna av de HgOg-behwandlade granulerna i enlighet med före- liggande uppfinning upphöjda ijämförelse med de obehandlade granulerna enligt uppfinningen.

Slutsatser Till uppfinnarnas stora förvåning fann de att inte bara risken för utveck- ling av inflammation/infektioner minskas väsentligt vid användning av korn eller granuler enligt uppfinningen av titan, en eller flera titanoxider eller titan- legering, utan även att dessa implantat i sig själva har förmågan att eliminera redan inflammerade/infekterade ställen då de implanteras i sådana ställen (se exempel 2 och 3). Med andra ord är implantat av titan, en eller flera titan- oxider eller titanlegering i enlighet med uppfinningen användbara för inflam- merade ställen, tex i omgivningen av andra titanimplantat för att bota inflam- 10 15 20 25 30 531 315 27 mationer och infektioneroch awärja bakteriella attacker. implantatet enligt uppfinningen kan t ex användas för reglering av reumatisk iedinflammation, parodontit eller för ortopedisk behandling, tex av beninfektioner (osteomyelit). implantatet enligt uppfinningen kan även användas framgångsrikt i alveolära fyllningar och apikala granulom.er med utrotning av infektion och med anmärkningsvärt liten inflammatorisk reaktion. Vidare är implantatet en- ligt uppfinningen användbart för behandling av lokala inflammationer och in- fektioner i allmänhet i en människokropp eller djurkropp, särskilt emellertid av beninfektioner. lmplantaten enligt uppfinningen är användbara för att införas i ställen av en människokropp eller djurkropp där det finns en potentiell risk för infektion eller inflammation. Ett exempel är ställen i kropparna där andra me- dicinska anordningar, tex katetrar och andra hud- eller slemhinnepenetreran- de implantat, införts. Specifika exempel på möjliga tillstånd som ska behand- las är, såsom nämnts, parodontit, periimplantit och osteit.

Såsom är noterbart från resultaten är ett implantat enligt föreliggande uppfinning, dvs innefattande åtminstone ett korn eller en granul, effektivt med avseende på antiinflammatorisk och antibakteriell effekt. Detta gäller för det obehandlade kornet eller granulen enligt föreliggande uppfinning (se exempel 2), då jämfört med ett annat implantatmaterial, men effekten upphöjs då kor- nen eller granulerna behandlas i enlighet med uppfinningen (se exempel 3).

REFERENSER 1. Sittig C, Textor M, Spencer ND, Wieland M, Vallotton PH. Surface characterization of implant materials c.p. Ti, Tl-6Al-7Nb and Ti-6A|-4V with different pretreatments. J Mater Sci Mater Med 1999;10(1):35-46. 2. Suzuki R, Muyco J, McKittrick J, Frangos JA. Reactive oxygen species inhibited by titanium oxide coatings. J Biomed Mater Res A 2003;66(2):396-402. 3. Scharnweber D, Beutner R, Rossler S, Worch H. Electrochemical behavior of titanium-based materials - are there relations to biocompatibility? J Mater Sci Mater Med 2002;13(12):1215-20. 10 15 20 10. 11. 531 315 28 Zhang F, Zheng Z, Chen Y, Liu X, Chen A, Jiang Z. l n vivo investigation of blood compatibility of titanium oxide films. J Biomed Mater Res 1998;42(1):128-33.

Tengvall P, Lundstrom l, Sjoqvist L, Elwing H, Bjursten LM. Titanium- hydrogen peroxide interaction: model studies of the influence of the inflammatory response on titanium implants. Biomaterials 1989;10(3):166-75.

Tengvall P, Elwing H, Sjoqvist L, Lundstrom I, Bjursten LM. interaction between hydrogen peroxide and titanium: a possible role in the biocompatibility of titanium. Biomaterials 1989;10(2):118-20.

Ragai J. Trapped radicals in titania gels. Nature 1987;325(6106):703-5.

Wick PK, Kissner R, Koppenol WH. Kinetics evidence for a complex between peroxynitrous acid and titanium(lV). lnorg Chem 2004;43(16):4805-7.

Tengvall P, Lundstrom I. Physico-chemical considerations of titanium as a biomaterial. Clin Mater1992;9(2):115-34.

Sundgren J-E, Bodo P, Lundstrom I. Auger electron spectroscopic studies of the interface between human tissue and implants of titanium and stainless steel. J Colloid interface Sci 1986; 110(1):9-20.

Guang Pu Xue Yu Guang Pu Fen Xi. 2002 Oct;22(5):783-6. Study on nanophase anatase-rutile transition with Raman spectrum.

Claims (26)

5 10 15 20 25 30 53'l 315 29 PATENTKRAV

1. Implantat med antiinflammatoriska eller antibakteriella effekter, eller både och, varvid implantatet är tilltänkt för implantation i en människokropp eller en djurkropp, varvid implantatet innefattar åtminstone ett poröst korn eller granul, varvid nämnda åtminstone ett poröst korn eller granul - innefattar titan, en eller flera titanoxider eller titanlegering och har ett titanoxidskikt på dess yta; - har en medellängd från en sida till den motstående sidan, genom ett geometriskt centrum, av upp till 5 mm; - har en specifik ytarea i medeltal av åtmintone 0,15 mz/g i enlighet med BET-metoden.

2. Implantat enligt krav 1, varvid nämnda åtminstone ett poröst korn eller granul har en medellängd från en sida till den motstående sidan, genom ett geometriskt centrum, av åtminstone 200 um och upp till 2 mm.

3. implantat enligt krav 1 eller 2, varvid nämnda åtminstone ett poröst korn eller granul är behandlat med åtminstone en fluorförening, saltsyra, svavelsyra, fosforsyra, en peroxidförening vald från gruppen bestående av väteperoxid (H2O2) och organiska peroxider eller oxalsyra eller en kombina- tion därav, eller torretsat med fluoriderade eller klorerade gaser.

4. Implantat enligt krav 3, varvid fluorförenlngen är någon typ av fluor- syra, fluorvätesyra i kombination med salpetersyra, ammoniumfluorid, ammoniumbifluorid (även i kombination med salpetersyra) eller fluorväte (HF).

5. Implantat enligt krav 3 eller 4, varvid koncentrationen är från 0,05 till 1,0% för fluorsyror, från 0,5 till 30,0% för väteperoxider och från 0,2 till 20,0% för oxalsyror.

6. Implantat enligt krav 5, varvid koncentrationen är cirka 0,2% för fluorsyror, cirka 30% för väteperoxider och cirka 10% för oxalsyror.

7. Implantat enligt något av kraven 'l-6, varvid nämnda åtminstone ett poröst korn eller granul är oxiderat genom värmebehandling i oxiderande atmosfär vid temperaturer mellan 20 ochA1000°C och/eller genom elektro- kemisk procedur. 10 15 20 25 30 531 315 30

8. Implantat enligt något av kraven 1-7, varvid nämnda åtminstone ett poröst korn eller granul har blivit anodytoxiderat genom användning av elekt- roerosion för att öka ytarean.

9. Implantat enligt någotav föregående krav, varvid nämnda åtminsto- ne ett poröst korn eller granul har framställts i enlighet med en elektroero- sionsprocedur där nämnda åtminstone ett poröst korn eller granul har blivit bringat i kontakt med en anod genom användning av ett flexibelt nät eller po- rös svampliknande struktur.

10. Implantat enligt något av föregående krav, varvid nämnda åtrnins- tone ett poröst korn eller granul är värmebehandlat i inert atmosfär eller va- kuum vid en temperatur av 500°C eller högre, men under smältpunkten för titanet, nämnda en eller flera titanoxider eller titanlegeringen.

11. Implantat enligt något av föregående krav, varvid nämnda åtmins- tone ett poröst korn eller granul är behandlat med HF eller H20; och har en specifik ytarea i medeltal av åtminstone 0,25 mz/g i enlighet med BET-meto- den.

12. Implantat enligt något av föregående krav, varvid nämnda åtmins- tone ett poröst korn eller granul är behandlat med HF och har en specifik yt- area i medeltal av åtminstone 0,40 m2/g i enlighet med BET-metoden.

13. Implantat enligt något av föregående krav, varvid nämnda åtmins- tone ett poröst korn eller granul är oxiderat, har ett titanoxidskikt på dess yta med en väsentlig tjocklek av åtminstone 500 nm och är gulaktigt och/eller vitaktigt.

14. Implantat enligt något av föregående krav, varvid nämnda åtmins- tone ett poröst kom eller granul är oxiderat och har en specifik ytarea i medel- tal av åtminstone 0,40 mZ/g i enlighet med BET-metoden.

15. Implantat enligt något av föregående krav, varvid åtminstone en substans, vilken substans är biologiskt aktiv, är fylld in i porerna av nämnda åtminstone ett poröst korn eller granul och/eller är bunden till ytan av nämnda åtminstone ett poröst korn eller granul.

16. Implantat enligt krav 15, varvid nämnda åtminstone en substans innefattar antibiotika, faktorer som främjar vävnadstillväxt eller -regenerering, eller en kombination därav. 10 15 20 25 30 53^1 313 31

17. implantat enligt krav 16, varvid nämnda åtminstone en substans är "bone morphogenic factor", "andronate", alfa-keto-glutarat, simvastatin, gentamycin eller syntetiskt typ l-collagen eller en kombination därav.

18. implantat enligt krav 16, varvid nämnda åtminstone en substans är åtminstone en aktiv emaljsubstans, vilken aktiv emaljsubstans är emaljmatris, emaljmatrisderivat eller emaljmatrisproteiner eller kombinationer därav.

19. Implantat enligt krav 18, varvid nämnda åtminstone en aktiv emalj- substans är vald från gruppen bestående av enamelin, amelogeniner, icke- amelogeniner, prolinrika icke-amelogeniner, ameliner (ameloblastin, sheatlin), tufteliner, tuft-proteiner, salivproteiner, DSP, DSPP och derivat därav och kombinationer och blandningar därav.

20. implantat enligt krav 18 eller 19, varvid nämnda åtminstone en aktiv emaljsubstans är blandad med propylenglykolalginat (PGA).

21. implantat enligt något av föregående krav, varvid implantatet dessutom är tillblandat med åtminstone en vätskeformig vehikel.

22. Implantat enligt krav 21, varvid nämnda åtminstone en vätske- formig vehikel är vald från gruppen bestående av NaCl (aq), hyaluronsyra, PEG, titanperoxigel, metylcellulosa, karbometylcellulosa, dextran och en proteinlösning. ,

23. implantat enligt något av kraven 1-22, för användning som ett läke- medel. i

24. Användning av ett implantat enligt något av kraven 1-22, för fram- ställning av ett läkemedel för behandling av ett tillstånd innefattande en in- flammation eller/och en infektion som förekommer i en människokropp eller diurkropp.

25. Användning av ett implantat enligt något av kraven 1-22, för fram- ställning av ett läkemedel för behandling av ett tillstånd från gruppen beståen- de av parodontit, periimplantit eller osteit.

26. Förfarande för framställning av implantat enligt krav 1 från en del av en rå titan- eller titanlegeringssvamp, innefattande stegen: - val och avlägsnande av en porös perifer, men inte mest yttre belägen, bit av delen av den råa titan- eller titanlegeringssvampen; 531 315 32 - analys av den biten avseende kemisk sammansättning med avseende på potentiella orenheter; - krossning av den biten, om ren, och; - slutligen val av implantaten genom siktning och analys i satser, varvid analysen i satser utförs genom svepelektronmikroskopi (SEM) eller genom gasabsorption med kväve, Hg-metoden och/eller BET- metoden.